CN111039937B - 一种利伐沙班中间体的制备方法 - Google Patents
一种利伐沙班中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111039937B CN111039937B CN201911294943.9A CN201911294943A CN111039937B CN 111039937 B CN111039937 B CN 111039937B CN 201911294943 A CN201911294943 A CN 201911294943A CN 111039937 B CN111039937 B CN 111039937B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- hours
- temperature
- alcohol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种利伐沙班中间体的制备方法,包括以下步骤:(1)化合物A与化合物B在醇或醇的水溶液中反应,得到化合物C;(2)化合物C与N,N′‑羰基二咪唑反应,反应溶剂选自乙腈或丁腈,得到含化合物D的反应液,冷却析晶,得到化合物D
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,具体涉及一种利伐沙班中间体的制备方法。
背景技术
利伐沙班片,商品名拜瑞妥(Xarelto),是由德国拜耳公司开发的一种口服抗凝药物,活性成分是利伐沙班(Rivaroxaban)。作用机制是通过特异性地直接抑制游离和结合的凝血因子Ⅹa,阻断凝血酶生成的爆发,从而抑制血栓形成。临床上主要用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓和肺栓塞的形成,也可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经***性栓塞,降低冠状动脉综合征复发的风险。
利伐沙班的化学名称是5-氯-N-{[(5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,3-噁唑啉-5-基]甲基}噻吩-2-甲酰胺,结构式如下所示:
利伐沙班的制备方法中有一个关键中间体是2-{[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1,3-噁唑烷-5-基]甲基}-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮,其结构式如下所示:
专利文献US7351823公开了一种利伐沙班的制备方法,包括以下步骤:
a)化合物(II)与化合物(III)反应得到化合物(V);
b)化合物(V)在甲苯中与N,N'-羰基二咪唑(CDI)反应,添加乙醇析晶,得到化合物(VI);
c)化合物(VI)在甲胺、盐酸作用下生成化合物(VII);
d)化合物(VII)与5-氯噻吩-2-甲酰氯反应得到利伐沙班(I)。
反应路线如下所示:
该文献没有公开各步产物的纯度和ee值。本发明人进行重复实验,发现该制备方法存在不足之处:
(1)步骤b)产生的杂质咪唑在甲苯中溶解度小,会随产物一起析出,造成产物中化合物(VI)的HPLC纯度只有95%-97%,产物中还含有2%-3%的杂质咪唑,以及未反应完全的化合物(V)和杂质F、G(杂质F、G的结构式见本申请说明书发明内容部分)。化合物(VI)作为合成利伐沙班的关键中间体,这样的纯度和杂质水平达不到原料药中间体的质量要求,严重影响利伐沙班质量,如果增加纯化操作又会大大增加成本;
(2)经过步骤a)和b),化合物(V)和关键中间体化合物(VI)的ee值都没有提高,通过后续反应来提高利伐沙班ee值的手段也有限,这种情况下利伐沙班的ee值仍主要取决于起始原料化合物(II),但高ee值(例如ee值≥99.0%)的化合物(II)不易获得,这使得整条路线的成本势必增加;
(3)反应中使用了混合溶剂(步骤b)中使用了甲苯和乙醇),工业化生产时溶剂回收成本高。
专利文献WO201232533A2公开了化合物(VIII)与羰基二咪唑在二氯甲烷中于30℃反应20小时后,加水萃取,浓缩干二氯甲烷层,得到利伐沙班关键中间体化合物(III);进一步地,化合物(III)用N,N-二甲基甲酰胺和丙酮或N,N-二甲基甲酰胺和甲醇进行重结晶纯化
该制备方法反应时间长,操作繁琐,本发明人重复该制备方法还发现萃取时化合物(III)易在二氯甲烷层中析出,影响分层,且未反应完全的化合物(VIII)和杂质都在产物中,产物纯度只有90%-93%,需要经过多次重结晶纯化才能用于下一步反应。
综上所述,现有技术中利伐沙班关键中间体的制备方法存在诸多不足,本领域需要开发一种新的获得高质量中间体的制备方法,以降低整条路线的成本并提高利伐沙班质量。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明的目的在于提供一种利伐沙班关键中间体化合物D的制备方法,其工艺简单,成本低,无需增加复杂的纯化处理,适合工业化生产,获得高纯度和高ee值的化合物D,能够满足高质量原料药中间体的要求。
本发明所述化合物D的结构式如下:
根据本发明目的,本发明提供一种利伐沙班中间体化合物D的制备方法,包括以下步骤:
(1)化合物A与化合物B在醇或醇的水溶液中反应,得到化合物C;
(2)化合物C与N,N′-羰基二咪唑反应,反应溶剂选自乙腈或丁腈,得到含化合物D的反应液,冷却析晶,得到化合物D
根据本发明的制备方法,在步骤(1)中,化合物A与化合物B的摩尔比为1:1.0~1.5;优选地,化合物A与化合物B的摩尔比为1:1.1~1.3。
根据本发明的制备方法,在步骤(1)中,所述醇为乙醇或异丙醇。
根据本发明的制备方法,在步骤(1)中,所述醇的水溶液中醇的体积百分比≥80%。
根据本发明的制备方法,在步骤(1)中,所述醇或醇的水溶液与化合物A的体积质量比为8-30毫升:1克;优选地,所述醇或醇的水溶液与化合物A的体积质量比为10-20毫升:1克。
根据本发明的制备方法,在步骤(1)中,反应的温度为60℃至溶剂回流温度;优选地,反应的温度为溶剂回流温度。
根据本发明的制备方法,在步骤(1)中,采用HPLC方法监控反应进程,直到反应完成,步骤(1)反应的时间为15-30小时;优选地,步骤(1)反应的时间为18-24小时。
根据本发明的制备方法,在步骤(1)中,反应结束后,采用冷却析出固体、过滤或离心、干燥等常规技术手段进行后处理,得到化合物C。具体操作例如:步骤(1)反应结束后,反应液冷却至20-30℃,过滤,洗涤滤饼,50℃~100℃下真空干燥3~10小时,得到化合物C。优选地,洗涤滤饼的溶剂可以是乙醇、异丙醇,或者是80%-95%(v/v)的乙醇或异丙醇的水溶液。
根据本发明的制备方法,在步骤(2)中,化合物C与N,N′-羰基二咪唑的摩尔比为1.0:1.0~2.0;优选地,化合物C与N,N′-羰基二咪唑的摩尔比为1.0:1.1~1.5。
根据本发明的制备方法,在步骤(2)中,反应溶剂与化合物C的体积质量比为3-20毫升:1克;优选地,反应溶剂与化合物C的体积质量比为5-10毫升:1克。
根据本发明的制备方法,在步骤(2)中,反应的温度为50℃至溶剂回流温度;优选地,反应的温度为溶剂回流温度。
根据本发明的制备方法,在步骤(2)中,采用HPLC方法监控反应进程,直到反应完成。步骤(2)反应的时间为1~10小时;优选地,步骤(2)反应的时间为2~5小时。
根据本发明的制备方法,在步骤(2)中,冷却析晶的温度为0~30℃,冷却析晶的时间为1~10小时;优选地,冷却析晶的温度为0~10℃,冷却析晶的时间为1~3小时。
根据本发明的制备方法,步骤(2)结束后,采用过滤或离心、干燥等常规技术手段进行后处理,得到化合物D。具体操作例如:步骤(2)结束后,将物料过滤,滤饼在30~100℃真空干燥2~10小时,得到化合物D。
本发明制备方法中可能产生的工艺杂质有:步骤(1)中产生过度氨化副产物杂质E,杂质E在步骤(2)中与CDI发生反应生成杂质F、杂质G,它们的结构式如下所示:
本发明中采用HPLC方法检测杂质含量。
本发明中,化合物A与化合物B可以商购获得,也可以参考文献方法制备得到,例如:化合物A的制备方法参考专利文献CN100430384C,化合物B的制备方法参考专利文献CN102311400A。其中,化合物A的HPLC纯度≥95.0%;化合物B的HPLC纯度≥95.0%,单一杂质含量≤3.0%,ee值≥96.0%。
与现有技术相比,本发明具有意想不到的显著优势:
1.化合物D的HPLC纯度高、ee值高。化合物D的HPLC纯度达到99.5%以上,杂质E、F、G未检出,未反应完全的化合物C含量小于0.1%;同时化合物D的ee值≥99.5%,符合高质量原料药中间体的要求。
2.工艺耐受性好,杂质清除能力强。本发明人在利伐沙班中间体工艺优化过程中,令人惊讶地发现使用乙腈或丁腈作为步骤(2)的反应溶剂,对整个工艺过程的杂质清除、对化合物D的ee值提升都具有其他工艺不具备的意想不到的优异效果,特别是该制备方法对起始原料的纯度和ee值要求不高,由HPLC纯度≥95.0%、ee值≥96.0%的起始原料化合物B都能通过本发明制备方法得到HPLC纯度≥99.5%、ee值≥99.5%的化合物D。
3.起始原料易得,成本低,工艺操作简单,无需增加复杂的纯化处理,非常适合工业化生产。
4.各步反应使用单一溶剂,工业化生产时溶剂回收率高,三废少。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的内容,下面结合实施例进一步进行阐述,但本发明的内容并不仅仅局限于这些实施例。
实施例中所用的各种原料和试剂如无特别说明均为商购。
本发明采用以下检测仪器与条件:
1、采用核磁共振氢谱(1H-NMR)表征产物的结构,仪器为400MHz核磁共振波谱仪Bruker Avance 400。
2、高效液相色谱法检测产物的纯度:Agilent 1200液相色谱仪,色谱柱:安捷伦SB-C18(4.6×150mm,5μm),检测波长241nm,柱温25℃,流速1.0ml/min,流动相:0.1%磷酸水溶液-乙腈(体积比为70:30),进样量20μl。
3、高效液相色谱法检测产物和其对映异构体的含量:检测条件为:岛津LC-20A/UV;色谱柱:CHIRALCEL OD-H(4.6mm×250mm,5μm),流动相:正己烷-乙醇-二乙胺(体积比为40:60:0.2),流速:1mL/min.,柱温:25℃,检测波长:248nm。
实施例1:化合物B的制备
将92.6g邻苯二甲酰亚胺钾盐加入到1000mL反应瓶中,加入400mL(S)-环氧氯丙烷,升温至70℃,反应1小时,浓缩回收溶剂,残余物用无水乙醇500mL重结晶,得到84g化合物B,HPLC纯度:95.1%,摩尔收率:83%,ee值:96.0%。
核磁数据:1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):2.59(1H,m),2.76(1H,m),3.22(1H,m),3.78(2H,d,J=4.56Hz),7.86(2H,m),7.89(2H,m)
实施例2:化合物B的制备
将92.6g邻苯二甲酰亚胺钾盐加入到1000mL反应瓶中,加入600mL(S)-环氧氯丙烷,升温至40℃,反应3小时,浓缩回收溶剂,残余物用无水乙醇500mL重结晶,重结晶两次(500mL×2),得到65g化合物B,HPLC纯度:98.2%,摩尔收率:64%,ee值:97.5%。
实施例2制得的化合物B的核磁数据与实施例1的核磁数据一致。
实施例3:化合物B的制备
将92.6g邻苯二甲酰亚胺钾盐加入到1000mL反应瓶中,加入600mL(S)-环氧氯丙烷,升温至40℃,反应3小时,浓缩回收溶剂,残余物用无水乙醇500mL重结晶一次,再用乙酸乙酯200mL重结晶一次,得到53g化合物B,HPLC纯度:99.8%,摩尔收率:52%,ee值:98.5%。
实施例3制得的化合物B的核磁数据与实施例1的核磁数据一致。
实施例4:化合物C的制备
在反应瓶中加入96g化合物A(按照专利文献CN100430384C实施例自制,HPLC纯度96.0%)、960mL 95%(v/v)乙醇水溶液和120g化合物B(按照实施例1方法所制),升温回流反应15小时,冷却至20℃,过滤,200mL95%乙醇水溶液洗涤,70℃真空干燥5小时,得到188g化合物C,类白色固体,摩尔收率:95%,HPLC纯度:95.0%,杂质E含量:2.8%,ee值:96.2%。核磁数据:1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):3.03(1H,m),3.16(1H,m),3.61(2H,m),3.62(1H,m),3.66(1H,m),3.93(2H,m),4.01(1H,m),4.14(2H,s),6.61(2H,d,J=8.70Hz)7.03(2H,d,J=8.70Hz),7.83(2H,m),7.87(2H,m)
实施例5:化合物C的制备
在反应瓶中加入96g化合物A(HPLC纯度96.0%),2880mL异丙醇和111g化合物B(按照实施例1方法所制),升温回流反应20小时,冷却至20℃,过滤,300mL异丙醇洗涤,50℃真空干燥10小时,得到188g化合物C,类白色固体,摩尔收率:95%,HPLC纯度:96.0%,杂质E含量:1.9%,ee值:96.4%。
实施例5制得的化合物C的核磁数据与实施例4的核磁数据一致。
实施例6:化合物C的制备
在反应瓶中加入96g化合物A(HPLC纯度96.0%),1920mL乙醇和131g化合物B(按照实施例1方法所制),升温回流反应24小时,冷却至30℃,过滤,100mL乙醇洗涤,60℃真空干燥10小时,得到170g化合物C,白色固体,摩尔收率:86%,HPLC纯度:97.2%,杂质E含量:1.6%,ee值:96.0%。
实施例6制得的化合物C的核磁数据与实施例4的核磁数据一致。
实施例7:化合物C的制备
在反应瓶中加入96g化合物A(HPLC纯度96.0%),768mL 90%(v/v)异丙醇水溶液和102g化合物B(按照实施例1方法所制),升温回流反应18小时,冷却至30℃,过滤,200mL80%乙醇水溶液洗涤,100℃真空干燥3小时,得到170g化合物C,白色固体,摩尔收率:86%,HPLC纯度:97.6%,杂质E含量:1.5%,ee值:96.2%。
实施例7制得的化合物C的核磁数据与实施例4的核磁数据一致。
实施例8:化合物C的制备
在反应瓶中加入96g化合物A(HPLC纯度96.0%),1500mL 80%(v/v)乙醇水溶液和153g化合物B(按照实施例1方法所制),升温到60℃反应30小时,冷却至20℃,过滤,200mL95%乙醇水溶液洗涤,70℃真空干燥10小时,得到176g化合物C,白色固体,摩尔收率:89%,HPLC纯度:97.4%,杂质E含量:1.5%,ee值:96.2%。
实施例8制得的化合物C的核磁数据与实施例4的核磁数据一致。
实施例9:化合物C的制备
在反应瓶中加入96g化合物A(HPLC纯度96.0%),1500mL 80%(v/v)乙醇水溶液和120g化合物B(按照实施例2方法所制),升温回流反应16小时,冷却至25℃,过滤,200mL80%乙醇水溶液洗涤,70℃真空干燥10小时,得到182g化合物C,白色固体,摩尔收率:92%,HPLC纯度:98.8%,杂质E含量:0.4%,ee值:97.7%。
实施例9制得的化合物C的核磁数据与实施例4的核磁数据一致。
实施例10:化合物D的制备
在反应瓶中加入100g化合物C(实施例4所制),1000mL乙腈,搅拌下加入82g CDI,升温至回流,反应1小时,降温至10℃保温1小时,过滤,滤饼在100℃下真空干燥2小时得99g化合物D,白色固体,摩尔收率93%,HPLC纯度:99.90%,化合物C含量:0.05%,杂质E、F、G未检出,ee值:99.5%。核磁数据:1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm):3.71(2H,m),3.94(2H,m),3.97(2H,m),4.00(1H,m),4.20(2H,s),4.22(1H,m),4.96(1H,m),7.41(2H,d,J=8.94Hz),7.53(2H,d,J=8.94Hz),7.87(2H,m),7.91(2H,m)
实施例11:化合物D的制备
在反应瓶中加入100g化合物C(实施例5所制),300mL乙腈,搅拌下加入61g CDI,升温至回流,反应3小时,降温至0℃保温2小时,过滤,滤饼在30℃下真空干燥10小时得101g化合物D,白色固体,摩尔收率95%,HPLC纯度:99.95%,化合物C含量:0.03%,杂质E、F、G未检出,ee值:99.5%。
实施例11制得的化合物D的核磁数据与实施例10的核磁数据一致。
实施例12:化合物D的制备
在反应瓶中加入100g化合物C(实施例6所制),500mL乙腈,搅拌下加入45g CDI,升温至60℃,反应5小时,降温至20℃保温3小时,过滤,滤饼在50℃下真空干燥5小时得102g化合物D,白色固体,摩尔收率96%,HPLC纯度:99.95%,化合物C含量:0.05%,杂质E、F、G未检出,ee值:99.5%。
实施例12制得的化合物D的核磁数据与实施例10的核磁数据一致。
实施例13:化合物D的制备
在反应瓶中加入100g化合物C(按照实施例6方法所制),2000mL丁腈,搅拌下加入42g CDI,升温至50℃,反应10小时,降温至10℃保温5小时,过滤,滤饼在50℃下真空干燥4小时得100g化合物D,白色固体,摩尔收率94%,HPLC纯度:100%,ee值:99.5%。
实施例13制得的化合物D的核磁数据与实施例10的核磁数据一致。
实施例14:化合物D的制备
在反应瓶中加入100g化合物C(实施例9所制),1000mL乙腈,搅拌下加入45g CDI,升温至回流,反应5小时,降温至0℃保温1小时,过滤,滤饼在60℃下真空干燥2小时得103g化合物D,白色固体,摩尔收率97%,HPLC纯度:99.98%,化合物C以及杂质E、F、G均未检出,ee值:99.9%。
实施例14制得的化合物D的核磁数据与实施例10的核磁数据一致。
实施例15:化合物D的制备
在反应瓶中加入100g化合物C(按照实施例5方法所制),500mL丁腈,搅拌下加入53g CDI,升温回流反应2小时,降温至30℃保温10小时,过滤,滤饼在30℃下真空干燥10小时得99g化合物D,白色固体,摩尔收率93%,HPLC纯度:99.98%,化合物C含量:0.02%,杂质E、F、G未检出,ee值:99.8%。
实施例15制得的化合物D的核磁数据与实施例10的核磁数据一致。
对比例1:化合物D的制备(对其他溶剂的考察)
在反应瓶中加入100g化合物C(按照实施例6方法所制),500mL四氢呋喃,搅拌下加入53g CDI,升温至回流,反应2小时,降温至30℃,保温10小时,过滤,滤饼在30℃真空干燥10小时得96g化合物D,白色固体,摩尔收率90%,HPLC纯度:98.4%,化合物C含量:0.7%,杂质F含量:0.3%,杂质G含量:0.6%,杂质E未检出,ee值:96.8%。
对比例1制得的化合物D的核磁数据与实施例10的核磁数据一致。
对比例2:化合物D的制备(按照专利文献US7351823制备)
在反应瓶中加入100g化合物C(按照实施例6方法所制),800mL甲苯,搅拌下加入50g CDI,升温至回流,反应1小时,降温至60℃,加入无水乙醇160mL,冷却至25℃,过滤,乙醇100mL洗涤,滤饼在50℃真空干燥6小时得100g化合物D,白色固体,摩尔收率94%,HPLC纯度:96.5%,杂质咪唑含量:2.3%,化合物C含量:0.2%,杂质F含量:0.4%,杂质G含量:0.6%,杂质E未检出,ee值:96.4%。
对比例2制得的化合物D的核磁数据与实施例10的核磁数据一致。
Claims (20)
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,在步骤(1)中,化合物A与化合物B的摩尔比为1∶1.0~1.5。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,在步骤(1)中,所述醇为乙醇或异丙醇;所述醇的水溶液中醇的体积百分比≥80%;所述醇或醇的水溶液与化合物A的体积质量比为8-30毫升∶1克。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,在步骤(1)中,反应的温度为60℃至溶剂回流温度;步骤(1)反应的时间为15-30小时。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,在步骤(1)中,反应结束后,冷却析出固体、过滤或离心、干燥,得到化合物C。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法,其特征在于,在步骤(2)中,化合物C与N,N'-羰基二咪唑的摩尔比为1.0∶1.0~2.0。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的方法,其特征在于,在步骤(2)中,反应溶剂与化合物C的体积质量比为3-20毫升∶1克。
8.根据权利要求1-5中任一项所述的方法,其特征在于,在步骤(2)中,反应的温度为50℃至溶剂回流温度;步骤(2)反应的时间为1~10小时。
9.根据权利要求1-5中任一项所述的方法,其特征在于,在步骤(2)中,冷却析晶的温度为0~30℃,冷却析晶的时间为1~10小时。
10.根据权利要求1-5中任一项所述的方法其特征在于,步骤(2)结束后,过滤或离心、干燥,得到化合物D。
11.根据权利要求2所述的方法,其特征在于,在步骤(1)中,化合物A与化合物B的摩尔比为1∶1.1~1.3。
12.根据权利要求3所述的方法,其特征在于,在步骤(1)中,所述醇或醇的水溶液与化合物A的体积质量比为10-20毫升∶1克。
13.根据权利要求4所述的方法,其特征在于,在步骤(1)中,反应的温度为溶剂回流温度;步骤(1)反应的时间为18-24小时。
14.根据权利要求5所述的方法,其特征在于,步骤(1)反应结束后,反应液冷却至20-30℃过滤,洗涤滤饼,50℃~100℃下真空干燥3~10小时,得到化合物C。
15.根据权利要求14所述的方法,其特征在于,洗涤滤饼的溶剂是乙醇、异丙醇,或者是80%-95%的乙醇或异丙醇的水溶液。
16.根据权利要求6所述的方法,其特征在于,在步骤(2)中,化合物C与N,N'-羰基二咪唑的摩尔比为1.0∶1.1~1.5。
17.根据权利要求7所述的方法,其特征在于,在步骤(2)中,反应溶剂与化合物C的体积质量比为5-10毫升∶1克。
18.根据权利要求8所述的方法,其特征在于,在步骤(2)中,反应的温度为溶剂回流温度;步骤(2)反应的时间为2~5小时。
19.根据权利要求9所述的方法,其特征在于,在步骤(2)中,冷却析晶的温度为0~10℃,冷却析晶的时间为1~3小时。
20.根据权利要求10所述的方法,其特征在于,步骤(2)结束后,将物料过滤,滤饼在30~100℃真空干燥2~10小时,得到化合物D。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201911294943.9A CN111039937B (zh) | 2019-12-16 | 2019-12-16 | 一种利伐沙班中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201911294943.9A CN111039937B (zh) | 2019-12-16 | 2019-12-16 | 一种利伐沙班中间体的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN111039937A CN111039937A (zh) | 2020-04-21 |
CN111039937B true CN111039937B (zh) | 2021-08-31 |
Family
ID=70236877
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201911294943.9A Active CN111039937B (zh) | 2019-12-16 | 2019-12-16 | 一种利伐沙班中间体的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN111039937B (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111675705A (zh) * | 2020-08-11 | 2020-09-18 | 北京鑫开元医药科技有限公司 | 一种4-(4-氨基苯基)吗啉-3-酮衍生物的制备方法 |
CN112684092A (zh) * | 2020-12-21 | 2021-04-20 | 浙江海翔川南药业有限公司 | 利伐沙班中间体对映异构体杂质的分析方法 |
CN114105970A (zh) * | 2022-01-05 | 2022-03-01 | 安徽悦康凯悦制药有限公司 | 一种利伐沙班的制备方法 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ2012114A3 (cs) * | 2012-02-17 | 2013-02-20 | Zentiva, K.S. | Zpusob prípravy rivaroxabanu zalozený na úspore 1,1´ -karbonyldiimidazolu |
CN103145698B (zh) * | 2013-03-01 | 2015-09-09 | 江西同和药业股份有限公司 | 一种利伐沙班中间体的制备方法及利伐沙班的新合成方法 |
CN104031036A (zh) * | 2014-05-16 | 2014-09-10 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种利伐沙班的制备方法 |
CN104086539A (zh) * | 2014-07-17 | 2014-10-08 | 天津炜捷制药有限公司 | 一种利伐沙班的制备方法 |
CN109553611A (zh) * | 2017-09-23 | 2019-04-02 | 齐鲁制药有限公司 | 利伐沙班中间体的制备方法和用途 |
CN111699184B (zh) * | 2018-02-26 | 2023-05-23 | 住友化学株式会社 | 噁唑烷酮化合物的制造方法 |
-
2019
- 2019-12-16 CN CN201911294943.9A patent/CN111039937B/zh active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN111039937A (zh) | 2020-04-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN111039937B (zh) | 一种利伐沙班中间体的制备方法 | |
CN108699068B (zh) | 一种三氟甲基取代的吡喃衍生物制备方法 | |
CN101959856A (zh) | 来那度胺的制备 | |
WO2013119328A1 (en) | Solid state forms of apixaban | |
JP2007302658A (ja) | イマチニブメシレートの多形フォーム及び新規結晶フォーム及び非晶フォーム並びにフォームαの調製方法 | |
JPH0219112B2 (zh) | ||
AU779041B2 (en) | Novel indole derivatives exhibiting chymase-inhibitory activities and process for preparation thereof | |
WO2013120464A1 (en) | A process for the preparation of rivaroxaban based on saving of 1,1'-carbonyl diimidazole. | |
FR2883285A1 (fr) | Sel besylate de la 7-(2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl) -1,2,3,6-tetrahudro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoleine, sa preparation et son utilisation en therapeutique | |
WO2012146692A1 (en) | Novel intermediates for the preparation of highly pure aprepitant or fosaprepitant | |
EP2303869A2 (en) | Process for the preparation of benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives | |
JP2020528433A (ja) | アリピプラゾールラウロキシルの調製方法 | |
EP3309158B1 (en) | Crystalline form k of rivaroxaban and process for its preparation | |
WO2017202357A1 (zh) | 一种三氟甲基取代的吡喃衍生物的制备方法 | |
CN116751136A (zh) | 氧代吡啶类化合物的新型制备方法及关键中间体 | |
CN107011322B (zh) | 一种脱氢苯基阿夕斯丁类化合物的制备纯化方法 | |
WO1996015117A1 (fr) | Compose optiquement actif | |
CN114901639B (zh) | Hbv抑制剂及其用途 | |
CN115197232A (zh) | 一种环丙烷稠合的氧桥六环类化合物及其合成方法 | |
CN115772159A (zh) | Kif18a抑制剂 | |
UA79248C2 (en) | Mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives | |
CN113195454B (zh) | 一种类酰胺类衍生物及其中间体的制备方法 | |
EP4375283A1 (en) | Crystal form of compound represented by formula i, and preparation therefor and application thereof | |
CN116969962A (zh) | 一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的制备方法 | |
JP2002528546A (ja) | 2−(r)−(1−(r)−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)エトキシ−4−((5−ジメチルアミノメチル)−1,2,3−トリアゾル−4−イル)メチル)−3−(s)−(4−フルオロフェニル)モルホリン化合物の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |