CN115300669A - 一种纤维膜及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种纤维膜及其制备方法和应用，属于生物材料领域。本发明提供了纤维膜，包括核壳结构的纤维，所述纤维的内核包括辛伐他汀和第一可纺聚合物，所述纤维的外壳包括羟基磷灰石和第二可纺聚合物。纤维中辛伐他汀的释放主要取决于水的入侵速度。水分入侵纤维后，纤维内部的辛伐他汀随水分扩散作用离开纤维。本发明通过外壳的屏障作用阻止水分进入内核，因此内核中的辛伐他汀在前期也无法随水分子扩散作用离开纤维，药物在前期释放速率减慢，从而达到控制药物缓慢释放的目的。同时，外壳中的羟基磷灰石可以协同辛伐他汀共同促进骨再生。实施例结果表明，本发明的纤维膜可持续释放药物长达28天。

Description

一种纤维膜及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物材料领域，具体涉及一种纤维膜及其制备方法和应用。
背景技术
外界因素导致的外伤、感染等造成一些骨质缺损，形成较大的间隙称为骨缺损。全世界每年因严重的创伤、治疗不当引发的感染以及并发症造成的骨缺损患者数以千万，虽然近年来骨缺损治疗早期多采用积极的治疗手段，已使骨不连及骨缺损发病率明显下降，但骨损伤在临床上仍是一个难题。
目前临床上常用的治疗方法有自体骨移植、同种异体骨移植和人工骨材料，自体骨移植治疗骨缺损的修复效果是最好的，但患者自身骨取用过多会带来新的创伤以及并发症；同种异体骨移植虽然能够克服部分自体骨移植所带来的问题，但是受限于供体来源和排斥反应；人工骨由于根据骨头性能选取合适材料进行定制，因此理论上能够克服自体或异体骨固有的缺点。理想的骨缺损修复的材料不仅需要具有良好的生物相容性，例如无毒、不致畸形、利于细胞黏附和增殖、不引起炎症反应以及有利于细胞生长和分化；同时还需要对骨修复具有促进作用，例如骨诱导性和骨再生。
静电纺丝是一种利用高压静电将工作流体拉伸成丝的自下而上的制备纳米纤维的常用技术。在静电纺丝的过程中，药物或其他纳米颗粒能够很容易地负载到纳米纤维中，并且不改变其原本的性能，因此常被用来制备促骨再生的材料，具有良好的临床应用前景。传统的纤维材料制备方法是先将原料混合后再进行静电纺丝，但是这种方法制备的纤维材料不能控制药物的释放，容易产生初期爆释现象，大大影响药物在整个治疗期间的使用效率。
发明内容
本发明的目的在于提供一种纤维膜及其制备方法和应用，本发明的纤维可以控制药物缓慢释放并且可以促进骨再生。
本发明提供了一种纤维膜，包括核壳结构的纤维，所述纤维的内核包括辛伐他汀和第一可纺聚合物，所述纤维的外壳包括羟基磷灰石和第二可纺聚合物。
优选的，所述第一可纺聚合物和第二可纺聚合物包括聚己内酯、聚乳酸和聚乳酸共聚物中的一种。
本发明还提供了上述方案所述纤维膜的制备方法，包括以下步骤：
将内核纺丝液与外壳纺丝液进行同轴静电纺丝，得到所述纤维膜；
所述内核纺丝液包括辛伐他汀和第一可纺聚合物；
所述外壳纺丝液包括羟基磷灰石和第二可纺聚合物。
优选的，所述内核纺丝液中辛伐他汀的浓度为5～20g/L，第一可纺聚合物的浓度优选为100～150g/L。
优选的，所述外壳纺丝液中羟基磷灰石的浓度为5～15g/L，第二可纺聚合物的浓度为70～120g/L。
优选的，所述内核纺丝液与所述外壳纺丝液的流速独立地为0.1～2mL/h。
优选的，所述同轴静电纺丝时纺丝喷头和收集器之间的距离为15～20cm。
优选的，所述同轴静电纺丝的环境湿度为40％～50％，温度为25～40℃。
优选的，所述同轴静电纺丝的电压为7.5～8.5kV。
本发明还提供了上述方案所述的纤维膜或上述方案所述制备方法制备的纤维膜在制备骨修复膜中的应用。
本发明提供了一种纤维膜，包括核壳结构的纤维，所述纤维的内核包括辛伐他汀和第一可纺聚合物，所述纤维的外壳包括羟基磷灰石和第二可纺聚合物。纤维中辛伐他汀的释放主要取决于水的入侵速度。水分入侵纤维后，纤维内部的辛伐他汀随水分扩散作用离开纤维。本发明通过外壳的屏障作用阻止水分进入内核，因此内核中的辛伐他汀在前期也无法随水分子扩散作用离开纤维，药物在前期释放速率减慢，从而达到控制药物缓慢释放的目的。同时，外壳中的羟基磷灰石可以协同辛伐他汀共同促进骨再生。实施例结果表明，本发明的纤维膜可持续释放药物长达28天。
进一步的，本发明的可纺聚合物为聚己内酯，能够提高纤维膜的生物相容性。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的纤维膜的扫描电镜图；
图2为本发明实施例1制备的纤维膜的透射电镜图；
图3为本发明实施例1和对比例1制备的纤维膜的药物释放曲线图。
具体实施方式
本发明提供了一种纤维膜，包括核壳结构的纤维，所述纤维的内核包括辛伐他汀和第一可纺聚合物，所述纤维的外壳包括羟基磷灰石和第二可纺聚合物。
在本发明中，所述第一可纺聚合物和第二可纺聚合物优选包括聚己内酯、聚乳酸和聚乳酸共聚物中的一种。在本发明中，内核中辛伐他汀和第一可纺聚合物的质量比优选为1:5～30，更优选为1:10～20，进一步优选为1:15～18；外壳中羟基磷灰石和第二可纺聚合物的质量比优选为1:4.7～24，更优选为1:5～20，进一步优选为1:10～15。在本发明中，所述内核和外壳的质量比优选为1：0.5～1，更优选为1:0.6～0.8。所述纤维的平均直径优选为0.36～1.57μm，更优选为0.41～1.57μm，进一步优选为0.63～1.57μm。在本发明中，所述外壳的厚度优选为47～172nm，更优选为58～172nm，进一步优选为74～172nm。
纤维中辛伐他汀的释放主要取决于水的入侵速度。水分入侵纤维后，纤维内部的辛伐他汀随水分扩散作用离开纤维。本发明通过外壳的屏障作用阻止水分进入内核，因此内核中的辛伐他汀在前期也无法随水分子扩散作用离开纤维，药物在前期释放速率减慢，从而达到控制药物缓慢释放的目的。同时，外壳中的羟基磷灰石可以协同辛伐他汀共同促进骨再生。
本发明还提供了上述方案所述纤维膜的制备方法，包括以下步骤：
将内核纺丝液与外壳纺丝液进行同轴静电纺丝，得到所述纤维膜；
所述内核纺丝液包括辛伐他汀和第一可纺聚合物；
所述外核纺丝液包括羟基磷灰石和第二可纺聚合物。
在本发明中，所述内核纺丝液中辛伐他汀的浓度优选为5～20g/L，更优选为10～18g/L，进一步优选为12～16g/L；所述内核纺丝液中第一可纺聚合物的浓度优选为100～150g/L，更优选为120～140g/L。在本发明中，所述内核纺丝液优选还包括有机溶剂。所述有机溶剂优选为六氟异丙醇或氯仿。在本发明中，所述内核纺丝液的制备方法优选包括以下步骤：将辛伐他汀、第一可纺聚合物和有机溶剂混合，得到所述内核纺丝液。本发明对于所述混合没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的方案混合至澄清透明即可。具体的，在本发明实施例中：常温下磁力搅拌6h。
在本发明中，所述外壳纺丝液中羟基磷灰石的浓度优选为5～15g/L，更优选为8～12g/L，进一步优选为10～11g/L。所述外壳纺丝液中第二可纺聚合物的浓度优选为70～120g/L，更优选为80～110g/L，进一步优选为90～100g/L。在本发明中，所述外壳纺丝液优选还包括有机溶剂。所述有机溶剂优选为六氟异丙醇或氯仿。在本发明中，所述外壳纺丝液的制备方法优选包括以下步骤：将第二可纺聚合物和有机溶剂进行第一混合，待所得混合溶液澄清后与羟基磷灰石进行第二混合，得到所述外壳纺丝液。本发明对于所述第一混合和第二混合没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的方案混合均匀即可。具体的，在本发明实施例中，所述第一混合和第二混合分别为在常温下磁力搅拌6h。在本发明中，所述外壳纺丝液优选为悬浊液。所述外壳纺丝液在使用时优选即配即纺。即配即纺可防止羟基磷灰石因无法溶解导致长时间防止发生沉降，还可以避免因长时间存放，光照、温度或其他因素对纺丝溶液的影响，提高纤维附着羟基磷灰石的成功率。
在本发明中，所述内核纺丝液的流速优选为0.1～2mL/h，更优选为1～1.5mL/h，所述外壳纺丝液的流速优选为0.1～2mL/h，更优选为0.8～1mL/h。在本发明中，所述同轴静电纺丝时纺丝喷头和收集器之间的距离优选为15～20cm，更优选为16～18cm。在本发明中，所述同轴静电纺丝的环境湿度优选为40％～50％，更优选为45～48％，温度优选为25～40℃，更优选为30～35℃。所述同轴静电纺丝的电压优选为7.5～8.5kV，更优选为8～8.2kV。在本发明中优选当同轴静电纺丝的纺丝喷头处液滴逐渐成型且稳定后缓慢地将同轴静电纺丝电压升高至7.5～8.5kV，待整个静电纺丝过程稳定后，更换新的收集器，开始收集具有核壳结构的纤维。本发明对于所述收集器没有特殊的限定，选用本领域技术人员熟知的即可。具体的，在本发明实施例中，所述收集器为铝箔或铜网。
在本发明中，进行所述同轴静电纺丝前优选将内核纺丝液与外壳纺丝液分别装入到两个注射器中后放置在两个推进泵上。在本发明中，所述外壳纺丝液的塑料注射器和纺丝喷头直接相连，而内核纺丝液的塑料注射器和纺丝喷头之间用软管相连，进行同轴静电纺丝时外壳纺丝液与内核纺丝液同时从喷头喷出。
同轴静电纺丝结束后，本发明优选将得到的产物进行干燥，得到所述纤维膜。本发明对于所述干燥没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的方案去除有机溶剂即可。具体的，在本发明实施例中：恒温干燥箱中40℃干燥48h。
本发明还提供了上述方案所述的纤维膜或上述方案所述制备方法制备的纤维膜在制备骨修复膜中的应用。
为了进一步说明本发明，下面结合附图和实施例对本发明提供的纤维膜及其制备方法和应用进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
称量0.7g聚己内酯放到30mL的透明玻璃瓶中，用移液枪吸取10mL六氟异丙醇溶液到该玻璃瓶中，里面加入一个磁转子后拧紧瓶盖，放到磁力搅拌器上室温搅拌6h。溶液澄清后，拧开瓶盖，加入0.05g羟基磷灰石粉末，随后拧紧瓶盖再次磁力搅拌6h，得到的白色悬浊液即为外壳纺丝液。
称量1.0g聚己内酯和0.05g辛伐他汀药物到30mL的透明玻璃瓶中，用移液枪吸取10mL六氟异丙醇溶液到该玻璃瓶中，加入转磁转子后拧紧瓶盖，在磁力搅拌器上室温搅拌6h，即可获得透明澄清的内核纺丝液。内核和外壳的质量比为0.71。
将配置好的外壳纺丝液和内核纺丝液分别置于两个10mL的注射器中，并分别安置在不同的推进泵上，装有外壳纺丝液的注射器和纺丝喷头直接相连，而装有内核纺丝液的注射器和纺丝喷头通过硅胶软管相连。开启推进泵装置，外壳纺丝液和内核纺丝液溶液分别以1.0mL/h和1.5mL/h的流速从纺丝喷头处流出。在环境湿度为45％，温度为30℃的条件下缓慢施加同轴静电纺丝的电压至7.5kV，纺丝喷头和铝箔纸的距离为15cm，接收2h后，将接收到的产物在恒温干燥箱中40℃干燥48h即可获得纤维膜。实施例1的纤维平均直径为0.63～1.57μm，外壳厚度为74～172nm。
实施例2
称量0.6g聚己内酯放到30mL的透明玻璃瓶中，用移液枪吸取10mL六氟异丙醇溶液到该玻璃瓶中，里面加入一个磁转子后拧紧瓶盖，放到磁力搅拌器上室温搅拌6h。溶液澄清后，拧开瓶盖，加入0.05g羟基磷灰石粉末，随后拧紧瓶盖再次磁力搅拌6h，得到的白色悬浊液即为外壳纺丝液。
称量1.0g聚己内酯和0.05g辛伐他汀药物到30mL的透明玻璃瓶中，用移液枪吸取10mL六氟异丙醇溶液到该玻璃瓶中，加入转磁转子后拧紧瓶盖，在磁力搅拌器上室温搅拌6h，即可获得透明澄清的内核纺丝液。内核和外壳的质量比为0.62。
将配置好的外壳纺丝液和内核纺丝液分别置于两个10mL的注射器中，并分别安置在不同的推进泵上，装有外壳纺丝液的注射器和纺丝喷头直接相连，而装有内核纺丝液的注射器和纺丝喷头通过硅胶软管相连。开启推进泵装置，外壳纺丝液和内核纺丝液溶液分别以1.0mL/h和1.5mL/h的流速从纺丝喷头处流出。在环境湿度为45％，温度为30℃的条件下缓慢施加同轴静电纺丝的电压至7kV，纺丝喷头和铝箔纸的距离为15cm，接收2h后，将接收到的产物在恒温干燥箱中40℃干燥48h即可获得纤维膜。实施例2的纤维平均直径为0.41～1.34μm，外壳厚度为58～160nm。
实施例3
称量0.5g聚己内酯放到30mL的透明玻璃瓶中，用移液枪吸取10mL六氟异丙醇溶液到该玻璃瓶中，里面加入一个磁转子后拧紧瓶盖，放到磁力搅拌器上室温搅拌6h。溶液澄清后，拧开瓶盖，加入0.05g羟基磷灰石粉末，随后拧紧瓶盖再次磁力搅拌6h，得到的白色悬浊液即为外壳纺丝液。
称量1.0g聚己内酯和0.05g辛伐他汀药物到30mL的透明玻璃瓶中，用移液枪吸取10mL六氟异丙醇溶液到该玻璃瓶中，加入转磁转子后拧紧瓶盖，在磁力搅拌器上室温搅拌6h，即可获得透明澄清的内核纺丝液。内核和外壳的质量比为0.52。
将配置好的外壳纺丝液和内核纺丝液分别置于两个10mL的注射器中，并分别安置在不同的推进泵上，装有外壳纺丝液的注射器和纺丝喷头直接相连，而装有内核纺丝液的注射器和纺丝喷头通过硅胶软管相连。开启推进泵装置，外壳纺丝液和内核纺丝液溶液分别以1.0mL/h和1.5mL/h的流速从纺丝喷头处流出。在环境湿度为45％，温度为30℃的条件下缓慢施加同轴静电纺丝的电压至8.5kV，纺丝喷头和铝箔纸的距离为15cm，接收2h后，将接收到的产物在恒温干燥箱中40℃干燥48h即可获得纤维膜。实施例3的纤维平均直径为0.36～1.29μm，外壳厚度为47～143nm。
对比例1
称量1.0g聚己内酯和0.05g辛伐他汀药物到30mL的透明玻璃瓶中，用移液枪吸取10mL六氟异丙醇溶液到该玻璃瓶中，加入转磁转子后拧紧瓶盖，在磁力搅拌器上室温搅拌6h，即可获得透明澄清的纺丝液。
将上述纺丝液装进10ml注射器中并安置在推进泵中，推进速率为1.0ml/h,环境湿度为45％，温度为30℃，电压为6.5kV，纺丝喷头和铝箔纸地距离为15cm，接收时间为2h。接收到的纤维产物在恒温干燥箱中40℃干燥48h即可获得纤维膜。传统方法制备的单一结构的聚己内酯药物纤维被用作对比样品，在随后进行了药物释放测试。
性能测试
(1)将制备的纤维膜连着铝箔纸一同裁剪下，使用导电胶将其固定在扫描电镜样品台上，在氮气保护下对纤维样品表面进行喷金处理，赋予纤维导电性，随后用扫描电镜分析，结果如图1所示。由图1可知，实施例1制备得到的纤维膜中的纤维具有圆柱体形貌，无粘连现象，并且从图1可看到部分纤维中存在颗粒状突起，可推测为处于外壳的羟基磷灰石。
(2)使用铜网接收本发明制备的纤维膜，随后用二次蒸馏水滴加在铜网上，增强铜网和纤维之间的粘结力。等铜网表面自然风干后，使用透射电镜对纤维样品的内部构造进行探究，结果如图2所示。由图2可知，纤维内部呈现清晰的核壳结构，并且在纤维表面出现深色的颗粒物，即证实了图1中位于纤维膜外壳的是羟基磷灰石。
(3)采用2015版中国药典中的浆法测试对实施例1和对比例1制备的纤维膜进行药物释放实验：准确称量0.2g纤维膜，将其置于含有900mLPBS缓冲液的1L烧杯中，在设定好的时间间隔下取适量溶液，并补充等量溶液，通过紫外分度计对取出的溶液样品进行吸光度测试，结果如图3所示。由图3可知，本发明制备的纤维膜具有良好的药物缓释能力，可持续释放辛伐他汀药物长达28天。
骨缺损的修复周期由于受损程度不同，治疗周期也不同，一般处于4～12周不等。本发明纤维膜的长期持续释放药物的能力可在前一个月促进骨头的再生，并在随后阶段利用负载在纤维外壳的羟基磷灰石和可生物降解的聚己内酯对骨缺损继续进行诱导恢复。这种通过缓释辛伐他汀和长期羟基磷灰石物理诱导骨修复的材料设计对于骨修复的治疗具有促进作用。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。

Claims (10)

1.一种纤维膜，其特征在于，包括核壳结构的纤维，所述纤维的内核包括辛伐他汀和第一可纺聚合物，所述纤维的外壳包括羟基磷灰石和第二可纺聚合物。
2.根据权利要求1所述的纤维膜，其特征在于，所述第一可纺聚合物和第二可纺聚合物包括聚己内酯、聚乳酸和聚乳酸共聚物中的一种。
3.权利要求1或2所述纤维膜的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将内核纺丝液与外壳纺丝液进行同轴静电纺丝，得到所述纤维膜；
所述内核纺丝液包括辛伐他汀和第一可纺聚合物；
所述外壳纺丝液包括羟基磷灰石和第二可纺聚合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述内核纺丝液中辛伐他汀的浓度为5～20g/L，第一可纺聚合物的浓度优选为100～150g/L。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述外壳纺丝液中羟基磷灰石的浓度为5～15g/L，第二可纺聚合物的浓度为70～120g/L。
6.根据权利要求3、4或5所述的制备方法，其特征在于，所述内核纺丝液与所述外壳纺丝液的流速独立地为0.1～2mL/h。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述同轴静电纺丝时纺丝喷头和收集器之间的距离为15～20cm。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述同轴静电纺丝的环境湿度为40％～50％，温度为25～40℃。
9.根据权利要求3或8所述的制备方法，其特征在于，所述同轴静电纺丝的电压为7.5～8.5kV。
10.权利要求1或2所述的纤维膜或权利要求3～9任一项所述制备方法制备的纤维膜在制备骨修复膜中的应用。
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