CN111035639B - 喹啉衍生物用于治疗软组织肉瘤的方法和用途以及用于治疗软组织肉瘤的药物组合物 - Google Patents

喹啉衍生物用于治疗软组织肉瘤的方法和用途以及用于治疗软组织肉瘤的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN111035639B
CN111035639B CN201910456255.1A CN201910456255A CN111035639B CN 111035639 B CN111035639 B CN 111035639B CN 201910456255 A CN201910456255 A CN 201910456255A CN 111035639 B CN111035639 B CN 111035639B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
soft tissue
pharmaceutically acceptable
sarcoma
acceptable salt
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201910456255.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111035639A (zh
Inventor
张喜全
任进
王训强
湛筱乐
代洁
田心
杨玲
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Original Assignee
Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd filed Critical Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd
Publication of CN111035639A publication Critical patent/CN111035639A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111035639B publication Critical patent/CN111035639B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及喹啉衍生物用于***的方法和用途以及用于***的药物组合物。具体而言，本发明涉及喹啉衍生物1‑[[[4‑(4‑氟‑2‑甲基‑1H‑吲哚‑5‑基)氧基‑6‑甲氧基喹啉‑7‑基]氧基]甲基]环丙胺用于治疗软组织肉瘤的方法和用途以及用于治疗软组织肉瘤的药物组合物。

Description

喹啉衍生物用于治疗软组织肉瘤的方法和用途以及用于治疗 软组织肉瘤的药物组合物
本发明是中国发明申请(发明名称：喹啉衍生物用于治疗软组织肉瘤的方法和用途以及用于治疗软组织肉瘤的药物组合物；申请曰：2015年6月5日；申请号：201580026815.X)的分案申请。
本发明要求于2014年6月6日提交的中国申请号201410249705.7的优先权，在此通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明属于医药领域，本发明涉及喹啉衍生物用于***的方法和用途以及用于***的药物组合物。具体而言，本发明涉及喹啉衍生物用于治疗软组织肉瘤的方法和用途以及用于治疗软组织肉瘤的药物组合物。
背景技术
软组织肉瘤(soft tissue sarcomas，STS)是一组起源于***的罕见恶性肿瘤，可发生于任何年龄，无明显性别差异，分布广泛，组织学表现各异。虽然STS在成人恶性肿瘤中所占比例不到1％，在儿童恶性肿瘤中所占比例为15％，但约50％的STS患者会发生远处转移甚至死亡。
软组织肉瘤的病因尚不明确，普遍认为是多因素引起，目前已知少部分遗传因素与某些软组织肉瘤发病有一定的关系。STS的发展是一个由局部逐渐蔓延至全身的过程，主要表现为肿胀和(或)深部肿块。发生于成人及部分儿童患者的软组织肉瘤局部期持续时间较长。最常见的转移部位首先是肺，其次为骨和肝脏等器官，区域***较少累及。
常见的软组织肉瘤包括恶性纤维组织细胞瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤。其他的软组织肉瘤还包括隆突性皮肤纤维肉瘤、恶性外周神经鞘膜瘤、腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤、血管肉瘤、恶性间叶瘤、上皮样肉瘤、未分化肉瘤等。
恶性纤维组织细胞瘤(简称恶纤组，malignant fibrous histiocytoma，MFH)是一种起源于组织细胞的肉瘤，一般由组织细胞和成纤维细胞两者共同构成。
纤维肉瘤(fibrosarcoma)是纤维细胞及其产生的纤维构成的恶性肿瘤，其形态相对单一并具人字形(herringbone)结构。
脂肪肉瘤(liposarcorna)是一种软组织恶性肿瘤，其特征为瘤细胞向脂肪母细胞分化，表现为存在不同分化阶段的非典型性脂肪母细胞。
平滑肌肉瘤(leiomyosaroma of soft tissue)是平滑肌细胞或具有向平滑肌分化能力的间叶细胞发生的恶性肿瘤。
横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma，RMS)是源于向横纹肌分化的原始间叶细胞，并由不同分化程度的横纹肌母细胞组成的软组织恶性肿瘤。横纹肌肉瘤发病男性多于女性。发病年龄跨度很大，从新生儿到高龄老人均可发病，儿童发病为最多。横纹肌肉瘤是软组织肉瘤中恶性程度较高者，预后较差。
滑膜肉瘤(synovial sarcoma，SS)是瘤细胞呈双相分化，上皮样细胞形成裂隙和不典型腺腔，梭形细胞产生网状纤维和胶原纤维的一种恶性肿瘤。滑膜肉瘤的发病率在软组织肉瘤中居中游水平。
腺泡状软组织肉瘤(alveolar soft-part sarcoma，ASPS)，是一种组织来源尚未明确的软组织恶性肿瘤，具独特的组织学表现，呈腺泡状，为假性分泌样结构，是一种少见的肿瘤。
目前软组织肉瘤强调以手术为主的多学科综合治疗。低度恶性的软组织肉瘤通常以手术或联合放疗为主要治疗手段，而对于远处转移的晚期软组织肉瘤患者，化疗则是主要的治疗方法。由于STS常发生全身播散，早期可能发生肺转移，因此对孤立的肺转移灶仍主张手术切除，其他均需进行药物治疗。对晚期难治且不适合手术或常用化疗药物耐药的STS患者选择合适的药物治疗尤为重要。
目前仅有少数几种化疗药物对STS有效，其中包括蒽环类药物如阿霉素、多柔比星、表柔比星、吡柔比星等，烷化剂药物如环磷酰胺、异环磷酰胺、氨烯咪胺等。单药有效率为14％～30％。一线化疗以阿霉素和异环磷酰胺的疗效最好。虽然上述药物均能有效治疗STS，但是药物安全性、耐药性等限制了此类药物在晚期复发难治性STS治疗中的应用，临床上迫切需要研发新型二线STS治疗药物。
2012年4月，美国FDA批准葛兰素史克公司的帕唑帕尼(pazopanib，Votrient)用于治疗曾接受化疗的晚期软组织肉瘤患者。
Figure BDA0002076678050000021
由于软组织肉瘤是一种罕见的多相群的肿瘤，治疗通常比较复杂，现有可提供治疗药物和方案还比较有限，还需要进一步开发更多特异性强、靶点专一、毒副作用小，疗效显著的新型治疗药物，以达到令人期待的治疗效果。
发明内容
第一方面，本发明提供了一种治疗软组织肉瘤的方法，包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供了化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗软组织肉瘤的药物中的用途。
再一方面，本发明提供了一种治疗软组织肉瘤的药物组合物，其包含化合物I或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
所述的软组织肉瘤包括但不限于恶性纤维组织细胞瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤、隆突性皮肤纤维肉瘤、恶性外周神经鞘膜瘤、腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤、血管肉瘤、恶性间叶瘤、上皮样肉瘤和未分化肉瘤。
具体实施方式
第一方面，本发明提供了一种治疗软组织肉瘤的方法，包括给予需要治疗的患者治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的盐。所述的软组织肉瘤包括但不限于恶性纤维组织细胞瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤、隆突性皮肤纤维肉瘤、恶性外周神经鞘膜瘤、腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤、血管肉瘤、恶性间叶瘤、上皮样肉瘤和未分化肉瘤。
在本发明的一个实施方案中，提供了一种治疗晚期软组织肉瘤的方法。在本发明的一个实施方案中，提供了一种治疗曾接受过化疗的晚期软组织肉瘤的方法。
化合物I的化学名为1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺，其具有如下的结构式：
Figure BDA0002076678050000031
化合物I可以以它的游离碱形式给药，也可以以其盐、水合物和前药的形式给药，该前药在体内转换成化合物I的游离碱形式。例如，化合物I药学上可接受的盐在本发明的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生盐。
在一些实施方案中，以化合物I盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物I一盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物I二盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物I盐酸盐的晶体形式给药。在特定的实施方案中，以化合物I二盐酸盐的晶体形式给药。
化合物I或其药学上可接受的盐可通过多种途径给药，该途径包括但不限于选自以下的途径：口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、经吸入、***、眼内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。在一个特定的实施方案中，通过口服给药。
给予化合物I或其药学上可接受的盐的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为2毫克至20毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为5毫克至20毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为8毫克至20毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克至16毫克。在一些实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克至14毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为10毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为12毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为14毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物I或其药学上可接受的盐的日剂量为16毫克。
化合物I或其药学上可接受的盐可以每日施用一次或多次。在一些实施方案中，每天一次给予化合物I或其药学上可接受的盐。化合物I或其药学上可接受的盐也可以单剂量形式给药。在一个实施方案中，每天给药1次。在一个实施方案中，以单剂量每天给药1次。在一个实施方案中，以单剂量的口服固体制剂每天给药一次。
给药的方法可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。优选地，以间隔给药的方式给予化合物I或其药学上可接受的盐。
所述的间隔给药包括给药期和停药期，在给药期内可以每天一次或多次给予化合物I或其药学上可接受的盐。例如在给药期内每天给予化合物I或其药学上可接受的盐，然后停药期内停止给药一段时间，接着给药期，然后停药期，如此可以反复进行多次。其中给药期和停药期的以天数计的比值为2:0.5～5，优选2:0.5～3，较优选2:0.5～2，更优选2:0.5～1。
在一些实施方案中，连续给药2周停药2周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天，如此连续给药2周停药2周的间隔给药方式可以反复进行多次。
在一些实施方案中，连续给药2周停药1周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天，如此连续给药2周停药1周的间隔给药方式可以反复进行多次。
在一些实施方案中，连续给药5天停药2天。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天；接着每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天，如此连续给药5天停药2天的间隔给药方式可以反复进行多次。
在一个实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐是作为唯一的活性成分单独给予患者的。
另一方面，本发明提供了化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗软组织肉瘤的药物中的用途。其中，所述的软组织肉瘤包括但不限于恶性纤维组织细胞瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤、隆突性皮肤纤维肉瘤、恶性外周神经鞘膜瘤、腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤、血管肉瘤、恶性间叶瘤、上皮样肉瘤和未分化肉瘤。
在一个实施方案中，提供了化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗晚期软组织肉瘤的药物中的用途。
在一个实施方案中，提供了化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗曾接受过化疗的晚期软组织肉瘤的药物中的用途。
化合物I可以是它的游离碱形式，也可以是其盐、水合物和前药的形式，该前药在体内转换成化合物I的游离碱形式。例如，化合物I药学上可接受的盐在本发明的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生所述盐。
在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐为化合物I的盐酸盐形式。在一些实施方案中，为化合物I一盐酸盐的形式。在一些实施方案中，为化合物I二盐酸盐的形式。在一些实施方案中，为化合物I盐酸盐的晶体形式。在特定的实施方案中，为化合物I二盐酸盐的晶体形式。
化合物I或其药学上可接受的盐的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为2毫克至20毫克。在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为5毫克至20毫克。在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为8毫克至20毫克。在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为10毫克至16毫克。在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为10毫克至14毫克。在一个特定的实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为10毫克。在一个特定的实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为12毫克。在一个特定的实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为14毫克。在一个特定的实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为16毫克。
再一方面，本发明提供了一种治疗软组织肉瘤的药物组合物，其包含化合物I或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。
所述的软组织肉瘤包括但不限于恶性纤维组织细胞瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤、隆突性皮肤纤维肉瘤、恶性外周神经鞘膜瘤、腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤、血管肉瘤、恶性间叶瘤、上皮样肉瘤和未分化肉瘤。
在本发明的一些实施方案中，提供了一种治疗晚期软组织肉瘤的药物组合物。
在本发明的一些实施方案中，提供了一种治疗曾接受过化疗的晚期软组织肉瘤的药物组合物。
化合物I可以是它的游离碱形式，也可以是其盐、水合物和前药的形式，该前药在体内转换成化合物I的游离碱形式。例如，化合物I药学上可接受的盐在本发明的范围内，可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生所述盐。
在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐为化合物I的盐酸盐形式。在一些实施方案中，为化合物I一盐酸盐的形式。在一些实施方案中，为化合物I二盐酸盐的形式。在一些实施方案中，为化合物I盐酸盐的晶体形式。在特定的实施方案中，为化合物I二盐酸盐的晶体形式。
化合物I或其药学上可接受的盐的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中，该药物组合物中化合物I或其药学上可接受的盐的量为2毫克至20毫克。在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为5毫克至20毫克。在一些实施方案中，该药物组合物中化合物I或其药学上可接受的盐的量为8毫克至20毫克。在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为10毫克至16毫克。在一些实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为10毫克至14毫克。在一个特定的实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为10毫克。在一个特定的实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为12毫克。在一个特定的实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为14毫克。在一个特定的实施方案中，化合物I或其药学上可接受的盐的量为16毫克。
在本发明的一些实施方案中，所述的药物组合物是适于口服的制剂，包括片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、滴丸、糊剂、散剂等，优选片剂和胶囊剂。其中片剂可以是普通片剂、分散片、泡腾片、缓释片、控释片或肠溶片，胶囊剂可以是普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊或肠溶胶囊。所述的口服制剂可使用本领域公知的药学上可接受的载体通过常规方法制得。药学上可接受的载体包括填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂包括淀粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素等；吸收剂包括硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；润湿剂包括水、乙醇等；粘合剂包括羟丙甲纤维素、聚维酮、微晶纤维素等；崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、表面活性剂、低取代羟丙基纤维素等；润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、滑石粉等。药用辅料还包括着色剂、甜味剂等。
在一个实施方案中，该药物组合物是适于口服的固体制剂。该组合物例如可以是片剂或胶囊的形式。在一个特定的实施方案中，该药物组合物是胶囊。在本发明的一个特定实施方案中，口服固体制剂的药学上可接受的载体包括甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素、硬脂酸镁。
在一个实施方案中，提供了一种治疗软组织肉瘤的配制成单剂量形式的药物组合物。在一个实施方案中，该单剂量形式含有2毫克至20毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，该单剂量形式含有5毫克至20毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，该单剂量形式含有8毫克至20毫克的化合物I或其药学上可接受的盐，优选10毫克至16毫克的化合物I或其药学上可接受的盐，较优选10毫克至14毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一个特定的实施方案中，该药物组合物含有10毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一个特定的实施方案中，该药物组合物含有12毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一个特定的实施方案中，该药物组合物含有14毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。在一个特定的实施方案中，该药物组合物含有16毫克的化合物I或其药学上可接受的盐。
优选地，以间隔给药的方式给予上述药物组合物。所述的间隔给药包括给药期和停药期，在给药期内可以每天一次或多次给予上述药物组合物。例如在给药期内每天给予药物组合物，然后停药期内停止给药一段时间，接着给药期，然后停药期，可以如此反复进行多次。其中给药期和停药期的以天数计的比值为2:0.5～5，优选2:0.5～3，较优选2:0.5～2，更优选2:0.5～1。
在一些实施方案中，连续给药2周停药2周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药14天，如此连续给药2周停药2周的间隔给药方式可以反复进行多次。
在一些实施方案中，连续给药2周停药1周。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天；接着每天给药1次，持续给药14天，然后停药7天，如此连续给药2周停药1周的间隔给药方式可以反复进行多次。
在一些实施方案中，连续给药5天停药2天。在一些实施方案中，每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天；接着每天给药1次，持续给药5天，然后停药2天，如此连续给药5天停药2天的间隔给药方式可以反复进行多次。
本文中，除非另有说明，这里提供的剂量和范围都是基于化合物I游离碱形式的分子量。
本文中，所述的化合物I的盐酸盐的晶体形式包括但不限于中国专利申请CN102344438A公开的A、B和C型结晶，其中A和B型结晶为基本上不含结晶水和其他溶剂的结晶，C型结晶为含两个结晶水的结晶。在一些实施方案中，所述的化合物I的二盐酸盐的晶体形式为A型结晶。
除非另有说明，为本申请的目的，本说明书和权利要求书中所用的下列术语应具有下述含义。
“患者”是指哺乳动物，优选人。在一些实施方案中，所述患者为经标准治疗失败或缺乏标准治疗的患者。
“药学上可接受的”是指其用于制备药物组合物，该药物组合物通常是安全、无毒的并且既不在生物学上或其它方面不合乎需要，并且包括其对于人类药物使用是可接受的。
“药学上可接受的盐”包括，但不限于与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成盐；或者与有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、对甲苯磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸等形成的酸加成盐。
“治疗有效量”意指化合物被给予人用于治疗疾病时，足以实现对该疾病的治疗的量。
“治疗”意指治疗上有效量的化合物的任何施用，并且包括：
(1)抑制正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即，阻制所述病理学和/或症状学的进一步发展)，或
(2)改善正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即逆转所述病理学和/或症状学)。
“DCR”是指疾病无进展。
“PR”是指部分缓解，具体指肿瘤的靶病灶直径之和比基线水平减少30％以上。
“PD”是指疾病进展，具体指肿瘤的靶病灶直径之和比基线水平增加20％以上。
“SD”是指疾病稳定，具体指肿瘤靶病灶减小的程度没达到PR水平，增加的程度也没达到PD水平，介于两者之间。
“ORR”是指有效率，具体指肿瘤评估达到PR的病例占总合格病例的百分比。
“PFS”是指无进展生存期。
实施例
实施例1 1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐
Figure BDA0002076678050000061
参照WO2008112407中实施例24的方法制备得到1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺，然后参照WO2008112407的说明书中“盐形式的实施例”的制备方法，制备得到标题化合物。
或者参照中国专利申请CN102344438A中公开的方法制备得到。
实施例2含有1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐酸盐(化合物I的二盐酸盐)的胶囊
Figure BDA0002076678050000071
将化合物I的二盐酸盐粉碎，过80目筛；然后与甘露醇、羟丙纤维素混合均匀；接着加入处方量的微晶纤维素，混合均匀，过0.8mm筛网；最后加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，并填充胶囊。
对于化合物I的二盐酸盐为其它含量的胶囊，可参照上述相同的比例和处方制备得到。
实施例3化合物I的二盐酸盐胶囊治疗的耐受性和用药初步疗效研究
(1)耐受性研究结果
纳入诊断明确，经标准治疗失败或缺乏标准治疗的恶性肿瘤患者，采用连续用药2周停药1周，即3周(21天)为一治疗周期，至少维持2个周期(42天)继续进行耐受性观察，同时进行疗效观察。
每天给药1次，每次给药10mg，3例患者出现的不良反应包括III度及以上脂肪、淀粉酶升高1例，II度乏力1例，其它I度不良反应包括声音嘶哑2例，腹泻、腹痛1例，高血压1例等。
每天给药1次，每次给药16mg，3例患者第2周期第2周用药时各出现1例III度血压升高和乏力。
本组研究过程出现的其它不良反应包括II度高血压1例，甲状腺功能降低2例，ALT升高1例；I度甘油三脂升高2例，腹泻、腹痛2例，手中综合征1例，声音嘶哑1例等。
每天给药1次，每次给药12mg时，本组共观察18例(其中5例出组)患者。用药过程均出现不同程度的不良反应。严重程度1～2度，尚无3度或以上不良反应发生。具体情况包括：
血脂：甘油三脂升高8例，总胆固醇升高7例；
肝功能：总胆红素升高4例，ALT升高4例，AST升高5例；肌酐升高1例；
皮肤毒性：手足皮肤反应6例，皮疹4例；
内分泌***：甲低7例，甲亢2例、淀粉酶升高3例，CK-MB升高2例；
症状：乏力6例，声音嘶哑4例，腹泻6例，头晕头痛2例、牙痛3例、肌肉酸痛3例；恶心、食欲下降3例，耳鸣、发热、失眠各1例；
其它：高血压5例，血尿5例，蛋白尿5例，WBC下降3例。
(2)对软组织肉瘤的初步疗效
软组织肉瘤(每天给药1次，每次给药12mg，连续给药2周停药1周)：共8例受试者，1例4周期后肿瘤评价为PR(部分缓解)，4例SD(稳定)，3例受试者PD(疾病进展)；软组织肉瘤临床获益率达到62％。
该实施例中所涉及的剂量均以化合物I游离碱计算。
化合物I盐酸盐胶囊采用12mg/天，连续给药2周停药1周的用药方案，总体耐受性非常好，不良反应为1/2度，没观察到其他非预期的不良反应；疗效方面，治疗软组织肉瘤有获益。
实施例4化合物I的二盐酸盐胶囊治疗软组织肉瘤的疗效研究
2013年5月起，在全国十五家中心开展化合物I的二盐酸盐胶囊用于治疗常规治疗无效的晚期软组织肉瘤的II期临床研究。研究采用Simon二阶段设计，以12周疾病无进展率为主要疗效指标；所入组受试者条件：1)年龄为18～70岁；2)至少使用过一个化疗方案(含蒽环类)进行治疗，6个月内按实体瘤的疗效评价标准(RECIST 1.1)评价为疾病进展的。
上述符合条件的受试者，服用化合物I的二盐酸盐胶囊治疗，每日1次，每次1粒(12mg)。连续口服2周停药1周，即3周(21天)为一个治疗周期。当研究者认为患者不适合继续用药或按RECIST 1.1标准，评价为PD(疾病进展)或者不良事件不耐受则用药结束出组。截止2015年2月，各亚瘤种的疗效情况见表1。
表1各亚瘤种的疗效情况
Figure BDA0002076678050000081
上表中，“--”表示该数据未进行统计。
该实施例中所涉及的剂量均以化合物I游离碱计算。
实施例5化合物I的二盐酸盐胶囊对滑膜肉瘤的疗效
(1)患者病史
女，1986年生，左臀部滑膜肉瘤术后局部复发双肺转移，病理分期为pG2T2bN0M1，临床分期为IV期。
2013年4月无明显诱因出现左侧臀部疼痛，无发热，行CT检查示：左侧髋关节后方占位性病变，性质待定；遂于2013年4月行左侧臀部肿物切除术，术中见，肿瘤与股骨大转子处骨膜相连，术后病理示：左髋关节后方梭形细胞滑膜肉瘤。2013年5月行ADM(阿霉素)+IFO(异环磷酰胺)方案化疗，患者化疗过程中出现重度胃肠道反应，及IV度骨髓抑制；遂于2013年6月改化疗方案为单药GEM(吉西他滨)化疗，末次化疗时间为2013年9月30日，化疗反应可耐受，化疗过程中复查胸部CT示：双肺转移稳定；随后患者复查盆腔核磁共振，提示肿块复发可能；2014年1月，胸部CT示：肺内病灶进展。
2014年1月22日开始每日一次服用化合物I的二盐酸盐胶囊，每日给药1次，每次给药12mg，连续给药2周停药1周治疗，即3周(21天)为一个治疗周期。
(2)肿瘤基线评估结果
Figure BDA0002076678050000091
患者在用药两个周期后，靶病灶长径之和下降20％；用药六个周期之后，靶病灶长径之和下降30％，达到PR(部分缓解)，治疗效果显著；治疗期间，非靶病灶未进展。用药期间基本可耐受不良反应，主要不良反应事件为胃肠道反应，未见与药物相关的心脏毒性。
该实施例中所涉及的剂量均以化合物I游离碱计算。
实施例6化合物I的二盐酸盐胶囊对平滑肌肉瘤的疗效
(1)患者病史
男，1963年生，平滑肌肉瘤，病理分期为T2bN0M1，临床分期为IV期。
2008年11月行手术治疗；2008年11月至2009年5月行ADM(阿霉素)+IFO(异环磷酰胺)治疗；2009年5月化疗失败；2012年1月至2013年3月1日继续化疗，CT提示肿瘤进展。2013年11月至2013年1月行腹部放疗，未做疗效评估。
2013年5月21日开始每日一次服用化合物I的二盐酸盐胶囊，每日给药1次，每次给药12mg，连续给药2周停药1周治疗，即3周(21天)为一个治疗周期。
(2)肿瘤基线评估结果
Figure BDA0002076678050000092
患者在用药八个周期之后，靶病灶长径下降26.47％，评估结果SD(稳定)，治疗二十个周期之后，靶病灶长径下降41.18％，评估结果PR(部分缓解)，非靶病灶未进展。期间基本可耐受试验不良反应，主要不良事件为血压升高、甘油三酯异常、蛋白尿、手足皮肤反应等，未见与药物相关的心脏毒性。
该实施例中所涉及的剂量均以化合物I游离碱计算。
实施例7化合物I的二盐酸盐胶囊对腺泡状软组织肉瘤的治疗效果
(1)患者病史
男，1993年生；病理诊断：腺泡状软组织肉瘤伴坏死，肿瘤侵犯横纹肌组织，pG2T2bM1；临床诊断：左臀大肌腺泡状软组织肉瘤术后肝、肺转移骨转移，IV期。
患者于2012年8月行左侧臀部肿瘤切除术；2012年8月22日至2012年9月20日，给予IFO(异环磷酰胺)+ADM(阿霉素)方案化疗，无胃肠道反应；2012年10月26日，给予IFO(异环磷酰胺)+EPI(表阿霉素)方案化疗，无胃肠道反应及骨髓抑制。2012年11日26日，病情评价稳定(SD)；11月29日，给予IFO(异环磷酰胺)+EPI(表阿霉素)方案化疗。
2013年1月4日至2013年3月20日行PTX(紫杉醇)+DDP(顺铂)方案化疗。2013年7月29日，肝内转移灶评价稳定，双肺转移灶病情评价进展(PD)，继续行PTX(紫杉醇)+DDP(顺铂)方案化疗。2013年9月13日，病情评价稳定，行PTX(紫杉醇)+DDP(顺铂)方案化疗，无骨髓抑制及肝肾功能损伤。
2014年1月1日开始每日一次服用化合物I的二盐酸盐胶囊，每日给药1次，每次给药12mg，连续给药2周停药1周治疗，即3周(21天)为一个治疗周期。
(2)肿瘤基线评估结果
Figure BDA0002076678050000101
患者在治疗两个周期后，靶病灶长径之和下降22.41％；治疗四个周期之后，靶病灶长径之和下降36.21％，达到PR(部分缓解)，治疗效果显著；治疗八个周期之后，靶病灶长径之和下降50％，达到PR(部分缓解)，治疗效果显著。患者累计治疗513天时，非靶病灶未进展，未出组，肿瘤应答明显，临床表现可耐受。期间基本可耐受试验不良反应，主要不良事件为TSH(促甲状腺激素)升高、手足皮肤反应、甘油三酯异常等，未见与药物相关的心脏毒性。
该实施例中所涉及的剂量均以化合物I游离碱计算。
实施例8化合物I的二盐酸盐胶囊对上皮样肉瘤的疗效
(1)患者病史
男，1960年出生，病理诊断：上皮样肉瘤；TNM分期：G2TxM1；临床诊断：***部近端型上皮样肉瘤；临床分期：III期
手术：
2003年6月，行***部性肿块手术切除；2011年12月，行椎旁肿块穿刺术；2013年6月，行***部肿块扩大切除术。
化疗史：
2005年10月，给予VAD方案(长春新碱+阿霉素+***)、MVAD方案(马法兰+长春新碱+阿霉素+***)化疗6次，并辅以放疗。之后每3-6月入院化疗1次，以VAD方案(长春新碱+阿霉素+***)为主，末次时间为2011年11月。2011年11月16日，给予DCEP方案(环磷酰胺+***+依托泊苷+顺铂)化疗。2012年2月至2012年3月，给予ADM(阿霉素)+IFO(异环磷酰胺)方案化疗3次。2012年4月，给予ADM(阿霉素)+IFO(异环磷酰胺)方案化疗，出现I度骨髓抑制，未出现明显肝肾功能损伤。2013年8月9日，给予PTX(紫杉醇)+健择(盐酸吉西他滨)方案化疗。2013年8月17日，给予健择(盐酸吉西他滨)方案化疗。2013年8月31日，给予PTX(紫杉醇)+健择(盐酸吉西他滨)方案化疗。2013年9月10日，给予健择(盐酸吉西他滨)方案化疗。2013年9月25日，给予PTX(紫杉醇)+健择(盐酸吉西他滨)方案化疗。2013年10月5日，给予健择(盐酸吉西他滨)方案化疗。2013年10月18日，给予PTX(紫杉醇)+健择(盐酸吉西他滨)方案化疗。最佳疗效为疾病进展(PD)。放疗史：
2011年12月20日至2012年1月18日，针对胸椎转移灶(T6-12)行姑息性放疗，共予以DT达39.6Gy/22次/4.5w。
其他抗肿瘤治疗：
2013年3月12日、3月30日针对***部低回声肿块行HIFU(高强度聚焦超声)治疗2次。
2014年3月12日开始服用化合物I的二盐酸盐胶囊，每日给药1次，每次给药12mg，连续给药2周停药1周治疗，即3周(21天)为一个治疗周期。
(2)肿瘤基线评估结果
Figure BDA0002076678050000111
患者在治疗六个周期之后，靶病灶长径之和上升15.07％，疗效评估SD(疾病稳定)，肿瘤持续控制。患者已累计治疗420天，非靶病灶未进展，无新发病灶，未出组，肿瘤持续控制中，临床表现可耐受。期间基本可耐受试验不良反应，主要不良事件为TSH(促甲状腺激素)升高、血压升高、甘油三酯异常等，未见与药物相关的心脏毒性。
该实施例中所涉及的剂量均以化合物I游离碱计算。

Claims (17)

1.化合物I或其药学上可接受的盐在制备用于治疗晚期软组织肉瘤的药物中的用途，
Figure 223904DEST_PATH_IMAGE001
化合物I，
其中，所述软组织肉瘤选自恶性纤维组织细胞瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤、上皮样肉瘤和未分化肉瘤。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，所述软组织肉瘤为曾接受过化疗的晚期软组织肉瘤。
3.根据权利要求1所述的用途，其中，所述化合物I药学上可接受的盐是化合物I的盐酸盐。
4.根据权利要求3所述的用途，其中，所述化合物I药学上可接受的盐是化合物I的二盐酸盐。
5.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其中，所述化合物I或其药学上可接受的盐的给药日剂量为8毫克至20毫克。
6.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其中，所述化合物I或其药学上可接受的盐的给药日剂量为8毫克、10毫克、12毫克、14毫克或16毫克。
7.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其中，化合物I或其药学上可接受的盐以连续给药2周停药1周的方式给药。
8.一种配置成单剂量形式的药物组合物在制备用于治疗晚期软组织肉瘤的药物中的用途，其特征在于药物组合物包含化合物I或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体，其中化合物I或其药学上可接受的盐的量为8毫克至20毫克，
Figure 813148DEST_PATH_IMAGE001
化合物I，
所述软组织肉瘤选自恶性纤维组织细胞瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤、上皮样肉瘤和未分化肉瘤。
9.根据权利要求8所述的用途，其中，所述软组织肉瘤为曾接受过化疗的晚期软组织肉瘤。
10.根据权利要求8所述的用途，其中，所述化合物I或其药学上可接受的盐的量为8毫克、10毫克、12毫克、14毫克或16毫克。
11.根据权利要求8所述的用途，其中，所述化合物I药学上可接受的盐是化合物I的盐酸盐。
12.根据权利要求8所述的用途，其中，所述化合物I药学上可接受的盐是化合物I的二盐酸盐。
13.根据权利要求8-12任一项所述的用途，其中，化合物I或其药学上可接受的盐以连续给药2周停药1周的方式给药。
14.一种包含化合物I或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体的药物组合物在制备用于治疗晚期软组织肉瘤的药物中的用途，其中，所述软组织肉瘤选自恶性纤维组织细胞瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、透明细胞肉瘤、上皮样肉瘤和未分化肉瘤。
15.根据权利要求14所述的用途，其中，所述软组织肉瘤为曾接受过化疗的晚期软组织肉瘤。
16.根据权利要求14或15所述的用途，其中，所述药物组合物是适于口服的固体制剂。
17.根据权利要求16所述的用途，其中，所述口服固体制剂的药学上可接受的载体包括甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素和硬脂酸镁。
CN201910456255.1A 2014-06-06 2015-06-05 喹啉衍生物用于治疗软组织肉瘤的方法和用途以及用于治疗软组织肉瘤的药物组合物 Active CN111035639B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410249705.7A CN105311029A (zh) 2014-06-06 2014-06-06 抗肿瘤活性的喹啉衍生物
CN2014102497057 2014-06-06
CN201580026815.XA CN106456626B (zh) 2014-06-06 2015-06-05 喹啉衍生物用于治疗软组织肉瘤的方法和用途以及用于治疗软组织肉瘤的药物组合物

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580026815.XA Division CN106456626B (zh) 2014-06-06 2015-06-05 喹啉衍生物用于治疗软组织肉瘤的方法和用途以及用于治疗软组织肉瘤的药物组合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111035639A CN111035639A (zh) 2020-04-21
CN111035639B true CN111035639B (zh) 2022-02-18

Family

ID=54766183

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410249705.7A Pending CN105311029A (zh) 2014-06-06 2014-06-06 抗肿瘤活性的喹啉衍生物
CN201910456255.1A Active CN111035639B (zh) 2014-06-06 2015-06-05 喹啉衍生物用于治疗软组织肉瘤的方法和用途以及用于治疗软组织肉瘤的药物组合物
CN201580026815.XA Active CN106456626B (zh) 2014-06-06 2015-06-05 喹啉衍生物用于治疗软组织肉瘤的方法和用途以及用于治疗软组织肉瘤的药物组合物
CN201910456261.7A Active CN111012784B (zh) 2014-06-06 2015-06-05 喹啉衍生物用于治疗软组织肉瘤的方法和用途以及用于治疗软组织肉瘤的药物组合物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410249705.7A Pending CN105311029A (zh) 2014-06-06 2014-06-06 抗肿瘤活性的喹啉衍生物

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580026815.XA Active CN106456626B (zh) 2014-06-06 2015-06-05 喹啉衍生物用于治疗软组织肉瘤的方法和用途以及用于治疗软组织肉瘤的药物组合物
CN201910456261.7A Active CN111012784B (zh) 2014-06-06 2015-06-05 喹啉衍生物用于治疗软组织肉瘤的方法和用途以及用于治疗软组织肉瘤的药物组合物

Country Status (9)

Country Link
US (2) US9968597B2 (zh)
EP (1) EP3153170A4 (zh)
JP (1) JP6365993B2 (zh)
KR (1) KR101904678B1 (zh)
CN (4) CN105311029A (zh)
AU (1) AU2015271328B2 (zh)
CA (1) CA2951061C (zh)
HK (1) HK1232120A1 (zh)
WO (1) WO2015185014A1 (zh)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105311030B (zh) 2014-06-06 2020-03-24 正大天晴药业集团股份有限公司 用于抗肿瘤的螺取代化合物
CN105311029A (zh) * 2014-06-06 2016-02-10 正大天晴药业集团股份有限公司 抗肿瘤活性的喹啉衍生物
CN105722840B (zh) 2014-07-14 2018-01-05 杭州爱德程医药科技有限公司 作为PI3K、mTOR抑制剂的稠合喹啉化合物
AU2015360095B2 (en) * 2014-12-09 2020-02-27 Advenchen Laboratories Nanjing Ltd Quinoline derivative against non-small cell lung cancer
US9751859B2 (en) 2015-05-04 2017-09-05 Advenchen Pharmaceuticals, LLC Process for preparing an anti-cancer agent, 1-((4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxyquinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine, its crystalline form and its salts
AU2016293841B2 (en) 2015-07-11 2020-10-08 Advenchen Pharmaceuticals, LLC Fused quinoline compunds as pi3k/mTor inhibitors
WO2017118401A1 (zh) * 2016-01-08 2017-07-13 正大天晴药业集团股份有限公司 喹啉衍生物用于治疗食管癌的用途及其治疗方法、药物组合物和试剂盒
CN107296811B (zh) * 2016-04-15 2022-12-30 正大天晴药业集团股份有限公司 一种用于治疗胃癌的喹啉衍生物
CN107970241B (zh) * 2018-01-22 2020-05-22 正大天晴药业集团股份有限公司 一种新型酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼在制备抑制骨肉瘤的药物中的应用
CN115057815A (zh) 2018-03-02 2022-09-16 正大天晴药业集团股份有限公司 作为c-Met激酶抑制剂的化合物的结晶及其制备方法和用途
CN112105620A (zh) * 2018-05-25 2020-12-18 正大天晴药业集团股份有限公司 用于治疗肺癌的tlr7激动剂及其药物组合
CN109748904A (zh) * 2019-01-31 2019-05-14 正大天晴药业集团股份有限公司 喹啉衍生物的结晶
CA3137204A1 (en) * 2019-04-19 2020-10-22 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Quinoline compound or pharmaceutically acceptable salt thereof for treating ewing's sarcoma
US20220211693A1 (en) * 2019-05-10 2022-07-07 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. Quinoline derivative used for soft tissue sarcoma combination therapy
EP3967309A4 (en) * 2019-05-10 2023-01-18 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. COMBINATION THERAPY WITH QUINOLINE DERIVATIVE AND ANTIBODIES FOR SOFT TISSUE SARCOMA

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101809012A (zh) * 2007-03-14 2010-08-18 南京爱德程医药科技有限公司 作为血管生成抑制剂的螺取代化合物
CN102344438A (zh) * 2010-08-01 2012-02-08 江苏正大天晴药业股份有限公司 喹啉衍生物的结晶及其制备方法
CN105311029A (zh) * 2014-06-06 2016-02-10 正大天晴药业集团股份有限公司 抗肿瘤活性的喹啉衍生物

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1890234A (zh) * 2003-12-23 2007-01-03 辉瑞大药厂 新颖的喹啉衍生物
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2008095015A2 (en) * 2007-01-30 2008-08-07 The General Hospital Corporation D/B/A Massachusetts General Hospital Method of treating recurrent tumors
US9370508B2 (en) 2007-02-20 2016-06-21 Novartis Ag Imidazoquinolines as dual lipid kinase and mTOR inhibitors
JP4322933B2 (ja) * 2007-03-09 2009-09-02 成紀 金 チロシンキナーゼ阻害剤が惹起する皮膚障害の予防剤および／または処置剤
US8163923B2 (en) 2007-03-14 2012-04-24 Advenchen Laboratories, Llc Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
US20110212053A1 (en) 2008-06-19 2011-09-01 Dapeng Qian Phosphatidylinositol 3 kinase inhibitors
IT1393351B1 (it) 2009-03-16 2012-04-20 Eos Ethical Oncology Science Spa In Forma Abbreviata Eos Spa Procedimento per la preparazione della 6-(7-((1-amminociclopropil)metossi)-6-metossichinolin-4-ilossi)-n-metil-1-naftammide e suoi intermedi di sintesi
WO2013071865A1 (en) 2011-11-14 2013-05-23 Centaurus Biopharma Co., Ltd. Kinase modulating compounds, compositions containing the same and use thereof
WO2014113616A1 (en) 2013-01-18 2014-07-24 Advenchen Pharmaceuticals, LLC Process for preparing the anti-tumor agent 6-(7-((1-aminocyclopropyl) methoxy)-6-methoxyquinolin-4-yloxy)-n-methyl-1-naphthamide and its crystalline
CN104513229A (zh) 2013-09-28 2015-04-15 正大天晴药业集团股份有限公司 喹唑啉衍生物及其制备方法
CN105311030B (zh) * 2014-06-06 2020-03-24 正大天晴药业集团股份有限公司 用于抗肿瘤的螺取代化合物
CN105722840B (zh) 2014-07-14 2018-01-05 杭州爱德程医药科技有限公司 作为PI3K、mTOR抑制剂的稠合喹啉化合物
AU2015360095B2 (en) 2014-12-09 2020-02-27 Advenchen Laboratories Nanjing Ltd Quinoline derivative against non-small cell lung cancer
US9751859B2 (en) 2015-05-04 2017-09-05 Advenchen Pharmaceuticals, LLC Process for preparing an anti-cancer agent, 1-((4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-6-methoxyquinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropanamine, its crystalline form and its salts

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101809012A (zh) * 2007-03-14 2010-08-18 南京爱德程医药科技有限公司 作为血管生成抑制剂的螺取代化合物
CN102344438A (zh) * 2010-08-01 2012-02-08 江苏正大天晴药业股份有限公司 喹啉衍生物的结晶及其制备方法
CN105311029A (zh) * 2014-06-06 2016-02-10 正大天晴药业集团股份有限公司 抗肿瘤活性的喹啉衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
HK1232120A1 (zh) 2018-01-05
US9968597B2 (en) 2018-05-15
CN111012784B (zh) 2022-02-18
WO2015185014A1 (zh) 2015-12-10
US10183017B2 (en) 2019-01-22
US20170202828A1 (en) 2017-07-20
CN106456626B (zh) 2019-07-26
EP3153170A1 (en) 2017-04-12
AU2015271328B2 (en) 2018-10-18
US20180235953A1 (en) 2018-08-23
CN106456626A (zh) 2017-02-22
CN105311029A (zh) 2016-02-10
KR101904678B1 (ko) 2018-10-04
CN111012784A (zh) 2020-04-17
CA2951061C (en) 2020-01-14
CN111035639A (zh) 2020-04-21
JP6365993B2 (ja) 2018-08-01
AU2015271328A1 (en) 2017-03-23
JP2017522281A (ja) 2017-08-10
EP3153170A4 (en) 2017-12-20
KR20170019410A (ko) 2017-02-21
CA2951061A1 (en) 2015-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111035639B (zh) 喹啉衍生物用于治疗软组织肉瘤的方法和用途以及用于治疗软组织肉瘤的药物组合物
CN107001326B (zh) 抗非小细胞肺癌的喹啉衍生物
CN105311030B (zh) 用于抗肿瘤的螺取代化合物
CN111035640B (zh) 喹啉衍生物用于治疗甲状腺癌的方法和用途
CN109069500B (zh) 一种用于治疗胃癌的喹啉衍生物
CN112057452A (zh) 治疗非小细胞肺癌的喹啉衍生物
CN106999485B (zh) 抗肺鳞癌的喹啉衍生物
WO2020057539A1 (zh) 用于治疗小细胞肺癌的喹啉衍生物
CN111110681A (zh) 喹啉衍生物联合卡培他滨在治疗肝癌的用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Zhang Xiquan

Inventor after: Ren Jin

Inventor after: Wang Xunqiang

Inventor after: Zhan Xiaole

Inventor after: Jie Jie

Inventor after: Tian Xin

Inventor after: Yang Ling

Inventor before: Zhang Xiquan

Inventor before: Wang Xunqiang

Inventor before: Zhan Xiaole

Inventor before: Jie Jie

Inventor before: Tian Xin

Inventor before: Yang Ling

CB03 Change of inventor or designer information
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant