CN111032647B - 溶血磷脂酸受体1(lpar1)抑制剂化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物：

Description

溶血磷脂酸受体1(LPAR1)抑制剂化合物
本发明提供了溶血磷脂酸受体1(LPAR1)抑制剂化合物及其药学上可接受的盐以及它们在疗法中的用途。
LPAR1是被鉴定为溶血磷脂酸(LPA)的第一个高亲和性受体，所述溶血磷脂酸是小的生物活性甘油磷脂。LPA介导的LPAR1激活牵涉许多细胞响应，包括细胞增殖、迁移和存活。特别地，LPA-LPAR1途径可能有助于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的发生，非酒精性脂肪性肝炎是一种以脂肪沉积、炎症和组织损伤为特征的肝病。NASH进展导致肝脏中积聚瘢痕形成或纤维化。如果进一步发展，NASH可导致肝硬化和门静脉高压。大约2％-5％的成年美国人和高达20％的肥胖者可患有NASH。除了纤维化和肝硬化之外，NASH还可进展为肝细胞癌和肝衰竭。
已经提出抑制LPAR1可用于治疗炎症、纤维化和其它LPAR1介导的疾病或障碍。例如，美国专利US9,272,990公开了用于治疗纤维化的LPAR拮抗剂。
PCT公开号WO 2017/086430公开了一种作为LPAR1拮抗剂用于治疗和/或预防NASH的α卤素取代的噻吩化合物。
对于可用于治疗NASH以及其它LPAR1介导的疾病或障碍的LPAR1拮抗剂化合物的需求尚未得到满足。因此，本发明提供了在体外显示出强效的和选择性的LPAR1拮抗剂活性以及在肝脏炎症和纤维化的动物模型中显示出功效的化合物。此外，本发明提供了这类LPAR1拮抗剂化合物的酯前药。具体地，本发明提供了式I的化合物：
Figure BDA0002386072620000011
其中
X1和X2彼此独立地是CH或N，且X3是C-R2或N，条件是当X1是CH时，X2是CH且X3是C-R2，并且条件是当X1是N，X2和X3中不超过一个可以是N；
Y1和Y2是CH或N，条件是Y1或Y2中仅一个可以是N；
R1是
异丙基，
异丁基，
叔丁基，
2-羟基丙-2-基，
环丙基，
环丙基氧基，
叔丁基氧基，
环丁基氧基，
3,3-二氟环丁基氧基，
2-氟丙-2-基，
1,1-二氟乙基，
三氟甲基，
异丙基氧基，或
2-甲氧基丙-2-基；
R2是H或氟；
R3是H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基甲基、CF3、氰基甲基或氰基；
R4是H、卤素、C1-C3烷基、CF3或氰基；
R5是H、甲基、乙基、丙基、异丙基或环丙基；或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，X1是N。
在一个实施方案中，X1是CH。
在一个实施方案中，Y1是CH。
在一个实施方案中，R1是异丙基。
在一个实施方案中，R1是环丙基氧基。
在一个实施方案中，R3是H、甲基、甲氧基甲基、氰基甲基或氰基。
在一个实施方案中，R4是H、甲基、CF3或氰基。
在一个实施方案中，R5是H。
在另一个实施方案中，本发明的化合物是实施例化合物中的任意一种或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式I的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。本发明的该方面还提供了用于治疗哺乳动物、特别是人的NASH的药物组合物，所述药物组合物包含式I的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。此外，本发明的该方面还提供了用于治疗哺乳动物、特别是人的纤维化例如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、心脏纤维化或皮肤纤维化的药物组合物，所述药物组合物包含式I的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。此外，本发明的该方面还提供了用于治疗哺乳动物、特别是人的炎性疾病例如慢性呼吸***疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、多发性硬化、类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病、***性红斑狼疮、硬皮病、舍格伦综合征、溃疡性结肠炎和局限性回肠炎的药物组合物，所述药物组合物包含式I的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
在本发明的另一个方面，提供了一种治疗哺乳动物、特别是人的NASH的方法，所述方法包括给需要这种治疗的哺乳动物施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的该方面的一个实施方案中，提供了一种治疗哺乳动物、特别是人的纤维化例如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、心脏纤维化或皮肤纤维化的方法，所述方法包括给需要这类治疗的哺乳动物施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的该方面的另一个实施方案中，提供了一种治疗哺乳动物、特别是人的炎性疾病例如慢性呼吸***疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、多发性硬化、类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病、***性红斑狼疮、硬皮病、舍格伦综合征、溃疡性结肠炎和局限性回肠炎的方法，所述方法包括给需要这类治疗的哺乳动物施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个方面，提供了用于疗法中的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在该方面内，本发明提供了用于治疗哺乳动物、特别是人的NASH的式I的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供了用于治疗哺乳动物、特别是人的纤维化例如肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、心脏纤维化或皮肤纤维化的式I的化合物或其药学上可接受的盐。本发明还提供了用于治疗哺乳动物、特别是人的炎性疾病的式I的化合物或其药学上可接受的盐。在本发明的该方面的一个实施方案中，所述炎性疾病选自但不限于慢性呼吸***疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、多发性硬化、类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病、***性红斑狼疮、硬皮病、舍格伦综合征、溃疡性结肠炎和局限性回肠炎。
本发明的另一个方面提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物的NASH的药剂中的用途。
本发明的另一方面提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物的纤维化的药剂中的用途。
本发明的另一个方面提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物的炎性疾病的药剂中的用途。在本发明的该方面的一个实施方案中，所述炎性疾病选自但不限于慢性呼吸***疾病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、多发性硬化、类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病、***性红斑狼疮、硬皮病、舍格伦综合征、溃疡性结肠炎和局限性回肠炎。
本文所用的术语化合物的“有效量”或“治疗有效量”是指有效治疗障碍或疾病例如NASH、纤维化、炎性疾病、本文所述的其它LPAR1-介导的疾病或障碍的量或剂量。作为本领域技术人员的主治诊断医生可以通过使用常规技术和通过观察在类似情况下获得的结果来容易地确定有效量。在确定化合物的有效量或剂量时，要考虑许多因素，包括但不限于所施用的化合物；如果使用其它药剂，其它药物的共同施用；哺乳动物的种类；其大小、年龄和总体健康状况；疾病牵涉的程度或严重性；各个患者的响应；施用模式；所施用的制剂的生物利用度特征；所选择的剂量方案；其它伴随药物的使用；以及其它相关情况。
本文所用的术语“治疗”是指其中可存在减慢、中断、阻止、控制或停止现有的障碍和/或其症状的进展的所有过程，但不必然表示所有症状的完全消除。
术语“药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”意指载体、稀释剂和赋形剂与组合物的其它成分是药学上相容的。在一个具体的实施方案中，将药物组合物配制成用于口服施用的片剂或胶囊剂。所述片剂或胶囊剂可以包括有效治疗纤维化、炎性疾病、NASH、其它LPAR1介导的疾病或障碍的量的本发明的化合物。
本文所用的术语“纤维化”是指器官或组织中形成或存在过度的***。纤维化可作为对刺激如组织损伤或炎症的修复或替代应答发生。纤维化的标志是产生过度的胞外基质。对损伤的正常生理应答导致***的沉积，这是愈合过程的一部分，但是这种***的沉积可能持续并变成病理性的，从而改变组织的结构和功能。在举例性的实施方案中，所述纤维化是肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、心脏纤维化或皮肤纤维化。
尽管不经任何配制直接施用本发明的方法中使用的化合物是可能的，但是所述化合物通常以药物组合物的形式施用，所述药物组合物包含作为活性成分的式I的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。这些组合物可以通过各种途径施用，包括口服、舌下、鼻、皮下、静脉内和肌内。这类药物组合物及其制备方法是本领域众所周知的。参见例如Remington:The Science and Practice ofPharmacy(University of the Sciences in Philadelphia编辑,第21版,LippincottWilliams&Wilkins Co.,2005)。
式I的化合物通常在宽剂量范围内有效。例如，每天的剂量通常在约0.2mg/kg至约15mg/kg范围内，更通常在约0.7mg/kg至约7.5mg/kg范围内，例如约1.5mg/kg体重。在某些情况下，低于上述范围的下限的剂量水平可能是远远足够的，而在其它情况下，也可以使用更大的剂量而不引起任何有害的副作用，因此上述剂量范围不旨在以任何方式限制本发明的范围。在每天的整个过程中分份施用所述日剂量也可能是有利的(例如，1/2剂量，每天两次，或者1/3剂量，每天三次)。应当理解，实际施用的化合物的量将由临床医师根据相关情况来确定，包括要治疗的病症、选择的施用途径、实际施用的一种或多种化合物、个体患者的年龄、体重和响应、以及患者症状的严重性。
优选将组合物配制成单位剂型，每个剂量含有约20mg至约2000mg、更通常约50mg至约500mg、例如约200mg活性成分。术语“单位剂型”是指适合作为人受试者和其它哺乳动物的单位剂量的物理离散单位，每个单位含有既定量的经计算产生所需治疗效果的活性物质以及至少一种适合的药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
本发明的化合物具有碱性和酸性原子团，因此与许多有机和无机酸和碱反应以形成药学上可接受的盐。本申请的范围内包括本发明的化合物的药学上可接受的盐。本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指对活生物体基本上无毒的本发明的化合物的任何盐。这类药学上可接受的盐和制备它们的常用方法在本领域中是众所周知的。参见例如P.Stahl等人,HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS:PROPERTIES,SELECTION AND USE,(VCHA/Wiley-VCH,2008)；和S.M.Berge等人,“Pharmaceutical Salts”,Journal ofPharmaceutical Sciences,第66卷,第1期,1977年1月。
本文所用的缩写如下所定义：
“盐水”意指饱和NaCl。
“BSA”意指牛血清白蛋白。
“DAST”意指二乙基氨基三氟化硫。
“DCM”意指二氯甲烷。
“DMF”意指n,n-二甲基甲酰胺。
“DMSO”意指二甲亚砜(如果用于NMR，则是全氘代[d6])。
“EtOAc”意指乙酸乙酯。
“FLIPR”意指荧光成像板读取器。
“HBSS”意指Hank缓冲盐溶液。
“HEPES”意指4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸。
“HPLC”意指高压液相色谱法。
“hr.”或“h”意指小时。
“IC50”意指获得50％最大抑制的浓度。
“LCMS”意指液相色谱法质谱法。
“MeOH”意指甲醇。
“MS”意指质谱法或质谱。
“MTBE”意指甲基叔丁基醚。
“PE”意指石油醚溶剂。
“THF”意指四氢呋喃。
式I的化合物可以通过化学领域已知的方法或通过本文所述的新方法制备。制备式I的化合物和用于制备式I的化合物的新中间体的方法提供了本发明的进一步特征，并通过以下方法举例说明。
通常，式I的化合物可以由式II的化合物制备(方案1)。更具体地，在适合的溶剂中在适合的过渡金属催化剂例如三(二亚苄基丙酮)二钯和碱例如碳酸铯的存在下使式II的化合物与式III的化合物反应，得到式I的化合物。适合的溶剂包括二噁烷。式III的化合物可以通过化学领域中已知的方法以及制备例和实施例中提供的方法制备。
或者，可以由式IV的化合物制备式I的化合物(方案1)。更具体地，在适合的溶剂中在适合的过渡金属催化剂例如三(二亚苄基丙酮)二钯和碱例如碳酸铯的存在下使式IV的化合物与适合的R1-硼试剂化合物反应，得到式I的化合物。适合的溶剂包括二噁烷。适合的R1-硼试剂化合物可以通过化学领域中已知的方法以及在制备例和实施例中提供的方法制备。
应当理解，在制备式I的化合物的过程中使用的某些官能团可以充当最终包含在式I的化合物中的基团的前体。这些基团在化学领域中是已知的，并且可以如制备例和实施例中所公开。例如，式I的化合物的R5-O-(C＝O)-基团可以通过化学转化适合的前体基团例如氰基(-CN)而获得。
方案1
Figure BDA0002386072620000071
或者，可以由式V的化合物和式VI的化合物制备式I的化合物(方案2)。更具体地，使式VI的化合物首先在适合的过渡金属催化剂例如[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯的存在下在适合的溶剂例如二噁烷中与双(频哪醇合)二硼反应，得到中间体频哪醇合硼化合物，其在碱例如碳酸钠的存在下进一步与式V的化合物反应，得到式I的化合物。式V的化合物或式VI的化合物可以通过化学领域已知的方法以及制备例和实施例中提供的方法制备。
方案2
Figure BDA0002386072620000081
如方案3中所示，式II的化合物可通过在适合的过渡金属催化例例如[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯和适合的碱例如碳酸钠的存在下在适合的溶剂中使式VIII的化合物与式VII的频哪醇合硼化合物反应来制备。适合的溶剂包括二噁烷。
应当理解，适合用于偶联方法的反应基团在化学领域中是已知的，以及如在制备例和实施例中所公开的。例如，式VII的化合物的频哪醇合硼反应基团可以被供替代选择的偶联基团例如三丁基锡烷基替换。
或者，可以由式IX的化合物制备式II的化合物(方案3)。更具体地，在适合的过渡金属催化剂例如三(二亚苄基丙酮)二钯和碱例如碳酸铯的存在下在适合的溶剂中使式IX的化合物与4-溴-2-甲基-吡唑-3-胺反应，得到式II的化合物。适合的溶剂包括二噁烷。
式VII、式VIII或式IX的化合物可以通过化学领域已知的方法以及制备例和实施例中提供的方法制备。
方案3
Figure BDA0002386072620000091
制备例1:2-氯-6-(环丙氧基)吡嗪
Figure BDA0002386072620000092
在0℃将氢化钠(1.36g,34.1mmol,60质量％)加入到在四氢呋喃(10mL)中的环丙醇(1.00g,17.0mmol)中，将反应混合物在20℃搅拌30min。然后加入2,6-二氯吡嗪(2.57g,17.0mmol)，将混合物在20℃搅拌12h。将反应混合物倾入饱和NH4Cl(30mL)中。用EtOAc(30mL×3)萃取得到的混合物。用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤合并的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(2.50g,81.7％)，为白色固体。LCMS(m/z):170.9[M+H]+.
制备例2:2-氯-6-(1,1-二氟乙基)吡嗪
Figure BDA0002386072620000093
1. 1-(6-氯吡嗪-2-基)乙酮的合成
Figure BDA0002386072620000101
在N2气氛下将2,6-二氯吡嗪(3.00g,20.1mmol)和四(三苯膦)钯(2.33g,2.01mmol)加入到在无水甲苯(100mL)中的三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(8.08g,22.2mmol)中。然后将混合物在100℃在N2气氛下搅拌16hr。冷却至室温后，将混合物倾入饱和KF水溶液(300mL)和MTBE/EtOAc(1/1,200mL)的混合物中，搅拌1h。用celite过滤固体，用MTBE/EtOAc(1/1,150mL×2)洗涤。分离滤液。用EtOAc(200mL)萃取水层。减压浓缩合并的有机层。将残余物用丙酮(200mL)吸收，用1N HCl水溶液(120mL)处理，在10-15℃搅拌1h。减压浓缩混合物，以除去大部分丙酮，用MTBE/EtOAc(1/1,100mL×3)萃取残余物。用饱和NaHCO3(150mL×2)、盐水(150mL×2)洗涤合并的有机层，用Na2SO4无水干燥，过滤，减压浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用0-10％在PE中的EtOAc洗脱，得到标题化合物(1.0g,31.4％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝9.14(s,1H),8.80(s,1H),2.74(s,3H).
2. 2-氯-6-(1,1-二氟乙基)吡嗪的合成
Figure BDA0002386072620000102
在0℃将二乙基氨基三氟化硫(2.811g,17.2mmol)加入到在二氯甲烷(30mL)中的1-(6-氯吡嗪-2-基)乙酮(540mg,1.15mmol)中，将溶液在15℃搅拌12h。将反应混合物倾入冰水(30mL)中，滴加Na2CO3水溶液(10％质量在水中)以调节pH＝8。用30mL水稀释反应混合物，用DCM(40mL×3)萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤，减压浓缩，得到粗产物(800mg)，为黄色油状物，通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，用0-10％在PE中的EA洗脱，得到标题化合物(385mg,90质量％,56.3％)，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.86(s,1H),8.71(s,1H),2.05(t,J＝18.4Hz,3H).
制备例3:2-氯-6-(1-氟-1-甲基-乙基)吡嗪
Figure BDA0002386072620000103
1. 2-(6-氯吡嗪-2-基)丙烷-2-醇的合成
Figure BDA0002386072620000111
在0℃将在THF(100mL)中的6-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(20.0g,116mmol)加入到在***(120g,348mmol,3.0mol/L)中的溴化甲基镁(3.0mol/L)中，将混合物在此温度下搅拌2h。用1.0M HCl溶液(100mL)淬灭反应，用EtOAc(100mL×3)萃取。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色油状物。通过硅胶柱色谱法纯化该黄色油状物，用0-30％在PE中的EA洗脱，得到标题化合物(3.80g,18.0％)，为棕色油状物。LCMS(m/z):172.8[M+H]+.
2. 2-氯-6-(1-氟-1-甲基-乙基)吡嗪的合成
Figure BDA0002386072620000112
在0℃将DAST(6.74g,41.8mmol)加入到在CH2Cl2(30mL)中的2-(6-氯吡嗪-2-基)丙烷-2-醇(3.80g,20.9mmol)中，然后将反应混合物在0℃搅拌1h。用水(20mL)淬灭反应，用EtOAc(50mL×3)萃取。用饱和NaHCO3(20mL)、1M HCl(20mL)和盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，得到黄色油状物。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，用0-30％在PE中的EA洗脱，得到标题化合物(3.40g,84％)，为黄色油状物。LCMS(m/z):174.9[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.75(s,1H),8.53(s,1H),1.76(d,J＝22.4Hz,6H)
制备例4:2-氯-6-异丙氧基-吡嗪
Figure BDA0002386072620000113
在0℃将在油中的氢化钠(1.07g,26.8mmol,60质量％)加入到在THF(20mL)中的丙烷-2-醇(0.807g,13.4mmol)中，将混合物在此温度下搅拌20min。然后加入2,6-二氯吡嗪(2.00g,13.4mmol)，将混合物在20℃搅拌18小时。将反应混合物倾入饱和NH4Cl溶液(100mL)中，用EtOAc(50mL×2)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物(2.20g,85.4％)，为棕色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.93(s,1H),7.88(s,1H),5.25-5.04(m,1H),1.21(d,J＝6.4Hz,6H).
制备例5:2-氯-6-异丙基-吡嗪
Figure BDA0002386072620000121
1. 2-氯-6-异丙烯基-吡嗪的合成
Figure BDA0002386072620000122
在N2下，将2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborolane)(6.00g,35.4mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(1.32g,1.77mmol)和碳酸钠(9.37g,88.4mmol)加入到在1,4-二噁烷(80mL)和水(20mL)中的2,6-二氯吡嗪(10.6g,70.7mmol)中。将混合物在100℃搅拌6小时。过滤出固体。用水(100mL)稀释混合物，用EtOAc(200mL×3)萃取。用盐水(300mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，用0-50％在PE中的EtOAc洗脱，得到标题化合物(3.0g,54.9％收率)，为无色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3,)δ＝8.65(s,1H),8.45(s,1H),6.02(s,1H),5.47(s,1H),2.21(s,3H).
2. 2-氯-6-异丙基-吡嗪的合成
Figure BDA0002386072620000123
在N2下将披钯活性炭(500mg,10质量％)加入到在乙酸乙酯(40mL)中的2-氯-6-异丙烯基-吡嗪(5.00g,19.4mmol,60质量％)中。将其在20℃在分子氢下(15psi)搅拌12小时。过滤出固体。蒸发混合物，得到粗产物。通过闪式色谱法纯化残余物，用石油醚:EtOAc(3:1)洗脱，得到标题化合物(1.56g,45％收率)，为无色油状物。LCMS(m/z):156.8[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ＝8.42(s,1H),8.38(s,1H),3.14-3.05(m,1H),1.34(d,J＝7.2Hz,6H).
制备例6:2-叔丁氧基-6-氯-吡嗪
Figure BDA0002386072620000131
在0℃将在THF(20mL)中的2,6-二氯吡嗪(2.0g,13mmol)加入到叔丁醇钾(1.0g,8.8mmol)中，将反应混合物在0℃搅拌20min，然后将反应混合物在20℃搅拌18小时。将反应混合物倾入饱和NH4Cl溶液(100mL)中，用EtOAc(50mL×2)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，浓缩。通过闪式色谱法纯化残余物，用石油醚:EtOAc(3:1)洗脱，得到标题化合物(2.18g,86％)，为白色固体。LCMS(m/z):131.2[M-CH2＝C(CH3)2+H]+.
制备例7:2-氯-6-(环丁氧基)吡嗪
Figure BDA0002386072620000132
在0℃将环丁醇(2.00g,17.0mmol)加入到在四氢呋喃(20mL)中的氢化钠(0.5g,19.8mmol,60质量％)中，将反应混合物在20℃搅拌30min，然后加入2,6-二氯吡嗪(2.0g,13.0mmol)，将混合物在20℃搅拌12h。将反应混合物倾入饱和NH4Cl(30mL)中。用EtOAc(30mL×3)萃取得到的混合物。用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤合并的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(2.1g,87％)，为白色固体。LCMS(m/z):185.2[M+H]+.
制备例8:2-氯-6-(3,3-二氟环丁氧基)吡嗪
Figure BDA0002386072620000133
在0℃将3,3-二氟环丁醇(2.00g,17.0mmol)加入到在四氢呋喃(20mL)中的氢化钠(0.5g,19.8mmol,60质量％)中，将混合物在20℃搅拌30min，加入2,6-二氯吡嗪(2.0g,13.0mmol)，将混合物在20℃搅拌12h。将反应混合物倾入饱和NH4Cl(30mL)中。用EtOAc(30mL×3)萃取得到的混合物。用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤合并的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(2.4g,85％).LCMS(m/z):221.1[M+H]+.
制备例9:2-氯-6-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)吡嗪
Figure BDA0002386072620000141
1. 2-(6-氯吡嗪-2-基)丙烷-2-醇的合成
Figure BDA0002386072620000142
在0℃将在***(28.7mL,86.1mmol,3mol/L)中的溴化甲基镁(3mol/L)加入到6-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(5.00g,28.7mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液中，将混合物在0℃搅拌2小时。用1.0M HCl溶液(50mL)淬灭反应，用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层(30mL)，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到黄色油状物。通过闪式色谱法纯化黄色油状物，用石油醚/EtOAc(3:1)洗脱，得到标题化合物(600mg,11.5％)，为棕色油状物。
2. 2-氯-6-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)吡嗪的合成
Figure BDA0002386072620000143
在0℃将氢化钠(0.0792g,1.98mmol,60质量％)加入到2-(6-氯吡嗪-2-基)丙烷-2-醇(180mg,0.991mmol)在DMF(1mL)中的溶液中，将混合物搅拌30min，向该溶液中加入碘甲烷(0.213g,1.49mmol)，将混合物在20℃搅拌2h。用水(20mL)淬灭反应，用EtOAc(20mL×3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物(150mg,77.1％)，为棕色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.75(s,1H),8.48(s,1H),3.25(s,3H),1.57(s,6H).
制备例10:4-(5-溴-2-吡啶基)-2-甲基-吡唑-3-胺
Figure BDA0002386072620000151
1.(E)-2-(5-溴-2-吡啶基)-3-乙氧基-丙-2-烯腈的合成
Figure BDA0002386072620000152
将在原甲酸三乙酯(30mL)中的2-(5-溴-2-吡啶基)乙腈(5.00g,25.1mmol)加入到乙酸酐(7.93g,75.4mmol)中，将混合物在125℃搅拌36h。浓缩反应混合物，得到标题化合物(5.6g,88％)，为棕色粗产物，不经进一步纯化即用于下一步。LCMS(m/z):253.1[M+H]+.
2. 4-(5-溴-2-吡啶基)-2-甲基-吡唑-3-胺的合成
Figure BDA0002386072620000153
将在乙醇(10mL)中的(E)-2-(5-溴-2-吡啶基)-3-乙氧基-丙-2-烯腈(5.5g,21.8mmol)加入到甲基肼(10mL)中。将反应混合物加热至100℃，搅拌3小时。然后浓缩反应混合物，通过闪式色谱法纯化，用石油醚:EtOAc(3:1)洗脱，得到标题化合物(3.15g,57.1％).LCMS(m/z):254.8/256.8[M+H,Br79/Br81]+.
制备例11:N-[4-(5-溴-2-吡啶基)-2-甲基-吡唑-3-基]-6-异丙氧基-吡嗪-2-胺
Figure BDA0002386072620000154
将氢化钠(0.585g,14.6mmol,60质量％)加入到4-(5-溴-2-吡啶基)-2-甲基-吡唑-3-胺(1.30g,4.88mmol)在DMF(15mL)中的溶液中。将反应混合物加热至50℃，然后加入2-氯-6-异丙氧基-吡嗪(0.975g,5.37mmol)。将反应混合物在50℃搅拌3小时。将反应混合物倾入氯化铵溶液(20ml)，用EtOAc(30mL×2)萃取。用盐水(20mL×2)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，浓缩，得到粗产物。通过柱色谱法纯化残余物(0-80％在PE中的EA)，得到标题化合物(1.20g,60.0％)，为黄色油状物。LCMS(m/z):389.0/390.8[M+H,Br79/Br81]+.
实施例1A 1-[4-[6-[5-[(6-叔丁氧基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸甲酯
1. 1-[4-[6-(5-氨基-1-甲基-吡唑-4-基)-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸甲酯的合成
Figure BDA0002386072620000161
在N2下将在1,4-二噁烷(10.0mL)和水(2mL)中的4-(5-溴-2-吡啶基)-2-甲基-吡唑-3-胺(0.9g,3.56mmol％)、碳酸钠(0.754g,7.11mmol)、1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]环丙烷甲酸酯(1.19g,3.73mmol)加入到[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.266g,0.356mmol)中。然后将反应混合物在100℃在N2下搅拌4h。浓缩反应混合物，得到黑色固体，将其通过闪式色谱法纯化，用EtOAc:CH2Cl2(1:1)洗脱，得到标题化合物(1.1g,89.2％)，为棕色固体。LCMS(m/z):348.9[M+H]+.
2. 1-[4-[6-[5-[(6-叔丁氧基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]
环丙烷甲酸甲酯的合成
Figure BDA0002386072620000171
在25℃将三(二亚苄基丙酮)二钯(116mg,0.123mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(110mg,0.185mmol)加入到在无O2的1,4-二噁烷(4mL)中的1-[4-[6-(5-氨基-1-甲基-吡唑-4-基)-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸甲酯(430mg,1.23mmol)、2-叔丁基氧基-6-氯-吡嗪(254mg,1.23mmol)和碳酸铯(1.21g,3.7mmol)中。然后将混合物在100℃搅拌6hr。通过硅胶垫过滤混合物，浓缩滤液。通过闪式色谱法纯化残余物，用PE/EtOAc(1:1)洗脱，得到标题化合物(160mg,25％).LCMS(m/z):499.3[M+H]+.
实施例1B 1-[4-[6-[5-[(6-叔丁氧基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸
Figure BDA0002386072620000172
将氢氧化锂一水合物(200mg,8.1mmol)加入到在MeOH(3mL)和水(3mL)中的1-[4-[6-[5-[(6-叔丁氧基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸甲酯(160mg,0.32mmol)中。将得到的混合物在25℃搅拌12小时。浓缩混合物，用水(5mL)稀释。用HCl(1M)将混合物酸化至pH＝4～6。用DCM(5mL×5)萃取混合物。用盐水(10mL)洗涤合并的有机相，浓缩，通过制备型-HPLC纯化[柱SunFire C18,5μm,30x100 mm条件:水(0.1％FA)-ACN Begin B 29End B 44梯度时间(min)10 100％B保持时间(min)9.0流速(ml/min)30]，得到标题化合物(100mg,64％)，为黄色固体。LCMS(m/z):485.3[M+H]+.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),8.80(s,1H),8.08(s,1H),7.98(m,1H),7.76(s,1H),7.83(s,1H),7.60-7.57(m,3H),7.54(s,1H),7.43-7.40(m,3H),3.67(s,3H),1.48(m,2H),1.23-1.23(s,9H),1.15(m,2H).
实施例2A 1-[4-[6-[5-[[6-(环丁氧基)吡嗪-2-基]氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸甲酯
Figure BDA0002386072620000181
在无O2条件下，将三(二亚苄基丙酮)二钯(116mg,0.123mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(110mg,0.185mmol)加入到1-[4-[6-(5-氨基-1-甲基-吡唑-4-基)-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸甲酯(430mg,1.23mmol)(根据实施例1A制备)、2-氯-6-(环丁氧基)吡嗪(250mg,1.36mmol)和碳酸铯(1.21g,3.7mmol))的1,4-二噁烷(4mL)溶液中，在100℃搅拌6hr。通过硅胶垫(200-300目)过滤混合物。浓缩滤液。通过闪式色谱法纯化残余物，用石油醚:EtOAc(1:1)洗脱，得到标题化合物(260mg,41％).LCMS(m/z):497.3[M+H]+.
实施例2B 1-[4-[6-[5-[[6-(环丁氧基)吡嗪-2-基]氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸
Figure BDA0002386072620000182
将氢氧化锂一水合物(200mg,8.1mmol)加入到1-[4-[6-[5-[[6-(环丁氧基)吡嗪-2-基]氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸甲酯(260mg,0.51mmol)在MeOH(3mL)和水(3mL)中的溶液中，将混合物在25℃搅拌12小时。浓缩混合物，用水(5mL)稀释。用HCl(1M)将混合物酸化至pH＝4～6。用DCM(5mL×5)萃取混合物。用盐水(10mL)洗涤合并的有机相，浓缩，然后通过制备型-HPLC纯化[柱SunFire C18,5μm,30x100 mm条件:水(0.1％FA)-ACN Begin B 29End B 44梯度时间(min)10 100％B保持时间(min)8.5流速(ml/min)30]，得到标题化合物(50mg,23％)，为黄色固体。LCMS(m/z):483.3[M+H]+.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.80(s,1H),8.80(s,1H),8.08(s,1H),8.00(m,1H),7.79(s,1H),7.63-7.57(m,3H),7.54(s,1H),7.41(m,2H),4.63(m,1H)3.68(s,3H),2.11(m,2H),2.02(m,2H).1.68(m,1H),1.49(m,1H),1.46(m,2H),1.14(m,2H).
实施例3A 1-[4-[6-[5-[[6-(环丙氧基)吡嗪-2-基]氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-5-氟-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸甲酯
1. 2-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)乙腈的合成
Figure BDA0002386072620000191
于-78℃在氮气下将在己烷中的正丁基锂(110g,381mmol,2.5mol/L)加入到乙腈(17.2g,419mmol)在无水THF(50mL)中的溶液中。将混合物在-78℃搅拌30min。然后加入5-氯-2,3-二氟-吡啶(60.0g,381mmol)在THF(100mL)中的溶液，将混合物在-78℃搅拌2h。将反应混合物温热至20℃，搅拌1h。用饱和NH4Cl(300mL)淬灭反应混合物。用EtOAc(200mL×3)萃取反应混合物。用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤合并的有机相，浓缩，得到黄色残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用PE:EtOAc(10:1)洗脱，得到标题化合物2-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)乙腈(20.0g,30.8％)，为黄色油状物。LCMS(m/z):170.8[M+H]+.
2.(Z)-2-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)-3-乙氧基-丙-2-烯腈的合成
Figure BDA0002386072620000192
将在乙酸酐(47.9g,469mmol)中的2-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)乙腈(20.0g,117mmol)加入到原甲酸三乙酯(100mL)中，将混合物在125℃搅拌36h。浓缩反应混合物，得到标题化合物(Z)-2-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)-3-乙氧基-丙-2-烯腈(45.7g,117mmol,58质量％,99.5％)，为棕色油状物，将其不经进一步纯化直接用于下一步。LCMS(m/z):226.9[M+H]+.
3. 4-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)-2-甲基-吡唑-3-胺的合成
Figure BDA0002386072620000201
将甲基肼(40.4g,351mmol,40质量％)加入到2-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)-3-乙氧基-丙-2-烯腈(45.7g,117mmol,58质量％)在乙醇(100mL)中的溶液中，将反应混合物在100℃搅拌3h。浓缩反应混合物，通过硅胶柱色谱法纯化，用PE:EtOAc(1:1)洗脱，得到标题产物(5.50g,19.7％)，为棕色固体。LCMS(m/z):226.9[M+H]+.
4. 1-[4-[6-(5-氨基-1-甲基-吡唑-4-基)-5-氟-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸甲酯的合成
Figure BDA0002386072620000202
将Pd2(dba)3(0.576g,0.629mmol)和三环己基膦(0.184g,0.629mmol)加入到在1,4-二噁烷(16mL)和水(4mL)中的碳酸钠(1.33g,12.6mmol)、1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]环丙烷甲酸甲酯(1.55g,4.61mmol,90质量％)和4-(5-氯-3-氟-2-吡啶基)-2-甲基-吡唑-3-胺(1.00g,4.19mmol)中，然后将反应混合物在90℃在氮气下搅拌1h。浓缩反应混合物，得到黑色残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用PE:EtOAc(2:3)洗脱，得到标题产物(1.20g,74.2％)，为棕色固体。LCMS(m/z):367.1[M+H]+.
5. 1-[4-[6-[5-[[6-(环丙氧基)吡嗪-2-基]氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-5-氟-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸甲酯的合成
Figure BDA0002386072620000211
将Pd2(dba)3(0.107g,0.117mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.0675g,0.117mmol)加入到1-[4-[6-(5-氨基-1-甲基-吡唑-4-基)-5-氟-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸甲酯(300mg,0.778mmol)、2-氯-6-(环丙氧基)吡嗪(0.168g,0.933mmol)和碳酸铯(0.760g,2.33mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中，然后将反应混合物在90℃在氮气下搅拌1h。浓缩反应混合物，通过硅胶柱色谱法纯化，用PE:EtOAc(1:2)洗脱，得到标题化合物(320mg,87％质量,71.5％)，为黄色固体。LCMS(m/z):501.2[M+H]+.
实施例3B 1-[4-[6-[5-[[6-(环丙氧基)吡嗪-2-基]氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-5-氟-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸；盐酸盐
Figure BDA0002386072620000212
将氢氧化锂水合物(0.0461g,1.04mmol)加入到1-[4-[6-[5-[[6-(环丙氧基)吡嗪-2-基]氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-5-氟-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸甲酯(300mg,0.521mmol,87质量％)在甲醇(1mL)和水(1mL)中的溶液中，将混合物在60℃搅拌1h，然后用1N HCl将反应混合物酸化至pH＝6，除去溶剂。通过制备型-HPLC纯化粗产物[柱：YMC-ActusTriart C18 150×30mm×5μm,条件:55-85％B(A:水/0.05％HCl,B:CH3CN),流速:25mL/min]，冻干，得到标题化合物(153.0mg,55.3％)，为黄色固体。LCMS(m/z):487.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.65(s,1H),8.00(d,J＝2.0Hz,1H),7.95(br d,J＝12.0Hz,1H),7.83(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.60(s,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),3.99-3.92(m,1H),3.86(s,3H),1.64-1.58(m,2H),1.25-1.20(m,2H),0.70-0.58(m,4H).
实施例4A 1-[4-[5-氟-6-[5-[[6-(1-氟-1-甲基-乙基)吡嗪-2-基]氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸甲酯
Figure BDA0002386072620000221
在N2下将碳酸铯(1.18g,3.63mmol)和Pd2(dba)3(85.7mg,0.0907mmol)加入到在1,4-二噁烷(5mL)中的1-[4-[6-(5-氨基-1-甲基-吡唑-4-基)-5-氟-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸甲酯(350mg,0.907mmol)(根据实施例3A制备)、2-氯-6-(1-氟-1-甲基-乙基)吡嗪(220mg,1.13mmol,90质量％)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(81.0mg,0.136mmol)。将混合物在100℃搅拌12小时。用水(20mL)淬灭反应，用EtOAc(20mL×3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗产物。通过柱色谱法纯化残余物，用0-80％在PE中的EtOAc洗脱，得到标题产物(350mg,60质量％,45.9％)，为棕色油状物。LCMS(m/z):505.1[M+H]+.
实施例4B 1-[4-[5-氟-6-[5-[[6-(1-氟-1-甲基-乙基)吡嗪-2-基]氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸盐酸盐
Figure BDA0002386072620000222
将氢氧化锂水合物(53.5mg,1.25mmol)加入到在四氢呋喃(5mL)和水(0.5mL)中的1-[4-[5-氟-6-[5-[[6-(1-氟-1-甲基-乙基)吡嗪-2-基]氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸甲酯(350mg,0.416mmol,60质量％)中。将反应在50℃搅拌14小时。用1N HCl将混合物调节至pH＝5-6，用EtOAc(40mL×3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过制备型-HPLC纯化粗产物[柱YMC-Actus Triart C18 100×30mm×5μm条件:水(0.05％HCl)-ACN Begin B 50End B 80梯度时间(min)9.5 100％B保持时间(min)2.5流速(ml/min)25]，得到标题产物(116mg,51.6％)，为黄色固体。LCMS(m/z):491.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,MeOD):δ＝8.71(d,J＝1.6Hz,1H),8.25(s,1H),8.20(dd,J＝11.6,2.0Hz,1H),8.14(s,1H),8.07(d,J＝2.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,2H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),3.89(s,3H),1.68-1.61(m,2H),1.44(d,J＝22.0Hz,6H),1.29-1.22(m,2H).
实施例5A 1-[4-[6-[5-[[6-(3,3-二氟环丁氧基)吡嗪-2-基]氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸甲酯
Figure BDA0002386072620000231
在25℃将三(二亚苄基丙酮)二钯(116mg,0.123mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(110mg,0.185mmol)和碳酸铯(1.21g,3.7mmol)加入到1-[4-[6-(5-氨基-1-甲基-吡唑-4-基)-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸甲酯(530mg,1.52mmol)(根据实施例1A制备)和2-氯-6-(环丁氧基)吡嗪(250mg,1.36mmol)在无O2的1,4-二噁烷(4mL)中的溶液中。将混合物在100℃搅拌6hr。通过硅胶(200-300目)垫过滤混合物，浓缩滤液。通过闪式色谱法纯化残余物，用石油醚:EtOAc(1:1)洗脱，得到标题化合物(260mg,41％).LCMS(m/z):497.3[M+H]+.
实施例5B 1-[4-[6-[5-[[6-(3,3-二氟环丁氧基)吡嗪-2-基]氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸
Figure BDA0002386072620000241
将氢氧化锂一水合物(200mg,8.1mmol)加入到1-[4-[6-[5-[[6-(3,3-二氟环丁氧基)吡嗪-2-基]氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸甲酯(260mg,0.51mmol)在MeOH(3mL)和水(3mL)中的溶液中。将得到的混合物在25℃搅拌12小时。浓缩混合物，用水(5mL)稀释。用HCl(1M)将混合物酸化至pH＝4～6，用DCM(5mL×5)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机相，浓缩，通过制备型-HPLC纯化[柱SunFire C18,5μm,30x100 mm条件:水(0.1％FA)-ACN Begin B 29End B 44梯度时间(min)10 100％B保持时间(min)8.5流速(ml/min)30]，得到标题化合物(50mg,23％)，为黄色固体。LCMS(m/z):483.3[M+H]+.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝9.41(s,1H),8.79(m,1H),8.80(s,1H),8.10(s,1H),7.99(m,1H),7.86(s,1H),7.63-7.58(m,4H),7.43(m,2H),4.61(m,1H)3.69(s,3H),2.79(m,2H),2.57(m,2H).1.45(m,2H),1.14(m,2H).
实施例6A 1-[4-[6-[5-[[6-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)吡嗪-2-基]氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸甲酯
Figure BDA0002386072620000242
在N2下将三(二亚苄基丙酮)二钯(0.0384g,0.0407mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.0364g,0.0611mmol)和碳酸铯(0.398g,1.22mmol)加入到1-[4-[6-(5-氨基-1-甲基-吡唑-4-基)-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸甲酯(0.142g,0.387mmol)、2-氯-6-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)吡嗪(80.0mg,0.407mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的溶液中。将混合物在100℃搅拌4小时。用水(20mL)淬灭反应，用EtOAc(20mL×3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗产物。通过闪式色谱法纯化残余物，用石油醚/EtOAc(1:5)洗脱，得到标题化合物(90mg,44.3％)，为棕色油状物。LCMS(m/z):521.1[M+Na]+.
实施例6B 1-[4-[6-[5-[[6-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)吡嗪-2-基]氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸；盐酸盐
Figure BDA0002386072620000251
在室温将氢氧化锂(11.4mg,0.271mmol)加入到1-[4-[6-[5-[[6-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)吡嗪-2-基]氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸甲酯(90mg,0.181mmol)在四氢呋喃(4mL)和水(4mL)中的溶液中。将混合物在60℃搅拌2小时。用EtOAc(10mL×3)萃取混合物，用HCl(1M)将水相调节至pH＝5-7。用EtOAc(30mL×3)萃取混合物。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。将其通过制备型-HPLC纯化[柱Boston Green ODS 150*30,5μm,条件水(0.05％HCl)-ACN Begin B35End B 65梯度时间(min)3 100％B保持时间(min)1.66流速(ml/min)25]，得到标题化合物(44.1mg,45.3％)，为黄色固体。LCMS(m/z):485.2[M+H]+.
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝9.99(s,1H),8.85(s,1H),8.43(d,J＝7.2Hz,1H),8.27(d,J＝4.4Hz,2H),8.09(s,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),3.78(s,3H),2.92(s,3H),1.52-1.45(m,2H),1.22-1.09(m,2H),1.09(s,6H).
实施例7A 1-[4-[6-[5-[(6-异丙氧基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]-2-甲基-苯基]环丙烷甲酸乙酯
1. 2-(4-溴-2-甲基-苯基)乙酸乙酯的合成
Figure BDA0002386072620000261
将硫酸(3.68g,2mL)加入到2-(4-溴-2-甲基-苯基)乙酸(2.00g,8.73mmol)在乙醇(20mL)中的混合物中，将反应混合物在80℃搅拌2h。将反应混合物冷却至20℃，倾入水(100mL)中。用饱和Na2CO3将得到的混合物中和至pH＝8。用EtOAc(30mL×3)萃取混合物。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物(2.30g,97.3％)，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz,氯FORM-d)δ＝7.34(s,1H),7.29(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),4.16(q,J＝7.2Hz,2H),3.58(s,2H),2.30(s,3H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)
2. 1-(4-溴-2-甲基-苯基)环丙烷甲酸乙酯的合成
Figure BDA0002386072620000262
将在油中的氢化钠(60质量％)(0.296g,7.39mmol,60质量％)加入到2-(4-溴-2-甲基-苯基)乙酸乙酯(1.00g,3.69mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。将混合物在20℃搅拌0.5h，加入1,2-二溴乙烷(0.764g,4.06mmol)，在20℃搅拌2h。用饱和NH4Cl(10mL)淬灭反应混合物。用EtOAc(10mL×3)萃取得到的混合物。用水(20mL)洗涤合并的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，然后通过硅胶柱色谱法纯化，用PE:EtOAc(10:1)洗脱，得到标题化合物(100mg,9.08％)，为无色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.32(d,J＝1.6Hz,1H),7.27(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),4.10(q,J＝7.2Hz,2H),2.30(s,3H),1.70-1.65(m,2H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H),1.14-1.09(m,2H)
3. 1-[4-[6-[5-[(6-异丙氧基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]-2-甲基-苯基]环丙烷甲酸乙酯的合成
Figure BDA0002386072620000271
将Pd(dppf)Cl2(0.0225g,0.0302mmol)和乙酸钾(0.0916g,0.906mmol)加入到1-(4-溴-2-甲基-苯基)环丙烷甲酸乙酯(90.0mg,0.302mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.0861g,0.332mmol)在1,4-二噁烷(0.5mL)中的溶液中，然后将反应混合物在90℃在氮气下搅拌1h。将N-[4-(5-溴-2-吡啶基)-2-甲基-吡唑-3-基]-6-异丙氧基-吡嗪-2-胺(0.136g,0.332mmol)、碳酸钠(0.0960g,0.906mmol)和水(0.1mL)加入到上述溶液中，在90℃在氮气下搅拌1h。浓缩反应混合物，得到黑色残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用PE:EtOAc(1:1)洗脱，得到标题化合物(90mg,58.0％)，为黄色油状物。LCMS(m/z):513.2[M+H]+.
实施例7B 1-[4-[6-[5-[(6-异丙氧基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]-2-甲基-苯基]环丙烷甲酸；盐酸盐
Figure BDA0002386072620000272
将氢氧化锂水合物(0.0137g,0.323mmol)加入到1-[4-[6-[5-[(6-异丙氧基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]-2-甲基-苯基]环丙烷甲酸乙酯(90mg,0.162mmol)在甲醇(1mL)和水(1mL)中的混合物中，然后将反应混合物在60℃搅拌2h。用1NHCl将反应混合物酸化至pH＝6，用EtOAc(30mL×3)萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过制备型-HPLC纯化粗产物[柱：YMC-ActusTriart C18 150×30mm×5μm,条件:30-60％B(A:水/0.05％HCl,B:CH3CN),流速:25mL/min]，冻干，得到标题化合物(17.9mg,20.5％)，为黄色固体。LCMS(m/z):485.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.90(d,J＝2.0Hz,1H),8.71(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),8.27(s,1H),8.11(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(br s,1H),7.62-7.57(m,2H),7.54(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),4.78-4.67(m,1H),3.87(s,3H),2.46(s,3H),1.74-1.66(m,2H),1.25-1.17(m,2H),1.12(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例8A 1-[4-[6-[5-[[6-(环丙氧基)吡嗪-2-基]氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]-2-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酸乙酯
1. 2-[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]乙酸的合成
Figure BDA0002386072620000281
将盐酸(2mL,12M)加入到2-[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]乙腈(600mg,2.25mmol)在乙酸(2mL)中的溶液中，将混合物在100℃在氮气下搅拌2h。浓缩反应混合物，得到标题化合物(600mg,89.5％)，为无色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.82(d,J＝1.6Hz,1H),7.67(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.29(s,1H),3.83(s,2H).
2. 2-[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]乙酸乙酯的合成
Figure BDA0002386072620000282
将硫酸(3.68g,2mL)加入到2-[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]乙酸(600mg,2.0mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中，将混合物在80℃在氮气下搅拌3h。用水(20mL)稀释反应混合物，用EtOAc(20mL×2)萃取。用饱和aHCO3(20mL)、盐水(20mL×2)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物(600mg,91.0％)，为无色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.80(d,J＝1.6Hz,1H),7.66(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.28(d,J＝9.2Hz,1H),4.17(q,J＝7.2Hz,2H),3.77(s,2H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H).
3. 1-[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酸乙酯的合成
Figure BDA0002386072620000291
将在石蜡油中的氢化钠(0.148g,3.69mmol,60质量％)加入到2-[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]乙酸乙酯(550mg,1.68mmol)在DMF(5mL)中的溶液中，将混合物加热至50℃达1小时。加入1,2-二溴乙烷(0.335g,1.76mmol)，将反应在50℃搅拌2小时。用饱和NH4Cl溶液(30mL)淬灭反应，用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过闪式色谱法纯化残余物，用石油醚/EtOAc(20:1)洗脱，得到粗产物。通过制备型-HPLC纯化粗产物[柱：Boston Green ODS 150×30,5μm.条件:35-65％B(A:水(0.05％HCl),B:ACN),流速:25mL/min]，得到标题化合物(0.150g,25.2％)，为无色油状物。LCMS(m/z):336.9/338.8[M+H,Br79/Br81]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.78(d,J＝2.0Hz,1H),7.63(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),4.13-3.96(m,2H),1.65-1.58(m,2H),1.33-1.19(m,2H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H).
4. 1-[4-[6-(5-氨基-1-甲基-吡唑-4-基)-3-吡啶基]-2-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酸乙酯的合成
Figure BDA0002386072620000292
将Pd(dppf)Cl2(0.0316g,0.0423mmol)和乙酸钾(0.128g,1.27mmol)加入到1-[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酸乙酯(150mg,0.423mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.120g,0.465mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的溶液中，然后将反应混合物在90℃在氮气下搅拌1h。然后将4-(5-溴-2-吡啶基)-2-甲基-吡唑-3-胺(0.124g,0.465mmol)、碳酸钠(0.134g,1.27mmol)和水(1mL)加入到上述溶液中，在90℃在氮气下搅拌1h。浓缩反应混合物，得到黑色残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用PE:EtOAc(1:1)洗脱，得到标题化合物(140mg,77.6％)，为黄色油状物。LCMS(m/z):431.1[M+H]+.
5. 1-[4-[6-[5-[[6-(环丙氧基)吡嗪-2-基]氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶
基]-2-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酸乙酯的合成
Figure BDA0002386072620000301
将三(二亚苄基丙酮)二钯(0.0300g,0.0328mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.0190g,0.0328mmol)和碳酸铯(0.320g,0.984mmol)加入到1-[4-[6-(5-氨基-1-甲基-吡唑-4-基)-3-吡啶基]-2-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酸乙酯(140mg,0.328mmol)、2-氯-6-(环丙氧基)吡嗪(0.0706g,0.393mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物中，然后将反应混合物在95℃在氮气下搅拌2h。浓缩反应混合物，通过硅胶柱色谱法纯化，用PE:EtOAc(4:1)洗脱，得到标题化合物(133mg,72.0％)，为黄色固体。LCMS(m/z):565.1[M+H]+.
实施例8B 1-[4-[6-[5-[[6-(环丙氧基)吡嗪-2-基]氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]-2-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酸；盐酸盐
Figure BDA0002386072620000302
将氢氧化锂水合物(0.0187g,0.446mmol)加入到1-[4-[6-[5-[[6-(环丙氧基)吡嗪-2-基]氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]-2-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酸乙酯(133mg,0.223mmol)在甲醇(2mL)和水(2mL)中的混合物中，然后将反应混合物在60℃搅拌1h。用1N HCl将反应混合物酸化至pH＝6，然后通过制备型-HPLC纯化[柱：YMC-ActusTriart C18 150*30mm*5μm,条件:40-70％B(A:水/0.05％HCl,B:CH3CN),流速:25mL/min]，冻干，得到标题化合物(34.4mg,25.3％)，为白色固体。LCMS(m/z):537.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝9.01(d,J＝2.0Hz,1H),8.76(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),8.27(s,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),8.09(s,1H),8.00(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(s,1H),3.91-3.84(m,4H),1.97-1.54(m,2H),1.54-1.08(m,2H),0.65-0.55(m,4H)
实施例9A 1-[2-氰基-4-[6-[5-[[6-(环丙氧基)吡嗪-2-基]氨基]-1-甲基-吡唑-4-
基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸乙酯
1. 2-(4-溴-2-氰基-苯基)乙酸酯的合成
Figure BDA0002386072620000311
在15℃将三甲基氯硅烷(0.233g,2.10mmol)加入到锌(2.55g,39.0mmol)在四氢呋喃(20mL)中的混合物中。将混合物搅拌15min，然后滴加溴乙酸乙酯(5.11g,30.0mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。将反应加热至40℃达30min。将混合物冷却至20℃，将上清液作为标题化合物溴-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)锌(30mmol,1mol/L,100％)直接用于下一步。在氮气下将溴-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)锌(15.4mL,15.4mmol,1mol/L)加入到5-溴-2-碘-苄腈(4.00g,12.9mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(0.187g,0.322mmol,)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.188g,0.322mmol)在四氢呋喃(10mL)中的混合物中。将反应混合物加热至65℃达12小时。用饱和NH4Cl溶液(30mL)淬灭反应，用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过闪式色谱法纯化残余物，用石油醚/EtOAc(10:1)洗脱，得到标题化合物(0.520g,14.3％)，为淡灰色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.70(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),3.84(s,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H).
2. 1-(4-溴-2-氰基-苯基)环丙烷甲酸乙酯的合成
Figure BDA0002386072620000312
将在石蜡油中的氢化钠(0.162g,4.05mmol,60质量％)加入到2-(4-溴-2-氰基-苯基)乙酸乙酯(0.520g,1.84mmol)在DMF(10mL)中的溶液中，将混合物加热至50℃达1小时。然后加入1,2-二溴乙烷(0.367g,1.93mmol)，将反应在50℃搅拌3小时。用饱和NH4Cl溶液(30mL)淬灭反应，用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过闪式色谱法纯化残余物，用石油醚/EtOAc(20:1)洗脱，得到标题化合物(0.370g,64.9％)，为灰色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.79(d,J＝2.0Hz,1H),7.67(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),4.14(q,J＝7.2Hz,2H),1.85-1.79(m,2H),1.29-1.24(m,2H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H).
3. 1-[4-[6-(5-氨基-1-甲基-吡唑-4-基)-3-吡啶基]-2-氰基-苯基]环丙烷甲酸乙酯的合成
Figure BDA0002386072620000321
将[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.0482g,0.0646mmol)加入到1-(4-溴-2-氰基-苯基)环丙烷甲酸乙酯(200mg,0.646mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.184g,0.711mmol)和乙酸钾(0.196g,1.94mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的混合物中，然后将反应混合物在90℃在氮气下搅拌1h。然后将4-(5-溴-2-吡啶基)-2-甲基-吡唑-3-胺(0.189g,0.711mmol)、碳酸钠(0.205g,1.94mmol)和水(1mL)加入到上述溶液中，在90℃在氮气下搅拌1h。浓缩反应混合物，得到黑色残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用PE:EtOAc(1:1)洗脱，得到标题化合物(230mg,87.3％)，为黄色固体。LCMS(m/z):388.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.68(d,J＝2.4Hz,1H),7.86(d,J＝1.6Hz,1H),7.80(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.76-7.71(m,2H),7.49(dd,J＝1.6,8.4Hz,2H),5.62(br s,2H),4.17(q,J＝7.2Hz,2H),3.71(s,3H),1.88-1.81(m,2H),1.36-1.30(m,2H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H).
4. 1-[2-氰基-4-[6-[5-[[6-(环丙氧基)吡嗪-2-基]氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸乙酯的合成
Figure BDA0002386072620000331
将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.0695g,0.0736mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.0434g,0.0736mmol)加入到1-[4-[6-(5-氨基-1-甲基-吡唑-4-基)-3-吡啶基]-2-氰基-苯基]环丙烷甲酸乙酯(200mg,0.490mmol)、2-氯-6-(环丙氧基)吡嗪(0.106g,0.589mmol)和碳酸铯(0.479g,1.47mmol,)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物中，然后将反应混合物在95℃在氮气下搅拌2h。浓缩反应混合物，得到黑色残余物，通过硅胶柱色谱法纯化，用PE:EtOAc(1:4)洗脱，得到标题化合物(200mg,63质量％,49.3％)，为黄色固体。LCMS(m/z):522.1[M+H]+.
实施例9B 1-[2-氰基-4-[6-[5-[[6-(环丙氧基)吡嗪-2-基]氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸；盐酸盐
Figure BDA0002386072620000332
将氢氧化锂水合物(0.0203g,0.483mmol)加入到1-[2-氰基-4-[6-[5-[[6-(环丙氧基)吡嗪-2-基]氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸乙酯(200mg,0.242mmol,63质量％)在甲醇(2mL)和水(2mL)中的混合物中，然后将反应混合物在60℃搅拌1h。用1N HCl将反应混合物酸化至pH＝6，浓缩。然后通过制备型-HPLC纯化[柱：YMC-Actus Triart C18 150×30mm×5μm,条件:35-65％B(A:水/0.05％HCl,B:CH3CN),流速:25mL/min]，冻干，得到标题化合物(49.6mg,92.44质量％,35.8％)，为黄色固体。LCMS(m/z):494.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.02(s,1H),8.77(d,J＝7.2Hz,1H),8.28(s,1H),8.22(s,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),8.05(d,J＝7.2Hz,1H),7.96(s,1H),7.79-7.67(m,2H),3.99-3.80(m,4H),1.86-1.75(m,2H),1.45-1.34(m,2H),0.71-0.54(m,4H).
实施例10A 1-[4-[6-[5-[[6-(环丙氧基)吡嗪-2-基]氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸甲酯
Figure BDA0002386072620000341
在25℃将在无O2的1,4-二噁烷(10mL)中的1-[4-[6-(5-氨基-1-甲基-吡唑-4-基)-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸甲酯(530mg,1.377mmol)(根据实施例1A制备)、2-氯-6-(环丙氧基)吡嗪(300mg,1.758mmol)和碳酸铯(1.0g,3.1mmol)加入到三(二亚苄基丙酮)二钯(300mg,0.33mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(280mg,0.483mmol)。然后将混合物在100℃搅拌6hr。通过硅胶(200-300目)垫过滤混合物，浓缩滤液。通过闪式色谱法纯化残余物，用石油醚:EtOAc(1:1)洗脱，得到标题化合物(300mg,45.2％)，为淡黄色油状物。LCMS(m/z):483.2[M+H]+.
实施例10B 1-[4-[6-[5-[[6-(环丙氧基)吡嗪-2-基]氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸
Figure BDA0002386072620000342
将在THF(4mL)和水(2mL)中的1-[4-[6-[5-[[6-(环丙氧基)吡嗪-2-基]氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸甲酯(300mg,0.621mmol)加入到氢氧化锂一水合物(200mg,8.1mmol)中。将得到的混合物在25℃搅拌12小时。浓缩混合物，用水(5mL)稀释。用HCl(1M)将混合物酸化至pH＝4～6。用DCM(5mL×5)萃取混合物。用盐水(10mL)洗涤合并的有机相，浓缩，通过制备型-HPLC纯化[柱SunFire C18,5μm,30x100 mm条件:水(0.1％FA)-ACN Begin B 29End B44梯度时间(min)10 100％B保持时间(min)7.5流速(ml/min)30]，得到标题化合物(50mg,42.1％)，为黄色固体。LCMS(m/z):469.2[M+H]+.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),8.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.10-7.98(M,2H),7.81(s,1H),7.68(s,1H),7.62-7.60(m,3H),3.94(m,1H),3.70(s,3H),1.45(m,2H),1.13(m,2H),0.60(d,J＝6.0Hz,4H).
实施例11A 1-[4-[5-氟-6-[5-[(6-异丙氧基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸甲酯
Figure BDA0002386072620000351
将三(二亚苄基丙酮)二钯(0.0712g,0.0778mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.0450g,0.0778mmol)和碳酸铯(0.507g,3 1.56mmol)加入到1-[4-[6-(5-氨基-1-甲基-吡唑-4-基)-5-氟-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸甲酯(200mg,0.519mmol)(根据实施例3A制备)、2-氯-6-异丙基氧基-吡嗪(0.113g,0.622mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中，然后将反应混合物在90℃在氮气下搅拌1h。浓缩反应混合物，通过硅胶柱色谱法纯化，用PE:EtOAc(1:2)洗脱，得到标题化合物(130mg,49.9％)，为黄色固体。LCMS(m/z):503.2[M+H]+.
实施例11B 1-[4-[5-氟-6-[5-[(6-异丙氧基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸；盐酸盐
Figure BDA0002386072620000361
将氢氧化锂水合物(0.0217g,0.517mmol)加入到1-[4-[5-氟-6-[5-[(6-异丙氧基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸甲酯(200mg,0.259mmol,65质量％)在甲醇(1mL)和水(1mL)中的混合物中，然后将反应混合物在60℃搅拌1h。用1N HCl将反应混合物酸化至pH＝6。浓缩得到的反应混合物，通过制备型-HPLC纯化[柱：YMC-ActusTriart C18 150×30mm×5μm,条件:48-78％B(A:水/0.05％HCl,B:CH3CN),流速:25mL/min]，冻干，得到标题化合物(101.6mg,99.69质量％,74.6％)，为黄色固体。LCMS(m/z):489.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.60(s,1H),8.00(d,J＝2.8Hz,1H),7.84(dd,J＝2.0,12.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.45(br s,1H),4.86-4.83(m,1H),3.84(s,3H),1.63-1.59(m,2H),1.25-1.20(m,2H),1.16(d,J＝6.4Hz,6H)
实施例12A 1-[4-[6-[5-[[6-(1,1-二氟乙基)吡嗪-2-基]氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸甲酯
Figure BDA0002386072620000362
在N2下将三(二亚苄基丙酮)二钯(0.103g,0.109mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.0976g,0.164mmol)加入到在1,4-二噁烷(8mL)中的1-[4-[6-(5-氨基-1-甲基-吡唑-4-基)-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸甲酯(0.400,1.09mmol)(根据实施例1A制备)、2-氯-6-(1,1-二氟乙基)吡嗪(0.325g,1.64mmol,90质量％)和碳酸铯(1.42g,4.36mmol)。将混合物在100℃搅拌12小时。用水(40mL)稀释混合物，用EtOAc(50mL×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层(50mL)，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过硅胶柱色谱法(EtOAc:PE(1:1))纯化残余物，得到标题产物(361mg,68.1％)。LCMS(m/z):491.1[M+H]+.
实施例12B 1-[4-[6-[5-[[6-(1,1-二氟乙基)吡嗪-2-基]氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸；盐酸盐
Figure BDA0002386072620000371
将氧化锂水合物(91.0mg,2.12mmol)加入到1-[4-[6-[5-[[6-(1,1-二氟乙基)吡嗪-2-基]氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸甲酯(360mg,0.706mmol)在四氢呋喃(5mL)和水(0.5mL)中的溶液中。将反应在50℃搅拌14小时。用1N HCl将混合物调节至pH＝5-6，用EtOAc(40mL×3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过制备型-HPLC纯化粗产物[柱YMC-Actus Triart C18 100×30mm×5μm条件:水(0.05％HCl)-ACN Begin B30End B 60梯度时间(min)9.5 100％B保持时间(min)2.5流速(ml/min)25]，得到标题化合物(80.0mg,21.0％)，为黄色固体。LCMS(m/z):477.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.06(br s,1H),8.78(s,1H),8.43(s,1H),8.23-8.16(m,3H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,2H),3.75(s,3H),1.65(t,J＝18.8Hz,3H),1.50-1.43(m,2H),1.23-1.15(m,2H).
实施例13A 1-[4-[6-[5-[[6-(1-氟-1-甲基-乙基)吡嗪-2-基]氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸甲酯
Figure BDA0002386072620000381
将Pd2(dba)3(1.10g,1.20mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(1.04g,1.80mmol)和碳酸铯(9.80g,30.1mmol)加入到在1,4-二噁烷(60mL)中的2-氯-6-(1-氟-1-甲基-乙基)吡嗪(2.50g,12.0mmol,84质量％)、1-[4-[6-(5-氨基-1-甲基-吡唑-4-基)-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸甲酯(4.19g,10.8mmol,90质量％)(根据实施例1A制备)中，然后将反应混合物在100℃在氮气下搅拌5h。浓缩反应混合物，得到黑色残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用PE/EtOAc(1:1)洗脱，得到标题化合物(3.10g,50.3％)，为黄色固体。LCMS(m/z):487.2[M+H]+.
实施例13B 1-[4-[6-[5-[[6-(1-氟-1-甲基-乙基)吡嗪-2-基]氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸；盐酸盐
Figure BDA0002386072620000382
将氢氧化锂水合物(0.750g,17.9mmol)加入到在THF(30mL)和水(30mL)中的1-[4-[6-[5-[[6-(1-氟-1-甲基-乙基)吡嗪-2-基]氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸甲酯(6.10g,11.9mmol)，然后将反应混合物在60℃搅拌1h。用1N HCl将水相酸化至pH＝6，然后用EtOAc(60mL×3)萃取，浓缩合并的有机相，得到粗产物。通过制备型-HPLC纯化粗产物[柱：Phenomenexluna C18250×50mm×10μm,条件:20-45％B(A:水/0.05％HCl,B:CH3CN),流速:25mL/min]，冻干，得到标题化合物(2.7380g,37.8％)，为黄色固体。LCMS(m/z):473.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.88(d,J＝2.0Hz,1H),8.67(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),8.36-8.28(m,1H),8.26-8.22(m,1H),8.19(s,1H),8.12-8.05(m,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),3.91-3.85(m,3H),1.67-1.62(m,2H),1.40-1.29(m,5H),1.27-1.22(m,2H),1.19(s,1H)
实施例14A 1-[4-[6-[5-[(6-异丙基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]-3-(甲氧基甲基)苯基]环丙烷甲酸甲酯
1. 2-(4-溴-3-甲基-苯基)乙酸乙酯的合成
Figure BDA0002386072620000391
将硫酸(9.2g,5mL)加入到2-(4-溴-3-甲基-苯基)乙酸(5.00g,20.7mmol)在乙醇(50mL)中的混合物中，将反应加热至80℃达3小时。将混合物冷却至20℃，倾入饱和NaHCO3溶液(30mL)中。用EtOAc(30mL×3)萃取混合物。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物(5.30g,94.4％)，为无色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(s,1H),6.98(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),4.16(q,J＝7.2Hz,2H),3.54(s,2H),2.39(s,3H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H).
2. 1-(4-溴-3-甲基-苯基)环丙烷甲酸乙酯的合成
Figure BDA0002386072620000392
在20℃将NaH(1.63g,40.6mmol,60质量％)加入到2-(4-溴-3-甲基-苯基)乙酸乙酯(5.00g,18.5mmol)在DMF(50mL)中的混合物中，将混合物在50℃搅拌1小时。然后加入1,2-二溴乙烷(3.68g,19.4mmol)，将反应在50℃搅拌12小时。用饱和NH4Cl溶液(30mL)淬灭反应，用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过闪式色谱法纯化残余物，用石油醚/EtOAc(50:1)洗脱，得到标题化合物(550mg,9.99％)，为无色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.21(d,J＝2.0Hz,1H),7.03(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),4.11(q,J＝7.2Hz,2H),2.39(s,3H),1.63-1.56(m,2H),1.22-1.11(m,5H).
3. 1-[4-溴-3-(溴甲基)苯基]环丙烷甲酸乙酯的合成
Figure BDA0002386072620000401
将在四氯化碳(10mL)中的NBS(0.369g,2.03mmol)和2,2'-偶氮双(2-甲基丙腈)(31.0mg,0.184mmol)加入到1-(4-溴-3-甲基-苯基)环丙烷甲酸乙酯(550mg,1.84mmol)在四氯化碳(10mL)中的混合物中，将混合物加热至70℃达12小时。用水(20mL)稀释混合物，用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过闪式色谱法纯化残余物，用石油醚/EtOAc(20:1)洗脱，得到标题化合物(500mg,71.1％)，为无色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(d,J＝2.0Hz,1H),7.16(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),4.59(s,2H),4.10(q,J＝7.2Hz,2H),1.65-1.60(m,2H),1.21-1.13(m,5H).
4. 1-[4-溴-3-(甲氧基甲基)苯基]环丙烷甲酸甲酯的合成
Figure BDA0002386072620000402
在20℃将甲醇钠(0.0515g,0.944mmol)加入到1-[4-溴-3-(溴甲基)苯基]环丙烷甲酸乙酯(300mg,0.787mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中，将反应在50℃搅拌2小时。用水(20mL)稀释混合物，用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过闪式色谱法纯化残余物，用石油醚/EtOAc(20:1)洗脱，得到标题化合物(200mg,80.7％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝1.6Hz,1H),7.14(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),4.51(s,2H),3.63(s,3H),3.49(s,3H),1.65-1.58(m,2H),1.22-1.14(m,2H).
5.N-[4-(5-溴-2-吡啶基)-2-甲基-吡唑-3-基]-6-异丙基-吡嗪-2-胺的合成
Figure BDA0002386072620000411
将在油中的氢化钠(1.26g,31.5mmol,60质量％)加入到4-(5-溴-2-吡啶基)-2-甲基-吡唑-3-胺(1.68g,6.31mmol)在DMF(8mL)中的混悬液中。将反应混合物加热至50℃，然后加入2-氯-6-异丙基-吡嗪(1.12g,6.94mmol)。将反应混合物在50℃搅拌1小时。将反应混合物倾入饱和氯化铵溶液(20mL)中，用EtOAc(30mL*2)萃取。用盐水(20mL×2)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到残余物。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(0-30％在PE中的EtOAc)，得到标题化合物(850mg,34.3％)，为黄色固体。LCMS(m/z):373.0[M+H]+.
6. 1-[4-[6-[5-[(6-异丙基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]-3-(甲氧基甲基)苯基]环丙烷甲酸甲酯的合成
Figure BDA0002386072620000412
在氮气下将[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.0356g,0.0476mmol)加入到1-[4-溴-3-(甲氧基甲基)苯基]环丙烷甲酸甲酯(150mg,0.476mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.128g,0.500mmol)和乙酸钾(0.142g,1.43mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混合物中。将反应加热至100℃达1小时。将混合物冷却至20℃，然后在氮气下加入N-[4-(5-溴-2-吡啶基)-2-甲基-吡唑-3-基]-6-异丙基-吡嗪-2-胺(0.196g,0.500mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.0356g,0.0476mmol)、碳酸钠(0.153g,1.43mmol)和水(0.5mL)。将反应加热至100℃达12小时。用EtOAc(30mL)稀释混合物，过滤出固体。用水(30mL)稀释滤液，用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过闪式色谱法纯化残余物，用石油醚/EtOAc(1:2)洗脱，得到标题化合物(153mg,62.7％)，为黄色油状物。LCMS(m/z):513.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝9.38(s,1H),8.54(d,J＝1.6Hz,1H),8.07(s,1H),7.98(s,1H),7.92(s,1H),7.74(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(d,J＝1.6Hz,1H),7.38(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),4.31(s,2H),3.87(s,3H),3.66(s,3H),3.37(s,3H),3.00-2.92(m,1H),1.68-1.63(m,2H),1.27-1.25(m,8H).
实施例14B 1-[4-[6-[5-[(6-异丙基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]-3-(甲氧基甲基)苯基]环丙烷甲酸；盐酸盐
Figure BDA0002386072620000421
将氢氧化锂水合物(0.0380g,0.895mmol)加入到1-[4-[6-[5-[(6-异丙基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]-3-(甲氧基甲基)苯基]环丙烷甲酸甲酯(0.170g,0.298mmol,90质量％)在THF(3mL)和水(0.5mL)中的混合物中，将混合物加热至50℃达12小时。用1.0M HCl溶液将混合物调节至pH 5-6，用EtOAc(30mL×3)萃取混合物。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过制备型-HPLC纯化混合物(柱：YMC-Actus Triart C18100×30mm×5μm,梯度:32-62％B(A＝水/0.05％HCl,B＝乙腈),流速:25mL/min)。将所需的级分冻干，得到标题化合物(59.5mg,36.9％)，为白色固体。LCMS(m/z):499.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.09(br s,1H),8.64(br s,1H),8.36(br s,1H),8.31-8.19(m,2H),7.97-7.80(m,2H),7.50(br s,1H),7.42(br d,J＝7.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),4.27(br s,2H),3.78(br s,3H),3.22(s,3H),2.77-2.63(m,1H),1.56-1.42(m,2H),1.24-1.09(m,2H),0.93(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例15A 1-[3-(氰基甲基)-4-[6-[5-[(6-异丙基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸乙酯
1. 1-[4-溴-3-(氰基甲基)苯基]环丙烷甲酸乙酯的合成
Figure BDA0002386072620000431
将在THF(0.63mL,0.630mmol,1.0mol/L)中的三甲基氰硅烷(trimethylsilylcyanide)(0.0637g,0.630mmol)和氟化四丁基铵(1.0mol/L)加入到1-[4-溴-3-(溴甲基)苯基]环丙烷甲酸乙酯(0.200g,0.525mmol)(根据实施例14A制备)在THF(5mL)中的溶液中，将反应在20℃搅拌3小时。用水(20mL)稀释混合物，用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过闪式色谱法纯化残余物，用石油醚/EtOAc(20:1)洗脱，得到标题化合物(100mg,58.7％)，为无色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.51(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),4.11(q,J＝7.2Hz,2H),3.84(s,2H),1.69-1.61(m,2H),1.24-1.14(m,5H).
2. 1-[3-(氰基甲基)-4-[6-[5-[(6-异丙基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸乙酯的合成
Figure BDA0002386072620000432
在氮气下将Pd(dppf)Cl2(0.023g,0.031mmol)、乙酸钾(0.0917g,0.925mmol)加入到1-[4-溴-3-(氰基甲基)苯基]环丙烷甲酸乙酯(0.100g,0.308mmol)、双(频哪醇合)二硼(0.083g,0.324mmol)和乙酸钾(0.0917g,0.925mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的混合物中。将反应加热至100℃达3小时。将混合物冷却至20℃，然后加入N-[4-(5-溴-2-吡啶基)-2-甲基-吡唑-3-基]-6-异丙基-吡嗪-2-胺(0.127g,0.324mmol)(根据实施例14A制备)、Pd(dppf)Cl2(0.0230g,0.0308mmol)、碳酸钠(0.0990g,0.925mmol)和水(0.3mL)。将反应加热至100℃达3小时。过滤出固体，用水(20mL)稀释滤液。用EtOAc(30mL×3)萃取混合物。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过闪式色谱法纯化残余物，用石油醚/EtOAc(1:2)洗脱，得到标题化合物(81.0mg,50.4％)，为淡黄色固体。LCMS(m/z):522.1[M+H]+.
实施例15B 1-[3-(氰基甲基)-4-[6-[5-[(6-异丙基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸；盐酸盐
Figure BDA0002386072620000441
将氢氧化锂水合物(0.0079g,0.186mmol)加入到1-[3-(氰基甲基)-4-[6-[5-[(6-异丙基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸乙酯(90.0mg,0.155mmol,90质量％)在THF(2mL)和水(0.2mL)中的混合物中，将混合物加热至50℃达12小时。用1.0M HCl溶液将混合物调节至pH 5-6，用EtOAc(30mL×3)萃取混合物。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过制备型-HPLC纯化混合物(柱：YMC-Actus Triart C18 100×30mm×5μm,梯度:35-65％B(A＝水/0.05％HCl,B＝乙腈),流速:25mL/min)。将所需的级分冻干，得到标题化合物(27.6mg,33.2％)，为白色固体。LCMS(m/z):494.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.91(br s,1H),8.62(d,J＝1.6Hz,1H),8.30(s,1H),8.20-8.12(m,2H),7.92(s,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(s,1H),7.43(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),4.00(s,2H),3.75(s,3H),2.81-2.70(m,1H),1.57-1.45(m,2H),1.24-1.14(m,2H),0.98(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例16A 1-[3-氰基-4-[6-[5-[(6-异丙基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸乙酯；盐酸盐
1. 2-(4-溴-3-氰基-苯基)乙酸乙酯的合成
Figure BDA0002386072620000451
将溴-(2-乙氧基-2-氧代-乙基)锌(2.97g,12.7mmol)(根据实施例9A制备)加入到2-溴-5-碘-苄腈(2.60g,8.44mmol)、双(二亚苄基丙酮)钯(0.121g,0.211mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.122g,0.211mmol)在THF(20mL)中的混合物中，然后将反应混合物在65℃在氮气下搅拌1h。用水(10mL)淬灭反应混合物。用EtOAc(10mL×3)萃取得到的混合物。用水(10mL)洗涤合并的有机相，浓缩，得到黑色残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用PE:EtOAc(20:1)洗脱，得到标题化合物(1.00g,42.0％收率)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.65(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝2.0Hz,1H),7.39(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),4.18(q,J＝7.2Hz,2H),3.61(s,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H)
2. 1-(4-溴-3-氰基-苯基)环丙烷甲酸乙酯的合成
Figure BDA0002386072620000452
将在油中的氢化钠(0.142g,3.54mmol,60质量％)加入到2-(4-溴-3-氰基-苯基)乙酸乙酯(500mg,1.77mmol)在DMF(5mL)中的溶液中，将混合物在20℃搅拌1h，然后将1,2-二溴乙烷(0.333g,1.77mmol)加入到上述溶液中，在20℃搅拌2h。用MeOH(5mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(20mL)稀释。用水(10mL×2)洗涤得到的混合物，浓缩，得到淡黄色残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用PE:EtOAc(20:1)洗脱，得到标题化合物(260mg,47.4％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,氯FORM-d)δ＝7.68-7.58(m,2H),7.44(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),4.11(q,J＝7.2Hz,2H),1.70-1.65(m,2H),1.21-1.15(m,5H)
3. 1-[4-[6-(5-氨基-1-甲基-吡唑-4-基)-3-吡啶基]-3-氰基-苯基]环丙烷甲酸乙酯的合成
Figure BDA0002386072620000461
将[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.0482g,0.0646mmol)加入到1-(4-溴-3-氰基-苯基)环丙烷甲酸乙酯(200mg,0.646mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊环-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.182g,0.711mmol)和乙酸钾(0.190g,1.94mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的溶液中，然后将反应混合物在90℃在氮气下搅拌1h。将反应混合物冷却至20℃，然后将4-(5-溴-2-吡啶基)-2-甲基-吡唑-3-胺(0.189g,0.711mmol)、碳酸钠(0.205g,1.94mmol)和水(1mL)加入到上述溶液中，在90℃在氮气下搅拌1h。浓缩反应混合物，得到黑色残余物，通过硅胶柱色谱法纯化，用EtOAc洗脱，得到标题化合物(130mg,46.7％)，为黄色油状物。LCMS(m/z):388.1[M+H]+.
4. 1-[3-氰基-4-[6-[5-[(6-异丙基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸乙酯；盐酸盐的合成
Figure BDA0002386072620000462
将三(二亚苄基丙酮)二钯(0.0277g,0.0302mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.0262g,0.0453mmol)加入到1-[4-[6-(5-氨基-1-甲基-吡唑-4-基)-3-吡啶基]-3-氰基-苯基]环丙烷甲酸乙酯(130mg,0.302mmol)、2-氯-6-异丙基-吡嗪(0.0585g,0.362mmol)和碳酸铯(0.295g,0.906mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的混悬液中，然后将反应混合物在100℃在氮气下搅拌3h。浓缩反应混合物，得到黑色残余物，将其通过硅胶柱色谱法纯化，用EtOAc洗脱，得到粗产物，将其通过制备型-HPLC纯化[柱：YMC-ActusTriart C18150×30mm×5μm,条件:45-75％B(A:水/0.05％HCl,B:CH3CN),流速:25mL/min]，得到标题化合物(60.0mg,35.1％)，为黄色固体。LCMS(m/z):508.2[M+H]+.
实施例16B 1-[3-氰基-4-[6-[5-[(6-异丙基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸；盐酸盐
Figure BDA0002386072620000471
将氢氧化锂水合物(4.4mg,0.106mmol)加入到1-[3-氰基-4-[6-[5-[(6-异丙基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸乙酯；盐酸盐(60.0mg,0.106mmol)在甲醇(1mL)和水(1mL)中的溶液中，然后将反应混合物在60℃搅拌1h。用水(10mL)稀释反应混合物，用1N HCl酸化至pH＝4。过滤沉淀，真空干燥，得到标题化合物(29.5mg,96.9质量％,52.3％)，为白色固体。LCMS(m/z):480.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.65(s,1H),8.10(s,1H),8.02(s,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.85(s,2H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),3.80(s,3H),2.89-2.80(m,1H),1.67-1.60(m,2H),1.28-1.20(m,2H),1.10(d,J＝7.2Hz,6H)
实施例17 1-[4-[4-[5-[(6-异丁基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]苯基]苯基]环丙烷甲酸
1. 1-(4-溴苯基)环丙烷甲酸甲酯的合成
Figure BDA0002386072620000472
将在DMF(50.0mL,646mmol)中的1-(4-溴苯基)环丙烷甲酸(10.0g,41.5mmol)加入到碳酸钾(11.5g.,83.0mmol)和碘甲烷(11.7g,83.0mmol)中。然后将反应混合物在20℃搅拌0.5h。向反应混合物中加入水(50mL)，用EtOAc(50mL×3)萃取得到的混合物，用水(30mL×2)洗涤合并的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(10.0g,94.5％)，为无色油状物。LCMS(m/z):254.8/256.8[M+H,Br79/Br81]+.
2. 1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]环丙烷甲酸甲酯的合成
Figure BDA0002386072620000481
将在二噁烷(50.0mL)中的1-(4-溴苯基)环丙烷甲酸甲酯(10.0g,39.2mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(10.5g.,41.2mmol)加入到乙酸钾(18.9g,137mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(2.9g,3.92mmol)中。然后将反应混合物在100℃在N2下搅拌2h。向反应混合物中加入水(50mL)和EtOAc(100mL)。分离该溶液，用EtOAc(50mL×3)萃取水层。用盐水(50mL×2)、水(50mL)洗涤合并的有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(10.0g,84.4％)，为白色固体。LCMS(m/z):303.1[M+H]+.
3. 1-[4-(4-溴苯基)苯基]环丙烷甲酸甲酯的合成
Figure BDA0002386072620000482
将在二噁烷(50.0mL)和水(10.0mL)中的1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]环丙烷甲酸酯(10.0g,33.1mmol)、1-溴-4-碘-苯(10.5g,34.7mmol)加入到碳酸钾(9.1g.,66.2mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(2.4g,3.31mmol)中。将反应混合物在100℃在N2下搅拌2h。浓缩反应混合物，得到黑色固体，通过柱色谱法纯化(PE:EtOAc＝10:1)，得到标题化合物(10.0g,91.2％)，为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.56-7.40(m,8H),3.65(s,3H),1.64(m,2H),1.22(m,2H).
4. 1-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]苯基]环丙烷甲酸甲酯的合成
Figure BDA0002386072620000483
将在1,4-二噁烷(50.0mL)中的1-[4-(4-溴苯基)苯基]环丙烷甲酸甲酯(10.0g,30.2mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(8.1g,31.7mmol,)加入到乙酸钾(14.6g,106mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(2.2g,3.02mmol)中。然后将反应混合物在100℃在N2下搅拌2h。浓缩反应混合物，得到黑色固体。通过柱色谱法纯化黑色固体(PE:EtOAc＝10:1)，得到标题化合物(8.00g,70.0％)，为淡黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.87(m,2H),7.61-7.57(m,4H),7.41(m,2H),3.65(s,3H),1.64(m,2H),1.22(m,2H).
5. 1-[4-[4-(5-氨基-1-甲基-吡唑-4-基)苯基]苯基]环丙烷甲酸甲酯的合成
Figure BDA0002386072620000491
将在乙醇(4.00mL)、甲苯(20.0mL)和水(3.00mL)中的1-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]苯基]环丙烷甲酸酯(2.00g,5.29mmol)、4-溴-2-甲基-吡唑-3-胺(1.1g,6.34mmol)、四(三苯膦)钯(0.60g,0.529mmol)加入到碳酸钠(2.3g,21.1mmol)中。将混合物在110℃在N2下搅拌4h。浓缩反应混合物，得到黄色残余物。通过柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝10:1)，得到标题化合物(1.12g,61.0％)，为黄色固体。LCMS(m/z):347.9[M+H]+.
6. 1-[4-[4-[5-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]苯基]苯基]环丙烷甲酸的合成
Figure BDA0002386072620000492
将在油中的氢化钠(60质量％)(0.131g,3.28mmol,60质量％)加入到1-[4-[4-(5-氨基-1-甲基-吡唑-4-基)苯基]苯基]环丙烷甲酸甲酯(300mg,0.820mmol)在DMF(3mL)中的溶液中。将反应混合物加热至50℃，然后加入2,6-二氯吡嗪(0.123g,0.820mmol)。将反应混合物在50℃搅拌2小时。将反应混合物倾入氯化铵溶液(50ml)中，用EtOAc(50mL×2)萃取。用盐水(40mL×3)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产物。通过制备型-HPLC纯化粗产物(柱：Phenomenex Gemini 150*25mm*10μm,梯度:36-66％B(A＝水/0.05％HCl,B＝乙腈),流速:25mL/min)，得到标题产物(75.0mg,20.8％)，为黄色固体。LCMS(m/z)446.0[M+H]+.
7. 1-[4-[4-[1-甲基-5-[[6-(2-甲基丙-1-烯基)吡嗪-2-基]氨基]吡唑-4-基]苯基]苯基]环丙烷甲酸的合成
Figure BDA0002386072620000501
在N2下将[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.0127g,0.0170mmol)加入到4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基丙-1-烯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.0329g,0.179mmol)、碳酸钠(0.0361g,0.341mmol)和1-[4-[4-[5-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]苯基]苯基]环丙烷甲酸(75.0mg,0.170mmol)在1,4-二噁烷(6mL)和水(1mL)中的溶液中。然后将反应混合物在100℃在N2下搅拌2h。用水(30mL)稀释混合物，用EtOAc(40mL×3)萃取。用盐水(40mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4无水干燥，过滤，蒸发，得到标题产物(63.0mg79.4％)，为黄色固体。LCMS:(m/z)466.2[M+H]+.
8. 1-[4-[4-[5-[(6-异丁基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]苯基]苯基]环丙烷甲酸的合成
Figure BDA0002386072620000502
将披钯活性炭(10.0mg,10质量％)加入到1-[4-[4-[1-甲基-5-[[6-(2-甲基丙-1-烯基)吡嗪-2-基]氨基]吡唑-4-基]苯基]苯基]环丙烷甲酸(70.0mg,0.135mmol,90质量％)在甲醇(5mL)中的溶液中。然后将反应混合物在分子氢下(15psi,气囊)在25℃搅拌1h。过滤混合物，浓缩滤液，得到粗产物。通过制备型-HPLC纯化粗产物[柱：YMC-Actus Triart C18150×30 5μm；条件:43-73％B(A＝0.05％HCl,B＝乙腈)；流速:25mL/min]，得到标题产物(22.0mg,34.8％)，为黄色固体。
LCMS:(m/z)468.4[M+H]+.
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.17(s,1H),7.92-7.85(m,2H),7.78(s,1H),7.58-7.51(m,6H),7.40-7.32(m,2H),3.65(s,3H),2.34(d,J＝6.8Hz,2H),1.87-1.74(m,1H),1.50-1.42(m,2H),1.18-1.11(m,2H),0.75(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例18A 1-[4-[2-[5-[(6-异丙基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]嘧啶-5-基]苯基]环丙烷甲酸甲酯
1.(E)-2-(5-溴嘧啶-2-基)-3-乙氧基-丙-2-烯腈的合成
Figure BDA0002386072620000511
将乙酸酐(2.50g,23.7mmol)加入到2-(5-溴嘧啶-2-基)乙腈(950mg,4.75mmol)和原甲酸三乙酯(3mL,17.7mmol)中的溶液中，将反应混合物在120℃搅拌5h。浓缩反应混合物，得到标题化合物(0.96g,79.6％)，为棕色粗品。LCMS(m/z):255.9[M+H]+.
2.4-(5-溴嘧啶-2-基)-2-甲基-吡唑-3-胺的合成
Figure BDA0002386072620000512
将甲基肼(2.18g,18.9mmol,40质量％)加入到(E)-2-(5-溴嘧啶-2-基)-3-乙氧基-丙-2-烯腈(0.96g,3.78mmol)溶于乙醇(3mL)中的溶液中。将反应混合物加热至100℃达2小时。浓缩反应混合物，通过闪式色谱法纯化，用石油醚:EtOAc(3:1)洗脱，得到标题化合物(0.7g,72.9％)，为棕色粗产物。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz)δ＝8.74(s,2H),8.02(s,1H),7.70(s,1H),6.50(br s,2H),4.87–4.72(m,1H),4.79(br s,1H),3.57(s,3H),2.90(s,2H).
3.N-[4-(5-溴嘧啶-2-基)-2-甲基-吡唑-3-基]-6-异丙基-吡嗪-2-胺的合成
Figure BDA0002386072620000521
将在油中的氢化钠(0.165g,4.13mmol,60质量％)加入到4-(5-溴嘧啶-2-基)-2-甲基-吡唑-3-胺(210mg,0.826mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混悬液中。将反应混合物加热至50℃，然后加入2-氯-6-异丙基-吡嗪(0.140g,0.909mmol)。将反应混合物在50℃搅拌3小时。将反应混合物倾入氯化铵溶液(50ml)中，用EtOAc(50mL×2)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，浓缩，得到粗产物。通过闪式色谱法纯化粗产物，用石油醚:EtOAc(1:3)洗脱，得到标题化合物(140mg,45.3％)，为黄色固体。LCMS(m/z):374.0[M+H]+.
4. 1-[4-[2-[5-[(6-异丙基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]嘧啶-5-基]苯基]环丙烷甲酸甲酯的合成
Figure BDA0002386072620000522
在N2下将[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.0140g,0.0187mmol)加入到1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]环丙烷甲酸甲酯(0.125g,0.393mmol)、碳酸钠(0.0793g,0.748mmol)和N-[4-(5-溴嘧啶-2-基)-2-甲基-吡唑-3-基]-6-异丙基-吡嗪-2-胺(200mg,0.374mmol,70质量％)在1,4-二噁烷(4mL)和水(1mL)中的混悬液中。然后将反应混合物在100℃在N2下搅拌3h。浓缩反应混合物，得到黑色固体。用水(20mL)稀释混合物，用EA(30mL×3)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。通过闪式色谱法纯化粗产物，用石油醚:EtOAc(1:2)洗脱，得到标题化合物(90mg,51.2％)，为黄色固体，LCMS(m/z):470.2[M+H]+.
实施例18B 1-[4-[2-[5-[(6-异丙基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]嘧啶-5-基]苯基]环丙烷甲酸
Figure BDA0002386072620000531
将氢氧化锂水合物(0.0205g,0.479mmol)加入到1-[4-[2-[5-[(6-异丙基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]嘧啶-5-基]苯基]环丙烷甲酸甲酯(90mg,0.192mmol,)在THF(4mL)和水(2mL)中的溶液中。将反应混合物在50℃搅拌12小时。用1N HCl将混合物调节至pH＝5-6，用EtOAc(40mL×3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过制备型-HPLC纯化粗产物[柱：YMC-Actus Triart C18 150×30,5μm；条件:36-66％B(A＝0.05％HCl,B＝乙腈)；流速:25mL/min]，得到标题化合物(44.3mg,50.7％收率)，为白色固体，LCMS(m/z):456.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.43(s,1H),8.92(s,2H),8.12(s,1H),8.09(s,1H),7.87(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),3.71(s,3H),2.79-2.71(m,1H),1.49-1.43(m,2H),1.18-1.13(m,2H),0.98(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例19A 1-[4-[5-[5-[(6-异丙基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]吡嗪-2-基]苯基]环丙烷甲酸甲酯
1. 1-[4-(5-氯吡嗪-2-基)苯基]环丙烷甲酸甲酯的合成
Figure BDA0002386072620000532
在N2下将[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.445g,0.596mmol)加入到1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]环丙烷甲酸甲酯(2.00g,5.4mmol,)、碳酸钠(1.26g,11.9mmol)和2,5-二氯吡嗪(8.93mmol)在1,4-二噁烷(20mL)和水(4mL)中的混悬液中。然后将反应混合物在100℃在N2下搅拌3h。将反应混合物浓缩，得到黑色固体。用水(20mL)稀释混合物，用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。通过闪式色谱法纯化粗产物，用石油醚:EtOAc(1:2)洗脱，得到标题化合物(1.0g 57.6％)，为黄色固体，LCMS(m/z):288.9[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.80(d,J＝1.2Hz,1H),8.65(d,J＝1.2Hz,1H),7.96(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),3.67(s,3H),1.72-1.66(m,2H),1.28-1.23(m,2H).
2. 1-[4-(5-三丁基锡烷基吡嗪-2-基)苯基]环丙烷甲酸甲酯的合成
Figure BDA0002386072620000541
在N2下将四(三苯膦)钯(0)(0.108g,0.0935mmol)和三环己基膦(0.0535g,0.187mmol)加入到1-[4-(5-氯吡嗪-2-基)苯基]环丙烷甲酸甲酯(540mg,1.87mmol)、六丁基二锡(1.71g,2.81mmol)和氯化锂(0.481g,11.2mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中。将混合物在100℃搅拌12小时。过滤出固体。用饱和KF(20mL)稀释混合物，用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。通过闪式色谱法纯化粗产物，用石油醚:EtOAc(3:1)洗脱，得到标题化合物(288mg,28.3％)，为棕色固体，LCMS(m/z):545.1[M+H]+.
3. 1-[4-[5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-吡唑-4-基]吡嗪-2-基]苯基]环丙烷甲酸甲酯的合成
Figure BDA0002386072620000542
在N2下将双(三叔丁基膦)钯(0)(0.0276g,0.0530mmol)加入到1-[4-(5-三丁基锡烷基吡嗪-2-基)苯基]环丙烷甲酸甲酯(288mg,0.530mmol)和N-(4-碘-2-甲基-吡唑-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.256g,0.795mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的混悬液中。将混合物在80℃搅拌16小时。过滤出固体。用饱和KF(20mL)稀释混合物，用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。通过闪式色谱法纯化粗产物，用石油醚:EtOAc(1:3)洗脱，得到标题化合物(67.0mg,28.3％)，为棕色固体，LCMS(m/z):450.2[M+H]+.
4. 1-[4-[5-(5-氨基-1-甲基-吡唑-4-基)吡嗪-2-基]苯基]环丙烷甲酸甲酯的合成
Figure BDA0002386072620000551
将三氟乙酸(1mL)加入到1-[4-[5-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基-吡唑-4-基]吡嗪-2-基]苯基]环丙烷甲酸甲酯(67.0mg,0.150mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中。将溶液在25℃搅拌2小时。减压浓缩反应。将残余物加入饱和Na2CO3溶液(10mL)中，用CH2Cl2(15mL×3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(32.0mg,60.0％)，为黄色固体。LCMS(m/z):350.1[M+H]+.
5. 1-[4-[5-[5-[(6-异丙基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]吡嗪-2-基]苯基]环丙烷甲酸甲酯的合成
Figure BDA0002386072620000552
在N2下将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.00730g,0.00773mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.00691g,0.0116mmol)加入到1-[4-[5-(5-氨基-1-甲基-吡唑-4-基)吡嗪-2-基]苯基]环丙烷甲酸甲酯(27.0mg,0.0773mmol)、2-氯-6-异丙基-吡嗪(0.0136g,0.0850mmol)和碳酸铯(0.0504g,0.155mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的混悬液中。将混合物在100℃搅拌2小时。过滤出固体。用水(20mL)稀释混合物，用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。通过闪式色谱法纯化粗产物，用石油醚:EtOAc(1:3)洗脱，得到标题化合物(16.0mg,44.1％)，为棕色固体，LCMS(m/z):470.2[M+H]+.
实施例19B 1-[4-[5-[5-[(6-异丙基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]吡嗪-2-基]苯基]环丙烷甲酸；盐酸盐
Figure BDA0002386072620000561
将氢氧化锂水合物(0.00433g,0.102mmol)加入到1-[4-[5-[5-[(6-异丙基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]吡嗪-2-基]苯基]环丙烷甲酸甲酯(16mg,0.0341mmol,80质量％)在THF(1mL)和水(0.5mL)中的混合物中，在60℃搅拌4小时。用1.0M HCl溶液将混合物调节至pH 5-6，用EtOAc(30mL×3)萃取混合物。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗产物。通过制备型-HPLC纯化粗产物[柱：YMC-Actus Triart C18150×30,5μm；条件:36-66％B(A＝0.05％HCl,B＝乙腈)；流速:25mL/min]，得到标题化合物(6.3mg,37％)，为灰白色(off-white)固体。LCMS(m/z):456.0[M+H]+.
1H NMR(METHANOL-d4,400MHz)δ＝8.93(s,1H),8.85(s,1H),8.59-7.70(m,5H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),3.86(s,3H),3.00-2.92(m,1H),1.65-1.61(m,2H),1.28-1.21(m,2H),1.10(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例20A 1-[4-[6-[5-[(6-异丙氧基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸甲酯
Figure BDA0002386072620000562
在25℃将在无O2的1,4-二噁烷(10mL)中的1-[4-[6-(5-氨基-1-甲基-吡唑-4-基)-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸甲酯(240mg,0.654mmol)(根据实施例1A制备)、2-氯-6-异丙氧基-吡嗪(138mg,0.720mmol)和碳酸铯(427mg,1.31mmol)加入到三(二亚苄基丙酮)二钯(61.8mg,0.0654mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(58.6mg,0.0982mmol)中。然后将混合物在100℃搅拌6小时。通过硅胶垫(200-300目)过滤混合物，浓缩滤液。通过闪式色谱法纯化残余物，用石油醚＝1:1洗脱，得到标题化合物(200mg,59.3％)，为棕色油状物。LCMS(m/z):485.2[M+H]+.
实施例20B 1-[4-[6-[5-[(6-异丙氧基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸；盐酸盐
Figure BDA0002386072620000571
将在THF(4mL)和水(2mL)中的1-[4-[6-[5-[(6-异丙氧基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸甲酯(200mg,0.388mmol)加入到氢氧化锂一水合物(48.8mg,1.16mmol)中。将得到的混合物在25℃搅拌12小时。浓缩混合物，用水(5mL)稀释。用HCl(1M)将混合物酸化至pH＝～6。用DCM(5mL×5)萃取混合物。用盐水(10mL)洗涤合并的有机相，浓缩。通过制备型-HPLC纯化残余物[柱：DYA-5C18 150×25mm×5μm,条件:18-48％B(A:水/0.05％HCl,B:乙腈),流速:25mL/min]，得到标题化合物1-[4-[6-[5-[(6-异丙氧基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸(48.0mg,24.4％)，为黄色固体。LCMS(m/z):471.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),8.87(d,J＝2.0Hz,1H),8.45(d,J＝8.4Hz,1H),8.31(s,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,2H),7.54(s,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),4.73-4.59(m,1H),3.76(s,3H),1.54-1.45(m,2H),1.23-1.14(m,2H),1.05(d,J＝6.0Hz,6H).
实施例21A 1-[4-[6-[1-甲基-5-[[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基]吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸甲酯
Figure BDA0002386072620000581
在25℃将在无O2的1,4-二噁烷(10mL)中的1-[4-[6-(5-氨基-1-甲基-吡唑-4-基)-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸甲酯(240mg,0.654mmol)(根据实施例1A制备)、2-氯-6-(三氟甲基)吡嗪(131mg,0.720mmol)和碳酸铯(427mg,1.31mmol)加入到三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(61.8mg,0.0654mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(58.6mg,0.0982mmol)中。然后将混合物在100℃搅拌6hr。通过硅胶垫(200-300目)过滤混合物，浓缩滤液。通过闪式色谱法纯化残余物，用石油醚:EtOAc(1:1)洗脱，得到标题化合物(280mg,65.8％)，为淡黄色油状物。LCMS(m/z):495.2[M+H]+.
实施例21B 1-[4-[6-[1-甲基-5-[[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基]吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸
Figure BDA0002386072620000582
将在THF(4mL)和水(2mL)中的1-[4-[6-[1-甲基-5-[[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基]吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸甲酯(280mg,0.430mmol)加入到氢氧化锂一水合物(54.2mg,1.29mmol)中。将得到的混合物在25℃搅拌12小时。浓缩混合物，用水(5mL)稀释。用HCl(1M)将混合物酸化至pH＝4～6。用DCM(5mL×5)萃取混合物。用盐水(10mL)洗涤合并的有机相，浓缩，冻干，得到标题化合物(92.0mg,42.1％)，为黄色固体。LCMS(m/z):481.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(br s,1H),8.70(d,J＝2.0Hz,1H),8.49(s,1H),8.40(s,1H),8.10(s,1H),8.04-7.93(m,1H),7.70-7.58(m,3H),7.41(d,J＝8.0Hz,2H),3.71(s,3H),1.51-1.43(m,2H),1.20-1.13(m,2H).
实施例22 1-[4-[6-[5-[(6-异丙基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]-3-甲基-苯基]环丙烷甲酸；盐酸盐
1. 1-(4-溴-3-甲基-苯基)环丙烷甲腈的合成
Figure BDA0002386072620000591
在0℃在N2下将在石蜡油中的氢化钠(952mg,23.8mmol,60质量％)加入到2-(4-溴-3-甲基-苯基)乙腈(1.00g,4.76mmol)在THF(5mL)中的溶液中。将混合物在20℃搅拌1小时。将1,2-二溴乙烷(1.07g,5.71mmol)加入到上述混合物中。将混合物在20℃搅拌3小时。用饱和NH4Cl(30mL)稀释混合物，用EtOAc(40mL×3)萃取。用盐水(40mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物(0-8％在PE中的EtOAc)，得到标题化合物(576mg,51.2％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(d,J＝2.0Hz,1H),6.94(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),2.41(s,3H),1.79-1.66(m,2H),1.44-1.33(m,2H)
2. 1-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]环丙烷甲腈的合成
Figure BDA0002386072620000592
在N2下将Pd(dppf)Cl2(182mg,0.244mmol)加入到1-(4-溴-3-甲基-苯基)环丙烷甲腈(576mg,2.44mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(650mg,2.56mmol)和KOAc(479mg,4.88mmol)在1,4-二噁烷(6mL)中的混合物中。将混合物在100℃搅拌3小时。过滤出固体。用水(20mL)稀释混合物，用EtOAc(40mL×3)萃取。用盐水(40mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物(0-8％在PE中的EtOAc)，得到标题产物(700mg,70质量％,71％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝1.2Hz,1H),7.04(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),2.54(s,3H),1.78-1.68(m,2H),1.45-1.39(m,2H),1.34(s,12H)
3. 1-[4-[6-(5-氨基-1-甲基-吡唑-4-基)-3-吡啶基]-3-甲基-苯基]环丙烷甲腈的合成
Figure BDA0002386072620000601
在N2下将Pd(dppf)Cl2(27.7mg,0.0371mmol)加入到1-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]环丙烷甲腈(300mg,0.742mmol,70质量％)、4-(5-溴-2-吡啶基)-2-甲基-吡唑-3-胺(229mg,0.816mmol,90质量％)和Na2CO3(196mg,1.85mmol)在水(1mL)和1,4-二噁烷(4mL)中的混合物中。将混合物在100℃搅拌5小时。过滤出固体，用水(20mL)稀释滤液，用EtOAc(40mL×3)萃取。用盐水(40mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物(0-70％在PE中的EtOAc)，得到标题产物(200mg,85.2％)，为黄色固体。LCMS(m/z):330.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.42(d,J＝1.6Hz,1H),7.73(s,1H),7.56(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.27-7.25(m,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),5.72-5.46(m,2H),3.72(s,3H),2.32(s,3H),1.85-1.69(m,2H),1.50-1.42(m,2H).
4. 1-[4-[6-(5-氨基-1-甲基-吡唑-4-基)-3-吡啶基]-3-甲基-苯基]环丙烷甲酸的合成
Figure BDA0002386072620000602
将在水(3mL)中的NaOH(300mg)加入到1-[4-[6-(5-氨基-1-甲基-吡唑-4-基)-3-吡啶基]-3-甲基-苯基]环丙烷甲腈(200mg,0.631mmol)在乙醇(3mL)中的溶液中。将混合物在80℃搅拌3小时。用HCl(1M,20mL)中和混合物，用CH2Cl2(40mL×3)萃取。用盐水(40mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到标题产物(140mg,63.6％)，为黄色固体。LMCS(m/z):349.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,)δ＝12.34(br s,1H),8.41(d,J＝1.6Hz,1H),7.80(s,1H),7.68(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.63-7.55(m,1H),7.36-7.14(m,3H),6.49(s,2H),3.59(s,3H),2.27(s,3H),1.52-1.41(m,2H),1.21-1.12(m,2H)
5. 1-[4-[6-[5-[(6-异丙基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]-3-甲基-苯基]环丙烷甲酸；盐酸盐的合成
Figure BDA0002386072620000611
在0℃在N2下将在油中的氢化钠(92.0mg,2.3mmol,60质量％)加入到1-[4-[6-(5-氨基-1-甲基-吡唑-4-基)-3-吡啶基]-3-甲基-苯基]环丙烷甲酸(200mg,0.46mmol,80质量％)在DMF(4mL)中的溶液中，然后将混合物在50℃搅拌10min。将2-氯-6-异丙基-吡嗪(110mg,0.51mmol,70质量％)在DMF(1mL)中的溶液加入到上述混合物中。将混合物在50℃搅拌3小时。用HCl(1M)中和混合物，用CH2Cl2(30mL*3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，蒸发，得到粗产物。通过制备型-HPLC纯化粗产物[柱：YMC-Actus Triart C18 150*30,5μm,条件:25-55％B,A:水(0.05％HCl),B:ACN,流速:25mL/min]，得到标题产物(24.8mg,99.1质量％,28.6％)，为黄色固体。LCMS(m/z):469.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.78(br s,1H),8.59(br s,1H),8.28-8.18(m,1H),8.17-8.00(m,2H),7.90(s,1H),7.84-7.69(m,1H),7.31(s,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),3.75(s,3H),2.79-2.68(m,1H),2.23(s,3H),1.52-1.40(m,2H),1.19-1.11(m,2H),0.95(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例23氨；1-[5-[6-[5-[(6-异丙基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]-2-吡啶基]环丙烷甲酸
1. 1-[5-[6-(5-氨基-1-甲基-吡唑-4-基)-3-吡啶基]-2-吡啶基]环丙烷甲腈的合成
Figure BDA0002386072620000612
在N2下将[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.251g,0.336mmol)加入到4-(5-溴-2-吡啶基)-2-甲基-吡唑-3-胺(0.90g,3.53mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.915g,3.53mmol)、1-(5-溴-2-吡啶基)环丙烷甲腈(0.75g,3.36mmol)和乙酸钾(0.842g,8.41mmol)在1,4-二噁烷(8mL)和水(1mL)中的溶液中。然后将反应混合物在100℃在N2下搅拌12h。浓缩反应混合物，得到黑色固体，通过闪式色谱法纯化，用EtOAc:PE(3:1)洗脱，得到标题化合物(150mg,13.4％)，为棕色固体。LCMS(m/z):317.0[M+H]+.
2. 1-[5-[6-(5-氨基-1-甲基-吡唑-4-基)-3-吡啶基]-2-吡啶基]环丙烷甲酸的合成
Figure BDA0002386072620000621
将在水(3mL)中的氢氧化钠(32.0质量％)加入到1-[5-[6-(5-氨基-1-甲基-吡唑-4-基)-3-吡啶基]-2-吡啶基]环丙烷甲腈(150mg,0.450mmol)在乙醇(3.00mL)和水(1.00mL)中的溶液中。将反应混合物在80℃搅拌12小时。用1N HCl将混合物调节至pH＝6-7，用CH2Cl2(30mL×3)萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩，得到标题化合物(68.0mg,40.6％)，为棕色固体，LCMS(m/z):336.0[M+H]+.
3.氨1-[5-[6-[5-[(6-异丙基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]-2-吡啶基]环丙烷甲酸盐的合成
Figure BDA0002386072620000622
在N2下将三(二亚苄基丙酮)二钯(0.0173g,0.0183mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.0164g,0.0274mmol)加入到1-[5-[6-(5-氨基-1-甲基-吡唑-4-基)-3-吡啶基]-2-吡啶基]环丙烷甲酸；盐酸盐(68.0mg,0.183mmol)、2-氯-6-异丙基-吡嗪(0.032g,0.201mmol)和碳酸铯(0.179g,0.549mmol)在1,4-二噁烷(4mL)中的溶液中。将混合物在100℃搅拌2小时。过滤出固体。将混合物酸化至pH＝5-6，过滤，蒸发，得到粗产物。通过制备型HPLC纯化[柱：YMC-Actus Triart C18 150×30,5μm；条件:36-66％B(A＝0.05％HCl,B＝乙腈)；流速:25mL/min]，得到产物(90mg)。然后通过制备型-HPLC纯化[柱：YMC-Actus Triart C18 150×30,5μm；条件:36-66％B(A＝0.05％NH3.H2O,B＝乙腈)；流速:25mL/min]，得到标题化合物(30mg,34.9％)，为白色固体，LCMS(m/z):456.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ＝8.82-8.68(m,2H),8.11-7.99(m,4H),7.87(s,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H),3.82(s,3H),2.91-2.85(m,1H),1.78-1.67(m,2H),1.44-1.41(m,2H),1.12(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例24 1-[6-[6-[5-[(6-异丙基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]-3-吡啶基]环丙烷甲酸；二盐酸盐
1. 1-(6-氯-3-吡啶基)环丙烷甲腈的合成
Figure BDA0002386072620000631
在0℃将氢化钠(3.89g,97.3mmol,60质量％)加入到2-(6-氯-3-吡啶基)乙腈(5.00g,32.4mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中。将反应在20℃搅拌20min，然后加入1-溴-2-氯-乙烷(5.64g,38.9mmol)。将反应在10℃搅拌3小时。将混合物加入NaCl水溶液(20mL)中。用EtOAc(20mL×3)萃取混合物。用盐水(10mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到(4.20g,72.5％)，为黄色固体，LCMS(m/z):178.9[M+H]+.
2. 1-(6-三丁基锡烷基-3-吡啶基)环丙烷甲腈的合成
Figure BDA0002386072620000632
在N2下将在1,4-二噁烷(20mL)中的1-(6-氯-3-吡啶基)环丙烷甲腈(1.2.0g,6.72mmol)、氯化锂(1.73g,40.3mmol)和六丁基锡(6.15g,10.1mmol)加入到三(二亚苄基丙酮)二钯(0.317g,0.336mmol)和三环己基膦(0.192g,0.672mmol)中。将混合物在100℃搅拌12小时。过滤出固体。用饱和KF(20mL)稀释混合物，用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水干燥Na2SO4，过滤，蒸发，得到粗产物。通过闪式色谱法纯化粗产物，用石油醚:EtOAc(3:1)洗脱，得到标题化合物(9.6g,33.0％)，为棕色固体，LCMS(m/z):435.1[M+H]+.
3. 1-[6-[6-(5-氨基-1-甲基-吡唑-4-基)-3-吡啶基]-3-吡啶基]环丙烷甲腈；盐酸盐的合成
Figure BDA0002386072620000633
在N2下将在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的1-(6-三丁基锡烷基-3-吡啶基)环丙烷甲腈(0.240g,0.560mmol)、氯化锂(0.0685g,1.60mmol)和4-(5-溴-2-吡啶基)-2-甲基-吡唑-3-胺(135mg,0.533mmol)加入到[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.0398g,0.0533mmol)和碘化亚铜(0.207g,1.07mmol)中。将混合物在100℃搅拌2小时。用1N HCl将混合物调节至pH＝6-7，用EtOAc(20mL×3)萃取。用10％EDTA溶液(30mL)稀释水相，在20℃搅拌1.5h，过滤，用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物(112mg,66.4％)，LCMS(m/z):317.1[M+H]+.
4. 1-[6-[6-(5-氨基-1-甲基-吡唑-4-基)-3-吡啶基]-3-吡啶基]环丙烷甲酸的合成
Figure BDA0002386072620000641
将在乙醇(3.00mL)和水(1.00mL)中的1-[6-[6-(5-氨基-1-甲基-吡唑-4-基)-3-吡啶基]-3-吡啶基]环丙烷甲腈(112mg,0.354mol)加入到在H2O(3mL)中的氢氧化钠(32.0质量％)中。将反应混合物在100℃搅拌12小时。用1N HCl将混合物调节至pH＝6-7，浓缩，得到粗产物。将其通过制备型HPLC纯化[柱：YMC-Actus Triart C18 150*30,5μm；条件:36-66％B(A＝0.05％HCl,B＝乙腈)；流速:25mL/min]，得到标题化合物(70.0mg,50.0％)，为白色固体。LCMS(m/z):336.0[M+H]+.
5. 1-[6-[6-[5-[(6-异丙基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]-3-吡啶基]环丙烷甲酸；二盐酸盐的合成
Figure BDA0002386072620000642
在N2下将在1,4-二噁烷(4mL)中的1-[6-[6-(5-氨基-1-甲基-吡唑-4-基)-3-吡啶基]-3-吡啶基]环丙烷甲酸(70.0mg,0.177mmol)、2-氯-6-异丙基-吡嗪(0.031g,0.195mmol)和碳酸铯(0.173g,0.531mmol)加入到三(二亚苄基丙酮)二钯(0.0167g,0.0177mmol)和4,5-双(二苯基膦酰基)-9,9-二甲基呫吨(0.0158g,0.0265mmol)中。将混合物在100℃搅拌5小时。过滤出固体。将混合物酸化至pH＝5-6，过滤，蒸发，得到粗产物。将其通过制备型HPLC纯化[柱：YMC-Actus Triart C18 150×30,5μm；条件:36-66％B(A＝0.05％HCl,B＝乙腈)；流速:25mL/min]，得到标题化合物(14.8mg,15.2％)，为白色固体，LCMS(m/z):456.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.93(br s,1H),9.15(s,1H),8.73(d,J＝8.4Hz,1H),8.69(s,1H),8.32(s,1H),8.19(s,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.91-7.84(m,2H),3.75(s,3H),2.71-2.63(m,1H),1.54-1.50(m,2H),1.28-1.25(m,2H),0.89(d,J＝6.8Hz,5H).
实施例25 1-[4-[4-[5-[(6-环丙基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]苯基]苯基]环丙烷甲酸铵
1. 1-[4-[4-[5-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]苯基]苯基]环丙烷甲酸的合成
Figure BDA0002386072620000651
在10℃将在石蜡油中的氢化钠(0.273g,6.84mmol)加入到1-[4-[4-(5-氨基-1-甲基-吡唑-4-基)苯基]苯基]环丙烷甲酸甲酯(500mg,1.37mmol)(根据实施例17A制备)在DMF(5mL)中的溶液中。将反应在50℃搅拌20min，然后加入2,6-二氯吡嗪(0.247g,1.64mmol)。将反应在50℃搅拌3小时。将混合物加入到NH4Cl水溶液(20mL)中。用EtOAc(20mL×3)萃取混合物。然后用1M HCl将水相酸化至pH＝4-5。用CH2Cl2(20mL×3)萃取混合物。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到(490mg,80.4％)，为黄色固体，LCMS(m/z):446.1[M+H]+.
2.氨；1-[4-[4-[5-[(6-环丙基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]苯基]苯基]环丙烷甲酸的合成
Figure BDA0002386072620000652
在氮气下将[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.0230g,0.0314mmol)加入到1-[4-[4-[5-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]苯基]苯基]环丙烷甲酸(200mg,0.314mmol,70质量％)、环丙基硼酸(0.0327g,0.377mmol)和碳酸铯(0.205g,0.628mmol)在水(0.5mL)和1,4-二噁烷(5mL)中的混合物中。将反应加热至90℃达3小时。用水(20mL)稀释混合物，用1M HCl调节pH＝5-6，用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过制备型-HPLC纯化粗产物[柱：YMC-ActusTriart C18 150×30,5μm；条件:36-66％B(A＝0.05％氨,B＝乙腈)；流速:25mL/min]，得到标题化合物(18.5mg,12.3％)，为白色固体。LCMS(m/z):452.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.89(s,1H),7.86(s,1H),7.76(s,1H),7.59-7.53(m,2H),7.52-7.45(m,4H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),6.08(br s,4H),3.60(s,1H),1.95-1.90(m,1H),1.28-1.26(m,2H),0.88-0.85(m,2H),0.83-0.80(m,2H),0.63-0.60(m,2H).
实施例26A 1-[4-[4-[5-[(6-异丙基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]苯基]苯基]环丙烷甲酸甲酯
1. 1-[4-[4-[5-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]苯基]苯基]环丙烷甲酸甲酯的合成
Figure BDA0002386072620000661
在0℃将氢化钠(0.0709g,1.77mmol,60质量％)加入到在DMF(10mL)中的1-[4-[4-(5-氨基-1-甲基-吡唑-4-基)苯基]苯基]环丙烷甲酸甲酯(540mg,1.48mmol)(根据实施例17A制备)中。将反应在0℃搅拌10min，然后加入2,6-二氯吡嗪(0.267g,1.77mmol)。将反应加热至30℃达6小时。用水(20mL)稀释混合物，用EtOAc(30mL×3)萃取。用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到残余物，通过闪式色谱法纯化，用石油醚:EtOAc(1:1)洗脱，得到标题化合物(160mg,90质量％)，为黄色固体。LCMS(m/z):460.1[M+H]+.
2. 1-[4-[4-[5-[(6-异丙烯基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]苯基]苯基]环丙烷甲酸甲酯的合成
Figure BDA0002386072620000671
在氮气下将Pd(dppf)Cl2(0.0487g,0.0665mmol)和Cs2CO3(0.651g,2.00mmol)加入到在水(0.5mL)和1,4-二噁烷(5mL)中的1-[4-[4-[5-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]苯基]苯基]环丙烷甲酸甲酯(340mg,0.665mmol,90质量％)和2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.169g,0.998mmol)中。将反应加热至90℃达5小时。用水(20mL)稀释混合物，用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过闪式色谱法纯化残余物，用石油醚:EtOAc(1:1)洗脱，得到标题化合物(325mg,72.6％)，为黄色固体。LCMS(m/z):466.2[M+H]+.
3. 1-[4-[4-[5-[(6-异丙基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]苯基]苯基]环丙烷甲酸甲酯的合成
Figure BDA0002386072620000672
将在MeOH(10mL)中的1-[4-[4-[5-[(6-异丙烯基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]苯基]苯基]环丙烷甲酸甲酯(315mg,0.677mmol,90质量％)加入到Pd/C(20.0mg,10质量％)中，将混合物在氢气下(15psi)搅拌18小时。过滤出固体，蒸发滤液，得到标题化合物(297mg,93.9％)，为黄色固体。LCMS(m/z):468.1[M+H]+.
实施例26B 1-[4-[4-[5-[(6-异丙基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]苯基]苯基]环丙烷甲酸
Figure BDA0002386072620000681
将在THF(5mL)和水(0.5mL)中的1-[4-[4-[5-[(6-异丙基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]苯基]苯基]环丙烷甲酸甲酯(295mg,0.635mmol)加入到氢氧化锂水合物(0.0808g,1.91mmol)中，将混合物在50℃搅拌18小时。然后用1.0M HCl溶液将混合物的pH调节至5-6，用EtOAc(30mL×3)萃取混合物。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过制备型-HPLC纯化粗产物(柱：Phenomenex Gemini 150×25mm×10μm,梯度:50-80％B(A＝水/0.05％HCl,B＝乙腈),流速:25mL/min)。将所需的级分冻干，得到标题化合物(112.6mg,38.3％)，为黄色固体。LCMS(m/z):454.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.19(s,1H),7.91-7.83(m,3H),7.61-7.51(m,6H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),3.65(s,3H),2.84-2.74(m,1H),1.48-1.43(m,2H),1.17-1.13(m,2H),1.07(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例27 1-[4-[6-[5-[(6-异丙基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸
1. 1-[4-[6-[5-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸的合成
Figure BDA0002386072620000682
在20℃将氢化钠(0.293g,7.32mmol,60％在石蜡油中)加入到1-[4-[6-(5-氨基-1-甲基-吡唑-4-基)-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸(0.600g,1.46mmol,85质量％)(根据实施例1A制备)在DMF(2mL)中的溶液中。将反应在50℃搅拌20分钟，然后加入2,6-二氯吡嗪(0.264g,1.76mmol)。将反应在50℃搅拌3小时。将混合物加入水(20mL)中。用EtOAc(20mL×3)萃取混合物。然后用1M HCl将水相酸化至pH＝4-5。用EtOAc(20mL×3)萃取混合物。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物(495mg,75％)，为黄色固体。LCMS(m/z):447.0[M+H]+.
2. 1-[4-[6-[5-[(6-异丙烯基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸的合成
Figure BDA0002386072620000691
在氮气下将Pd(dppf)Cl2(0.081g,0.111mmol)加入到2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.282g,1.66mmol)、1-[4-[6-[5-[(6-氯吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸(495mg,1.11mmol)和碳酸钠(352mg,3.32mmol)在水(0.5mL)和1,4-二噁烷(5mL)中的混悬液中。将反应加热至90℃达3小时。用水(20mL)稀释混合物，用1M HCl调节至pH＝5-6，用EtOAc(30mL×3)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩。通过硅胶闪式色谱法纯化残余物，用石油醚:EtOAc(2:1)洗脱，得到化合物(293mg,58％)，为黄色固体。LCMS(m/z):453.0[M+H]+.
3. 1-[4-[6-[5-[(6-异丙基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸的合成
Figure BDA0002386072620000692
在室温将在甲醇(10mL)中的1-[4-[6-[5-[(6-异丙烯基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸(400mg,0.575mmol,65质量％)加入到披钯活性炭(120mg,10质量％)中，将混合物在分子氢下(15psi)在10℃搅拌18小时。过滤出固体，蒸发滤液，得到粗产物。通过制备型-HPLC纯化粗产物[柱：YMC-Actus Triart C18 150*30,5μm；条件:36-66％B(A＝0.05％HCl,B＝乙腈)；流速:25mL/min]，得到标题化合物(31.1mg,11％)，为白色固体。LCMS(m/z):455.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.98(s,1H),8.87(d,J＝2.0Hz,1H),8.50(d,J＝8.0Hz,1H),8.32(s,1H),8.21(s,1H),7.91(s,1H),7.89-7.83(m,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),3.78(s,3H),2.75-2.66(m,1H),1.53-1.46(m,2H),1.21-1.16(m,2H),0.97-0.86(m,6H).
LPAR1钙流量测定
合成编码人LPAR1受体的cDNA，并将其克隆到pDNA3表达质粒中。使用Lipofectamine 2000(Invitrogen Corp.,USA)在U937细胞中转染该质粒。使用嘌罗霉素选择稳定表达人LPAR1的克隆，并将其鉴定为对LPA响应显示出Ca流入的细胞。
将过表达人LPAR1的U937细胞以每孔100,000个细胞的密度接种在96孔纤连蛋白(10ug/ml)包被的板中的60μl测定缓冲液(含20mM HEPES和0.2％BSA的HBSS)中，然后温育60分钟。然后将50μl钙指示剂染料(Fluo-4 NW,Molecular Probes)添加到每个孔中，在37℃继续温育30分钟，然后在室温温育30分钟。将50μl在4％DMSO中的测试化合物添加到细胞中，在室温继续温育40分钟。通过加入50μl 128nM LPA刺激细胞，使用FLIPR TETRA(Molecular Devices)测量胞内钙。使用“Genedata Screener”分析工具确定IC50值。
LPAR3钙流量测定
合成编码人LPAR3受体的cDNA，并将其克隆到pDNA3表达质粒中。使用Lipofectamine 2000(Invitrogen Corp.，美国)在U2OS细胞中转染该质粒。使用新霉素选择稳定表达人LPAR3的克隆，并将其鉴定为对LPA响应表现出Ca流入的细胞。
在测定前一天，将过表达人LPAR3的U2OS细胞以每孔20,000-40,000个细胞的密度接种在96孔聚D-赖氨酸包被的板中。在测定之前，将细胞用测定缓冲液(含有20mM HEPES和0.2％BSA)洗涤一次，然后在50μl测定缓冲液中温育60分钟。然后将50μl钙指示剂染料(Fluo-4 NW,Molecular Probes)添加到每个孔中，在37℃下继续温育30分钟，然后在室温下温育30分钟。将50μl在4％DMSO中的测试化合物添加到细胞中，在室温下继续温育40分钟。加入50μl 128nM LPA刺激细胞，使用FLIPR TETRA(Molecular Devices)测量胞内钙。使用“Genedata Screener”分析工具确定IC50值。
LPAR1膜结合测定
化合物抑制配体(1-(4'-(4-((((苄基氧基)羰基)氨基)-3-甲基异噁唑-5-基)-[1,1'-联苯]-4-基)环丙烷-1-甲酸)结合LPAR1的能力通过膜结合测定评价。含有LPAR1的膜购自Cerep(目录号290312RB)。在测定之前，将膜解冻并匀化15秒。将50μl测试化合物和50μl放射性标记的配体添加到96-孔板中，然后添加50μl膜(50-400ug/ml)。接下来，添加50μl SPA PVT WGA珠(1-5mg/ml)，将板密封，在室温温育5分钟。使用“β计数器”测定放射性，使用“Genedata Screener”分析工具确定IC50值。
人肝星形细胞(LX-2)的钙内流
人肝星形细胞系LX-2购自EMD Millpore。在测定前一天，将LX-2细胞以每孔20,000-40,000个细胞接种在96孔聚-D-赖氨酸包被的板中。在测定之前，将细胞用测定缓冲液(含有20mM HEPES和0.2％BSA的HBSS)洗涤一次，然后在50μl测定缓冲液中温育60分钟。然后将50μl钙指示剂染料(Fluo-4 NW，Molecular Probes)添加到每个孔中，在37℃下继续温育30分钟，然后在室温下温育30分钟。将50μl在4％DMSO中的测试化合物添加到细胞中，在室温下继续温育40分钟。通过添加50μl 128nM LPA刺激细胞，使用FLIPR TETRA(MolecularDevices)测量胞内钙。使用“Genedata Screener”分析工具确定IC50值。
LPAR1细胞因子释放测定
将人MG63细胞以每孔20,000的密度接种在96-孔板中，在MEM培养基中温育。一天后，除去细胞培养基，向每个孔中加入60μl测试化合物。30分钟后，将60μl LPA(10μM)添加到每个孔中。24小时后，从每个孔中取出50μl上清液，使用ELISA试剂盒(R&D Systems,目录号D6050)测量IL-6水平。使用“Genedata Screener”分析工具确定IC50值。
基本上如上所述测定了本发明的代表性活性化合物(“B”实施例，与酯前药相对，“A”实施例)，将结果总结在下面的表1中：
表1
Figure BDA0002386072620000721
表1(续)
Figure BDA0002386072620000722
*nt:未测试
啮齿动物药动学
在雄性Sprague-Dawley大鼠或C57小鼠中测定化合物的药动学。给大鼠施用单次静脉内(IV)1mg/kg和口服管饲(PO)10mg/kg剂量。对于静脉内和口服剂量，媒介物分别为在pH8的25mM NaPO4缓冲液中的20％Captisol w/v和在蒸馏水中的1％羟乙基纤维素/0.25％聚山梨酯80/0.05％消泡剂1510-US。在剂量前(仅PO)、开始化合物施用后0.08(仅IV)、0.25、0.5、1、2、4、8、12和24h采集血样。将血样离心以获得血浆。通过LC-MS/MS分析血浆样品以测定化合物浓度。
基本上如上所述测定了本发明的代表性活性化合物(与酯前药相对)，将结果总结在下面的表2A和2B中：
表2A
Figure BDA0002386072620000731
表2B
Figure BDA0002386072620000732
膳食诱导的肝脏炎症和纤维化
给予雄性C57B1/6小鼠(7-8周龄)自由进食和饮水。给小鼠饲喂高脂肪、高蔗糖和高胆固醇食物196天。然后每天以5ml/kg的体积给动物口服施用媒介物或测试化合物一次，持续77天。每周两次测量体重和食物摄入量，2周后，每周测量一次BW和FI。在研究结束时，通过CO2窒息使动物安乐死。收集动物的肝脏样品，在10％NBF中固定。在10％NBF中固定20-24小时后，制备肝脏样品，并制成FFPE块。将FFPE块的载玻片用H&E和Masson Trichrome染色处理。由合格的病理学家提供组织病理学解释和结果。使用Graphpad prism将数据绘图，确定组之间的统计学差异。
基本上如上所述测定了活性化合物实施例27(与酯前药相对)，结果总结在下面的表3中：
表3
Figure BDA0002386072620000741
*P<0.001#P<0.003$P<0.014
小鼠静脉LPA诱导的组胺和类花生酸释放
小鼠静脉内LPA诱导的组胺和类花生酸释放模型被用于测定本发明的化合物的体内效能。使体重20-25克的雄性C57BL/6J小鼠自由接近标准小鼠食物和水。将LPA溶于0.1％无脂肪酸的牛血清白蛋白，以产生2mg/mL的溶液。在本实验前一天，将测试化合物用0.5％甲基纤维素加0.25％Tween 80配制，以产生所需浓度，保存在冰箱中直至使用。用30号针头通过尾静脉静脉内LPA给药(每只小鼠300ug)之前2小时，对动物口服给予10ml/kg的测试化合物。LPA给药后2小时，用CO2窒息使动物安乐死。通过心脏穿刺采血。将血液样品在冰上放置超过5分钟，在4℃下以4000rpm离心10分钟，以产生上清液血浆。通过LC/MS测定血浆组胺、甲基咪唑乙酸和类花生酸水平。
基本上如上所述测定活性化合物实施例20和27(与酯前药相对)，结果总结在下面的表4中：
表4
Figure BDA0002386072620000751
*无法获得。

Claims (13)

1.下式的化合物
Figure FDA0003868629480000011
其中
X1是N；
X2是CH，
X3是C-R2，
Y1和Y2是CH或N，条件是Y1或Y2中仅一个可以是N；
R1是
异丙基，
异丁基，
叔丁基，
2-羟基丙-2-基，
环丙基，
环丙基氧基，
叔丁基氧基，
环丁基氧基，
3,3-二氟环丁基氧基，
2-氟丙-2-基，
1,1-二氟乙基，
三氟甲基，
异丙基氧基，或
2-甲氧基丙-2-基；
R2是H或氟；
R3是H、卤素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷氧基甲基、CF3、氰基甲基或氰基；
R4是H、卤素、C1-C3烷基、CF3或氰基；
R5是H、甲基、乙基、丙基、异丙基或环丙基；或
其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中Y1是CH，或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1是异丙基，或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1或2的化合物，其中R1是环丙基氧基，或其药学上可接受的盐。
5.权利要求1或2的化合物，其中R5是氢，或其药学上可接受的盐。
6.权利要求3的化合物，其中R5是氢，或其药学上可接受的盐。
7.权利要求4的化合物，其中R5是氢，或其药学上可接受的盐。
8.化合物，其是：
1-[4-[6-[5-[(6-叔丁氧基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸，
1-[4-[6-[5-[[6-(环丁氧基)吡嗪-2-基]氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸，
1-[4-[6-[5-[[6-(环丙氧基)吡嗪-2-基]氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-5-氟-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸，
1-[4-[5-氟-6-[5-[[6-(1-氟-1-甲基-乙基)吡嗪-2-基]氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸，
1-[4-[6-[5-[[6-(3,3-二氟环丁氧基)吡嗪-2-基]氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸，
1-[4-[6-[5-[[6-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)吡嗪-2-基]氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸，
1-[4-[6-[5-[(6-异丙氧基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]-2-甲基-苯基]环丙烷甲酸，
1-[4-[6-[5-[[6-(环丙氧基)吡嗪-2-基]氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]-2-(三氟甲基)苯基]环丙烷甲酸，
1-[2-氰基-4-[6-[5-[[6-(环丙氧基)吡嗪-2-基]氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸，
1-[4-[6-[5-[[6-(环丙氧基)吡嗪-2-基]氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸，
1-[4-[5-氟-6-[5-[(6-异丙氧基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸，
1-[4-[6-[5-[[6-(1,1-二氟乙基)吡嗪-2-基]氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸，
1-[4-[6-[5-[[6-(1-氟-1-甲基-乙基)吡嗪-2-基]氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸，
1-[4-[6-[5-[(6-异丙基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]-3-(甲氧基甲基)苯基]环丙烷甲酸，
1-[3-(氰基甲基)-4-[6-[5-[(6-异丙基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸，
1-[3-氰基-4-[6-[5-[(6-异丙基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸，
1-[4-[6-[5-[(6-异丙氧基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸，
1-[4-[6-[1-甲基-5-[[6-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氨基]吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸，
1-[4-[6-[5-[(6-异丙基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]-3-甲基-苯基]环丙烷甲酸，
1-[5-[6-[5-[(6-异丙基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]-2-吡啶基]环丙烷甲酸,
1-[6-[6-[5-[(6-异丙基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]-3-吡啶基]环丙烷甲酸，或
1-[4-[6-[5-[(6-异丙基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸；
或其药学上可接受的盐。
9.权利要求1的化合物，其是1-[4-[6-[5-[(6-异丙基吡嗪-2-基)氨基]-1-甲基-吡唑-4-基]-3-吡啶基]苯基]环丙烷甲酸，或其药学上可接受的盐。
10.药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-9中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
11.权利要求1-9中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物的炎性疾病的药剂中的用途。
12.权利要求1-9中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物的纤维化的药剂中的用途。
13.权利要求1-9中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗哺乳动物的NASH的药剂中的用途。
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