CN113651800A - 一种甲磺酸奥希替尼的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种甲磺酸奥希替尼的制备方法。本发明以4‑氟‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯胺与3‑(2‑氯‑4‑嘧啶基)‑1‑甲基‑1H‑吲哚经缩合反应，再与N，N‑二甲基乙二胺发生亲核取代反应，通过Eschweiler‑Clarke胺还原烷基化得到高纯度的式(6)化合物，再以水为溶剂，醋酸等做助溶剂，经催化氢化，与丙烯酰氯发生酰胺化反应得到高纯度的奥希替尼，与甲磺酸成盐得到甲磺酸奥希替尼，相比专利CN103702990B，其操作简便、对环境污染少、收率高、成本低、产品质量好，更适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种甲磺酸奥希替尼的制备方法。
背景技术
肺癌病人根据癌细胞形态分为“小细胞肺癌”和“非小细胞肺癌”。约85％肺癌病人都是“非小细胞肺癌”。表皮生长因子受体(EGFR)突变是东亚患者包括中国非小细胞肺癌患者最常见的基因变异，约占50％～60％，大部分EGFR突变的非小细胞肺癌患者使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)可以取得比较好的治疗效果。目前上市的EGFR-TKI靶向药物大致可分为三代，吉非替尼、厄洛替尼为代表的第一代EGFR-TKI靶向药物，治疗效果好，患者有效率约为50％～70％，但是60％左右的患者在使用约10个月后出现EGFRT790M作用位点耐药突变。阿法替尼、达克替尼为代表的第二代EGFR-TKI靶向药物在临床实际运用过程中，其疗效并没有优于第一代的靶向药，而且相对而言第二代靶向药的副作用更大。更重要的是，第一代靶向药出现耐药后，第二代靶向药也不能克服耐药，所以现在第二代的靶向药临床运用并不广泛。使用现有EGFR-TKI靶向药物治疗后产生T790M耐药突变的患者，后续药物治疗的选择非常有限。第三代EGFR-TKI新药奥希替尼，可用于治疗T790M耐药突变、且一二代EGFR-TKI药物治疗无效的转移性非小细胞肺癌患者。奥希替尼是目前唯一能有效治疗EGFR T790M突变阳性转移性的非小细胞肺癌的药物，将使近30％的EGFR突变患者生存时间延长。
甲磺酸奥希替尼(Osimertinib Mesilate，AZD9291)，中文化学名为：N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐，由英国阿斯利康公司研发，并于2015年11月13日美国食品和药物管理局(FDA)以加速批准的方式提前批准上市，商品名为：泰瑞沙(TAGRISSO)。
文献报道的甲磺酸奥希替尼的制备方法，主要有以下几种：
方法一：阿斯利康公司的专利CN103702990B中，以2-甲氧基-4-氟苯胺、1-甲基吲哚和2,4-二氯嘧啶为原料，经过6步反应，最终得到产品奥希替尼，合成路线如下：
该路线中4-氟-2-甲氧基苯胺(式(9))采用混酸硝化，氨基容易被硫酸氧化，造成收率偏低，且因4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(式(2))与硫酸成盐，后处理需采用大量碱中和，产生远大于4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺重量的无机盐，三废难以处理。文献中制备式(4)化合物，采用对甲苯磺酸作催化剂，因对甲苯磺酸本身含水，在反应过程中极易造成3-(2-氯-4-嘧啶基)-1-甲基-1H-吲哚(式(3)化合物)与水反应，生成2-羟基杂质，导致式(4)化合物纯度难以提高，且含有大量的对甲苯磺酸难以去除，而残留的对甲苯磺酸，在后继采用醇类溶剂的步骤中，极易产生具有潜在基因毒性的杂质，如对甲苯磺酸乙酯等，导致成品有潜在的致癌风险。
制备式(6)化合物采用的N,N,N’-三甲基乙二胺，市售的纯度均在98％左右，其主要杂质为N,N,N’,N’-四甲基乙二胺和N,N’-二甲基乙二胺，其中N,N’-二甲基乙二胺参与反应，且生成多个副产物，导致式(6)化合物的纯度难以提高，进而影响成品甲磺酸奥希替尼的纯度和质量，且N,N,N’-三甲基乙二胺高昂的市售价格，不利于奥希替尼产品的市场推广和使用。且式(6)的纯化需要通过柱层析纯化，不利于工业化生产。
方法二：吉民、李元等人在专利CN104817541B中报道了4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺通过氨基保护，首先与N,N,N’-三甲基乙二胺及丙烯酰氯反应，再与3-(2-氯-4-嘧啶基)-1-甲基-1H-吲哚反应制备得到奥希替尼的合成路线，合成路线如下：
该路线同样存在N,N,N’-三甲基乙二胺的高昂价格问题及其引入的杂质难以去除问题，另外，其制备奥希替尼的步骤，采用对甲苯磺酸做催化剂，异丁醇做溶剂，在酸性环境下，极易产生具有遗传毒性的杂质对甲苯磺酸异丁醇酯，导致产品存在重大的安全风险。
基于此，开发一种低成本、高收率、环境友好的甲磺酸奥希替尼的合成方法是当前需要解决的问题。
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足，提供一种甲磺酸奥希替尼的制备方法。本发明以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺与3-(2-氯-4-嘧啶基)-1-甲基-1H-吲哚经缩合反应，再与N，N-二甲基乙二胺发生亲核取代反应，通过Eschweiler-Clarke胺还原烷基化得到高纯度的式(6)化合物，再以水为溶剂，醋酸等做助溶剂，经催化氢化，与丙烯酰氯发生酰胺化反应得到高纯度的奥希替尼，与甲磺酸成盐得到甲磺酸奥希替尼，相比专利CN103702990B，其操作简便、对环境污染少、收率高、成本低、产品质量好，更适合于工业化生产。
本发明的技术方案是：一种甲磺酸奥希替尼的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
S1：4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(式(2)化合物)与3-(2-氯-4-嘧啶基)-1-甲基-1H-吲哚(式(3)化合物)通过缩合反应得到N-(4-氟-2-甲氧基-t-硝基苯基)-4-(1H-3-吲哚基)嘧啶-2-胺(式(4)化合物)
S2：将式(4)化合物中的氟替换为2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基，得到式(6)化合物；
S3：式(6)化合物的硝基还原成为氨基；
S4：然后氨基上的氢再经丙烯酰基取代得到奥希替尼，最后与甲磺酸成盐得到甲磺酸奥希替尼；
其特征是，
所述步骤S1中溶剂采用有机溶剂，以无水液体酸(如甲磺酸)为催化剂；
所述步骤S2具体为：式(4)化合物在醇类溶剂中，碱存在下，与N,N-二甲基乙二胺反应，生成式(5)化合物，再通过Eshweiler-Clarke胺烷基化反应，以甲酸为溶剂，与甲醛和甲酸反应得到式(6)化合物；
所述步骤S3具体为：式(6)化合物在水中，用酸调pH值至固体溶解，通过催化剂催化加氢，得到式(7)化合物；
所述步骤S4中，式(7)化合物与丙烯酰氯反应得到奥希替尼。
其合成路线如下所示：
其中，
所述步骤S1的无水液体酸为甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸中的一种，优选甲磺酸。3-(2-氯-4-嘧啶基)-1-甲基-1H-吲哚的2位氯在酸性环境中，会与水(溶剂中的水以及催化剂酸引入的水)发生取代反应，生成2为羟基取代杂质，从而影响式(4)化合物的纯度，反应式如下。因此采用无水酸和非水溶剂，可以有效避免上述副反应的发生，提高产品纯度和收率。
所述步骤S1的有机溶剂为正丁醇、二氧六环、正戊醇、2-戊醇、正丙醇中的一种或两种混合，优选二氧六环。
所述步骤S2中的醇类溶剂为乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、正戊醇、异戊醇中的一种或两种混合，优选正丁醇。从正丁醇的易回收性、价格低廉、后处理简洁性方面考虑，其他溶剂的反应性均与正丁醇类似。
所述步骤S2中碱为二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾等，优选二异丙基乙胺。
所述步骤S3中的酸为醋酸、甲酸、磷酸、三氟乙酸、三氯乙酸中的一种，优选醋酸。
所述步骤S3中的催化剂为钯碳、铂碳、雷尼镍中的一种，优选铂碳。
所述步骤S4中的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环中的一种或两种混合，优选二氯甲烷。成盐溶剂为醋酸异丙酯。
所述步骤S1的反应温度为70～90℃，所述步骤S2的制备式(5)化合物的反应温度为100～120℃，制备式(6)化合物反应温度为80～100℃；所述步骤S4制备奥希替尼的反应温度为-5～10℃。
优选的，本发明具体包括以下步骤：
S1：将4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺和3-(2-氯-4-嘧啶基)-1-甲基-1H-吲哚加入到溶剂1,4-二氧六环中，再加入甲磺酸，70～90℃保温反应3～8h，降温析晶，打浆，烘干得式(4)化合物；
S2：式(4)化合物、醇类溶剂、碱及N,N-二甲基乙二胺在100～120℃保温反应18～22h，反应毕，过滤，洗涤，烘干，得到式(5)化合物；将式(5)化合物、甲酸及甲醛水溶液在70～90℃下保温1.5～3.5h，减压蒸除溶剂，经后处理得式(6)化合物；
S3：将式(6)化合物加入水中，用醋酸调pH值至固体溶解，以铂碳为催化剂，采用氢气还原反应；经后处理得到式(7)化合物；
S4：将式(7)化合物溶解在有机溶剂中，冰浴下，将丙烯酰氯滴加到上述混合液中，0～5℃下搅拌反应，反应毕，加入水，并用碱调pH值至10以上，静置分层，有机层减压蒸干，剩余物加入醋酸异丙酯升温至回流，然后加入甲磺酸成盐，得甲磺酸奥西替尼。
其中，步骤S2的后处理为：减压蒸除溶剂后的剩余物加入水和活性炭脱色，用氢氧化钠溶液调pH值至10，然后加入醋酸异丙酯，搅拌过夜，析出灰白色固体，过滤，水洗涤、醋酸异丙酯洗得式(6)化合物。
其中，步骤S3的后处理为：滤除铂碳，水洗，铂碳套用，滤液用氢氧化钠溶液调pH值至10，析出固体，过滤，水洗，烘干，得到式(7)化合物。
所述步骤S1中的无水液体酸与3-(2-氯-4-嘧啶基)-1-甲基-1H-吲哚的摩尔比为0.2:1～2:1，优选0.3:1～1:1，更进一步的优选0.5:1。
所述步骤S2中式(4)化合物与N,N-二甲基乙二胺的摩尔比为1:1.2～1:2.0，优选1:1.5；式(5)化合物与甲醛的摩尔比为1:1.5～1:3，优选为1:1.5～1:2。
所述步骤S4中式(7)化合物与丙烯酰氯的摩尔比为1:1.0～1.2，式(7)化合物与甲磺酸的摩尔比为1:1.0～1.2。
本发明的有益效果是：
1、本发明式(4)化合物的制备过程中，以二氧六环等溶剂为溶剂，以甲磺酸等无水酸为催化剂，反应条件温和，避免了难去除的3-(2-羟基-4-嘧啶基)-1-甲基-1H-吲哚，反应收率由55％提高到92％以上，纯度提高到99.5％以上。
2、本发明采用醇类溶剂，N,N-二甲基乙二胺反应，再通过Eschweiler-Clarke胺还原烷基化反应，制备得到式(6)化合物，虽然延长了反应步骤，但避免了难以去除的杂质，同时，工艺过程不需要使用柱层析纯化步骤，更有利于工业化。
3、本发明创造性的以水为溶剂，将式(6)化合物通过醋酸等调pH的方式，钯碳、铂碳、雷尼镍等催化加氢还原，为环保部推荐的绿色工艺，三废少，溶剂可回收套用。
4、本发明直接采用丙烯酰氯制备奥希替尼，简化了工艺，提高了反应收率。再通过醋酸异丙酯中与甲磺酸成盐，因醋酸异丙酯的难降解性，避免了基因毒性杂质甲磺酸乙酯，甲磺酸异丙酯的生成，提高了产物甲磺酸奥希替尼的安全性，避免了因潜在的毒性杂质引起的病人的潜在基因突变。
综合以上，相比中国专利CN103702990B，本发明的方法操作简便、对环境污染少、收率高(总收率70％左右)、成本低、产品质量好，更适合于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
实施例1：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(式(4)化合物)的制备
将61.4g(0.33mol)4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺，73.1g(0.3mol)3-(2-氯-4-嘧啶基)-1-甲基-1H-吲哚加入到装有1200ml的1,4-二氧六环的2000ml反应瓶中，再加入14.4g(0.15mol)甲磺酸，开加热，升温至80℃，保温80℃反应5h，降温至0～10℃析晶，过滤，70％乙醇水打浆洗涤，烘干得113.2g黄色固体，收率96.0％，HPLC纯度99.5％。
实施例2：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(式(4)化合物)的制备
将61.4g(0.33mol)4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺，73.1g(0.3mol)3-(2-氯-4-嘧啶基)-1-甲基-1H-吲哚加入到装有1200ml的1,4-二氧六环的2000ml反应瓶中，再加入17.1g(0.15mol)三氟乙酸，开加热，升温至80℃，保温80℃反应5h，降温至0～10℃析晶，过滤，70％乙醇水打浆洗涤，烘干得111.4g黄色固体，收率94.5％，HPLC纯度99.7％。
实施例3：N’-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N’-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-3-基)硝基苯-1,4-二胺(式(5)化合物)的制备
将78.6g(0.2mol)的式(4)化合物，800ml正丁醇，38.7g(0.3mol)二异丙基乙胺及26g(0.3mol)N,N-二甲基乙二胺，升温至110℃，保持110℃反应20h，反应毕，降温至室温，析出黄色固体，过滤，正丁醇洗涤，烘干得84.8g黄色固体，收率92.0％，HPLC纯度99.7％。
实施例4：N’-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N’-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-3-基)硝基苯-1,4-二胺(式(5)化合物)的制备
将78.6g(0.2mol)的式(4)化合物，800ml正丁醇，28.8g(0.3mol)叔丁醇钠及26g(0.3mol)N,N-二甲基乙二胺，升温至110℃，保持110℃反应20h，反应毕，降温至室温，析出黄色固体，缓慢加入200ml水，过滤，正丁醇洗涤，水洗涤，烘干得83.9g黄色固体，收率91.0％，HPLC纯度99.8％。
实施例5：N’-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N’-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-3-基)硝基苯-1,4-二胺(式(5)化合物)的制备
将78.6g(0.2mol)的式(4)化合物，800ml正丁醇，33.6g(0.3mol)叔丁醇钾及26g(0.3mol)N,N-二甲基乙二胺，升温至110℃，保持110℃反应20h，反应毕，降温至室温，析出黄色固体，缓慢加入200ml水，过滤，正丁醇洗涤，水洗涤，烘干的82.7g黄色固体，收率89.7％，HPLC纯度99.9％。
实施例6：N’-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N’-甲基-N’-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-3-基)硝基苯-1,4-二胺(式(6)化合物)的制备
将75g(0.162mol)的式(5)化合物，250ml甲酸及19.5g(37％，0.24mol)甲醛水溶液加入2000ml反应瓶中，缓慢升温至90℃，保温2h，减压蒸除溶剂，剩余物加入1000ml水，加入5g活性炭，继续搅拌1h，过滤除去不溶物，用氢氧化钠溶液调pH值至10，加入500ml醋酸异丙酯，搅拌过夜，析出灰白色固体，过滤，水洗涤、醋酸异丙酯洗得71.44g，收率92.8％，HPLC纯度99.7％。
实施例7：N’-(2-(二甲胺基)乙基)-5-甲氧基-N’-甲基-N’-(4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-3-基)苯基-1,4-二胺(式(7)化合物)的制备
将70g(0.147mol)式(6)化合物，1000ml水加入2000ml反应瓶中，用醋酸调pH值至固体溶解，将物料转移至2000ml高压釜中，氮气保护下加入3.5g铂碳(以干品计，5％含量)，氮气置换3次，通氢气反应3h。滤除铂碳，水洗，铂碳套用，滤液用氢氧化钠溶液调pH值至10，析出固体，过滤，水洗，烘干得类白色固体63g，收率96.3％，HPLC纯度99.8％。
实施例8：制备甲磺酸奥西替尼
将63g(0.14mol)的式(7)化合物溶解在800ml二氯甲烷中，冰浴下，缓慢将15.2g(0.168mol)丙烯酰氯滴加到上述混合液中，将该混合物于0～5℃下搅拌反应2h，反应毕，加入500ml水，用氢氧化钠溶液调pH值至10以上，弃去水层，有机层再用500ml水洗涤一次，有机层减压蒸干，剩余物加入800ml醋酸异丙酯，升温至回流，缓慢加入14.8g(0.154mol)甲磺酸，得澄清液体，通过0.45um滤膜过滤，滤液降温0～5℃，析出白色固体，过滤，冷醋酸异丙酯洗涤得75g，收率90.0％。
Claims (10)
1.一种甲磺酸奥希替尼的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
S1：4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺与3-(2-氯-4-嘧啶基)-1-甲基-1H-吲哚通过缩合反应得到式(4)化合物；
S2：将式(4)化合物中的氟替换为2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基，得到式(6)化合物；
S3：式(6)化合物的硝基还原成为氨基，得到式(7)化合物；
S4：然后氨基上的氢再经丙烯酰基取代得到奥希替尼，最后与甲磺酸成盐得到甲磺酸奥希替尼；
其特征是，
所述步骤S1中溶剂采用有机溶剂，以无水液体酸为催化剂；
所述步骤S2具体为：式(4)化合物在醇类溶剂中，碱存在下，与N,N-二甲基乙二胺反应，生成式(5)化合物，再通过Eshweiler-Clarke胺烷基化反应，以甲酸为溶剂，与甲醛和甲酸反应得到式(6)化合物；
所述步骤S3具体为：式(6)化合物在水中，用酸调pH值至固体溶解，通过催化剂催化加氢，得到式(7)化合物；
所述步骤S4中，式(7)化合物与丙烯酰氯反应得到奥希替尼；
2.如权利要求1所述的一种甲磺酸奥希替尼的制备方法，其特征是，与甲磺酸成盐反应采用的溶剂为醋酸异丙酯。
3.如权利要求1所述的一种甲磺酸奥希替尼的制备方法，其特征是，步骤S1中，
所述无水液体酸为甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸中的一种；
所述有机溶剂为正丁醇、二氧六环、正戊醇、2-戊醇、正丙醇中的一种或两种混合。
4.如权利要求1所述的一种甲磺酸奥希替尼的制备方法，其特征是，步骤S2中，
所述醇类溶剂为乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、正戊醇、异戊醇中的一种或两种混合；
所述碱为二异丙基乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾的一种或两种混合。
5.如权利要求1所述的一种甲磺酸奥希替尼的制备方法，其特征是，步骤S3中，
所述酸为醋酸、甲酸、磷酸、三氟乙酸、三氯乙酸中的任一种。
所述催化剂为钯碳、铂碳、雷尼镍中的任一种。
6.如权利要求1所述的一种甲磺酸奥希替尼的制备方法，其特征是，步骤S4中，式(7)化合物与丙烯酰氯反应中采用的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环中的一种或两种的混合。
7.如权利要求1所述的一种甲磺酸奥希替尼的制备方法，其特征是，
所述步骤S1的反应温度为70～90℃；
所述步骤S2的制备式(5)化合物的反应温度为100～120℃，制备式(6)化合物反应温度为80～100℃；
所述步骤S4制备奥希替尼的反应温度为-5～10℃。
8.如权利要求1-7中任一项所述的一种甲磺酸奥希替尼的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
S1：将4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺和3-(2-氯-4-嘧啶基)-1-甲基-1H-吲哚加入到溶剂1,4-二氧六环中，再加入甲磺酸，70～90℃保温反应3～8h，降温析晶，打浆，烘干得式(4)化合物；
S2：式(4)化合物、醇类溶剂、碱及N,N-二甲基乙二胺在100～120℃保温反应18～22h，反应毕，过滤，洗涤，烘干，得到式(5)化合物；将式(5)化合物、甲酸及甲醛水溶液在70～90℃下保温1.5～3.5h，减压蒸除溶剂，经后处理得式(6)化合物；
S3：将式(6)化合物加入水中，用醋酸调pH值至固体溶解，以铂碳为催化剂，采用氢气还原反应，经后处理得到式(7)化合物；
S4：将式(7)化合物溶解在有机溶剂中，冰浴下，将丙烯酰氯滴加到上述混合液中，0～5℃下搅拌反应，反应毕，加入水，并用碱调pH值至10以上，静置分层，有机层减压蒸干，剩余物加入醋酸异丙酯升温至回流，然后加入甲磺酸成盐，得甲磺酸奥西替尼。
9.如权利要求8所述的一种甲磺酸奥希替尼的制备方法，其特征是，步骤S2的后处理为：减压蒸除溶剂后的剩余物加入水和活性炭脱色，用氢氧化钠溶液调pH值至10，然后加入醋酸异丙酯，搅拌过夜，析出灰白色固体，过滤，水洗涤、醋酸异丙酯洗得式(6)化合物。
10.如权利要求8所述的一种甲磺酸奥希替尼的制备方法，其特征是，步骤S3的后处理为：滤除铂碳，水洗，铂碳套用，滤液用氢氧化钠溶液调pH值至10，析出固体，过滤，水洗，烘干，得到式(7)化合物。
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Non-Patent Citations (1)
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Denomination of invention: A preparation method of oxitinib mesylate Effective date of registration: 20221130 Granted publication date: 20220819 Pledgee: Qilu bank Limited by Share Ltd. Ji'nan science and technology innovation center sub branch Pledgor: Shandong Baoyuan Pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2022980023658 |
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