CN111035804A - 一种软组织修复纤维膜材料及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种软组织修复纤维膜材料及其制备方法和应用，所述软组织修复纤维膜材料包括生物可降解聚合物纤维和活性物质，所述活性物质分散于所述生物可降解聚合物纤维中。通过调节不同生物可降解聚合物的种类和比例、调节活性物质在生物可降解聚合物纤维中的比例、调节静电纺丝参数，进而调控生物可降解聚合物纤维的直径和孔隙率，进而宏观调控软组织修复纤维膜材料的力学强度，影响细胞如成纤维细胞等在上面的附着、生长和繁殖。

Description

一种软组织修复纤维膜材料及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，具体涉及一种纤维膜材料及其制备方法和应用，尤其涉及一种软组织修复纤维膜材料及其制备方法和应用。
背景技术
软组织是人体重要的组织，因外科手术、外伤、疾病等原因所造成的软组织损伤已经成为临床常见疾病之一，严重威胁人类健康，为此软组织修复与治疗显得尤为重要。传统治疗软组织损伤或缺损的方法有自体移植和异体移植，但是这些方法都存在着供体有限、对患者二次伤害较大和免疫排斥等问题。近年来，应用组织工程技术的方法修复、替代受损软组织为组织的修复带来了新的曙光，其中以静电纺丝技术制备得的纤维膜大放光芒。静电纺丝纤维膜具有仿天然细胞外基质的纤维结构、多空隙互联的三维网络结构、较大比表面积、比体积和可调控结构比例等优势，广泛应用在神经修复、组织增强、伤口防粘连和抗感染等领域。
CN105435309A公开了一种复合型组织修复补片及其制备方法，所述复合型组织修复补片包括静电纺丝膜层、粘合层、编织网片层；所述静电纺丝膜层由材料A制成，所述粘合层由材料B经静电纺丝制成，所述材料B的热熔温度低于材料A的热熔温度；将粘合层置于静电纺丝膜层与编织网片层之间，再通过热压使所述粘合层热熔，使得所述静电纺丝膜层和编织网片层粘结。所制备的复合型组织修复补片同时具有编织网片的良好的力学性能和静电纺丝膜的三维多孔结构和柔软特性，并有利于促进细胞的快速长入，复合型组织修复补片与增生组织之间的融合性更好。
CN104225683A公开了一种加载三七的止血组织修复膜。所述加载三七的止血组织修复膜，包括止血层和组织膜修复层，所述止血层为三七和/或三七素与天然高分子材料混合制备得到；所述组织膜修复层由三七和/或三七素与组织修复用静电纺丝材料通过静电纺丝制备得到；所述组织膜修复层中，三七和/或三七素占组织膜修复层质量的5-30％。本发明所述组织修复膜具有良好的止血功能，更便于医生操作，同时，其在实现止血的同时不影响组织修复膜原有的修复效果，特别适用于易出血部位的组织修复。
尽管静电纺丝纤维膜被广泛研究和运用在软组织修复领域中，但是仍存在着静电纺丝纤维膜力学强度和细胞调控能力不足等缺点，无法较好地满足实际应用需求。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种纤维膜材料及其制备方法和应用，尤其提供一种软组织修复纤维膜材料及其制备方法和应用。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供一种软组织修复纤维膜材料，所述软组织修复纤维膜材料包括生物可降解聚合物纤维和活性物质，所述活性物质分散于所述生物可降解聚合物纤维中。
本发明所涉及的软组织修复纤维膜材料中，生物可降解聚合物独立成纤维，且活性物质分散于生物可降解聚合物纤维中，通过调节不同生物可降解聚合物的种类和比例、调节活性物质在生物可降解聚合物纤维中的比例、调节生物可降解聚合物纤维的直径和孔隙率，从而调节软组织修复纤维膜材料的力学强度，使成纤维细胞更易附着于其上生长增殖，最终可以使软组织损伤得到修复。
优选地，所述生物可降解聚合物纤维的直径为0.1-3μm，例如0.1μm、0.2μm、0.3μm、0.4μm、0.5μm、0.6μm、0.7μm、0.73μm、0.75μm、0.85μm、1μm、2μm或3μm等。
所述生物可降解聚合物纤维的直径特定控制在0.1-3μm的范围内，是因为若直径进一步增大则会导致孔隙率下降，组织细胞在纤维上的攀附能力减弱，使其生长过程中容易分开集合成团，也会导致纤维强度增加，植入异物感增强，易引发严重的炎性反应，不利于组织修复的发生，若直径进一步减小则会导致孔隙率过大，细胞对纤维的攀附能力减弱，容易导致组织细胞无法攀附，无法正常生长，也会降低纤维强度，导致修复膜力学强度不足，容易破裂、拉扯变形。
本发明所述的生物可降解聚合物纤维的直径是由静电纺丝喷头的数量，喷头直径，纺丝电压，纺丝距离，纺丝温度，纺丝溶液推进速率，纺丝接收装置形状，纺丝接收装置的转速，以及后续处理操作的温度，真空度，时间这些因素综合影响的，通过合理调节这些因素的配合，最终控制纤维直径为所需要的值。
优选地，所述生物可降解聚合物纤维的孔隙率为65-90％，例如65％、70％、75％、80％、85％或90％等。
优选地，所述生物可降解聚合物包括聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙二醇、聚对二氧环己酮、聚己内酯、聚L-丙交酯-己内酯或三嵌段共聚物PLA-b-PEG-b-PLA中的任意一种或至少两种的组合；所述至少两种的组合例如聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸共聚物的组合、聚乙二醇和聚对二氧环己酮的组合等，其他任意的组合方式不在此一一赘述。
优选地，所述生物可降解聚合物为聚乳酸-羟基乙酸共聚物。
优选地，所述生物可降解聚合物为聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚己内酯的组合。
优选地，所述生物可降解聚合物为聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚对二氧环己酮的组合。
生物可降解聚合物选用聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚己内酯的组合或聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚对二氧环己酮的组合能使制备得到的纤维膜材料具有更好的促进成纤维细胞扩散和生长的效果，且其中分散存在的活性物质的释放行为也更佳。
优选地，所述聚乳酸的数均分子量为8000-70000Da，例如8000Da、10000Da、20000Da、30000Da、50000Da、60000Da或70000Da等。范围内的其他具体点值均可以选择，在此不一一赘述。
优选地，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的数均分子量为40000-100000Da，例如40000Da、50000Da、60000Da、70000Da、80000Da、90000Da或100000Da等。范围内的其他具体点值均可以选择，在此不一一赘述。
优选地，所述聚乙二醇的数均分子量为1000-20000Da，例如1000Da、2000Da、4000Da、5000Da、8000Da、10000Da、15000Da或20000Da等。范围内的其他具体点值均可以选择，在此不一一赘述。
优选地，所述聚对二氧环己酮的数均分子量为60000-250000Da，例如60000Da、80000Da、100000Da、120000Da、150000Da、180000Da、200000Da或250000Da等。范围内的其他具体点值均可以选择，在此不一一赘述。
优选地，所述聚己内酯的数均分子量为60000-100000Da，例如60000Da、70000Da、80000Da、90000Da或100000Da等。范围内的其他具体点值均可以选择，在此不一一赘述。
优选地，所述聚L-丙交酯-己内酯的丙交酯结构单元和己内酯结构单元的摩尔比为1:99-50:50(例如1:99、10:90、30:70、40:60或50:50等)，数均分子量为35000-85000Da，例如35000Da、45000Da、55000Da、65000Da、75000Da或85000Da等。范围内的其他具体点值均可以选择，在此不一一赘述。
优选地，所述三嵌段共聚物PLA-b-PEG-b-PLA的数均分子量为60000-100000Da，例如60000Da、70000Da、80000Da、90000Da或100000Da等。范围内的其他具体点值均可以选择，在此不一一赘述。
上述各聚合物的数均分子量都需控制在特定范围内，若超过上述数值范围会生物可降解聚合物分子量过高，植入物的聚合物量过多，容易导致身体排异反应，导致炎性反应，同时分子量过高，降解周期过长，产生的降解产物容易累积，对身体内环境造成较大不良影响，若小于上述数值范围会分子量过小，导致聚合物力学强度不足，纤维膜容易拉扯变形，同时分子量过小，降解速率较快，整体降解周期短，不利于组织的充分修复。
优选地，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚己内酯的组合中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚己内酯的质量比为1:99-99:1，例如1:99、10:90、20:80、30:70、40:60、1:1、60:40、2:1、70:30或1:99等，优选1:1-2:1。
在所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚己内酯的组合中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚己内酯的质量比可以选择1:99-99:1范围内的任意值，其中1:1-2:1的范围制备得到的纤维膜材料具有更好的促进成纤维细胞扩散和生长的效果，且其中分散存在的活性物质的释放行为也更佳。
优选地，所述活性物质包括明胶、表皮细胞生长因子或药物中的任意一种或至少两种的组合；所述至少两种的组合例如明胶和表皮细胞生长因子的组合、表皮细胞生长因子和药物的组合、明胶和药物的组合等，其他任意的组合方式均可选择，不在此一一赘述。
所述明胶可以提高细胞粘附能力和细胞生长能力，维持细胞正常形态；所述表皮细胞生长因子可以促进上皮细胞、成纤维细胞的增殖，增强表皮细胞的活力，延缓表皮细胞的老化，还能刺激细胞外一些大分子(如透明质酸和胶原白等)的合成与分泌，促进组织修复；所述药物可以选择传统的抗炎药物例如阿司匹林、贝诺酯、对乙酰氨基酚、左氧氟沙星、头孢拉定、甲硝唑或者抗肿瘤药物例如5-氟尿嘧啶、阿霉素、顺铂、紫杉醇、吉西他滨或卡培他滨(这些抗肿瘤药物在组织修复过程中可以小剂量的情况下杀死细菌和病毒等不利于组织修复的成分，有效降低炎性反应的发生概率和程度。
优选地，所述药物包括环丙沙星、盐酸环丙沙星、莫西沙星、左氧氟沙星、头孢拉定、替硝唑、5-氟尿嘧啶、阿霉素、顺铂、紫杉醇、吉西他滨或卡培他滨中的任意一种或至少两种的组合；所述至少两种的组合例如环丙沙星和盐酸环丙沙星的组合、莫西沙星和左氧氟沙星的组合、5-氟尿嘧啶和阿霉素的组合等。其他任意的组合方式不在此一一赘述。
优选地，所述药物总质量为生物可降解聚合物纤维总质量的1-50％，例如1％、2％、5％、8％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％等，范围内的其他具体点值均可以选择，在此不一一赘述。
所述药物总质量为生物可降解聚合物纤维总质量特定选择为1-50％范围内，是因为超过此范围会过多的药物在纤维中容易形成大颗粒集团，在药物释放的过程中，容易导致突释，局部药物浓度升高，不利于组织细胞的生长；同时大颗粒的集团不均匀分散容易导致纤维强度不足或纤维断裂，降低了纤维的力学强度。不及此范围会则药物装载过少，无法发挥正常的药物作用，以及药物过少，释放过程中药物浓度维持时间不够，不利于杀死有害物质，影响组织修复的效果。
优选地，所述明胶总质量或表皮细胞生长因子总质量为生物可降解聚合物纤维总质量的1-10％。例如1％、2％、5％、8％或10％等。范围内的其他具体点值均可以选择，在此不一一赘述。
所述明胶或表皮细胞生长因子选择1-10％是因为超过此范围会活性物质含量过多，不利于组织细胞的生长(过量性)，同时会降低生物可降解聚合物的比例，降低修复膜的力学强度，不及此范围会活性物质浓度不足以影响细胞的增殖和分化情况，对组织修复无正向影响。
另一方面，本发明提供一种如上所述的软组织修复纤维膜材料的制备方法，所述制备方法包括：
(1)将生物可降解聚合物与活性物质和溶剂混合，得到混合溶液；
(2)将步骤(1)得到的混合溶液装样，采用单喷头或多喷头电纺设备进行静电纺丝，得到所述软组织修复纤维膜材料。
当聚合物材料多种时，本发明所涉及的纤维膜材料既可以将多种聚合物材料分别与活性物质、溶剂混合后进行共混，再采用单喷头进行静电纺丝，也可以采用将多种聚合物材料分别与活性物质、溶剂混合后独立装样，并采用多喷头进行静电纺丝得到；对比这两种制备方式的效果为：第一种情况下，静电纺丝单喷头纺丝工艺简单，对纤维直径调控容易，但是纺丝混合聚合物时需要找到良好的共溶剂，同时纺丝速率较低；第二种情况下多喷头纺丝工艺较为复杂，但是可同时纺多种生物可降解聚合物纤维，不需要共溶剂，且纺丝速率较快。
当采用多喷头电纺设备进行静电纺丝时，多种聚合物材料的装样方式采用点位间隔的方法装样，且使每种聚合物材料装于更多的注射器里。如有7个喷头，可为第1、2、6、7喷头装活性物质、生物可降解聚合物与溶剂的混合液，第3、4、5喷头装另一种生物可降解聚合物与溶剂的混合液；也可为第1、3、5、7喷头装活性物质、生物可降解聚合物与溶剂的混合液，第2、4、6喷头装装另一种生物可降解聚合物与溶剂的混合液。这样能使体系中的两种纤维混合更加均匀。
优选地，步骤(1)所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或六氟异丙醇中的任意一种或至少两种的组合；所述至少两种的组合例如N,N-二甲基甲酰胺和丙酮的组合、丙酮和六氟异丙醇的组合、N,N-二甲基甲酰胺和六氟异丙醇的组合等。其他任意的组合方式不在此一一赘述。
优选地，步骤(1)所述混合是指在35-50℃(例如35℃、40℃、45℃或50℃等)下搅拌混合。
优选地，步骤(2)所述静电纺丝的喷丝头内径为0.2-0.8mm，例如0.2、0.4、0.6或0.8mm等，范围内的其他具体点值均可以选择，在此不一一赘述。
优选地，步骤(2)所述静电纺丝时的电压为10-25kV，例如10kV、12kV、13kV、14kV、15kV、16kV、18kV、20kV、22kV、24kV或25kV等，优选20-25kV。范围内的其他具体点值均可以选择，在此不一一赘述。
优选地，步骤(2)所述静电纺丝时的纺丝距离为5-15cm，例如5cm、6cm、7cm、8cm、9cm、10cm、12cm、14cm或15cm等，优选8-15cm。范围内的其他具体点值均可以选择，在此不一一赘述。
优选地，步骤(2)所述静电纺丝时的温度为20-30℃，例如20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃或30℃等。范围内的其他具体点值均可以选择，在此不一一赘述。
优选地，步骤(2)所述静电纺丝时的溶液推进速度为0.2-4mL/h，例如0.2mL/h、0.5mL/h、1mL/h、1.5mL/h、2mL/h、2.5mL/h、3.5mL/h或4mL/h等，优选0.6-0.9mL/h。范围内的其他具体点值均可以选择，在此不一一赘述。
优选地，步骤(2)所述静电纺丝时的接受装置为直径为5-15cm(例如5cm、6cm、8cm、10cm、12cm、14cm或15cm等)的金属转筒，转速为600-900rpm(例如600rpm、650rpm、700rpm、750rpm、800rpm、850rpm或900rpm等)，优选800rpm。范围内的其他具体点值均可以选择，在此不一一赘述。
优选地，步骤(2)所述得到软组织修复纤维膜材料后还包括对其后处理，所述后处理操作为：将所述多功能软组织修复纤维膜在20-30℃(例如20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃或30℃等)下真空干燥24-72h(24h、30h、35h、50h、60h或72h等)。
作为本发明的优选技术方案，所述软组织修复纤维膜材料的制备方法包括如下步骤：
(1)将活性物质、生物可降解聚合物与溶剂混合，再将另一种生物可降解聚合物与溶剂混合，得到两种混合溶液；
(2)将步骤(1)的两种混合溶液独立装样于22G注射器中，采用多喷头电纺设备在20-30℃下进行静电纺丝，喷丝头内径为0.4mm，溶液推进速度为0.6-0.9mL/h，喷丝电压为10-25kV，纺丝距离为5-15cm，接受装置为直径为5-15cm的金属转筒，转速为600-900rpm，得到所述纤维直径为0.5-3μm的软组织修复纤维膜；
(3)将步骤(2)得到的软组织修复纤维膜在20-30℃下真空干燥24-72h。
再一方面，本发明提供一种如上所述的软组织修复纤维膜材料在制备软组织修复药物控释***中的应用。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明所涉及的软组织修复纤维膜材料中，生物可降解聚合物独立成纤维，且活性物质分散于生物可降解聚合物纤维中，通过调节不同生物可降解聚合物的种类和比例、调节活性物质在生物可降解聚合物纤维中的比例、调节静电纺丝参数，进而调控生物可降解聚合物纤维的直径和孔隙率，进而宏观调控软组织修复纤维膜材料的力学强度，进而影响细胞(如成纤维细胞等)在上面的附着、生长和繁殖；
(2)本发明所涉及的软组织修复纤维膜材料，通过将不同的活性物质分散到生物可降解聚合物纤维中，调节加入活性物质的种类和比例，如合适比例的抗炎药物可以抑制软组织炎症反应，合适比例的明胶(GE)和合适比例的表皮生长因子可以有效促进特殊细胞(如成纤维细胞等)的增殖，加速软组织修复的速率，降低患者病痛。另外，该纤维膜材料中分散的活性物质拥有较好的缓控释行为。
附图说明
图1是实施例1制得的纤维膜的SEM图；
图2是实施例7中聚乳酸-羟基乙酸共聚物与聚己内酯的质量比为2:1的纤维膜的SEM图；
图3是实施例7中聚乳酸-羟基乙酸共聚物与聚己内酯的质量比为3:1的纤维膜的SEM图；
图4是实施例1和实施例7制得到的3种纤维膜进行成纤维细胞培养的细胞形态图；
图5是实施例1和实施例2制得到的2种纤维膜进行成纤维细胞培养的细胞形态图；
图6是实施例1和实施例3-6制得到的5种纤维膜进行成纤维细胞培养的细胞形态图；
图7是实施例1和实施例8-9制得到的3种纤维膜进行成纤维细胞培养的细胞形态图；
图8是实施例1和实施例10制得到的2种纤维膜进行成纤维细胞培养的细胞形态图；
图9是实施例11制得到的纤维膜材料的释药曲线图；
图10是实施例12制得到的纤维膜材料的释药曲线图；
图11是实施例13制得到的纤维膜材料的释药曲线图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本发明提供一种软组织修复纤维膜材料，包括生物可降解聚合物(聚乳酸-羟基乙酸共聚物(80000Da)和聚己内酯(60000Da)以1:1的质量比进行混合)纤维和活性物质明胶，明胶分散于所述生物可降解聚合物纤维中。所述生物可降解聚合物纤维的直径为0.75μm，孔隙率为85％。所述明胶质量为生物可降解聚合物纤维总质量的5％。
其制备方法为：
(1)将明胶、聚乳酸-羟基乙酸共聚物与N,N-二甲基甲酰胺在40℃下搅拌混合，再将明胶、聚己内酯与N,N-二甲基甲酰胺在40℃下搅拌混合，得到两种混合溶液；
(2)将步骤(1)的两种混合溶液共混后装样于22G注射器中，采用单喷头电纺设备在25℃下进行静电纺丝，喷丝头内径为0.4mm，溶液推进速度为0.8mL/h，喷丝电压为15kV，纺丝距离为10cm，接受装置为直径为10cm的金属转筒，转速为800rpm，得到软组织修复纤维膜材料；
(3)将步骤(2)得到的软组织修复纤维膜材料在25℃下真空干燥48h。
实施例2
本发明提供一种软组织修复纤维膜材料，包括生物可降解聚合物(聚乳酸-羟基乙酸共聚物(80000Da)和聚己内酯(60000Da)以1:1的质量比进行混合)纤维和活性物质明胶，明胶分散于所述生物可降解聚合物纤维中。所述生物可降解聚合物纤维的直径为0.75μm，孔隙率为85％。所述明胶质量为生物可降解聚合物纤维总质量的5％。
其制备方法为：
(1)将明胶、聚乳酸-羟基乙酸共聚物与N,N-二甲基甲酰胺在40℃下搅拌混合，再将明胶、聚己内酯与N,N-二甲基甲酰胺在40℃下搅拌混合，得到两种混合溶液；
(2)将步骤(1)的两种混合溶液独立装样于22G注射器中，采用双喷头电纺设备在25℃下进行静电纺丝，喷丝头内径为0.4mm，溶液推进速度为0.8mL/h，喷丝电压为18kV，纺丝距离为15cm，接受装置为直径为10cm的金属转筒，转速为900rpm，得到软组织修复纤维膜材料；
(3)将步骤(2)得到的软组织修复纤维膜材料在25℃下真空干燥48h。
实施例3
本发明提供一种软组织修复纤维膜材料，包括生物可降解聚合物(聚乳酸-羟基乙酸共聚物(80000Da)和聚己内酯(60000Da)以1:1的质量比进行混合)纤维和活性物质明胶，明胶分散于所述生物可降解聚合物纤维中。所述生物可降解聚合物纤维的直径为2.50μm，孔隙率为65.5％。所述明胶质量为生物可降解聚合物纤维总质量的5％。
其制备方法为：
(1)将明胶、聚乳酸-羟基乙酸共聚物与N,N-二甲基甲酰胺在40℃下搅拌混合，再将明胶、聚己内酯与N,N-二甲基甲酰胺在40℃下搅拌混合，得到两种混合溶液；
(2)将步骤(1)的两种混合溶液独立装样于22G注射器中，采用双喷头电纺设备在25℃下进行静电纺丝，喷丝头内径为0.6mm，溶液推进速度为0.8mL/h，喷丝电压为13kV，纺丝距离为8cm，接受装置为直径为10cm的金属转筒，转速为650rpm，得到软组织修复纤维膜材料；
(3)将步骤(2)得到的软组织修复纤维膜材料在25℃下真空干燥48h。
实施例4
本发明提供一种软组织修复纤维膜材料，包括生物可降解聚合物(聚乳酸-羟基乙酸共聚物(80000Da)和聚己内酯(60000Da)以1:1的质量比进行混合)纤维和活性物质明胶，明胶分散于所述生物可降解聚合物纤维中。所述生物可降解聚合物纤维的直径为0.50μm，孔隙率为89％。所述明胶质量为生物可降解聚合物纤维总质量的5％。
其制备方法为：
(1)将明胶、聚乳酸-羟基乙酸共聚物与N,N-二甲基甲酰胺在40℃下搅拌混合，再将明胶、聚己内酯与N,N-二甲基甲酰胺在40℃下搅拌混合，得到两种混合溶液；
(2)将步骤(1)的两种混合溶液独立装样于22G注射器中，采用双喷头电纺设备在25℃下进行静电纺丝，喷丝头内径为0.35mm，溶液推进速度为0.8mL/h，喷丝电压为18kV，纺丝距离为15cm，接受装置为直径为10cm的金属转筒，转速为850rpm，得到软组织修复纤维膜材料；
(3)将步骤(2)得到的软组织修复纤维膜材料在25℃下真空干燥48h。
实施例5
本发明提供一种软组织修复纤维膜材料，包括生物可降解聚合物(聚乳酸-羟基乙酸共聚物(80000Da)和聚己内酯(60000Da)以1:1的质量比进行混合)纤维和活性物质明胶，明胶分散于所述生物可降解聚合物纤维中。所述生物可降解聚合物纤维的直径为3.10μm，孔隙率为64.3％。所述明胶质量为生物可降解聚合物纤维总质量的5％。
其制备方法参照实施例1中的方法，仅微调静电纺丝时的各项参数，使聚合物纤维的直径为3.10μm。
实施例6
本发明提供一种软组织修复纤维膜材料，包括生物可降解聚合物(聚乳酸-羟基乙酸共聚物(80000Da)和聚己内酯(60000Da)以1:1的质量比进行混合)纤维和活性物质明胶，明胶分散于所述生物可降解聚合物纤维中。所述生物可降解聚合物纤维的直径为0.05μm，孔隙率为93.46％。所述明胶质量为生物可降解聚合物纤维总质量的5％。
其制备方法参照实施例1中的方法，仅微调静电纺丝时的各项参数，使聚合物纤维的直径为0.05μm。
实施例7
本发明提供两种软组织修复纤维膜材料，包括生物可降解聚合物(聚乳酸-羟基乙酸共聚物(80000Da)和聚己内酯(60000Da)分别以2:1和3:1的质量比进行混合)纤维和活性物质明胶，明胶分散于所述生物可降解聚合物纤维中。所述生物可降解聚合物纤维的直径为0.75μm，孔隙率为84.55％。所述明胶质量为生物可降解聚合物纤维总质量的5％。
其制备方法参照实施例1中的方法，仅微调静电纺丝时的各项参数，使聚合物纤维的直径为0.75μm。
实施例8
本发明提供一种软组织修复纤维膜材料，包括生物可降解聚合物(聚乳酸-羟基乙酸共聚物(80000Da))纤维和活性物质明胶，明胶分散于所述生物可降解聚合物纤维中。所述生物可降解聚合物纤维的直径为0.75μm，孔隙率为85.12％。所述明胶质量为生物可降解聚合物纤维总质量的5％。
其制备方法参照实施例1中的方法，仅微调静电纺丝时的各项参数，使聚合物纤维的直径为0.75μm。
实施例9
本发明提供一种软组织修复纤维膜材料，包括生物可降解聚合物(聚己内酯(60000Da))纤维和活性物质明胶，明胶分散于所述生物可降解聚合物纤维中。所述生物可降解聚合物纤维的直径为0.75μm，孔隙率为85.33％。所述明胶质量为生物可降解聚合物纤维总质量的5％。
其制备方法参照实施例1中的方法，仅微调静电纺丝时的各项参数，使聚合物纤维的直径为0.75μm。
实施例10
本发明提供一种软组织修复纤维膜材料，包括生物可降解聚合物(聚乳酸-羟基乙酸共聚物(80000Da)和聚己内酯(60000Da)以1:1的质量比进行混合)纤维和活性物质明胶，明胶分散于所述生物可降解聚合物纤维中。所述生物可降解聚合物纤维的直径为0.75μm，孔隙率为84.15％。所述明胶质量为生物可降解聚合物纤维总质量的15％。
其制备方法参照实施例1中的方法，仅微调静电纺丝时的各项参数，使聚合物纤维的直径为0.75μm。
实施例11
本发明提供三种软组织修复纤维膜材料，包括生物可降解聚合物(聚乳酸-羟基乙酸共聚物(60000Da))纤维和活性物质紫杉醇，紫杉醇分散于所述生物可降解聚合物纤维中。所述生物可降解聚合物纤维的直径为0.75μm，孔隙率为85％。所述紫杉醇质量为生物可降解聚合物纤维总质量的5％、10％、20％。
其制备方法参照实施例1中的方法，仅微调静电纺丝时的各项参数，使三者的聚合物纤维直径均为0.75μm。
实施例12
本发明提供一种软组织修复纤维膜材料，包括生物可降解聚合物(聚乳酸-羟基乙酸共聚物(60000Da))纤维和活性物质5-氟尿嘧啶，5-氟尿嘧啶分散于所述生物可降解聚合物纤维中。所述生物可降解聚合物纤维的直径为0.75μm，孔隙率为85％。所述5-氟尿嘧啶质量为生物可降解聚合物纤维总质量的10％。
其制备方法参照实施例1中的方法，仅微调静电纺丝时的各项参数，使聚合物纤维直径为0.75μm。
实施例13
本发明提供一种软组织修复纤维膜材料，包括生物可降解聚合物(聚乳酸-羟基乙酸共聚物(60000Da))纤维和活性物质头孢拉定，头孢拉定分散于所述生物可降解聚合物纤维中。所述生物可降解聚合物纤维的直径为0.75μm，孔隙率为84.56％。所述头孢拉定质量为生物可降解聚合物纤维总质量的10％。
其制备方法参照实施例1中的方法，仅微调静电纺丝时的各项参数，使聚合物纤维直径为0.75μm。
评价试验：
(1)SEM试验：
对实施例1和实施例7中的三种软组织修复纤维膜进行扫描电子显微镜观察，结果如图1-3所示(图1为实施例1制得的纤维膜、图2为实施例7中聚乳酸-羟基乙酸共聚物与聚己内酯质量比为2:1的纤维膜、图3为实施例7中聚乳酸-羟基乙酸共聚物与聚己内酯质量比为3:1的纤维膜)，由图1-3可知：三种不同聚乳酸-羟基乙酸共聚物与聚己内酯质量比的纤维直径较为均匀，纤维直径基本保持在0.75um左右。
(2)细胞培养试验：
Ⅰ、对实施例1和实施例7制得到的3种纤维膜进行成纤维细胞培养，具体操作方法为：用胰蛋白酶酶解法分离培养板上的Hs 865.Sk(ATCC-CRL-7601)细胞，以1000rpm离心5min，在DMEM/F12 1:1培养基中加入10％(v/v)胎牛血清和1％(v/v)绿/链霉素。细胞悬浮并种植固定的膜中。细胞在37℃和5％CO2的DMEM/F12 1:1和10％胎牛血清(Hyclone)中培养5天，观察细胞的增殖和黏附情况。分别于培养后第1天、第3天和第5天观察成纤维细胞在纤维膜上培养的分布情况，如图4所示(应用细胞荧光染色法，对细胞进行荧光染色，并观察)：在具有不同的聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚己内酯比例的软组织修复膜中，细胞生、长形态都得到较好的生长，细胞数量从第一天起逐渐增加，其中1:1和3:1修复膜都有较好的增长，但是细胞连片情况较为明显，即细胞生长过快，容易导致组织粘连，而2:1修复膜的细胞生长速率有加快趋势，但不至于过快，使得细胞生长稳定，连片情况不明显，不存在过度增殖，所以合适比例的聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚己内酯有利于组织细胞的正常生长。
Ⅱ、对实施例1和实施例2制得到的2种纤维膜进行成纤维细胞培养，具体操作方法如上，于培养第5天观察成纤维细胞在纤维膜上培养的分布情况，如图5所示(应用细胞荧光染色法，对细胞进行荧光染色，并观察)，由图5可知：单喷头纺丝的细胞培养结果要优与双喷头纺丝，其细胞的形态大小和细胞数目数目都要更接近于真实的细胞生长行为。
Ⅲ、对实施例1和实施例3-6制得到的5种纤维膜进行成纤维细胞培养，具体操作方法如上，于培养第5天观察成纤维细胞在纤维膜上培养的分布情况，如图6所示(应用细胞荧光染色法，对细胞进行荧光染色，并观察)，由图6可知：当修复膜纤维在合适范围内(0.1-3μm)时，细胞生长的行为保持良好情况，且随着纤维直径的增加，细胞数目明显增加，细胞形态生长良好。过细纤维容易导致细胞集合的产生，不利于细胞进一步增殖，导致细胞数目过小；过粗纤维导致细胞攀附能力下降，不利于细胞良好形态的形成。
Ⅳ、对实施例1和实施例8-9制得到的3种纤维膜进行成纤维细胞培养，具体操作方法如上，于培养第5天观察成纤维细胞在纤维膜上培养的分布情况，如图7所示(应用细胞荧光染色法，对细胞进行荧光染色，并观察)，由图7可知：聚乳酸-羟基乙酸共聚物的细胞生长行为最有，细胞形态良好，细胞分布较为分散且均匀，细胞之间有相互牵连行为，有利于新组织的形成；纯聚乳酸-羟基乙酸共聚物，细胞较大，但细胞分散独立，无相连情况；纯聚己内酯，细胞数量明显下降，细胞更加分散独立，导致组织修复效果欠佳。
Ⅴ、对实施例1和实施例10制得到的2种纤维膜进行成纤维细胞培养，具体操作方法如上，于培养第5天观察成纤维细胞在纤维膜上培养的分布情况，如图8所示(应用细胞荧光染色法，对细胞进行荧光染色，并观察)，由图8可知：均是聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚己内酯质量比例1:1的组织修复膜中，明胶含量为5％的纤维膜培养细胞的形态完整，细胞数量较多，但是当明胶含量为15％时，细胞数量反而下降，细胞形态也明显不如5％的细胞，这是由于随着明胶含量的过量增加，活性物质的作用基本不增强，反而降低了细胞的攀附能力，使得细胞的增殖分化状态受到了不良的影响。
(3)释药试验：
对实施例11-13制得到的纤维膜材料进行药物释放试验，并且绘制释放曲线，具体方法为：
(1)将各纤维膜，放入装有10mL新鲜PBS溶液的离心管中；
(2)然后将离心管放入空气浴恒温摇床中，温度设为37℃，摇床的速度为100rpm，在指定的时间间隔，分别取出1mL释放溶液，并补充等量的新鲜PBS溶液；
(3)对取出的1mL释放溶液，用紫外可见分光光度计进行测定，并根据标准曲线测定释放的药量；结果平行测定5次，测得的药物释放量表示为平均值±标准偏差。
结果如图9-图11所示(图9为实施例11的释药曲线、图10为实施例12的释药曲线、图11为实施例13的释药曲线)。
由图8可知：不同质量分数比例的紫杉醇的释放曲线如图，在释放前期，紫杉醇的释放保持较低的释放速率，持续释放一段时间后，释放速率加快，且稳定上升。同时，随着紫杉醇含量的增加，紫杉醇的平缓释放周期逐渐下降。
由图9可知：5-氟尿嘧啶在前期释放以恒定速率平稳上升，趋于线性释放，到达90h，5-氟尿嘧啶的释放速率开始逐渐变缓，直到药物释放完全。
由图10可知：头孢拉定的释放周期在360h左右，头孢拉定的前期和后期释放趋于平缓，约75h开始，释放速率逐渐增加，之后开始进入平稳快速释放期，在230h左右逐渐减缓，开始缓慢释放直至药物完全释放。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的一种软组织修复纤维膜材料及其制备方法和应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

Claims (10)

1.一种软组织修复纤维膜材料，其特征在于，所述软组织修复纤维膜材料包括生物可降解聚合物纤维和活性物质，所述活性物质分散于所述生物可降解聚合物纤维中。
2.如权利要求1所述的软组织修复纤维膜材料，其特征在于，所述生物可降解聚合物纤维的直径为0.1-3μm；
优选地，所述生物可降解聚合物纤维的孔隙率为65-90％。
3.如权利要求1或2所述的软组织修复纤维膜材料，其特征在于，所述生物可降解聚合物包括聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙二醇、聚对二氧环己酮、聚己内酯、聚L-丙交酯-己内酯或三嵌段共聚物PLA-b-PEG-b-PLA中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述生物可降解聚合物为聚乳酸-羟基乙酸共聚物；
优选地，所述生物可降解聚合物为聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚己内酯的组合；
优选地，所述生物可降解聚合物为聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚对二氧环己酮的组合。
4.如权利要求3所述的软组织修复纤维膜材料，其特征在于，所述聚乳酸的数均分子量为8000-70000Da；
优选地，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物的数均分子量为40000-100000Da；
优选地，所述聚乙二醇的数均分子量为1000-20000Da；
优选地，所述聚对二氧环己酮的数均分子量为60000-250000Da；
优选地，所述聚己内酯的数均分子量为60000-100000Da；
优选地，所述聚L-丙交酯-己内酯的丙交酯结构单元和己内酯结构单元的摩尔比为1:99-50:50，数均分子量为35000-85000Da；
优选地，所述三嵌段共聚物PLA-b-PEG-b-PLA的数均分子量为60000-100000Da。
5.如权利要求3所述的软组织修复纤维膜材料，其特征在于，所述聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚己内酯的组合中，聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚己内酯的质量比为1:99-99:1，优选1:1-2:1。
6.如权利要求1-5中任一项所述的软组织修复纤维膜材料，其特征在于，所述活性物质包括明胶、表皮细胞生长因子或药物中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述药物包括环丙沙星、盐酸环丙沙星、莫西沙星、左氧氟沙星、头孢拉定、替硝唑、5-氟尿嘧啶、阿霉素、顺铂、紫杉醇、吉西他滨或卡培他滨中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述药物总质量为生物可降解聚合物纤维总质量的1-50％；
优选地，所述明胶总质量或表皮细胞生长因子总质量为生物可降解聚合物纤维总质量的1-10％。
7.如权利要求1-6中任一项所述的软组织修复纤维膜材料的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
(1)将生物可降解聚合物与活性物质和溶剂混合，得到混合溶液；
(2)将步骤(1)得到的混合溶液装样，采用单喷头或多喷头电纺设备进行静电纺丝，得到所述软组织修复纤维膜材料。
8.如权利要求7所述的软组织修复纤维膜材料的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、丙酮或六氟异丙醇中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，步骤(1)所述混合是指在35-50℃下搅拌混合；
优选地，步骤(2)所述静电纺丝的喷丝头内径为0.2-0.8mm；
优选地，步骤(2)所述静电纺丝时的电压为10-25kV；
优选地，步骤(2)所述静电纺丝时的纺丝距离为5-15cm；
优选地，步骤(2)所述静电纺丝时的温度为20-30℃；
优选地，步骤(2)所述静电纺丝时的溶液推进速度为0.2-4mL/h；
优选地，步骤(2)所述静电纺丝时的接受装置为直径为5-15cm的金属转筒，转速为600-900rpm。
9.如权利要求7或8所述的软组织修复纤维膜材料的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述得到软组织修复纤维膜材料后还包括对其后处理，所述后处理操作为：将所述多功能软组织修复纤维膜在20-30℃下真空干燥24-72h。
10.如权利要求1-6中任一项所述的软组织修复纤维膜材料在制备软组织修复药物控释***中的应用。
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