CN111068100A - 医用真丝编织缝合线及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了医用真丝编织缝合线及其制备方法，首先在真丝编织缝合线上负载赖氨酸聚酯水凝胶，其次在负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线上制备抗菌涂层。本发明所述医用真丝编织缝合线具有良好的机械性能和降解性能，在具有抗菌性的同时使抗菌性达到稳定持久的效果，能有效促进伤口的愈合，减少手术部位感染。

Description

医用真丝编织缝合线及其制备方法
技术领域
本发明涉及医用缝合线技术领域，特别是涉及医用真丝编织缝合线及其制备方法。
背景技术
真丝作为一种含有18种氨基酸的天然蛋白质纤维，缝入人体后在酶、微生物的分解作用下可以产生许多人体所需的氨基酸，为人体所吸收，对人体不仅无害，而且提供了有用的养料。与同样线号的化纤材料医用缝合线对比而言，真丝缝合线在柔软性、打结弯曲性等方面也十分优秀；同时真丝缝合线的吸湿性好，能够在被血液浸润时迅速膨胀，充满针眼，减少血液从针孔渗出，手术质量好；真丝缝合线的强力也优于一般的天然材质缝合线，例如棉线和肠线；因此，在现代外科手术，特别是血管结扎、胃肠道手术等手术中，真丝缝合线成为了不可缺少的缝合材料。
真丝缝合线作为一种天然蛋白质材料因其良好的力学性能在外科手术中使用广泛。但由于缝合线的编制结构以及动物蛋白性质为细菌的生长提供了良好的生长环境，同时伤口组织的缝合线会产生毛细血管作用，导致细菌在缝合线表面进行粘附以及定植，从而形成很难治愈的生物膜。因此，制备具有良好抗菌性能的抗菌缝合线具有重要的临床意义。
医用缝合线必须具有以下性能要求：
(1)具有较高的强度，在一定时间内不受体液的影响而变形，在伤口愈合前力学性能没有大的变化。
(2)纤维的柔韧性良好，勾结强度高，缝合时通过人体组织容易，结扎时操作方便，打结后持结性良好。
(3)生物相容性良好，不影响伤口组织的愈合、生长。
(4)对于吸收性缝合线，在组织修复后应完全被吸收，不在人体内留下异物。
(5)产品质量稳定可靠，能够长期保存，容易消毒而不变性。
(6)没有毒性、过敏性、电解性、脓毒性、致癌性和毛细管现象。
医用真丝缝合线由于其稳定、易操作的特性成为了目前社会上广泛使用的缝合线之一。但是真丝缝合线作为一种不可吸收缝合线自身对细菌、病毒等没有抑菌作用，编织结构的缝隙以及丝线内部单纤维间隙为细菌提供隐匿场所，这些都增加了手术部位感染的概率。为了赋予真丝缝合线良好的抗菌性能，在一定范围内阻隔细菌与手术切口的接触，从而减少手术部位感染的发生概率。因此，研究具有抗菌性能的医用真丝缝合线具有重要的临床应用价值。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种抗菌性能高效、持久、缓释、无毒安全、物理机械性能优良的医用真丝编织缝合线的制备方法。
所述医用真丝编织缝合线的制备方法，首先在真丝编织缝合线上负载赖氨酸聚酯水凝胶，其次在负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线上制备抗菌涂层。
在真丝编织缝合线上负载赖氨酸聚酯水凝胶的过程包括以下步骤：
(1)将1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶解于PH＝5.5～6.5、浓度0.05～0.2mol/L的MES缓冲液中，获得1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐浓度为0.1～0.2g/mL的溶液；
(2)在冰浴条件下，将2～4g真丝编织缝合线浸没在30～50mL1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐浓度为0.1～0.2g/mL的溶液中搅拌活化24～36小时，作为混合液Ⅰ；
(3)称取赖氨酸聚酯氨水凝胶分散在水中，制成浓度1～3mg/mL的水凝胶溶液，使用孔径0.22～0.45μm的无针式过滤器过滤，作为混合液Ⅱ；
(4)将8～15mL混合液Ⅱ加入步骤(2)得到的混合液Ⅰ中，在冰浴条件下搅拌接枝反应12～24小时；反应完毕后，使用水洗涤除去真丝编织缝合线表面未接枝上的水凝胶，在20～30℃干燥至恒重制得医用真丝编织缝合线。
所述赖氨酸聚酯氨水凝胶的制备过程为：将对硝基苯基己二酸酯0.7～1.2g和赖氨酸二丁二醇酯0.8～1.0g溶于二甲基乙酰胺2.0～3.0g中，然后加入三氯生0.1～0.15g和三乙胺0.6～0.8g组成的混合溶液，在60～80℃反应0.5～1小时，获得水凝胶；使用丙酮浸泡水凝胶2～4小时，丙酮和水溶胶的质量比为(10～20):1，而后使用水洗涤除去水凝胶中的水溶性杂质；将洗涤后的水凝胶进行切片，制成水凝胶切片；将胰蛋白酶溶于PBS缓冲溶液中，得到酶浓度为0.1～0.5mg/mL的胰蛋白酶溶液；在35～37℃条件下，将水凝胶切片以固液比1：(10～20)g/mL浸没于胰蛋白酶溶液中，搅拌4～7天后，采用分子量8～10万的透析袋对得到的降解液进行透析，去除酶以及PBS缓冲液中的无机盐；将得到的透析液在-70至-50℃真空冷冻干燥48～72小时去除水凝胶中的水分，制得赖氨酸聚酯氨水凝胶。
进一步地，所述对硝基苯基己二酸酯和赖氨酸二丁二醇酯的质量比为(0.7～1.1):1。
赖氨酸基聚酯氨水凝胶是通过以L-赖氨酸盐酸盐与1,4-丁二醇反应、己二酰氯与对硝基苯酚在一定条件下通过化学反应生成的两种单体进行聚合反应而生成的。这种水凝胶与一般水凝胶相比，它的合成步骤相对于简单、方便，同时生物相容性好。赖氨酸聚氨酯水凝胶在水中可以在24小时内迅速溶胀至一个平衡体积而仍能保持其形状和三维空间网络结构，是一类集吸水、保水、缓释于一体的功能高分子材料。通过调节对硝基苯基己二酸酯和赖氨酸二丁二醇酯两种反应单体的质量比，可以制备出不同性能的水凝胶体系。同时，水凝胶具有生物降解功能，在胰蛋白酶的降解作用下可以被降解成为形状均匀、粒径分布窄的纳米水凝胶。
本发明利用真丝缝合线天然蛋白质材质的特性，对真丝缝合线表面的自由羧基进行活化；利用赖氨酸基聚酯氨水凝胶被生物降解后，降解成的纳米水凝胶表面富含自由氨基的特性；采用化学接枝的方法将载有抗菌剂的纳米水凝胶接枝在天然真丝缝合线的表面，从而使得真丝缝合线在保持自身优良物理机械性能的条件下同时具备优良的长效抗菌功能。
在本发明的一些技术方案中，在负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线上制备抗菌涂层过程为：配置姜黄素浓度3～5mg/mL的姜黄素水溶液；将负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线浸渍于50～60℃的姜黄素水溶液中，负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线和姜黄素水溶液的固液比是1:(10～30)(g/mL)，浸渍60～100分钟后，用水洗涤，在20～30℃干燥至恒重得到所述医用真丝编织缝合线。
作为更优化的技术方案，所述抗菌涂层为复合涂层，包括长效抗菌内层和功能抗菌外层。
在本发明的一些技术方案中，在负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线上制备抗菌涂层过程为：
(1)配置姜黄素浓度3～5mg/mL的姜黄素水溶液；将负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线浸渍于50～60℃的姜黄素水溶液中，负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线和姜黄素水溶液的固液比是1:(10～30)(g/mL)，浸渍60～100分钟后，用水洗涤，在20～30℃干燥至恒重，在负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线表面制备得到抗菌长效内层；
(2)配置姜黄素浓度3～5mg/mL的姜黄素水溶液和涂层载体浓度6～9mg/mL的涂层载体水溶液；将姜黄素水溶液和涂层载体水溶液以体积比1:(5～7)混合，得到混合液；将负载抗菌长效内层的真丝编织缝合线以固液比1:(10～20)(g/mL)在室温条件下浸渍在混合液中，浸渍40～80分钟后，在20～30℃干燥至恒重；将烘干后的真丝编织缝合线水蒸气处理，处理温度50～60℃，处理时间6～10小时；处理后将真丝编织缝合线在20～30℃干燥至恒重，得到同时负载长效抗菌内层和功能抗菌外层的医用真丝编织缝合线。
在本发明的一些技术方案中，在负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线上制备抗菌涂层过程为：
(1)配置姜黄素浓度3～5mg/mL的姜黄素水溶液；将负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线浸渍于50～60℃的姜黄素水溶液中，负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线和姜黄素水溶液的固液比是1:(10～30)(g/mL)，浸渍60～100分钟后，用水洗涤，在20～30℃干燥至恒重，在负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线表面制备得到抗菌长效内层；
(2)配置姜黄素浓度3～5mg/mL的姜黄素水溶液和涂层载体浓度6～9mg/mL的涂层载体水溶液；向涂层载体水溶液和甘油以质量比(3～4):1混合均匀，得到涂层载体甘油溶液；将姜黄素水溶液和涂层载体甘油溶液以体积比1:(7～8)混合，得到混合液；将负载抗菌长效内层的真丝编织缝合线以固液比1:(10～20)(g/mL)在室温条件下浸渍在混合液中，浸渍40～60分钟后，在50～60℃干燥至恒重，得到同时负载长效抗菌内层和功能抗菌外层的医用真丝编织缝合线。
进一步地，所述涂层载体为丝素蛋白和/或桑枝皮纤维素纳米晶须。优选地，所述涂层载体为丝素蛋白和桑枝皮纤维素纳米晶须以质量比1:1组成的混合物。
本发明所要解决的另一个技术问题是提供一种医用真丝编织缝合线，使用上述任一种医用真丝编织缝合线的制备方法加工而成。
本发明所述医用真丝编织缝合线具有良好的机械性能和降解性能，在具有抗菌性的同时使抗菌性达到稳定持久的效果，能有效促进伤口的愈合，减少手术部位感染。
具体实施方式
实施例中原料介绍如下：
PH＝5.5、浓度0.05mol/L的MES缓冲液，厂家北京麦瑞博生物科技有限公司。
真丝编织缝合线，厂家济南树隆商贸有限公司。
胰蛋白酶，厂家郑州鸿翔化工有限公司，酶活力5万U/g。
PBS缓冲溶液，厂家南京森贝伽生物科技有限公司，PH＝7.5、浓度0.05mol/L。
对硝基苯基己二酸酯的制备：依次将对硝基苯酚110g、三乙胺71.88g以及450mL丙酮加入反应装置中，室温搅拌混合；在温度-78℃、搅拌条件下，用恒压滴液漏斗加入己二酰氯60.405g和150mL丙酮的混合溶液，在1小时内滴完，充分反应4小时；待反应充分后，将反应产物用水洗涤，于55℃真空干燥至恒重，以去除产物中含有的水分，获得对硝基苯基己二酸酯。
赖氨酸二丁二醇酯的制备：称取L-赖氨酸盐酸盐85.12g与1,4-丁二醇20g依次放入反应装置中混合，加入3g对甲苯磺酸一水合物和25mL甲苯，在125℃的条件下搅拌反应2小时；待完全反应后，将甲苯倒出，继续加入异丙醇500mL，在70℃搅拌至溶解；等待反应产物完全溶解后，将反应生成混合液置于-19℃的环境中低温保存12小时，于55℃真空干燥至恒重，收集得到赖氨酸二丁二醇酯。
姜黄素，厂家河北五百科技有限公司。
丝素蛋白，厂家湖州新天丝生物技术有限公司。
桑枝皮纤维素纳米晶须，参照申请号201611202906.7的实施例1制备得到，直径40nm，长度130nm。
在本发明未作具体说明的情况下，搅拌转速为100转/分钟。
在本发明未作具体说明的情况下，室温指的是20～25℃。
实施例1
所述医用真丝编织缝合线的制备方法，首先在真丝编织缝合线上负载赖氨酸聚酯水凝胶，其次在负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线上制备抗菌涂层。
在真丝编织缝合线上负载赖氨酸聚酯水凝胶的过程包括以下步骤：
(1)将1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)溶解于PH＝5.5、浓度0.05mol/L的MES缓冲液中，获得1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)浓度为0.1g/mL的溶液；
(2)在冰浴条件下，将3g真丝编织缝合线浸没在40mL 1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)浓度为0.1g/mL的溶液中搅拌活化24小时，作为混合液Ⅰ；
(3)称取赖氨酸聚酯氨水凝胶分散在水中，制成浓度2mg/mL的水凝胶溶液，使用孔径0.45μm的无针式过滤器过滤，作为混合液Ⅱ；
(4)将10mL混合液Ⅱ加入步骤(2)得到的混合液Ⅰ中，在冰浴条件下搅拌接枝反应24小时；反应完毕后，使用水洗涤除去真丝编织缝合线表面未接枝上的水凝胶，在30℃干燥至恒重制得负载赖氨酸聚酯水凝胶的医用真丝编织缝合线。
所述赖氨酸聚酯氨水凝胶的制备过程为：将对硝基苯基己二酸酯0.76g和赖氨酸二丁二醇酯1.0g溶于二甲基乙酰胺2.0g中，然后加入三氯生0.12g和三乙胺0.65g组成的混合溶液，在60℃反应0.5小时，获得水凝胶；使用丙酮浸泡水凝胶2小时，丙酮和水溶胶的质量比为15:1，而后使用水洗涤除去水凝胶中的水溶性杂质；将洗涤后的水凝胶进行切片，制成长宽高为0.5cm×0.5cm×0.2cm的水凝胶切片；将胰蛋白酶溶于PBS缓冲溶液中，得到酶浓度为0.1mg/mL的胰蛋白酶溶液；在37℃条件下，将水凝胶切片以固液比1：10g/mL浸没于胰蛋白酶溶液中，搅拌7天后，采用分子量10万的透析袋对得到的降解液进行透析，去除酶以及PBS缓冲液中的无机盐；将得到的透析液在-50℃、绝对压强100Pa的条件冷冻干燥72小时去除水凝胶中的水分，制得赖氨酸聚酯氨水凝胶。
在负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线上制备抗菌涂层过程为：配置姜黄素浓度4mg/mL的姜黄素水溶液；将负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线浸渍于60℃的姜黄素水溶液中，负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线和姜黄素水溶液的固液比是1:15(g/mL)，浸渍100分钟后，用真丝编织缝合线重量100倍的水洗涤，在30℃干燥至恒重得到所述医用真丝编织缝合线。
实施例2
所述医用真丝编织缝合线的制备方法，首先在真丝编织缝合线上负载赖氨酸聚酯水凝胶，其次在负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线上制备抗菌涂层。
在真丝编织缝合线上负载赖氨酸聚酯水凝胶的过程包括以下步骤：
(1)将1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)溶解于PH＝5.5、浓度0.05mol/L的MES缓冲液中，获得1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)浓度为0.1g/mL的溶液；
(2)在冰浴条件下，将3g真丝编织缝合线浸没在40mL 1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)浓度为0.1g/mL的溶液中搅拌活化24小时，作为混合液Ⅰ；
(3)称取赖氨酸聚酯氨水凝胶分散在水中，制成浓度2mg/mL的水凝胶溶液，使用孔径0.45μm的无针式过滤器过滤，作为混合液Ⅱ；
(4)将10mL混合液Ⅱ加入步骤(2)得到的混合液Ⅰ中，在冰浴条件下搅拌接枝反应24小时；反应完毕后，使用水洗涤除去真丝编织缝合线表面未接枝上的水凝胶，在30℃干燥至恒重制得负载赖氨酸聚酯水凝胶的医用真丝编织缝合线。
所述赖氨酸聚酯氨水凝胶的制备过程为：将对硝基苯基己二酸酯0.9g和赖氨酸二丁二醇酯1.0g溶于二甲基乙酰胺2.0g中，然后加入三氯生0.12g和三乙胺0.65g组成的混合溶液，在60℃反应0.5小时，获得水凝胶；使用丙酮浸泡水凝胶2小时，丙酮和水溶胶的质量比为15:1，而后使用水洗涤除去水凝胶中的水溶性杂质；将洗涤后的水凝胶进行切片，制成长宽高为0.5cm×0.5cm×0.2cm的水凝胶切片；将胰蛋白酶溶于PBS缓冲溶液中，得到酶浓度为0.1mg/mL的胰蛋白酶溶液；在37℃条件下，将水凝胶切片以固液比1：10g/mL浸没于胰蛋白酶溶液中，搅拌7天后，采用分子量10万的透析袋对得到的降解液进行透析，去除酶以及PBS缓冲液中的无机盐；将得到的透析液在-50℃、绝对压强100Pa的条件冷冻干燥72小时去除水凝胶中的水分，制得赖氨酸聚酯氨水凝胶。
在负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线上制备抗菌涂层过程为：配置姜黄素浓度4mg/mL的姜黄素水溶液；将负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线浸渍于60℃的姜黄素水溶液中，负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线和姜黄素水溶液的固液比是1:15(g/mL)，浸渍100分钟后，用真丝编织缝合线重量100倍的水洗涤，在30℃干燥至恒重得到所述医用真丝编织缝合线。
实施例3
所述医用真丝编织缝合线的制备方法，首先在真丝编织缝合线上负载赖氨酸聚酯水凝胶，其次在负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线上制备抗菌涂层。
在真丝编织缝合线上负载赖氨酸聚酯水凝胶的过程包括以下步骤：
(1)将1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)溶解于PH＝5.5、浓度0.05mol/L的MES缓冲液中，获得1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)浓度为0.1g/mL的溶液；
(2)在冰浴条件下，将3g真丝编织缝合线浸没在40mL 1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)浓度为0.1g/mL的溶液中搅拌活化24小时，作为混合液Ⅰ；
(3)称取赖氨酸聚酯氨水凝胶分散在水中，制成浓度2mg/mL的水凝胶溶液，使用孔径0.45μm的无针式过滤器过滤，作为混合液Ⅱ；
(4)将10mL混合液Ⅱ加入步骤(2)得到的混合液Ⅰ中，在冰浴条件下搅拌接枝反应24小时；反应完毕后，使用水洗涤除去真丝编织缝合线表面未接枝上的水凝胶，在30℃干燥至恒重制得负载赖氨酸聚酯水凝胶的医用真丝编织缝合线。
所述赖氨酸聚酯氨水凝胶的制备过程为：将对硝基苯基己二酸酯1.02g和赖氨酸二丁二醇酯1.0g溶于二甲基乙酰胺2.0g中，然后加入三氯生0.12g和三乙胺0.65g组成的混合溶液，在60℃反应0.5小时，获得水凝胶；使用丙酮浸泡水凝胶2小时，丙酮和水溶胶的质量比为15:1，而后使用水洗涤除去水凝胶中的水溶性杂质；将洗涤后的水凝胶进行切片，制成长宽高为0.5cm×0.5cm×0.2cm的水凝胶切片；将胰蛋白酶溶于PBS缓冲溶液中，得到酶浓度为0.1mg/mL的胰蛋白酶溶液；在37℃条件下，将水凝胶切片以固液比1：10g/mL浸没于胰蛋白酶溶液中，搅拌7天后，采用分子量10万的透析袋对得到的降解液进行透析，去除酶以及PBS缓冲液中的无机盐；将得到的透析液在-50℃、绝对压强100Pa的条件冷冻干燥72小时去除水凝胶中的水分，制得赖氨酸聚酯氨水凝胶。
在负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线上制备抗菌涂层过程为：配置姜黄素浓度4mg/mL的姜黄素水溶液；将负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线浸渍于60℃的姜黄素水溶液中，负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线和姜黄素水溶液的固液比是1:15(g/mL)，浸渍100分钟后，用真丝编织缝合线重量100倍的水洗涤，在30℃干燥至恒重得到所述医用真丝编织缝合线。
医用真丝编织缝合线的抗张强力性能：实验参考标准YY0167-2005，选用温州大荣纺织仪器有限公司生产的YG(B)026G型医用纺织品强力仪作为真丝缝合线的强力测试仪器。在恒温恒湿条件下，试样的拉伸初始隔距为125mm，将样品夹在拉伸仪的夹头上，并使夹具间的缝合线绷紧，拉伸速度为300mm/min。每种试样测试4次，取平均值。
具体测试见表1。
表1抗张强力性能测试
Figure BDA0002294365290000111
实施例4
所述医用真丝编织缝合线的制备方法，首先在真丝编织缝合线上负载赖氨酸聚酯水凝胶，其次在负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线上制备抗菌涂层。
在真丝编织缝合线上负载赖氨酸聚酯水凝胶的过程包括以下步骤：
(1)将1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)溶解于PH＝5.5、浓度0.05mol/L的MES缓冲液中，获得1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)浓度为0.1g/mL的溶液；
(2)在冰浴条件下，将3g真丝编织缝合线浸没在40mL 1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)浓度为0.1g/mL的溶液中搅拌活化24小时，作为混合液Ⅰ；
(3)称取赖氨酸聚酯氨水凝胶分散在水中，制成浓度2mg/mL的水凝胶溶液，使用孔径0.45μm的无针式过滤器过滤，作为混合液Ⅱ；
(4)将10mL混合液Ⅱ加入步骤(2)得到的混合液Ⅰ中，在冰浴条件下搅拌接枝反应24小时；反应完毕后，使用水洗涤除去真丝编织缝合线表面未接枝上的水凝胶，在30℃干燥至恒重制得负载赖氨酸聚酯水凝胶的医用真丝编织缝合线。
所述赖氨酸聚酯氨水凝胶的制备过程同实施例2。
在负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线上制备抗菌涂层过程为：
(1)配置姜黄素浓度4mg/mL的姜黄素水溶液；将负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线浸渍于60℃的姜黄素水溶液中，负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线和姜黄素水溶液的固液比是1:15(g/mL)，浸渍100分钟后，用真丝编织缝合线重量100倍的水洗涤，在30℃干燥至恒重，在负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线表面制备得到抗菌长效内层；
(2)配置姜黄素浓度4mg/mL的姜黄素水溶液和丝素蛋白浓度7mg/mL的丝素蛋白水溶液；将姜黄素水溶液和丝素蛋白水溶液以体积比1:6混合，得到混合液；将负载抗菌长效内层的真丝编织缝合线以固液比1:10(g/mL)在室温条件下浸渍在混合液中，浸渍60分钟后，在30℃干燥至恒重；将烘干后的真丝编织缝合线水蒸气处理，处理温度60℃，处理时间6小时；处理后将真丝编织缝合线在30℃干燥至恒重，得到同时负载长效抗菌内层和功能抗菌外层的医用真丝编织缝合线。
实施例5
所述医用真丝编织缝合线的制备方法，首先在真丝编织缝合线上负载赖氨酸聚酯水凝胶，其次在负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线上制备抗菌涂层。
在真丝编织缝合线上负载赖氨酸聚酯水凝胶的过程包括以下步骤：
(1)将1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)溶解于PH＝5.5、浓度0.05mol/L的MES缓冲液中，获得1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)浓度为0.1g/mL的溶液；
(2)在冰浴条件下，将3g真丝编织缝合线浸没在40mL 1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)浓度为0.1g/mL的溶液中搅拌活化24小时，作为混合液Ⅰ；
(3)称取赖氨酸聚酯氨水凝胶分散在水中，制成浓度2mg/mL的水凝胶溶液，使用孔径0.45μm的无针式过滤器过滤，作为混合液Ⅱ；
(4)将10mL混合液Ⅱ加入步骤(2)得到的混合液Ⅰ中，在冰浴条件下搅拌接枝反应24小时；反应完毕后，使用水洗涤除去真丝编织缝合线表面未接枝上的水凝胶，在30℃干燥至恒重制得负载赖氨酸聚酯水凝胶的医用真丝编织缝合线。
所述赖氨酸聚酯氨水凝胶的制备过程同实施例2。
在负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线上制备抗菌涂层过程为：
(1)配置姜黄素浓度4mg/mL的姜黄素水溶液；将负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线浸渍于60℃的姜黄素水溶液中，负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线和姜黄素水溶液的固液比是1:15(g/mL)，浸渍100分钟后，用真丝编织缝合线重量100倍的水洗涤，在30℃干燥至恒重，在负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线表面制备得到抗菌长效内层；
(2)配置姜黄素浓度4mg/mL的姜黄素水溶液和丝素蛋白浓度7mg/mL的丝素蛋白水溶液；向丝素蛋白水溶液和甘油以质量比3:1混合均匀，得到丝素蛋白甘油溶液；将姜黄素水溶液和丝素蛋白甘油溶液以体积比1:8混合，得到混合液；将负载抗菌长效内层的真丝编织缝合线以固液比1:10(g/mL)在室温条件下浸渍在混合液中，浸渍60分钟后，在60℃干燥至恒重，得到同时负载长效抗菌内层和功能抗菌外层的医用真丝编织缝合线。
对比例1
所述医用真丝编织缝合线的制备方法，首先在真丝编织缝合线上负载赖氨酸聚酯水凝胶，其次在负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线上制备抗菌涂层。
在真丝编织缝合线上负载赖氨酸聚酯水凝胶的过程包括以下步骤：
(1)将1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)溶解于PH＝5.5、浓度0.05mol/L的MES缓冲液中，获得1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)浓度为0.1g/mL的溶液；
(2)在冰浴条件下，将3g真丝编织缝合线浸没在40mL 1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)浓度为0.1g/mL的溶液中搅拌活化24小时，作为混合液Ⅰ；
(3)称取赖氨酸聚酯氨水凝胶分散在水中，制成浓度2mg/mL的水凝胶溶液，使用孔径0.45μm的无针式过滤器过滤，作为混合液Ⅱ；
(4)将10mL混合液Ⅱ加入步骤(2)得到的混合液Ⅰ中，在冰浴条件下搅拌接枝反应24小时；反应完毕后，使用水洗涤除去真丝编织缝合线表面未接枝上的水凝胶，在30℃干燥至恒重制得负载赖氨酸聚酯水凝胶的医用真丝编织缝合线。
所述赖氨酸聚酯氨水凝胶的制备过程同实施例2。
在负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线上制备抗菌涂层过程为：配置姜黄素浓度4mg/mL的姜黄素水溶液和丝素蛋白浓度7mg/mL的丝素蛋白水溶液；将姜黄素水溶液和丝素蛋白水溶液以体积比1:6混合，得到混合液；将负载抗菌长效内层的真丝编织缝合线以固液比1:10(g/mL)在室温条件下浸渍在混合液中，浸渍60分钟后，在30℃干燥至恒重；将烘干后的真丝编织缝合线水蒸气处理，处理温度60℃，处理时间6小时；处理后将真丝编织缝合线在30℃干燥至恒重，得到所述医用真丝编织缝合线。
对比例2
所述医用真丝编织缝合线的制备方法，首先在真丝编织缝合线上负载赖氨酸聚酯水凝胶，其次在负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线上制备抗菌涂层。
在真丝编织缝合线上负载赖氨酸聚酯水凝胶的过程包括以下步骤：
(1)将1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)溶解于PH＝5.5、浓度0.05mol/L的MES缓冲液中，获得1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)浓度为0.1g/mL的溶液；
(2)在冰浴条件下，将3g真丝编织缝合线浸没在40mL 1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)浓度为0.1g/mL的溶液中搅拌活化24小时，作为混合液Ⅰ；
(3)称取赖氨酸聚酯氨水凝胶分散在水中，制成浓度2mg/mL的水凝胶溶液，使用孔径0.45μm的无针式过滤器过滤，作为混合液Ⅱ；
(4)将10mL混合液Ⅱ加入步骤(2)得到的混合液Ⅰ中，在冰浴条件下搅拌接枝反应24小时；反应完毕后，使用水洗涤除去真丝编织缝合线表面未接枝上的水凝胶，在30℃干燥至恒重制得负载赖氨酸聚酯水凝胶的医用真丝编织缝合线。
所述赖氨酸聚酯氨水凝胶的制备过程同实施例2。
在负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线上制备抗菌涂层过程为：配置姜黄素浓度4mg/mL的姜黄素水溶液和丝素蛋白浓度7mg/mL的丝素蛋白水溶液；向丝素蛋白水溶液和甘油以质量比3:1混合均匀，得到丝素蛋白甘油溶液；将姜黄素水溶液和丝素蛋白甘油溶液以体积比1:8混合，得到混合液；将负载抗菌长效内层的真丝编织缝合线以固液比1:10(g/mL)在室温条件下浸渍在混合液中，浸渍60分钟后，在60℃干燥至恒重，得到所述医用真丝编织缝合线。
实施例6
所述医用真丝编织缝合线的制备方法，首先在真丝编织缝合线上负载赖氨酸聚酯水凝胶，其次在负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线上制备抗菌涂层。
在真丝编织缝合线上负载赖氨酸聚酯水凝胶的过程包括以下步骤：
(1)将1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)溶解于PH＝5.5、浓度0.05mol/L的MES缓冲液中，获得1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)浓度为0.1g/mL的溶液；
(2)在冰浴条件下，将3g真丝编织缝合线浸没在40mL 1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)浓度为0.1g/mL的溶液中搅拌活化24小时，作为混合液Ⅰ；
(3)称取赖氨酸聚酯氨水凝胶分散在水中，制成浓度2mg/mL的水凝胶溶液，使用孔径0.45μm的无针式过滤器过滤，作为混合液Ⅱ；
(4)将10mL混合液Ⅱ加入步骤(2)得到的混合液Ⅰ中，在冰浴条件下搅拌接枝反应24小时；反应完毕后，使用水洗涤除去真丝编织缝合线表面未接枝上的水凝胶，在30℃干燥至恒重制得负载赖氨酸聚酯水凝胶的医用真丝编织缝合线。
所述赖氨酸聚酯氨水凝胶的制备过程同实施例2。
在负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线上制备抗菌涂层过程为：
(1)配置姜黄素浓度4mg/mL的姜黄素水溶液；将负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线浸渍于60℃的姜黄素水溶液中，负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线和姜黄素水溶液的固液比是1:15(g/mL)，浸渍100分钟后，用真丝编织缝合线重量100倍的水洗涤，在30℃干燥至恒重，在负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线表面制备得到抗菌长效内层；
(2)配置姜黄素浓度4mg/mL的姜黄素水溶液和桑枝皮纤维素纳米晶须浓度7mg/mL的桑枝皮纤维素纳米晶须水溶液；将姜黄素水溶液和桑枝皮纤维素纳米晶须水溶液以体积比1:6混合，得到混合液；将负载抗菌长效内层的真丝编织缝合线以固液比1:10(g/mL)在室温条件下浸渍在混合液中，浸渍60分钟后，在30℃干燥至恒重；将烘干后的真丝编织缝合线水蒸气处理，处理温度60℃，处理时间6小时；处理后将真丝编织缝合线在30℃干燥至恒重，得到同时负载长效抗菌内层和功能抗菌外层的医用真丝编织缝合线。
实施例7
所述医用真丝编织缝合线的制备方法，首先在真丝编织缝合线上负载赖氨酸聚酯水凝胶，其次在负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线上制备抗菌涂层。
在真丝编织缝合线上负载赖氨酸聚酯水凝胶的过程包括以下步骤：
(1)将1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)溶解于PH＝5.5、浓度0.05mol/L的MES缓冲液中，获得1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)浓度为0.1g/mL的溶液；
(2)在冰浴条件下，将3g真丝编织缝合线浸没在40mL 1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)浓度为0.1g/mL的溶液中搅拌活化24小时，作为混合液Ⅰ；
(3)称取赖氨酸聚酯氨水凝胶分散在水中，制成浓度2mg/mL的水凝胶溶液，使用孔径0.45μm的无针式过滤器过滤，作为混合液Ⅱ；
(4)将10mL混合液Ⅱ加入步骤(2)得到的混合液Ⅰ中，在冰浴条件下搅拌接枝反应24小时；反应完毕后，使用水洗涤除去真丝编织缝合线表面未接枝上的水凝胶，在30℃干燥至恒重制得负载赖氨酸聚酯水凝胶的医用真丝编织缝合线。
所述赖氨酸聚酯氨水凝胶的制备过程同实施例2。
在负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线上制备抗菌涂层过程为：
(1)配置姜黄素浓度4mg/mL的姜黄素水溶液；将负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线浸渍于60℃的姜黄素水溶液中，负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线和姜黄素水溶液的固液比是1:15(g/mL)，浸渍100分钟后，用真丝编织缝合线重量100倍的水洗涤，在30℃干燥至恒重，在负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线表面制备得到抗菌长效内层；
(2)配置姜黄素浓度4mg/mL的姜黄素水溶液和涂层载体浓度7mg/mL的涂层载体水溶液；将姜黄素水溶液和涂层载体水溶液以体积比1:6混合，得到混合液；将负载抗菌长效内层的真丝编织缝合线以固液比1:10(g/mL)在室温条件下浸渍在混合液中，浸渍60分钟后，在30℃干燥至恒重；将烘干后的真丝编织缝合线水蒸气处理，处理温度60℃，处理时间6小时；处理后将真丝编织缝合线在30℃干燥至恒重，得到同时负载长效抗菌内层和功能抗菌外层的医用真丝编织缝合线。
所述涂层载体为丝素蛋白和桑枝皮纤维素纳米晶须以质量比1:1组成的混合物。
测试例1
医用真丝编织缝合线的机械性能测试如下：
打结强力和拉伸性能测试：将缝合线样品剪成200mm长，采用Instron材料试验机，测试缝合线的拉伸和打结强力。
拉伸强力测试：将样品夹在材料试验机两端，拉伸速度为300mm/min，夹持长度设置为125mm，测试环境温度20±2℃，相对湿度65±2％。
打结强力测试：测试样品需要打一个简单的自由结，样品夹在材料试验机两端，自由结位于两夹头的中间，并使夹持间的缝合线绷紧，拉伸速度为300mm/min，夹持长度设置为125mm，测试环境温度20±2℃，相对湿度65±2％。
弯曲度测试：采用悬梁臂法，测定缝合线的弯曲刚度，精确剪取涂层缝合线样品5cm，其中一端用胶布固定在平面上，伸出平面的固定长度为1cm，对缝合线的端点施加一定的力F，测量缝合线头端挠度f，通过公式计算缝合线的弯曲度，每种样品设置五个平行样。
B＝F×L3/3f×100
其中F＝缝合线端点的外力；L＝缝合线伸出的固定长度；f＝缝合线头端的挠度。
具体测试结果见表2。
表2机械性能测试表
Figure BDA0002294365290000191
Figure BDA0002294365290000201
以上结果表明，同时负载长效抗菌内层和功能抗菌外层的医用真丝编织缝合线的打结强力、拉伸强力和抗弯刚度有所提高，说明涂层加强了纤维之间的粘结抱合能力，从而增加了缝合线的物理机械性能。特别是使用水蒸气处理或者甘油修饰的缝合线弯曲性能也变得优异，这说明甘油修饰增加了缝合线的柔韧性，赋予了缝合线更好的弯曲性；而水蒸气处理则避免了丝素蛋白在高温下β折叠，影响其弯曲性能。
测试例2
医用真丝编织缝合线的抗菌性能测试：
革兰氏阳性的金黄色葡萄球菌和革兰氏阴性菌的大肠杆菌选为测试菌种。根据抗菌活性进行评估，评价标准ISO 20645：2004。实验方法是将不同缝合线样品剪成5cm长，样本接种大约1mL细菌悬液(1×108CFU/mL)于琼脂培养板，放入37℃培养箱中培养18-24h，如果达到抑制浓度，将不会有微生物的增长，在圆形样本周围出现明显抑菌区域。每个样品至少测量3处，取其平均值作为测试结果。
抑制区的计算公式：H＝(D-d)/2
式中：H＝抑菌带宽度，单位为毫米(mm)；D＝抑菌带外径的平均值，单位为毫米(mm)；d＝试样直径，单位为毫米(mm)。
具体测试结果见表3。
表3抑菌性能测试表
Figure BDA0002294365290000211
测试例3
医用真丝编织缝合线的体外降解性能测试：实验样品为医用真丝编织缝合线，使用高温消毒的玻璃瓶，以磷酸氢二钠和磷酸二氢钾配成的缓冲液为模拟体液(pH＝7.3，该pH值接近人体内部电解质溶液的pH值)，在37℃培养箱条件下进行降解，以0天、7天、21天、42天为时间点取样测试，主要对缝合线降解过程中的打结强力进行分析。
其中打结强力的衡量指标是强力保留率，浸泡前的缝合线强力为F0(N)，浸泡后的缝合线强力F1(N)，根据公式计算其降解过程中强力变化：强力保留率(％)＝F1/F0×100。
具体测试结果见表4。
表4降解性能测试表
Figure BDA0002294365290000212
Figure BDA0002294365290000221
应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为了清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (10)

1.医用真丝编织缝合线的制备方法，其特征在于，首先在真丝编织缝合线上负载赖氨酸聚酯水凝胶，其次在负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线上制备抗菌涂层。
2.根据权利要求1所述的医用真丝编织缝合线的制备方法，其特征在于，在真丝编织缝合线上负载赖氨酸聚酯水凝胶的过程包括以下步骤：
(1)将1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐溶解于PH＝5.5～6.5、浓度0.05～0.2mol/L的MES缓冲液中，获得1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐浓度为0.1～0.2g/mL的溶液；
(2)在冰浴条件下，将2～4g真丝编织缝合线浸没在30～50mL1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐浓度为0.1～0.2g/mL的溶液中搅拌活化24～36小时，作为混合液Ⅰ；
(3)称取赖氨酸聚酯氨水凝胶分散在水中，制成浓度1～3mg/mL的水凝胶溶液，使用孔径0.22～0.45μm的无针式过滤器过滤，作为混合液Ⅱ；
(4)将8～15mL混合液Ⅱ加入步骤(2)得到的混合液Ⅰ中，在冰浴条件下搅拌接枝反应12～24小时；反应完毕后，使用水洗涤除去真丝编织缝合线表面未接枝上的水凝胶，在20～30℃干燥至恒重制得负载赖氨酸聚酯水凝胶的医用真丝编织缝合线。
3.根据权利要求2所述的医用真丝编织缝合线的制备方法，其特征在于，所述赖氨酸聚酯氨水凝胶的制备过程为：将对硝基苯基己二酸酯0.7～1.2g和赖氨酸二丁二醇酯0.8～1.0g溶于二甲基乙酰胺2.0～3.0g中，然后加入三氯生0.1～0.15g和三乙胺0.6～0.8g组成的混合溶液，在60～80℃反应0.5～1小时，获得水凝胶；使用丙酮浸泡水凝胶2～4小时，丙酮和水溶胶的质量比为(10～20):1，而后使用水洗涤除去水凝胶中的水溶性杂质；将洗涤后的水凝胶进行切片，制成水凝胶切片；将胰蛋白酶溶于PBS缓冲溶液中，得到酶浓度为0.1～0.5mg/mL的胰蛋白酶溶液；在35～37℃条件下，将水凝胶切片以固液比1：(10～20)g/mL浸没于胰蛋白酶溶液中，搅拌4～7天后，采用分子量8～10万的透析袋对得到的降解液进行透析，去除酶以及PBS缓冲液中的无机盐；将得到的透析液在-70至-50℃真空冷冻干燥48～72小时去除水凝胶中的水分，制得赖氨酸聚酯氨水凝胶。
4.根据权利要求3所述的医用真丝编织缝合线的制备方法，其特征在于，所述对硝基苯基己二酸酯和赖氨酸二丁二醇酯的质量比为(0.7～1.1):1。
5.根据权利要求1所述的医用真丝编织缝合线的制备方法，其特征在于，在负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线上制备抗菌涂层过程为：配置姜黄素浓度3～5mg/mL的姜黄素水溶液；将负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线浸渍于50～60℃的姜黄素水溶液中，负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线和姜黄素水溶液的固液比是1:(10～30)(g/mL)，浸渍60～100分钟后，用水洗涤，在20～30℃干燥至恒重得到所述医用真丝编织缝合线。
6.根据权利要求1所述的医用真丝编织缝合线的制备方法，其特征在于，所述抗菌涂层为复合涂层，包括长效抗菌内层和功能抗菌外层。
7.根据权利要求1所述的医用真丝编织缝合线的制备方法，其特征在于，在负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线上制备抗菌涂层过程为：
(1)配置姜黄素浓度3～5mg/mL的姜黄素水溶液；将负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线浸渍于50～60℃的姜黄素水溶液中，负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线和姜黄素水溶液的固液比是1:(10～30)(g/mL)，浸渍60～100分钟后，用水洗涤，在20～30℃干燥至恒重，在负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线表面制备得到抗菌长效内层；
(2)配置姜黄素浓度3～5mg/mL的姜黄素水溶液和涂层载体浓度6～9mg/mL的涂层载体水溶液；将姜黄素水溶液和涂层载体水溶液以体积比1:(5～7)混合，得到混合液；将负载抗菌长效内层的真丝编织缝合线以固液比1:(10～20)(g/mL)在室温条件下浸渍在混合液中，浸渍40～80分钟后，在20～30℃干燥至恒重；将烘干后的真丝编织缝合线水蒸气处理，处理温度50～60℃，处理时间6～10小时；处理后将真丝编织缝合线在20～30℃干燥至恒重，得到同时负载长效抗菌内层和功能抗菌外层的医用真丝编织缝合线。
8.根据权利要求1所述的医用真丝编织缝合线的制备方法，其特征在于，在负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线上制备抗菌涂层过程为：
(1)配置姜黄素浓度3～5mg/mL的姜黄素水溶液；将负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线浸渍于50～60℃的姜黄素水溶液中，负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线和姜黄素水溶液的固液比是1:(10～30)(g/mL)，浸渍60～100分钟后，用水洗涤，在20～30℃干燥至恒重，在负载赖氨酸聚酯水凝胶的真丝编织缝合线表面制备得到抗菌长效内层；
(2)配置姜黄素浓度3～5mg/mL的姜黄素水溶液和涂层载体浓度6～9mg/mL的涂层载体水溶液；向涂层载体水溶液和甘油以质量比(3～4):1混合均匀，得到涂层载体甘油溶液；将姜黄素水溶液和涂层载体甘油溶液以体积比1:(7～8)混合，得到混合液；将负载抗菌长效内层的真丝编织缝合线以固液比1:(10～20)(g/mL)在室温条件下浸渍在混合液中，浸渍40～60分钟后，在50～60℃干燥至恒重，得到同时负载长效抗菌内层和功能抗菌外层的医用真丝编织缝合线。
9.根据权利要求7或8所述的医用真丝编织缝合线的制备方法，其特征在于，所述涂层载体为丝素蛋白和/或桑枝皮纤维素纳米晶须。
10.医用真丝编织缝合线，其特征在于，使用权利要求1～9中任一项所述的医用真丝编织缝合线的制备方法加工而成。
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