JP2017525727A - プロテインキナーゼ阻害剤 - Google Patents

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Abstract

絶対配置Ｒ又はＳを備えた式（ＶＩＩＩ）の化合物、及び、該化合物の薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物であって、変項については本明細書中に記載されているもの。式（ＶＩＩＩ）の化合物を含む医薬組成物、並びにプロテインキナーゼを阻害する方法、及びがん、炎症のような疾患を治療する方法が提供される。

Description

本発明は、プロテインキナーゼに対する阻害活性を備えた新規なアルキニル誘導体、及び異常な細胞成長を伴う疾患を予防又は治療するための医薬組成物について述べる。
プロテインキナーゼは、タンパク質のセリン部分、トレオニン部分及びチロシン部分におけるヒドロキシル基のリン酸化のための酵素群である。プロテインキナーゼは、細胞の成長、分化及び増殖を引き起こす成長因子シグナル伝達において不可欠である。ヒトのプロテインキナーゼは、チロシンプロテインキナーゼ及びセリン／トレオニンプロテインキナーゼに分けることができる。チロシンプロテインキナーゼは、さらに受容体型及び細胞質型／非受容体型キナーゼに分けることができる（非特許文献１）。受容体型チロシンキナーゼは、成長因子と相互作用するための細胞表面ドメインと、チロシン部分のリン酸化を行う細胞質ドメインとを有する。このように、成長因子は、成長因子受容体部位に結合することによって、受容体型チロシンキナーゼの多量体化（polymerization）及び細胞質におけるチロシン部分の自己リン酸化を誘発することができる。その結果として、サブファミリータンパク質の逐次的リン酸化がシグナル伝達の進行として続行し、転写因子の過剰発現及び最終的にはがんをもたらす。ある種のプロテインキナーゼの突然変異又は過剰発現は、正常な細胞におけるシグナル伝達に影響を及ぼして体内のホメオスタシスの失調をもたらす場合がある。例えば、持続的なシグナル伝達は、がん、炎症、メタボリック症候群、及びＣＮＳ疾患をもたらしうる。
第２２染色体上のブレイクポイントクラスターリージョン（ｂｃｒ）と第９染色体上のｃ‐ａｂｌがん原遺伝子との再編成によって形成されたｂｃｒ／ａｂｌ融合遺伝子は、ＣＭＬ（慢性骨髄性白血病）の患者に存在する。ｂｃｒ／ａｂｌ遺伝子を含有する染色体はフィラデルフィア染色体と呼ばれる（非特許文献２）。このｂｃｒ／ａｂｌ融合遺伝子において、ｂｃｒ遺伝子部分はオリゴマー化ドメインを含有し、ａｂｌ遺伝子部分はチロシンドメインを含有している。ｂｃｒ遺伝子の切断点（ブレイクポイント）によって決まる、ｂｃｒ／ａｂｌ遺伝子の３つの原則的な型（ｐ１９０、ｐ２１０及びｐ２３０ｋＤａ）が報告されている。グリベック（登録商標）（メシル酸イマチニブ、ＳＴＩ‐５７１）は、ノバルティス（Norvartis）によって開発されて２００２年に発売された、最初の標的化抗がん剤である。グリベックは、ａｂｌのチロシンキナーゼを阻害することによりｂｃｒ／ａｂｌを選択的に阻害することができる。グリベックはＣＭＬの標準治療として一般に使用されている。しかし、グリベックに対する獲得耐性が重大な問題となった。グリベックへの獲得耐性を引き起こす様々なメカニズム、例えばｂｃｒ／ａｂｌ遺伝子の増幅、ｂｃｒ／ａｂｌ遺伝子の喪失、ｂｃｒ／ａｂｌ遺伝子の点突然変異などが存在する。中でも、グリベックへの獲得耐性を引き起こす最も重要な要因は、ａｂｌキナーゼドメイン内のＴ３１５Ｉ‐ｂｃｒ／ａｂｌ点突然変異である。グリベックへの獲得耐性を克服するための幾多の創造的努力が為された。ニロチニブ及びダサチニブのような最近発売された薬物は、グリベックへの獲得耐性によって生成されたａｂｌキナーゼドメインの多数の点突然変異を有効に阻害する。しかしながら、ニロチニブ及びダサチニブはＴ３１５Ｉ‐ｂｃｒ／ａｂｌ突然変異分子種を阻害することができない。したがって、Ｔ３１５Ｉ‐ｂｃｒ／ａｂｌ突然変異を阻害する薬剤を開発する試みが多数存在する。血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）は、細胞の生存、増殖、分化、血管新生、及び遊走など、内皮細胞におけるおびただしい数の生物学的プロセスを仲介する。ＶＥＧＦは元来、低酸素状態に応答して、またＴＧＦ、ＰＤＧＦ又はインターロイキンのような成長因子の刺激に際して、血管内皮細胞、造血細胞及び間質細胞によって産生される。ＶＥＧＦは、ＶＥＧＦの高親和性の特異的受容体であるＶＥＧＦＲ（ＶＥＧＦＲ‐１、‐２、及び‐３）に結合する。ＶＥＧＦアイソフォームはそれぞれ、これらの受容体の特定のサブセットに結合して受容体のホモダイマー及びヘテロダイマーの形成をもたらし、このことが個々のシグナル伝達経路を活性化して血管新生のようなその生物学的機能を実行する（非特許文献３）。血管新生は、栄養素、酸素、及びがん細胞が広がるための通路を腫瘍に提供する。したがって、血管新生はがん細胞の増殖及び広がりにとって不可欠である。正常な身体における血管新生は、血管由来の刺激因子と血管由来の抑制因子との間の共調節によって平衡が保たれている。しかしながら、平衡が失われたがん細胞では、ＶＥＧＦＲは血管内皮細胞に対して大きな効果を有するＶＥＧＦのような成長因子によって活性化されている（非特許文献４）。ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼの様々な阻害剤（合成小分子）が開発中であるが、その大部分は、固形腫瘍において使用されること及びがん細胞でのみ活性化された血管新生を阻害することが可能であり、かつ極めて低い副作用しか伴わない驚異的な薬剤作用を有している。
マニング（Manning）ら、サイエンス（Science）、２００２年、第２９８巻、ｐ．１９１２ ノーウェル（Nowell）、ジャーナル・オブ・ザ・ナショナル・キャンサー・インスティテュート（J. Natl. Cancer Inst.）、１９６０年、第２５巻、ｐ．８５ セベ‐スアレス（Cebe-Suarez）Ｓ、チェンダー‐フィェルマン（Zehnder-Fjaellman）Ａ、ボルマー‐ホーファー（Ballmer-Hofer）Ｋ．、セルラー・アンド・モレキュラー・ライフ・サイエンシズ（Cell Mol Life Sci.）、２００６年３月、第６３巻、第５号、ｐ．６０１−１５ アン・ホーベン（Ann Hoeben）、バート・ランドイト（Bart Landuyt）、マーティン・Ｓ・ハイリー（Martin S. Highley）、ハンス・ウィルディールス（Hans Wildiers）、アラン・Ｔ・ファン・オーステロム（Allan T. Van Oosterom）及びエルンスト・Ａ・ド・ブラン（Ernst A. De Bruijn）、ファーマコロジカル・レビューズ（Pharmacological Reviews）、２００４年、第５６巻、第４号、ｐ．５４９−５８０
本発明は、プロテインキナーゼ阻害活性を有する化合物であって、異常な細胞成長を伴う疾患、例えばがん患者の腫瘍を治療するための治療法にとって有益であり薬学的に活性な化合物であるものに関する。
１つの態様では、本発明は、式Ｉの化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩、異性体、水和物、及び溶媒和物
を提供する。
上記式中、
環Ａは、Ｏ、Ｎ及びＳから選択された１〜２個のヘテロ原子を含有する４〜８員のヘテロシクリル環、Ｏ、Ｎ及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含有する５〜１０員のヘテロアリール環、又は６〜１２員のアリール環であって、ヘテロシクリル環、ヘテロアリール環及びアリール環は任意選択かつ独立に（Ｒ２）ｍで置換されており；
Ｒ２は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、（ＣＲ２）ｖ‐Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｅＲｆ、又は（ＣＲｇ ２）ｔ‐Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキル、又はシクロアルキルであって、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキル及びシクロアルキルは任意選択かつ独立に、以下すなわち：ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、（ＣＲ２）ｖ‐Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｅＲｆ、（ＣＲｇ ２）ｔ‐Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール、で置換されており；
Ｒａはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールであって、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール及びアリールは、任意選択かつ独立に、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルで置換されており；
Ｒｂはそれぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル又はアリールであって、前記アルキル、シクロアルキル及びアリールは、任意選択かつ独立に、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル及びハロ置換基から選択された１〜３個の基で置換されており；
Ｒｃはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールであって、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール及びアリールは、任意選択かつ独立に、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルで置換されており；
Ｒｄはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はアリールであって、前記アルキル及びアリールは任意選択で１〜３個のハロ置換基で置換されており；
Ｒｅ及びＲｆはそれぞれ独立に、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＯ、Ｓ、若しくはＮからそれぞれ独立に選択された１〜２個のヘテロ原子を含有する４〜８員のヘテロシクリルであって、前記ヘテロシクリル及びアルキルは任意選択で、ハロ及びアルキル基から選択された１〜４個の基で置換されており；
Ｒｇはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール又はＣＦ３であって、前記アルキル及びアリールは、任意選択かつ独立に、アリール、ＣＦ３及びハロ置換基から選択された１〜３個の基で置換されており；
Ｒはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル又はＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルであって、前記アルキル及びシクロアルキルは、任意選択かつ独立に、１〜４個のハロ置換基で置換されており；
ｍは、０、１、２、又は３であり；
ｖは、０、１、２、又は３であり；
ｐは、０、１、又は２であり；
ｔは、０、１、２、又は３であり；かつ
Ｇは、
から選択され、上記式中、
Ｒ３は独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、（ＣＨ２）ｋ‐（５〜６員の）ヘテロアリール、又は（ＣＨ２）ｋ‐（５〜６員の）ヘテロシクリルであって、前記ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルキル及びシクロアルキルは、独立にかつ任意選択で、以下すなわち：ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、（ＣＲ２）ｖ‐Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｅＲｆ、（ＣＲｇ ２）ｔ‐Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール、で置換されており；
Ｒ６は独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、（ＣＲ２）ｖ‐Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｅＲｆ、又は（ＣＲｇ ２）ｔ‐Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；
ＸはＮＨ又はＯであり；
ＹはＣＨ又はＮであり；
Ｚ、Ｄ、Ｅ及びＱは独立にＣＨ又はＮであり；
ｋは０、１、２、又は３であり；
ｎは０、１、２、又は３であり；
ｑは１、又は２であり；かつ
ｕは０、１、２、又は３である。
さらなる態様では、本発明は、少なくとも１つの式Ｉの化合物、又は該化合物の塩、水和物、異性体若しくは溶媒和物と、１つ以上の薬学的に許容される担体及び／又は添加剤とを含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、プロテインキナーゼを阻害するための方法であって、治療上有効な量の式Ｉの化合物、又は該化合物の塩、水和物、異性体若しくは溶媒和物を、投与を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
一層のさらなる態様では、本発明は、治療を必要とするヒト患者においてがんを治療する方法であって、治療上有効な量の式Ｉの化合物、又は該化合物の塩、水和物、異性体若しくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
一層のさらなる態様では、本発明は、治療を必要とするヒト患者において炎症を治療する方法であって、治療上有効な量の式Ｉの化合物、又は該化合物の塩、水和物、異性体若しくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
一層のさらなる態様では、本発明は、がん又は炎症を治療するための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、又は該化合物の塩、水和物、異性体若しくは溶媒和物の使用を提供する。
さらに別の態様では、本発明は、絶対配置Ｒ若しくはＳを有する式ＶＩＩＩの化合物、又は該化合物の薬学的に許容される塩、水和物、及び溶媒和物
を提供し、上記式中、
Ｒ１は、
から選択され；
Ｒ２は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＲｅＲｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、又はＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ３は、
であり；
Ｒ４は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＲｅＲｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、又はＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ５は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり；
Ｒ６は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＲｅＲｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、又はＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ７は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ８は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＲｅＲｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒｅ及びＲｆは独立にＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｍは、０、１、又は２であり；ｎは、０、１、又は２であり；ｗは、０、１、又は２であり；ｓは、０、１、又は２であり；ｕは、０、１、又は２であり；かつｑは１又は２である。
さらなる態様では、絶対配置Ｒ又はＳを有する化合物は、式ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ又はＶＩＩＩｃ：
によって表される。
一層のさらなる態様では、式ＶＩＩＩａ、式ＶＩＩＩｂ又は式ＶＩＩＩｃによれば、前記式においてＲ２はＨ、ＣＨ３、Ｆ又はＣｌであり；
Ｒ３は、
であり；Ｒ５は、シクロプロピル、シクロブチル、又はイソプロピルであり；Ｒ６はＨ又はＣＦ３であり；かつｓは０であり、ｕは０であり、ｍは０又は１であり、ｎは１であり、ｑは１である。
特に、絶対配置Ｒ又はＳを有する式ＶＩＩＩの化合物は：
（Ｒ）‐Ｎ‐（１，１‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐１Ｈ‐インダン‐６‐イル）‐３‐（２‐（イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）エチニル）‐４‐メチルベンズアミド；
（Ｓ）‐Ｎ‐（１，１‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐１Ｈ‐インダン‐６‐イル）‐３‐（２‐（イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）エチニル）‐４‐メチルベンズアミド；
（Ｒ）‐３‐（２‐（２‐（シクロプロピルアミノ）ピリミジン‐５‐イル）エチニル）‐Ｎ‐（１，１‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐１Ｈ‐インダン‐６‐イル）‐４‐メチルベンズアミド；
（Ｓ）‐３‐（２‐（２‐（シクロプロピルアミノ）ピリミジン‐５‐イル）エチニル）‐Ｎ‐（１，１‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐１Ｈ‐インダン‐６‐イル）‐４‐メチルベンズアミド；
（Ｒ）‐Ｎ‐（１，１‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐１Ｈ‐インダン‐６‐イル）‐３‐（２‐（イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）エチニル）‐４‐クロロベンズアミド；又は
（Ｓ）‐Ｎ‐（１，１‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐１Ｈ‐インダン‐６‐イル）‐３‐（２‐（イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）エチニル）‐４‐クロロベンズアミド；
（Ｒ）‐Ｎ‐（１，１‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐１Ｈ‐インダン‐６‐イル）‐３‐（２‐（イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）エチニル）‐４‐フルオロベンズアミド；
（Ｓ）‐Ｎ‐（１，１‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐１Ｈ‐インダン‐６‐イル）‐３‐（２‐（イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）エチニル）‐４‐フルオロベンズアミド
である。
さらなる態様では、本発明は、少なくとも１つの、絶対配置Ｒ若しくはＳを備えた式ＶＩＩＩの化合物、又は該化合物の塩、水和物、若しくは溶媒和物と、１つ以上の薬学的に許容される担体及び／又は添加剤とを含む医薬組成物を提供する。
さらなる態様では、本発明は、プロテインキナーゼを阻害するための方法であって、治療上有効な量の、絶対配置Ｒ若しくはＳを備えた式ＶＩＩＩの化合物、又は該化合物の塩、水和物、若しくは溶媒和物を、投与を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
プロテインキナーゼは、Ｂｃｒ‐Ａｂｌ、ｃ‐Ｋｉｔ、ｃ‐Ｓｒｃ、ＦＧＦＲ１、ＦＬＴ３、ＬＹＮ及びＰＤＧＦＲからなる群から選択可能であり；特にＢｃｒ‐Ａｂｌｅ（Ｔ３１５Ｉ）であってよい。
一層のさらなる態様では、本発明は、治療を必要とするヒト患者においてがんを治療する方法であって、治療上有効な量の、絶対配置Ｒ若しくはＳを備えた式ＶＩＩＩの化合物、又は該化合物の塩、水和物、若しくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
がんは、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）からなる群から選択可能であり；特にＣＭＬであってよい。
一層のさらなる態様では、本発明は、治療を必要とするヒト患者において炎症を治療するための方法であって、治療上有効な量の、絶対配置Ｒ若しくはＳを備えた式ＶＩＩＩの化合物、又は該化合物の塩、水和物、異性体、若しくは溶媒和物を投与することを含む方法を提供する。
炎症は、喘息及び関節リウマチからなる群から選択されうる。
一層のさらなる態様では、本発明は、がん又は炎症を治療するための薬剤の製造における、絶対配置Ｒ若しくはＳを備えた式ＶＩＩＩの化合物、又は該化合物の塩、水和物若しくは溶媒和物の使用を提供する。
がんは、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）からなる群から選択されうる。炎症は、喘息及び関節リウマチからなる群から選択されうる。
キラルカラムを用いたＳＦＣ法による化合物３６の最適な（optimal）異性体の分離のためのスペクトログラム。 化合物ＨＡ‐６‐１３‐１の実験上のＥＣＤスペクトル、並びに光学異性体ＺＤＦ２ａ及びＺＤＦ２ｂの計算上のＥＣＤスペクトルを示す図。 調製された（Ｓ）‐Ｎ‐（１，１‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐３‐（４‐メチルピぺラジン‐１‐イル）‐１Ｈ‐インダン‐６‐イル）‐３‐（２‐（イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）エチニル）‐４‐メチルベンズアミド（すなわち化合物３６‐（Ｓ））、ＨＡＰ‐７１‐ｐ１及びＨＡＰ‐７１‐ｐ２のＥＣＤスペクトルを示す図。 調製された（Ｓ）‐Ｎ‐（１，１‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐３‐（４‐メチルピぺラジン‐１‐イル）‐１Ｈ‐インダン‐６‐イル）‐３‐（２‐（イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）エチニル）‐４‐メチルベンズアミド（すなわち化合物３６‐（Ｓ））のキラルカラムの結果を示す図。 キラルカラムを用いたＳＦＣ法による化合物３７の最適な異性体の分離のためのスペクトログラム。 キラルカラムを用いたＳＦＣ法による化合物３８の最適な異性体の分離のためのスペクトログラム。 キラルカラムを用いたＳＦＣ法による化合物３９の最適な異性体の分離のためのスペクトログラム。 ＢＣＲ‐ＡＢＬ阻害剤による治療の間の腫瘍容積（Ａ）及び体重（Ｂ）を示す図。
発明の詳細な説明
本発明の１つの態様は、上記に表示及び説明された式Ｉによる新規化合物を提供することである。具体的には、本発明の化合物はプロテインキナーゼ阻害剤である。結果的に、本発明は、式Ｉによる新規化合物、及び該化合物の薬学的に許容される塩、水和物、異性体又は溶媒和物を提供する。式Ｉの中の変項についての値及び特定の値は次の段落において提供される。
実施形態において、Ｒ１は独立に、アリール、又は：
から選択されたヘテロアリール環である。上記式中、
Ｒ４は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、（ＣＲ２）ｖ‐Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｅＲｆ、又は（ＣＲｇ ２）ｔ‐Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり；かつ
ｓは０、１、又は２である。
式Ｉの化合物の実施形態において、Ｇは
であり、その結果以下の式ＩＩの構造を備え、また他のすべての変項は式Ｉにおいて先に定義されたとおりである。
式ＩＩの化合物の別の実施形態では、環Ａはベンゼンであり、その結果以下の式ＩＩＩ：
の構造を備え、上記式中、
Ｒ２は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＲｅＲｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、又はＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ３は
であり；
Ｒ４は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＲｅＲｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、又はＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ５は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり；
Ｒ７は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ８は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＲｅＲｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒｅ及びＲｆは独立にＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｍは、０、１、又は２であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
ｗは、０、１、又は２であり；かつ
ｓは０、１、又は２であって、かつ他のすべての変項は式ＩＩにおいて先に定義されたとおりである。
式ＩＩＩの化合物の別の実施形態では、化合物は式ＩＩＩａ、式ＩＩＩｂ、又は式ＩＩＩｃ：
によって表される。上記式中、
Ｒ２は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＲｅＲｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、又はＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ３は
であり；
Ｒ４は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＲｅＲｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、又はＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ５は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり；
Ｒ６は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＲｅＲｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、又はＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ７は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ８は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＲｅＲｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒｅ及びＲｆは独立にＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｍは、０、１、又は２であり；
ｗは、０、１、又は２であり；
ｓは、０、１、又は２であり；かつ
ｕは０、１、又は２であって、
かつ他のすべての変項は式Ｉにおいて先に定義されたとおりである。
式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｃの化合物の別の実施形態では、Ｒ２はＨ、ＣＨ３又はＣｌであり；Ｒ３は
であり；Ｒ５は、シクロプロピル、シクロブチル、又はイソプロピルであり；かつＲ６はＨ又はＣＦ３であり；かつ、ｕは０であり、ｓは０であり、ｍは０又は１である。
式Ｉの化合物の別の実施形態では、Ｇは
であり、その結果以下の式ＩＶの構造を備え、かつ他のすべての変項は式Ｉにおいて先に定義されたとおりである。
式ＩＶの化合物の別の実施形態では、環Ａはベンゼンであり、その結果以下の式Ｖ：
の構造を備え、上記式中、
Ｒ２は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＲｅＲｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、又はＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ３は
であり；
Ｒ４は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＲｅＲｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、又はＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ５は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり；
Ｒ７は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ８は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＲｅＲｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒｅ及びＲｆは独立にＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｍは、０、１、又は２であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
ｗは、０、１、又は２であり；かつ
ｓは０、１、又は２であって、
かつ、他のすべての変項は式ＩＶにおいて先に定義されたとおりである。
式Ｖの化合物の別の実施形態では、化合物は式Ｖａ又は式Ｖｂ：
によって表される。上記式中、
Ｒ２は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＲｅＲｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、又はＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ３は
であり；
Ｒ４は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＲｅＲｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、又はＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ５は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり；
Ｒ６は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＲｅＲｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、又はＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ７は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ８は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＲｅＲｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒｅ及びＲｆは独立にＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｍは、０、１、又は２であり；
ｗは、０、１、又は２であり；
ｓは、０、１、又は２であり、
かつ、他のすべての変項は式Ｉにおいて先に定義されたとおりである。
式Ｖａ〜Ｖｂの化合物の別の実施形態では、Ｒ２はＨ、ＣＨ３、又はＣｌであり；
Ｒ３は
であり；Ｒ５はシクロプロピル、シクロブチル、又はイソプロピルであり；Ｒ６はＨ又はＣＦ３であり；かつ、ｓは０であり、ｗは１であり、かつｍは０又は１である。
式ＩＶの化合物の別の実施形態では、環Ａはヘテロシクリルであり、その結果以下の式ＶＩ：
の構造を備え、上記式中、
Ｒ２は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＲｅＲｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、又はＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ３は
であり；
Ｒ４は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＲｅＲｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、又はＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ５は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり；
Ｒ７は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ８は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＲｅＲｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒｅ及びＲｆは独立にＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｍは、０、１、又は２であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
ｗは、０、１、又は２であり；
ｓは、０、１、又は２であり；かつ
ｑは１又は２であって；
かつ、他のすべての変項は式ＩＶにおいて先に定義されたとおりである。
式ＶＩの化合物の別の実施形態では、化合物は式ＶＩａ：
によって表される。上記式中、
ｑは１、又は２であり；ｎは０、１、又は２であり；かつ、他のすべての変項は式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｃにおいて先に定義されたとおりである。
式ＶＩａの化合物の別の実施形態では、Ｒ２はＨであり；Ｒ３は
であり；Ｒ６はＨ又はＣＦ３であり；かつ、ｓは０であり、ｗは１であり、ｍは０であり、かつｎは１である。
式Ｉの化合物の別の実施形態では、Ｇは
であり、その結果以下の式ＶＩＩ：
の構造を備える。
上記式中、
Ｒ６は独立に、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ２ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｂ、（ＣＲ２）ｖ‐Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、ＮＲｅＲｆ、又は（ＣＲｇ ２）ｔ‐Ｓ（Ｏ）２Ｒｃであり；
ｕは、０、１、２、又は３であり；
ｑは１又は２であり；
かつ、他のすべての変項は式Ｉにおいて先に定義されたとおりである。
式ＶＩＩの化合物の別の実施形態では、環Ａはベンゼンであり、その結果以下の式ＶＩＩＩ：
の構造を備え、上記式中、
Ｒ２は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＲｅＲｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、又はＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ３は
であり；
Ｒ４は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＲｅＲｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、又はＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ５は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり；
Ｒ６は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＲｅＲｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、又はＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ７は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ８は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＲｅＲｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒｅ及びＲｆは独立にＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｍは、０、１、又は２であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
ｗは、０、１、又は２であり；
ｓは、０、１、又は２であり；
ｕは、０、１、又は２であり；かつ
ｑは１又は２であって、
かつ他のすべての変項は式ＶＩＩにおいて先に定義されたとおりである。
好ましくは、式ＶＩＩＩの化合物は、不斉炭素がＲ３に接続するインダニル基上にある、絶対配置Ｒ又はＳを有する。より好ましくは、式ＶＩＩＩの化合物は絶対配置Ｓを有する。
式ＶＩＩＩの化合物の別の実施形態では、化合物は式ＶＩＩＩａ、式ＶＩＩＩｂ、又は式ＶＩＩＩｃ：
によって表される。上記式中、他のすべての変項は式ＶＩＩＩにおいて先に定義されたとおりである。
式ＶＩＩＩａ〜ＶＩＩＩｃの化合物の別の実施形態では、Ｒ２はＨ、ＣＨ３又はＣｌであり；Ｒ３は
であり；Ｒ５は、シクロプロピル、シクロブチル、又はイソプロピルであり；Ｒ６はＨ又はＣＦ３であり、かつ、ｓは０であり、ｑは１であり、ｕは０であり、ｍは０又は１であり、かつｎは１である。
式Ｉの化合物の別の実施形態では、Ｇは
であり、その結果以下の式ＩＸの構造を備え、前記式中、ｕ＝０、１、又は２であり；かつ、他のすべての変項は式ＶＩＩにおいて先に定義されたとおりである。
式ＶＩＩＩａ、式ＶＩＩＩｂ又は式ＶＩＩＩｃの化合物は、好ましくは、不斉炭素がＲ３に接続するインダニル基上にある、絶対配置Ｒ又はＳを有し；より好ましくは、式ＶＩＩＩの化合物は絶対配置Ｓを有する。
好ましい実施形態によれば、絶対配置Ｒ又はＳを有する式ＶＩＩＩａ、式ＶＩＩＩｂ又は式ＶＩＩＩｃにおいて、Ｒ２は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ又はＣｌであり；Ｒ３は
であり；Ｒ５は、シクロプロピル、シクロブチル、又はイソプロピルであり；Ｒ６はＨ又はＣＦ３であり；かつ、ｓは０であり、ｕは０であり、ｍは０又は１であり、ｎは１であり、かつｑは１である。
式ＩＸの化合物の別の実施形態では、環Ａはベンゼンであり、その結果以下の式Ｘ：
の構造を備え、上記式中、
Ｒ２は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＲｅＲｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、又はＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ３は
であり；
Ｒ４は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＲｅＲｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、又はＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ５は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり；
Ｒ６は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＲｅＲｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、又はＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ７は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒ８は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＲｅＲｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
Ｒｅ及びＲｆは独立にＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
ｍは、０、１、又は２であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
ｗは、０、１、又は２であり；
ｓは、０、１、又は２であり；
ｕは、０、１、又は２であり；かつ
ｑは１又は２であり；
かつ、他のすべての変項は式ＶＩＩにおいて先に定義されたとおりである。
式Ｘの化合物の別の実施形態では、化合物は式Ｘａ、式Ｘｂ、又は式Ｘｃ：
によって表される。上記式中、
ｕは、０、１、又は２であり；
ｑは１、又は２であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
かつ、他のすべての変項は式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｃにおいて先に定義されたとおりである。
本発明の化合物のいくつかの具体的な例には次のものが含まれる：
本明細書中で使用されるように、別途指摘のないかぎり、「アルキル」には、指定された炭素原子数を有する分岐鎖及び直鎖の脂肪族飽和炭化水素基が含まれる。アルキル基について一般に用いられる略語は本願全体にわたって使用され、例えば、メチルは「Ｍｅ」若しくはＣＨ３、又は末端基が定義されていない結合の伸長である記号、例えば
などの従来の略語によって表されてもよく、エチルは「Ｅｔ」又はＣＨ２ＣＨ３によって表され、プロピルは「Ｐｒ」又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３によって表され、ブチルは「Ｂｕ」又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３によって表されることが可能、などである。「Ｃ１〜６アルキル」（又は「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）は、分岐鎖又は直鎖のアルキル基であって、指定された数の炭素原子を有するすべての異性体が含まれる。Ｃ１〜６アルキルには、ヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体、並びにｎ‐、イソ、ｓｅｃ‐及びｔ‐ブチル、ｎ‐及びイソプロピル、エチル及びメチルの全てが含まれる。数が提示されない場合は、１〜１０個の炭素原子が直鎖又は分岐鎖のアルキル基について意図される。Ｃ１〜６アルキルは、非置換であってもよいし、１〜３個のフッ素原子又は１〜３個の塩素原子で置換されていてもよい。
「シクロアルキル」は、ヘテロ原子を含有していないＣ３〜１０炭素環を意味する。例えば、シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカヒドロナフチルなどが挙げられる。
「アリール」は、６〜１２個の炭素原子を含有する単環式及び二環式の芳香環を意味する。アリールの例には、限定するものではないが、フェニル、ナフチル、インデニルなどが挙げられる。アリールにはさらに、単環式の環がアリール基に融合したものも含まれる。例としては、テトラヒドロナフチル、インダニル及びその他同種のものが挙げられる。
「ヘテロシクリル」は、別途指摘のないかぎり、４、５、６、７又は８員の単環式飽和環であってＮ、Ｏ及びＳから選択された１〜２個のヘテロ原子を含有し、付着点が炭素又は窒素でありうるものを意味する。「ヘテロシクリル」の例には、限定するものではないが、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、アゼチジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニル、２，３‐ジヒドロフロ（２，３‐ｂ）ピリジル、ベンズオキサジニル、などが挙げられる。該用語はさらに、芳香族ではない部分的に不飽和の単環式の環、例えば窒素を通じて付着する２‐若しくは４‐ピリドン、又はＮ‐置換（１Ｈ，３Ｈ）‐ピリミジン‐２，４‐ジオン（Ｎ‐置換ウラシル）が挙げられる。ヘテロシクリルにはさらに、そのような構成部分の荷電した形態、例えばピペリジニウムも含まれうる。
「ヘテロアリール」は、５〜１０個の原子を有しておりＮ、Ｏ及びＳから選択された１〜３個のヘテロ原子を含有する単環式又は二環式の芳香環又は環系を意味する。例としては、限定するものではないが、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソキサゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリジニル，オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、などが挙げられる。ヘテロアリールにはさらに、非芳香性又は部分的に芳香性であるヘテロ環に融合した芳香族ヘテロサイクリック基、及びシクロアルキル環に融合した芳香族ヘテロサイクリック基も含まれる。ヘテロアリールのさらなる例には、限定するものではないが、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル、ピラゾロピラゾリル、インダゾリル、チエノピラゾリル、ピラゾロピリジニル、及びイミダゾチアゾリルが挙げられる。ヘテロアリールにはさらに、そのような基が荷電した形態、例えばピリジニウムも含まれる。ある実施形態において、ヘテロアリールは、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、及びピリジニルである。
「ヘテロサイクリックアルキル」には、別途指摘のないかぎり、上述のような、ヘテロシクリルの炭素又は窒素原子に結合した分岐鎖及び直鎖の脂肪族飽和炭化水素基が含まれる。
「ハロゲン（又はハロ）」には、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）及びヨウ素（ヨード）が含まれる。１つの実施形態では、ハロゲンは塩素又はフッ素である。
指定の置換基による置換は、環（例えば、アリール、ヘテロアリール環、又は飽和ヘテロサイクリック環）の任意の原子上において、そのような環の置換が化学的に許容されて安定な化合物を生じる場合に可能となる。「安定な」化合物は、調製及び単離されることが可能であり、かつその構造及び特性は、記載の目的のための該化合物の使用を可能にする期間の間、本質的に不変であり続けるか又は不変であるようにさせることが可能である。
本開示の全体にわたって使用される標準的な命名法の下では、指定された側鎖の末端部分が最初に記述され、続いて隣接した官能基から付着点に向かって記述される。例えば、Ｃ１〜５アルキルＣＯＯＲは、
に等しい。
変項（例えば、Ｒ、Ｒｘなど）が任意の構成要素又は式において２つ以上存在する場合、存在ごとの該変項の定義は全ての他の存在における変項の定義とは独立である。加えて、置換基及び／又は変項の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
本開示の化合物を選ぶ際には、当業者は、様々な置換基すなわちＲ１、Ｒ２、Ｒなどが、化学構造の接続性及び安定性の一般法則に従って選ばれることになることを認識するであろう。
「置換（された）」という用語は、指定の置換基による多重置換を含むように使用される。複数の置換基が言明されている場合、その置換化合物は、開示された置換基のうち１以上によって独立に置換されることが可能である。独立に置換される、ということにより、その（２以上の）置換基は同一であってもよいし異なっていてもよいことが意味される。
置換基又は変項が複数の定義を有する場合、その置換基又は変項は、指定された定義からなる群から選択されているものとして定義される。
［異性体：（光学異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、アトロプ異性体、幾何異性体）］
構造式Ｉの化合物は１以上のキラル中心を含有する場合があり、かつラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオ異性体混合物及び単一のジアステレオ異性体として存在することが可能である。本発明は、当てはまる場合には式Ｉによって示される化合物の全てのそのような異性体の形態を含有する。
構造式Ｉの化合物は、適切な溶媒からの分別晶析により、又は光学活性な固定相を使用したキラルクロマトグラフィにより、該化合物の個々の鏡像異性体又はジアステレオ異性体へと分けることができる。絶対配置は、結晶生成物若しくは中間体のＸ線結晶解析、又はキラル物質を提供した供給業者からのキラリティにより、決定されうる。
式Ｉの化合物の立体異性体又は異性体は、絶対配置が既知の光学的に純粋な出発物質又は試薬を使用した立体選択的合成によって得られてもよい。
化合物のラセミ混合物は、当分野で良く知られた方法、例えばキラルクロマトグラフィ、分別晶析、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングしてジアステレオ異性体混合物を形成した後のクロマトグラフィによる個々のジアステレオ異性体の分離など、によって分離されうる。カップリング反応は、鏡像異性的に純粋な酸又は塩基を使用した塩の形成であってよい。このジアステレオマー誘導体はその後、キラル添加剤の除去によって純粋な鏡像体に変換されうる。
本開示において提示された化合物のうちのいくつかは、１以上の二重結合シフトを伴う、異なる水素付着点を備えた互変異性体として存在しうる。例えば、ケトンとそのエノール型はケト‐エノール互変異性体である。個々の互変異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の化合物に含まれる。
オレフィン二重結合を含有している本明細書中に記載の化合物については、別段の定めがない限り、該化合物はＥ及びＺ両方のオレフィン異性体を含んでいる。
式Ｉによって示される化合物のアトロプ異性体はすべて、適用可能な場合は本願に含まれる。アトロプ異性体は、回転に対する立体歪の障壁が配座異性体の単離を可能にするのに十分な大きさである場合の、単結合の束縛回転に起因する立体異性体である。アトロプ異性体の分離は、おそらくはキラル分割法、例えばキラルクロマトグラフィ又は選択的結晶化などによる。
式Ｉの化合物において、原子はその天然の同位体存在度を示してもよい。別例として、原子のうち１つ以上が、同じ原子番号を有するが自然界で主として見られる原子質量とは異なる原子質量を有する特定の同位体について人為的に富化されてもよい。本願は、式Ｉの化合物の全ての適切な同位体の変化を含んでいる。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体型には、軽水素（１Ｈ）及び重水素（２Ｈ、Ｄとしても表記される）が含まれる。重水素を富化することは、ある種の治療上の利点、例えば代謝安定性、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増大、又は投薬必要量の低減などをもたらす場合もあれば、生物学的試料の特徴解析のための標準物質として有用な化合物を提供する場合もある。構造式Ｉの範囲内にある同位体が富化された化合物は、従来の技法によって調製可能である。
本発明は、式Ｉの化合物の全ての立体異性体（上述のようなもの）を、あらゆる比率で、含んでいる。
［塩］
構造式Ｉの化合物はさらに、薬学的に許容理可能な塩を、及び、薬学的に許容可能ではない塩であってもその塩が遊離化合物若しくはその薬学的に許容される塩への前駆体として使用されるか又は塩変換において使用される場合は、対象とする。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与されうる。用語「薬学的に許容される塩」とは、無機又は有機の塩基又は酸など、薬学的に許容される塩基又は酸から調製された塩を意味する。塩基性化合物の薬学的に許容される塩とは、遊離塩基を適切な有機酸又は無機酸と混合することにより一般に調製される、本発明の化合物の無毒な塩を指す。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、限定するものではないが、下記すなわち：酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩化水素化物、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩（estolate）、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシン酸塩（hexylresorcinate）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩（hydroxynaphthoate）、ヨウ化物、イソチオン酸塩（isothionate）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、メタンスルホン酸塩、ムカート、ナプシラート、硝酸塩、Ｎ‐メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、吉草酸塩及びその他同種のものが挙げられる。式Ｉによって示された酸の適切な薬学的に許容される塩には、限定するものではないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などを含む無機塩基から生成された塩が含まれる。薬学的に許容される無毒の有機塩基に由来する塩には、第一級、第二級及び第三級アミン、環状アミン、ジシクロヘキシルアミン並びに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ‐ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２‐ジエチルアミノエタノール、２‐ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ‐エチルモルホリン、Ｎ‐エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、などの塩が挙げられる。
カルボン酸（‐ＣＯＯＨ）又はアルコールが本発明の化合物中に存在する場合、薬学的に許容される、カルボン酸誘導体のエステル、例えばメチル、エチル、若しくはピバロイルオキシメチルなど、又はアルコールのアシル誘導体、例えばＯ‐アセチル、Ｏ‐ピバロイル、Ｏ‐ベンゾイル、及びＯ‐アミノアシルなど、を利用することができる。制御放出型調合物又はプロドラッグ調合物として使用するために溶解度又は加水分解特性を改変するための、当分野で既知のエステル及びアシル基が含まれる。
式Ｉの化合物が本発明において酸性及び塩基性両方の基を含有する場合、分子内塩又はベタイン（双性イオン）を当業者に既知の慣習的な方法で得ることが可能である。例えば、有機又は無機の酸又は塩基を、溶媒若しくは分散剤の中で、又は他の塩からの陰イオン交換若しくは陽イオン交換によって、組み合わせることができる。本発明はさらに、医薬として適切でないかもしれないが生理学的に許容される塩の調製に使用可能な、式Ｉの化合物の全ての塩を対象とする。
式Ｉの化合物の溶媒和物及び水和物も本発明に含まれる。
本発明はさらに、下記に記載されている式Ｉの化合物を合成するためのプロセスも開示する。
対象となる本発明の１つの態様は、治療法によりヒトを治療する方法において使用するための、式Ｉによる化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩、水和物、異性体若しくは溶媒和物に関する。
本発明の別の態様は、ヒトにおいて抗がん剤として使用するための式Ｉによる化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩、水和物、異性体若しくは溶媒和物に関し、前記がんには、限定するものではないが、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）及び急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）が挙げられる。
対象となる本発明の別の態様は、炎症の治療を必要とするヒト患者において炎症を治療する方法であって、治療上有効な量の式Ｉの化合物又は該化合物の薬学的に許容される塩、水和物、異性体若しくは溶媒和物を、投与することを含む方法である。
本発明はさらに、活性成分として有効用量の少なくとも１つの式Ｉの化合物、及び／又は該化合物の生理学的に許容される塩、水和物、異性体又は溶媒和物と、１以上の薬学的に許容される担体物質及び／又は添加剤とを含む医薬製剤又は医薬組成物に関する。
本発明に基づく医薬組成物の投与は、経口的に（例えば、丸剤、錠剤、果粒剤、硬ゼラチン及び軟ゼラチンのカプセル剤、フィルムコーティング錠（lacquered tablet）、糖衣錠、水性、シロップ状、アルコール性若しくは油性の溶液、乳剤、懸濁液などの形態で）、経直腸で（例えば坐剤の形態で）、非経口的に、皮下に、筋肉内若しくは静脈内に（注射若しくは注入用の溶液の形態で）、経皮的若しくは局所的に（例えば、軟膏剤、チンキ剤、噴霧剤若しくは経皮吸収治療システムの形態で）、又は吸入で（例えば鼻内噴霧剤若しくはエアロゾル混合物、マイクロカプセル、植込剤又はロッド（rod）の形態で）行われることが可能である。好ましい投与形態は、治療される疾患の進行及び重症度に応じて変化する。
式Ｉの化合物及び該化合物の生理学的に許容される塩、水和物、異性体又は溶媒和物は、動物、特にヒトに対して、単独で医薬として、相互の混合物として、又は医薬製剤の形態で、投与可能である。治療上有効な量とは、組織、器官系、動物又はヒトの生物学的又は医学的な応答を誘発するであろう薬物又は薬剤の量を意味する。
医薬製剤中の式Ｉの活性化合物、及び／又はその生理学的に許容される塩、水和物、異性体又は溶媒和物の量は、通常は１回の投与当たり１〜２０００ｍｇ、好ましくは１〜５００ｍｇであるが、医薬組成物の種類に応じてより高用量であってもよい。医薬製剤は、典型的には重量比で０．５〜９０パーセントの、式Ｉの化合物及び／又は該化合物の生理学的に許容される塩を含む。１以上の式Ｉの化合物及び／又は該化合物の生理学的に許容される塩は、１以上の固体又は液体の製薬用の担体物質及び／又は添加剤（又は補助物質）と共に、かつ望まれる場合には、その他の治療的作用を有する薬学的に活性な化合物と組み合わされて、適切な形態に調合され、次いでヒト又は動物の健康において医薬として使用されることが可能である。
丸剤、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセルを生産するために、ラクトース、デンプン、例えばトウモロコシデンプン若しくはデンプン誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを使用することが可能である。軟ゼラチンカプセル及び坐剤のための担体には、油脂、ワックス、半固体、液体ポリオール、天然油又は硬化油などが挙げられる。溶液、例えば注射用の溶液の、又は乳剤若しくはシロップ剤の調製に適した担体には、例えば、水、生理食塩水、アルコール、例えばエタノール、グリセロール、ポリオール、スクロース、マンニトール、植物油、転化糖、グルコースなどが挙げられる。式Ｉの化合物及び該化合物の生理学的に許容される塩は、注射又は注入のための調製物を準備するために使用されうる凍結乾燥物を生成するために使用されてもよい。マイクロカプセル、植込剤又はロッドに適した担体は、例えば乳酸及びグリコール酸の共重合体である。
活性化合物及び担体に加えて、医薬製剤はさらに、通例の添加剤、例えば芳香付与剤、緩衝物質、賦形剤、希釈剤、崩壊剤、分散剤、結合剤、着色剤、調味料、乳化剤、滑沢剤、保存剤、安定化剤、増粘剤、甘味料、湿潤剤、溶媒、可溶化剤、デポ効果を達成するための作用薬、浸透圧を変更するための塩、コーティング剤又は酸化防止剤を含有することができる。
投与されるべき式Ｉの活性化合物及び／又は該化合物の生理学的に許容される塩の投薬量は、個々の事例、例えば治療される障害の性質及び重症度、治療されるヒト若しくは動物の性別、年齢、体重及び個々の応答性、使用される化合物の効能及び作用持続時間、その治療法が急性期若しくは慢性期であるか若しくは予防的であるか、又は他の活性化合物が式Ｉの化合物に加えて投与されるかどうか、に応じて変化する。一般に、およそ０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．３〜１０ｍｇ／ｋｇ（いずれの場合も体重１ｋｇ当たりのｍｇ）の１日量が、所望の結果を得るための成体への投与に適切である。１日量は単回投与で投与されてもよいし複数回投与で投与されてもよい。
前述の化合物はさらに、他の薬理学的に活性な化合物と組み合わせても利用される。本発明の化合物と組み合わせて、同時投与されるか又は一定量の配合剤のいずれかで使用されうるさらなる活性化合物には、限定するものではないが、抗がん性のアルキル化剤又はインターカレーター、代謝拮抗剤、プリンアンタゴニスト又はピリミジンアンタゴニスト、紡錘体阻害剤、ポドフィロトキシン、抗生物質、ニトロソ尿素、無機イオン、酵素、ホルモン、ｍＴＯＲ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ＮＦ‐κＢ阻害剤、他のキナーゼ（例えばＳｒｃ、Ｂｒｃ／Ａｂｌ、ｋｄｒ、Ｆｌｔ３、オーロラ（Aurora）、ＧＳＫ‐３、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＪＮＫ、ＰＫＣ、ＣＤＫ、Ｓｙｋ、ＪＡＫ、ＰＤＧＦＲ、ｃＭＥＴ、ＭＥＫ、ＡＫＴ、ＰＩ３Ｋ、ｃ‐ｋｉｔ、ｆｉｔ‐３、ＩＧＦＲ、ＥｒｂＢ２など）の阻害剤、抗体、がんに関与する受容体又はホルモンに対する可溶性受容体又は他の受容体アンタゴニスト、などが挙げられる。
式Ｉの化合物と組み合わせて投与されうる、かつ別々に投与されるか又は同一の医薬組成物中に含めて投与されるかいずれでもよい、他の活性成分の例には、限定するものではないが、以下すなわち：
メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン、イホスファミド、メトトレキサート、６‐メルカプトプリン、５‐フルオロウラシル、シタラバイル（Cytarabile）、ゲムシタビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、エトポシド、イリノテカン、トポテカン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、
マイトマイシン、カルマスティン、ロムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、オキシプラチン（Oxiplatin）、アスパラギナーゼ、タモキシフェン、リュープロリド、フルタミド、メゲストロール、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、ＡＰ２３５７３、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｚｙｌｏｐｒｉｍ（登録商標）、アレムツズマブ、アルトレタミン、アミホスチン、ナストロゾール（Nastrozole）、ＭＬＮ‐５９１、ＭＬＮ５９１ＲＬ、ＭＬＮ２７０４、三酸化ヒ素、ベキサロテン、ブスルファン、カペシタビン、Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標）ウエハー、セレコキシブ、クロラムブシル、シスプラチン‐エピネフリンゲル、クラドリビン、シタラビンリポソーム製剤、ダウノルビシンリポソーム製剤、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エリオットのＢ溶液（Elliott's B solution）、エピルビシン、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フルダラビン、５‐ＦＵ、フルベストラント、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イダマイシン、イマチニブメシル酸塩、イリノテカン、ＭＬＮ５７６、レトロゾール、ロイコボリン、ロイコボリン・レバミゾール、メルファラン、Ｌ‐ＰＡＭ、メスナ、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、メトキサレン、ＭＬＮ５１８、ＭＬＮ６０８、イトキサントロン（Itoxantrone）、リツキシマブ、タルク、テモゾラミド（Temozolamide）、テニポシド、ＶＭ‐２６、トポテカン、ペグアデマーゼ、ペントスタチン、ポルフィマーナトリウム、２Ｃ４、トレチノイン、ＡＴＲＡ、バルルビシン、ビノレルビン、パミドロネート、ゾレドロネート、が挙げられる。
更に、対象となる発明は、プロテインキナーゼを阻害するための方法であって、治療上有効な量の式Ｉの化合物、若しくは該化合物の塩、水和物、異性体若しくは溶媒和物、又は上述の医薬組成物を、投与することを含む方法である。上記のプロテインキナーゼとしては、限定するものではないが、Ｂｃｒ‐Ａｂｌが挙げられる。
式Ｉの化合物は、提示される具体例を考慮に入れながら、以下に提供される一般スキームに従って合成することが可能である。好ましい方法には、限定するものではないが、下記に記載された方法が挙げられる。合成スキーム及び実施例の全体を通じて、別途指摘のないかぎり略語は次の意味を備えて使用される、すなわち：
Ａｃはアセタート、又はアセチル；
ａｑ．は水性；
ＡＩＢＮは２，２’‐アゾビス（２‐メチルプロピオニトリル）；
Ａｒはアリール；
Ｂｎはベンジル；
Ｂｏｃはｔｅｒｔブチルカルバモイル；
ｂｒは広幅；
Ｂｕはブチル；
ｔＢｕはｔｅｒｔ‐ブチル；
セライトはＣｅｌｉｔｅ（登録商標）珪藻土；
ｃＰｒはシクロプロピル；
ＤＣＭはジクロロメタン；
ＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡＰは４‐ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦはＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド；
ＥＤＣＩはＮ‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐Ｎ’‐エチルカルボジイミド塩酸塩；
ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸；
ＥＳ‐ＭＳはエレクトロスプレーイオン質量分析；
Ｅｔはエチル；
Ｅｔ３Ｎはトリエチルアミン；
Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテル；
ＥｔＯＨはエタノール、
ＥｔＯＡｃは酢酸エチル；
ハロはハロゲン（好ましくはフッ素又は塩素）；
ＨｅｔＡｒ又はＨＡＲはヘテロアリール；
１ＨＮＭＲはプロトン核磁気共鳴；
ＨＯＢｔは１‐ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィ；
Ｈｚはヘルツ；
ｉはイソ；
ｋｇはキログラム；
ＬＣ／ＭＳは液体クロマトグラフィ／質量分析；
Ｍはモル濃度（モーラー）；
Ｍｅはメチル；
μｇはマイクログラム；
ＭｅＣＮはアセトニトリル；
ＭｅＯＨはメタノール；
ＭＨｚはメガヘルツ；
ｍｍはミリメートル；
μＬはマイクロリットル；
ｍＭはミリモーラー；
μＭはマイクロモ−ラー；
ｍｍｏｌはミリモル；
ＭＳは質量スペクトルであり、ＥＳ‐ＭＳによって得られた質量スペクトルは本明細書中では「ＥＳ」によって表示されうる；
ｍｗはマイクロ波；
ｍ／ｚは質量電荷比；
ｎは正常；
ＮＢＳはＮ‐ブロモスクシンイミド；
ｎｍはナノメートル；
ｎＰｒはｎ‐プロピル；
ｐはパラ；
ＰＥは石油；
Ｐｈはフェニル；
Ｐｒはプロピル；
ｒｔは室温；
ｓｅｃは二級；
ｔＢｕはｔｅｒｔ‐ブチル；
ｔＢｕＯＨはｔｅｒｔ‐ブタノール；
ｔｅｒｔは三級；
ＴＢＡＦはテトラブチルアンモニウムフルオリド；
ＴＦＡはトリフルオロ酢酸；
ＴＨＦはテトラヒドロフラン；
ＴＬＣは薄層クロマトグラフィ；
ＴＭＳＡはトリメチルシリルアセチレン；
ＴＭＳＯＴｆはトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート；
Ｕは単位；
ＵＶは紫外線；
である。
スキーム
反応スキーム１〜１２は、式Ｉの化合物の合成において使用される方法を例証している。略語はすべて、別途指摘のないかぎり上記に定義された通りである。これらのスキームにおいて、置換基はすべて、別途指摘のないかぎり式Ｉにおいて上記に定義された通りである。
本発明の化合物を調製するための合成法は以下のスキーム及び実施例において例証されている。出発物質は市販で入手可能であり、又は当分野で既知若しくは本明細書中に例証された手順に従って作製されてもよい。
スキーム１に示されるように、最終生産物１ｃを得るためにパラジウムで触媒される薗頭カップリング反応が使用される。スキーム１では、薗頭カップリング反応は、アセチレン部分１ａと、Ｉ、Ｂｒ又は所望のカップリング反応を可能にする別の反応性基である反応性基Ｗの存在によって活性化済みのベンズイミダゾール部分１ｂとを用いて実施される。
既知の変換反応に基づいたアセチレン部分の調製のためのいくつかの実例となる全体的な合成手法は、スキーム２〜４において以下に説明されている。
以下のスキーム５〜６は、スキーム１に記載されたカップリング反応の中間体として有用な式１ｂのいくつかの代表的なベンゾイミダゾール化合物の合成を示す。
スキーム５は、Ｒ３が（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチルであり、かつＲ２がそれぞれメチル及びクロロである式１ｂ‐１及び１ｂ‐２の実例となる合成について説明している。
スキーム６は、Ｒ３が４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イルであり、かつＲ２がメチルである式１ｂ‐３の実例となる合成について説明している。
スキーム１と同様に、スキーム７では、アセチレン部分１ａは薗頭カップリング反応を通じてベンズアミド部分２ｂとともに縮合してベンズアミドアナログ２ｃを生じた。
以下のスキーム８〜１０は、スキーム１に記載されたカップリング反応の中間体として有用な式２ｂのいくつかの代表的なベンズアミド化合物の合成を示す。
スキーム８及び９は、Ｒ３が４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イルであり、かつＲ２がそれぞれメチル基又はクロロ基である２ｂの合成を示す。いくつかの代表的な中間体は次の構造：
を備えている。
スキーム１０は、Ｒ３が（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチルであり、かつＲ２がそれぞれメチル基又はクロロ基である２ｂの合成を示す。
スキーム１１に示されるように、アセチル部分を含有するアミン３ａは置換された芳香族アミン部分３ｂとともに縮合して尿素アナログ３ｃを生じた。
下記のスキーム１２は、スキーム１１に記載された縮合反応の中間体として有用な式３ａのいくつかの代表的な化合物の合成を示す。式３ｂの芳香族アミン化合物の合成は、スキーム８〜１０において２ｂ‐１〜２ｂ‐６の合成に関して記載済みである。
スキーム１と同様に、スキーム１３では、アセチレン部分１ａは薗頭カップリング反応を通じてベンズアミド部分４ｂとともに縮合してベンズアミドアナログ４ｃを生じた。
スキーム１４は、Ｒ３が（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチルであり、かつＲ２がメチルである４ｂの合成について述べている。
実施例
以降の代表的な実施例は、本発明を例証する助けとなるように意図されており、かつ本発明の範囲を限定するようには意図されず、限定されるように構築される（constructed）べきでもない。
実施例１
Ｎ‐シクロブチル‐６‐（２‐（２‐メチル‐５‐（６‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐２‐イル）フェニル）エチニル）ピリダジン‐３‐アミン
ステップ１． ６‐ブロモ‐Ｎ‐シクロブチルピリダジン‐３‐アミン
ジオキサン（５ｍＬ）中の３，６‐ジブロモピリダジン（１．１９ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液中に、シクロブチルアミン（０．３９ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．６０ｇ、６ｍｍｏｌ）が添加された。反応は、９０℃、１５０Ｗで０．４５時間のマイクロ波処理であった。反応はＴＬＣによってモニタリングされ、粗製生成物はシリカゲルクロマトグラフィ（溶離液：ｎ‐ヘキサン中の３０％酢酸エチル）によって精製されて、所望の生成物（０．６３ｇ、５５．３％）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．２５‐７．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．４９‐６．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．２７（１Ｈ、ｓ）、４．１６‐４．２４（１Ｈ、ｍ）、２．４０‐４．４９（２Ｈ、ｍ）、１．８７‐１．９５（２Ｈ、ｍ）、１．７５‐１．８４（２Ｈ、ｍ）。
ステップ２． Ｎ‐シクロブチル‐６‐（２‐（トリメチルシリル）エチニル）ピリダジン‐３‐アミン
６‐ブロモ‐Ｎ‐シクロブチルピリダジン‐３‐アミン（０．６０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（ＴＭＳＡ）（１．２９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１５ｇ）、及びＣｕＩ（０．０４ｍｇ）が、ゴム製セプタムを備えたバイアル中に入れられた。該混合物が３サイクルの真空／Ａｒ２充填に供された後、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）及びＮ，Ｎ‐ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．４１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）が添加された。その後混合物は８０℃で１６時間撹拌された。反応混合物は濃縮され、結果として生じた残留物はシリカゲルクロマトグラフィ（溶離液：ｎ‐ヘキサン中の３０％酢酸エチル、酢酸エチルに０．５％のＥｔ３Ｎを添加）によって精製されて、灰白色の固体（０．４８ｇ、７４．５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．２６‐７．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．５０‐６．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．５５（１Ｈ、ｓ）、４．１７‐４．２４（１Ｈ、ｍ）、２．４０‐２．４６（２Ｈ、ｍ）、１．８９‐１．９８（２Ｈ、ｍ）、１．７７‐１．８５（２Ｈ、ｍ）、０．２８（９Ｈ、ｓ）。
ステップ３． Ｎ‐シクロブチル‐６‐エチニルピリダジン‐３‐アミン
ＣＨ２Ｃｌ２中のＮ‐シクロブチル‐６‐（２‐（トリメチルシリル）エチニル）ピリダジン‐３‐アミン（０．４９ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液中に、ＴＢＡＦが添加された。反応はＴＬＣによってモニタリングされた。反応混合物は濃縮され、得られた残留物はシリカゲルクロマトグラフィ（溶離液：ｎ‐ヘキサン中の３０％酢酸エチル、酢酸エチルに０．５％Ｅｔ３Ｎを添加）によって精製されて、灰白色の固体（０．２６ｇ、７５．１％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．２６‐７．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．５１‐６．５４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．５７（１Ｈ、ｓ）、４．１７‐４．２４（１Ｈ、ｍ）、３．２１（１Ｈ、ｓ）、２．４０‐２．４６（２Ｈ、ｍ）、１．８９‐１．９８（２Ｈ、ｍ）、１．７７‐１．８５（２Ｈ、ｍ）。
ステップ４． （３，４‐ジニトロフェニル）‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐メタノン
３，４‐ジニトロ安息香酸（１０．６ｇ、５０ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ２（５０ｍＬ）の混合物は６時間加熱還流された。その後混合物は真空内で蒸発乾固せしめられた。残留物はＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解され、５℃に冷却された。この溶液に、Ｎ‐メチルピペラジン（５．５ｇ、５５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（５．５ｇ、５５ｍｍｏｌ）がＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の溶液として滴下により添加された。ｒｔで一晩撹拌された後、合わされた有機相は水（１００ｍＬ）で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、濾過及び濃縮が行われ、結果として生じた残留物はシリカゲルクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ）によって精製されて、黄色の固体（１４．０ｇ、９５．２％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ：８．２９（１Ｈ、ｓ）、８．２５‐８．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．９５‐７．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．６２（２Ｈ、ｍ）、３．２８（２Ｈ、ｍ）、２．３８（２Ｈ、ｍ）、２．２６（２Ｈ、ｍ）、２．１９（３Ｈ、ｓ）。
ステップ５． １‐（３，４‐ジニトロベンジル）‐４‐メチルピペラジン
ＴＨＦ中の（３，４‐ジニトロフェニル）‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メタノン（５．８８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の冷却された溶液（５℃）に、粉末状のＮａＢＨ４（１．８９ｇ、５０ｍｍｏｌ）が添加され、続いてＢＦ３・ＯＥｔ２（６．４ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）が滴下により添加され、同時に温度は５℃未満に保たれた。混合物は、２時間かけて室温に至るようになされ、次いで室温でさらに３時間撹拌された。その後ＭｅＯＨが該混合物に慎重に添加され、撹拌が１０分間継続され、次に混合物は濃縮された。残留物はＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）との間で分配された。有機質層は水（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄され、次いでＮａ２ＳＯ４により脱水され、濾過及び濃縮が行われた。残留物はシリカゲルクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中の２％ＭｅＯＨ）によって精製され、黄色の固体（４．５ｇ、８０．３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．９０‐７．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ、ｓ）、７．６９‐７．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．７３（２Ｈ、ｓ）、３．０７‐３．１０（２Ｈ、ｍ）、２．９４‐２．９９（２Ｈ、ｍ）、２．７６‐２．８１（２Ｈ、ｍ）、２．６７（３Ｈ、ｓ）、２．５３‐２．５６（２Ｈ、ｍ）。
ステップ６． １‐（３，４‐ジアミノベンジル）‐４‐メチルピペラジン
１‐（３，４‐ジニトロベンジル）‐４‐メチルピペラジン（２．８ｇ、１０ｍｍｏｌ）はＤＭＦ：ＭｅＯＨ（１：１、２０ｍＬ）に溶解され、１０％のＰｄ／Ｃ（２８０ｍｇ）とともにＨ２雰囲気下で１２時間激しく撹拌された。反応はＴＬＣによってモニタリングされた。その後混合物は濾過及び蒸発せしめられて暗色の固体を生じ、該固体はそれ以上の精製を伴わず直ちに使用された。
ステップ７． ２‐（３‐ヨード‐４‐メチルフェニル）‐６‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール
乾燥ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の、１‐（３，４‐ジアミノベンジル）‐４‐メチルピペラジン（１０ｍｍｏｌ）、３‐ヨード‐４‐メチル安息香酸（２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１１ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（１１ｍｍｏｌ）の混合物は、周囲温度で２４時間撹拌された。その後、混合物は真空内で蒸発せしめられ、粗製の残留物はＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解され、水（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄され、次にＮａ２ＳＯ４によって脱水され、濾過及び濃縮された。得られた残留物はＡｃＯＨ（３０ｍＬ）に溶解され、３時間加熱還流された。反応混合物は真空内で蒸発せしめられ、残留物はシリカゲルクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨに０．５％のＥｔ３Ｎを添加）によって精製されて、黄色の固体（１．３５ｇ、３０．３％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．５０（１Ｈ、ｓ）、７．９４‐７．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．５３‐７．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．５２‐７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．３０（１Ｈ、ｓ）、７．２０‐７．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．６０（２Ｈ、ｓ）、２．５４（８Ｈ、ｂｒｓ）２．４５（３Ｈ、ｓ）、２．３２（３Ｈ、ｓ）。
ステップ８． Ｎ‐シクロブチル‐６‐（２‐（２‐メチル‐５‐（６‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐２‐イル）フェニル）エチニル）ピリダジン‐３‐アミン
Ｎ‐シクロブチル‐６‐エチニルピリダジン‐３‐アミン（６２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、２‐（３‐ヨード‐４‐メチルフェニル）‐６‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１３４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（４．３ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）は、ゴム栓を備えた二口フラスコの中に入れられた。混合物は、３サイクルの真空及びＡｒ２充填に供され、ＤＩＰＥＡ（５８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液が該フラスコに導入された。混合物はｒｔで２０時間撹拌され、次に２５ｍＬの水中に注ぎ込まれ、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ×３）で抽出されて、有機質層が塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、濾過され、濾液は真空内で蒸発せしめられた。残留物はシリカゲルでのクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９７：３→９７：６）によって精製されて０．１２ｇの粗製生成物を生じ、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨは１２０：８）によって精製が継続されて、浅黄色の固体として８７ｍｇの生成物が得られた。Ｍｐ：１４８〜１５０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．０７‐８．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ、ｓ）、７．６３‐７．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．６３（１Ｈ、ｓ）、７．２６‐７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ、ｍ）、７．１５（１Ｈ、ｍ）、６．６０‐６．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．６３（１Ｈ、ｓ）、４．２６‐４．３３（１Ｈ、ｍ）、３．６２（２Ｈ、ｓ）、２．５８（８Ｈ、ｂｒｓ）、２．３５（３Ｈ、ｓ）、２．３１（３Ｈ、ｓ）、１．９４‐２．０３（２Ｈ、ｍ）、１．８２‐１．８５（２Ｈ、ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ‐ＴＯＦ＋）：Ｃ３０Ｈ３４Ｎ７についての計算上のｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９２．２８７０；実測値：４９２．２８５６。
実施例２
Ｎ‐シクロプロピル‐６‐（２‐（２‐メチル‐５‐（６‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐２‐イル）フェニル）エチニル）ピリダジン‐３‐アミン
表題化合物は、実施例１に記載されたのと類似の方式で、Ｎ‐シクロプロピル‐６‐エチニルピリダジン‐３‐アミン及び２‐（３‐ヨード‐４‐メチルフェニル）‐６‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール（実施例１において調製された）から合成された。中間体化合物Ｎ‐シクロプロピル‐６‐エチニルピリダジン‐３‐アミンは実施例１（ステップ１〜３）に関して作製され、以下のスペクトルを備えていた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．３８‐７．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．９６‐６．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．９９（１Ｈ、ｓ）、３．２５‐３．２７（１Ｈ、ｍ）、２．５７（１Ｈ、ｓ）、０．８７‐０．８９（２Ｈ、ｓ）、０．６１‐０．６３（２Ｈ、ｓ）。
表題化合物は黄褐色の固体として得られた。Ｍｐ：１４５〜１４６℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．１４（１Ｈ、ｓ）、８．１１‐８．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．６４（２Ｈ、ｍ）、７．３７‐７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．２１‐７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１４‐７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．０１‐７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．１９（１Ｈ、ｓ）、３．６７（２Ｈ、ｓ）、２．７４（８Ｈ、ｂｒｓ）、２．５８（１Ｈ、ｍ）、２．５０（３Ｈ、ｓ）、２．３４（３Ｈ、ｓ）、０．８４‐０．８７（２Ｈ、ｍ）、０．６４（２Ｈ、ｍ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ‐ＴＯＦ＋）：Ｃ２９Ｈ３２Ｎ７について計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７８．２７１４；実測値：４７８．２７０８。
実施例３
３‐（２‐（２‐メチル‐５‐（６‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐２‐イル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン
表題化合物は、実施例１に記載されたのと類似の方式で、３‐エチニルイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン及び２‐（３‐ヨード‐４‐メチルフェニル）‐６‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール（実施例１において調製された）から合成された。中間体化合物３‐エチニルイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジンは実施例１（ステップ１〜３）のようにして作製され、以下のスペクトルを備えていた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ：８．６３‐８．６４（１Ｈ、ｍ）、８．１８‐８．２１（１Ｈ、ｍ）、８．１０（１Ｈ、ｓ）、７．３２‐７．３５（１Ｈ、ｍ）、４．９４（１Ｈ、ｓ）。
表題化合物は浅黄色の固体として得られた。Ｍｐ：１１４〜１１５℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．４６‐８．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ、ｓ）、８．１５（１Ｈ、ｓ）、８．０９‐８．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．９６‐７．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ、ｓ）、７．３５‐７．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ、ｓ）、７．２２（１Ｈ、ｓ）、７．１０‐７．１５（１Ｈ、ｍ）、３．６４（２Ｈ、ｓ）、２．６０（８Ｈ、ｂｒｓ）、２．５８（３Ｈ、ｓ）、２．３４（３Ｈ、ｓ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ‐ＴＯＦ＋）：Ｃ２８Ｈ２８Ｎ７について計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４６２．２４０１；実測値：４６２．２４１３。
実施例４
Ｎ‐イソプロピル‐６‐（２‐（２‐メチル‐５‐（６‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐２‐イル）フェニル）エチニル）ピリダジン‐３‐アミン
表題化合物は、実施例１に記載されたのと類似の方式で、Ｎ‐イソプロピル‐６‐エチニルピリダジン‐３‐アミン及び２‐（３‐ヨード‐４‐メチルフェニル）‐６‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］‐イミダゾール（実施例１において調製された）から合成された。中間体化合物Ｎ‐イソプロピル‐６‐エチニルピリダジン‐３‐アミンは実施例１（ステップ１〜３）のようにして作製され、以下のスペクトルを備えていた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．２６‐７．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．５４‐６．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．００（１Ｈ、ｓ）、３．９７‐４．０４（１Ｈ、ｍ）、３．２５（１Ｈ、ｓ）、１．２９（３Ｈ、ｓ）、１．２７（３Ｈ、ｓ）。
表題化合物は浅黄色の固体として得られた。Ｍｐ：１２９〜１３０℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．０６‐８．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ、ｓ）、７．６５（２Ｈ、ｍ）、７．２７（１Ｈ、ｓ）、７．２５（１Ｈ、ｓ）、７．１９‐７．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．６１‐６．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．０１‐５．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．１１‐４．１５（１Ｈ、ｍ）、３．６１（２Ｈ、ｓ）、２．４３（８Ｈ、ｂｒｓ）、２．３２（３Ｈ、ｓ）、２．２７（３Ｈ、ｓ）、１．２５‐１．３２（６Ｈ、ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ‐ＴＯＦ＋）：Ｃ２９Ｈ３４Ｎ７について計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８０．２８７０；実測値：４８０．２８４７。
実施例５
Ｎ‐シクロプロピル‐５‐（２‐（２‐メチル‐５‐（６‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐２‐イル）フェニル）エチニル）ピリミジン‐２‐アミン
ステップ１． ５‐ブロモ‐Ｎ‐シクロプロピルピリミジン‐２‐アミン
２０ｍＬのＴＨＦ中の５‐ブロモ‐２‐クロロピリミジン（３．８７ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（５．７ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液は、封管内にて６５℃で５時間加熱された。混合物は真空内で蒸発せしめられ、残留物にエタノールが添加され、濾過の後、ケークはエタノールで洗浄されて４．０７ｇの生成物が無色の固体として得られた（９５．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．３２（２Ｈ、ｓ）、５．５８（１Ｈ、ｂｒｓ）、２．７２（１Ｈ、ｂｒｓ）、０．８２‐０．８４（２Ｈ、ｍ）、０．５４（２Ｈ、ｂｒｓ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２１４．００１１。
ステップ２． Ｎ‐シクロプロピル‐５‐エチニルピリミジン‐２‐アミン
５‐ブロモ‐Ｎ‐シクロプロピルピリミジン‐２‐アミン（１．０６ｇ、５ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（２．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２８９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（７１ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）は、ゴム栓を備えた二口フラスコの中に入れられた。該混合物は、３サイクルの真空及びＡｒ２充填に供され、ＤＩＰＥＡ（９６８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液が該フラスコに導入された。混合物は８０℃で１５時間撹拌され、次に５０ｍＬの水中に注ぎ込まれ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出されて、有機質層が塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、濾過され、濾液は真空内で蒸発せしめられた。残留物はシリカゲルでのクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃを８２：１８→６４：３６）によって精製されて、１．１ｇのＮ‐シクロプロピル‐５‐（２‐（トリメチルシリル）エチニル）ピリミジン‐２‐アミンが得られた。この化合物は２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解され、１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中のＴＢＡＦ（１．３ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液が上記溶液中に添加された。該混合物はｒｔで１時間撹拌され、真空内で蒸発せしめられた。残留物はシリカゲルでのクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃを８２：１８→６４：３６）によって精製されて、０．５５ｇの生成物が浅黄色の固体として得られた（７２．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．４３（２Ｈ、ｓ）、５．７７（１Ｈ、ｂｒｓ）、３．１８（１Ｈ、ｓ）、２．７６‐２．８１（１Ｈ、ｍ）、０．８２‐０．８７（２Ｈ、ｍ）、０．５４‐０．５９（２Ｈ、ｍ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ １６０．０８６３。
ステップ３．
Ｎ‐シクロプロピル‐５‐（２‐（２‐メチル‐５‐（６‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐２‐イル）フェニル）エチニル）ピリミジン‐２‐アミン
表題化合物は、実施例１に記載されたのと類似の方式で、Ｎ‐シクロプロピル‐５‐エチニルピリミジン‐２‐アミン（上記で調製された）及び２‐（３‐ヨード‐４‐メチルフェニル）‐６‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール（実施例１において調製された）から合成された。表題化合物は褐色の固体として得られた。Ｍｐ：１３６〜１３７℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．４０（２Ｈ、ｓ）、８．２１（１Ｈ、ｓ）、７．９６‐７．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．５２‐７．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．４９‐７．５２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．２３‐７．２６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１５‐７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．８１（１Ｈ、ｓ）、５．２８（１Ｈ、ｓ）、３．５７（２Ｈ、ｓ）、２．７８（１Ｈ、ｓ）、２．５５（８Ｈ、ｂｒｓ）、２．４６（３Ｈ、ｓ）、２．３２（３Ｈ、ｓ）、０．８３‐０．８７（２Ｈ、ｍ）、０．５６（２Ｈ、ｂｒｓ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ‐ＴＯＦ＋）：Ｃ２９Ｈ３２Ｎ７について計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７８．２７１４；実測値：４７８．２７１８。
実施例６
３‐（２‐（２‐クロロ‐５‐（６‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐２‐イル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン
表題化合物は、実施例１に記載されたのと類似の方式で、３‐エチニルイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン（実施例３において準備された）及び２‐（４‐クロロ‐３‐ヨードフェニル）‐６‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐１Ｈ‐ベンゾイミダゾールから合成された。中間体化合物２‐（４‐クロロ‐３‐ヨードフェニル）‐６‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾールは実施例１（ステップ４〜７）のようにして作製され、以下のスペクトルを備えていた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．５２（１Ｈ、ｓ）、７．９５‐７．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．４５‐７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．４３‐７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．２３（１Ｈ、ｓ）、７．２１‐７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．５９（２Ｈ、ｓ）、２．５１（８Ｈ、ｂｒｓ）、２．２９（３Ｈ、ｓ）。
表題化合物は黄褐色の固体として得られた。Ｍｐ：１５６〜１５７℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．４３（１Ｈ、ｓ）、８．３６（１Ｈ、ｓ）、８．１１‐８．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）、７．９２‐７．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．５４‐７．５７（２Ｈ、ｍ）、７．４５‐７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１８‐７．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１０‐７．１１（１Ｈ、ｍ）、３．６０（２Ｈ、ｓ）、２．６１（８Ｈ、ｂｒｓ）、２．３１（３Ｈ、ｓ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ‐ＴＯＦ＋）：Ｃ２７Ｈ２５ＣｌＮ７について計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４８２．１８５４；実測値：４８２．１８４１。
実施例７
６‐（２‐（２‐クロロ‐５‐（６‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐２‐イル）フェニル）エチニル）‐Ｎ‐シクロプロピルピリダジン‐３‐アミン
表題化合物は、実施例１に記載されたのと類似の方式で、Ｎ‐シクロプロピル‐６‐エチニルピリダジン‐３‐アミン及び２‐（４‐クロロ‐３‐ヨードフェニル）‐６‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾールから合成された。表題化合物は黄褐色の固体として得られた。Ｍｐ：１３０〜１３１℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．１１‐８．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．８６（１Ｈ、ｓ）、７．６４（２Ｈ、ｍ）、７．４２‐７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．３９‐７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ、ｓ）、７．０１‐７．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．００（１Ｈ、ｓ）、３．６１（２Ｈ、ｓ）、２．６０（１Ｈ、ｍ）、２．４４（８Ｈ、ｂｒｓ）、２．２７（３Ｈ、ｓ）、０．８７‐０．８９（２Ｈ、ｍ）、０．６５（２Ｈ、ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ‐ＴＯＦ＋）：
Ｃ２８Ｈ２９ＣｌＮ７について計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９８．２１６７；実測値：４９８．２１５０。
実施例８
６‐（２‐（２‐クロロ‐５‐（６‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐２‐イル）フェニル）エチニル）‐Ｎ‐シクロブチルピリダジン‐３‐アミン
表題化合物は、実施例１に記載されたのと類似の方式で、Ｎ‐シクロブチル‐６‐エチニルピリダジン‐３‐アミン及び２‐（４‐クロロ‐３‐ヨードフェニル）‐６‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾールから合成された。表題化合物は浅黄色の固体として得られた。Ｍｐ：１６１〜１６３℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．１３‐８．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ、ｓ）、７．６２‐７．６５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ、ｓ）、７．３６‐７．３９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．２９‐７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．１８‐７．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．６３‐６．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．８０（１Ｈ、ｓ）、４．２８‐４．３０（１Ｈ、ｍ）、３．６３（２Ｈ、ｓ）、２．６３（８Ｈ、ｂｒｓ）、２．４０‐２．４４（２Ｈ、ｍ）２．４０（３Ｈ、ｓ）、１．９６‐２．０２（２Ｈ、ｍ）、１．７９‐１．８１（２Ｈ、ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ‐ＴＯＦ＋）：Ｃ２９Ｈ３１ＣｌＮ７について計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１２．２３２４；実測値：５１２．２３０３。
実施例９
６‐（２‐（２‐クロロ‐５‐（６‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐２‐イル）フェニル）エチニル）‐Ｎ‐イソプロピルピリダジン‐３‐アミン
表題化合物は、実施例１に記載されたのと類似の方式で、Ｎ‐イソプロピル‐６‐エチニルピリダジン‐３‐アミン及び２‐（４‐クロロ‐３‐ヨードフェニル）‐６‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾールから合成された。表題化合物は黄褐色の固体として得られた。Ｍｐ：１２７〜１２８℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．１１‐８．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ、ｓ）、７．６４（２Ｈ、ｍ）、７．５３（１Ｈ、ｓ）、７．３５‐７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．２９‐７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．６６‐６．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．２２（１Ｈ、ｓ）、４．１２‐４．１４（１Ｈ、ｍ）、３．６２（２Ｈ、ｓ）、２．５１（８Ｈ、ｂｒｓ）、２．３１（３Ｈ、ｓ）、１．２５‐１．３１（６Ｈ、ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ‐ＴＯＦ＋）：Ｃ２８Ｈ３１ＣｌＮ７について計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５００．２３２４；実測値：５００．２３１３。
実施例１０
５‐（２‐（２‐クロロ‐５‐（６‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐２‐イル）フェニル）エチニル）‐Ｎ‐シクロプロピルピリミジン‐２‐アミン
表題化合物は、実施例１に記載されたのと類似の方式で、Ｎ‐シクロプロピル‐５‐エチニルピリミジン‐２‐アミン及び２‐（４‐クロロ‐３‐ヨードフェニル）‐６‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾールから合成された。表題化合物は褐色の固体として得られた。Ｍｐ：１６０〜１６２℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．４３‐８．４５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８．１２‐８．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．５８‐７．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．５２（１Ｈ、ｓ）、７．４５‐７．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．３８‐７．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．１５‐７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、５．８０（１Ｈ、ｓ）、３．６０（２Ｈ、ｓ）、２．８０（８Ｈ、ｂｒｓ）、２．５９（３Ｈ、ｓ）、１．３５‐１．３９（１Ｈ、ｍ）、０．８２‐０．８８（２Ｈ、ｍ）、０．５８‐０．６０（２Ｈ、ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ‐ＴＯＦ＋）：Ｃ２８Ｈ２９ＣｌＮ７について計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４９８．２１６７；実測値：４９８．２１６３。
実施例１１
３‐（２‐（２‐メチル‐５‐（６‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐２‐イル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン
ステップ１． ４‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐２‐ニトロアニリン
２０ｍＬのＤＭＳＯ中の、４‐ブロモ‐２‐ニトロアニリン（４．３４ｇ、２０ｍｍｏｌ）、４‐メチルイミダゾール（１．９７ｇ、２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．０４ｇ、２２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．５７ｇ、３ｍｍｏｌ）及び８‐ヒドロキシキノリン（０．４４ｇ、３ｍｍｏｌ）の懸濁液は、封管中１２０℃でＡｒ２の下２９時間撹拌された。該混合物はｒｔまで冷却され、２８％アンモニア水（１０ｍＬ）が添加され、次いでＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃが添加された。水層はＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出され、有機質層は塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で脱水されて、濾過の後、濾液は真空内で蒸発せしめられ、残留物はＰＥ／ＥｔＯＡｃで洗浄されて、２．４７ｇの生成物が赤色の固体として得られた（５６．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ：８．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．６４‐７．６８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．１及び９．０Ｈｚ）、７．５３（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．１０‐７．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、２．１２（３Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２１９．０８９５。
ステップ２． ２‐アミノ‐４‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）アニリン
４‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐２‐ニトロアニリン（０．２２ｇ、１ｍｍｏｌ）は２０ｍＬの無水メタノール中に懸濁された。該混合物は０．１１ｇのラネーＮｉとともに２７６ｋＰａ（４０ｐｓｉ）で７時間還元された。その後、ラネーＮｉは濾過により除去された。濾液は蒸発せしめられ、表題化合物０．１８ｇが黄色の固体として得られた（９５．７％）。
ステップ３． Ｎ‐（２‐アミノ‐４‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）フェニル）‐３‐ヨード‐４‐メチルベンズアミド
３‐ヨード‐４‐メチル安息香酸（０．２６ｇ、１ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（５ｍＬ）中の溶液は２時間還流され、次に過剰量のＳＯＣｌ２を除去するために真空内で蒸発せしめられた。残留物は５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解されて、５ｍＬの無水ＴＨＦ中のトリエチルアミン（０．１２ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２‐アミノ‐４‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）アニリン（０．１８ｇ、１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２４ｍｇ）の溶液中に滴下により添加された。得られた混合物はｒｔで２０時間撹拌され、真空内で蒸発せしめられた。残留物はシリカゲルでのクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９７：３）によって精製されて、０．１６ｇの生成物が浅黄色の固体として得られた（３７．０％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３３．０５２０。
ステップ４． ２‐（３‐ヨード‐４‐メチルフェニル）‐６‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール
５ｍＬの氷酢酸中のＮ‐（２‐アミノ‐４‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）フェニル）‐３‐ヨード‐４‐メチルベンズアミド（０．１６ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液は８時間還流され、次に該混合物は真空内で蒸発せしめられ、残留物がシリカゲルでのクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９７：３→９４：６）によって精製されて、０．１ｇの生成物が浅黄色の固体として得られた（６５．３％）。ＬＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１５．０４１５。
ステップ５．
３‐（２‐（２‐メチル‐５‐（５‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール‐２‐イル）フェニル）エチニル）イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン
表題化合物は、実施例１に記載されたのと類似の方式で、３‐エチニルイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン及び２‐（３‐ヨード‐４‐メチルフェニル）‐６‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐１Ｈ‐ベンゾ［ｄ］イミダゾール（上記で調製された）から合成された。表題化合物は浅黄色の固体として得られた。Ｍｐ：１８２〜１８４℃；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５７（２Ｈ、ｂｒｓ）、８．２６（１Ｈ、ｓ）、７．９８‐８．０５（３Ｈ、ｍ）、７．７４（１Ｈ、ｓ）、７．６８‐７．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４６‐７．４８（２Ｈ、ｍ）、７．４２‐７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．２９‐７．３３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．４及び９．２Ｈｚ）、２．６１（３Ｈ、ｓ）、２．３１（３Ｈ、ｓ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ‐ＴＯＦ＋）：Ｃ２６Ｈ２０Ｎ７について計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：４３０．１７７５；実測値：４３０．１７７８。
実施例１２
３‐（２‐（６‐（シクロプロピルアミノ）ピリダジン‐３‐イル）エチニル）‐４‐メチル‐Ｎ‐（４‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
ステップ１． １‐（ブロモメチル）‐２‐（トリフルオロメチル）‐４‐ニトロベンゼン
四塩化炭素（３０ｍＬ）中の１‐メチル‐４‐ニトロ‐２‐トリフルオロメチルベンゼン（４．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液中に、ＮＢＳ（５．４ｇ、３０ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（４９３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）が添加された。該反応物は一晩還流され、次いで水を用いて分配された。有機質層が分離され、水層はＣＨ２Ｃｌ２で抽出された。合わされた有機抽出物は水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、濾過及び濃縮されて材料が得られたが、この材料は精製されず次のステップで直接使用された。
ステップ２． ４‐メチル‐１‐（４‐ニトロ‐２‐（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の粗製の１‐（ブロモメチル）‐２‐（トリフルオロメチル）‐４‐ニトロベンゼン（１３．７ｍｍｏｌ、純度６０％）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）及び４‐メチルピペラジン（１．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）が添加された。ｒｔで５時間撹拌した後、５０ｍＬのＨ２Ｏが添加され、該混合物は５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出された。合わされた有機質層は、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、濾過され、濃縮され、結果として生じた残留物はシリカゲルクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ）によって精製されて生成物（６７．４％、２．８ｇ）を生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．５２（１Ｈ、ｓ）、８．３７‐８．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．００‐８．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．８５（２Ｈ、ｓ）、３．０９‐３．１５（２Ｈ、ｍ）、２．９０‐２．９３（２Ｈ、ｍ）、２．８０‐２．８３（２Ｈ、ｍ）、２．６７（３Ｈ、ｓ）、２．５３‐２．５９（２Ｈ、ｍ）。
ステップ３． ４‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐３‐（トリフルオロメチル）アニリン
ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の４‐メチル‐１‐（４‐ニトロ‐２‐（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペラジン（１．５ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液中に、ラネーニッケル（０．１５ｇ、１０重量％）が添加された。該懸濁液は水素雰囲気下（３５４ｋＰａ（５０ｐｓｉ））で２４時間撹拌され、ＴＬＣによってモニタリングされた。反応混合物はセライトによって濾過され、濾液が減圧下で濃縮されて所望の生成物（１．３６ｇ、１００％）が生じた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．４３‐７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ、ｓ）、６．７７‐６．８０（１Ｈ、ｄ Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．７７（２Ｈ、ｓ）、３．５４（２Ｈ、ｓ）、２．５３（８Ｈ、ｂｒｓ）、２．３４（３Ｈ、ｓ）。
ステップ４． ３‐ヨード‐４‐メチル‐Ｎ‐（４‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
３‐ヨード‐４‐メチル安息香酸とＳＯＣｌ２との反応から調製された３‐ヨード‐４‐メチルベンゾイルクロリド（１．０６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）は、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、４‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐３‐（トリフルオロメチル）アニリン（１．００ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．３６ｇ ３．６ｍｍｏｌ）、及び触媒量のＤＭＡＰの溶液に添加された。ｒｔで２時間の撹拌の後、反応は水で停止された。ＥｔＯＡｃが添加され、層は分離した。合わされた有機質層は濃縮乾固され、シリカゲルクロマトグラフィ（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２中の５％ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨには０．５％のＥｔ３Ｎを添加）によって精製されて所望の生成物を灰白色の固体として供した（６７．２％、１．２５ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．２９（１Ｈ、ｓ）、８．００（１Ｈ、ｓ）、７．８５（（１Ｈ、ｍ）、７．７３‐７．７６（（２Ｈ、ｍ）、７．３１‐７．３４（（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．６４（２Ｈ、ｓ）、２．５３（８Ｈ、ｂｒｓ）、２．４９（３Ｈ、ｓ）、２．３３（３Ｈ、ｓ）。
ステップ５．
３‐（２‐（６‐（シクロプロピルアミノ）ピリダジン‐３‐イル）エチニル）‐４‐メチル‐Ｎ‐（４‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
表題化合物は、実施例１に記載されたのと類似の方式で、Ｎ‐シクロプロピル‐６‐エチニルピリダジン‐３‐アミン及び３‐ヨード‐４‐メチル‐Ｎ‐（４‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（上記において調製された）から合成された。生成物は浅黄色の固体として得られた。Ｍｐ：６８〜６９℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．８４（１Ｈ、ｓ）、７．９９‐８．０１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．９５‐７．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．８２‐７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．７１‐７．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．４０‐７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．２９‐７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．９９‐７．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．８５（１Ｈ、ｓ）、３．６３（２Ｈ、ｓ）、２．５３（８Ｈ、ｂｒｓ）、２．３４（３Ｈ、ｓ）、２．０３（３Ｈ、ｓ）、１．４３（１Ｈ、ｍ）、０．８６‐０．８８（２Ｈ、ｍ）、０．６１‐０．６３（２Ｈ、ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ‐ＴＯＦ＋）：Ｃ３０Ｈ３２Ｆ３Ｎ６Ｏについて計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５４９．２５８４；実測値：５４９．２５６８。
実施例１３
３‐（２‐（６‐（シクロブチルアミノ）ピリダジン‐３‐イル）エチニル）‐４‐メチル‐Ｎ‐（４‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
表題化合物は、実施例１に記載されたのと類似の方式で、Ｎ‐シクロブチル‐６‐エチニルピリダジン‐３‐アミン及び３‐ヨード‐４‐メチル‐Ｎ‐（４‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドから合成された。生成物は浅黄色の固体として得られた。Ｍｐ：１２０〜１２１℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．１０（１Ｈ、ｓ）、８．０５（１Ｈ、ｓ）、７．９７‐７．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．９４（１Ｈ、ｓ）、７．８１‐７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．６４‐７．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．２８‐７．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．２６‐７．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．５７‐５．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．５３（１Ｈ、ｓ）、４．２２‐４．２７（１Ｈ、ｍ）、３．６４（２Ｈ、ｓ）、２．６５（８Ｈ、ｂｒｓ）、２．４９（３Ｈ、ｓ）、２．４５（３Ｈ、ｓ）、２．４４（２Ｈ、ｍ）、１．９３‐１．９９（２Ｈ、ｍ）、１．８３‐１．８９（２Ｈ、ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ‐ＴＯＦ＋）：Ｃ３１Ｈ３４Ｆ３Ｎ６Ｏについて計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６３．２７４１；実測値：５６３．２７６８。
実施例１４
３‐（２‐（６‐（イソプロピルアミノ）ピリダジン‐３‐イル）エチニル）‐４‐メチル‐Ｎ‐（４‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
表題化合物は、実施例１に記載されたのと類似の方式で、Ｎ‐イソプロピル‐６‐エチニルピリダジン‐３‐アミン及び３‐ヨード‐４‐メチル‐Ｎ‐（４‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドから合成された。生成物は浅黄色の固体として得られた。Ｍｐ：６７〜６８℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．９７（１Ｈ、ｓ）、８．０６（１Ｈ、ｓ）、７．９８‐８．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ、ｓ）、７．８３‐７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．５８‐７．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．３０‐７．３２（２Ｈ、ｍ）、６．６１‐６．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．０５（１Ｈ、ｓ）、４．０２‐４．０５（１Ｈ、ｍ）、３．７０（２Ｈ、ｓ）、２．７９‐２．９９（８Ｈ、ｂｒｓ）、２．６６（３Ｈ、ｓ）、２．５２（３Ｈ、ｓ）、１．２９（６Ｈ、ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ‐ＴＯＦ＋）：Ｃ３０Ｈ３４Ｆ３Ｎ６Ｏについて計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５５１．２７４１；実測値：５５１．２７３４。
実施例１５
４‐クロロ‐３‐（２‐（６‐（シクロプロピルアミノ）ピリダジン‐３‐イル）エチニル）‐Ｎ‐（４‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
表題化合物は、実施例１に記載されたのと類似の方式で、Ｎ‐シクロプロピル‐６‐エチニルピリダジン‐３‐アミン及び４‐クロロ‐３‐ヨード‐Ｎ‐（４‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドから合成された。中間体化合物４‐クロロ‐３‐ヨード‐Ｎ‐（４‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドは実施例１２（ステップ１〜４）のようにして作製され、以下のようなスペクトルを備えていた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ：１０．６６（１Ｈ、ｓ）、８．５３（１Ｈ、ｓ）、８．１９（１Ｈ、ｓ）、８．０２‐８．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．９８‐８．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．７７（１Ｈ、ｓ）、７．７０‐７．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．６２（２Ｈ、ｓ）、３．３３（２Ｈ、ｍ）、２．８２（２Ｈ、ｍ）、２．５４（４Ｈ、ｍ）、２．５０（３Ｈ、ｓ）。
表題化合物は浅黄色の固体として得られた。Ｍｐ：１３３〜１３４℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．５７（１Ｈ、ｓ）、８．０５‐８．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．８５‐７．８８（１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．６７‐７．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．４２‐７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．００‐７０．３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．００（１Ｈ、ｓ）、３．６１（２Ｈ、ｓ）、２．５３（８Ｈ、ｂｒｓ）、２．３５（３Ｈ、ｓ）、１．２５（１Ｈ、ｓ）、０．８７（２Ｈ、ｍ）、０．６３（２Ｈ、ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ‐ＴＯＦ＋）：Ｃ２９Ｈ２９ＣｌＦ３Ｎ６Ｏについて計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５６９．２０３８；実測値：５６９．２０００。
実施例１６
４‐クロロ‐３‐（２‐（６‐（シクロブチルアミノ）ピリダジン‐３‐イル）エチニル）‐Ｎ‐（４‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
表題化合物は、実施例１に記載されたのと類似の方式で、Ｎ‐シクロブチル‐６‐エチニルピリダジン‐３‐アミン及び４‐クロロ‐３‐ヨード‐Ｎ‐（４‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドから合成された。生成物は浅黄色の固体として得られた。Ｍｐ：１３２〜１３３℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．５３（１Ｈ、ｓ）、８．１０（１Ｈ、ｓ）、８．００（２Ｈ、ｍ）、７．８５‐７．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．６６‐７．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．４３‐７．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．３３‐７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．５８‐６．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、５．５６（１Ｈ、ｓ）、４．２３‐４．２５（１Ｈ、ｍ）、３．６４（２Ｈ、ｓ）、２．６１（８Ｈ、ｂｒｓ）、２．４４（３Ｈ、ｓ）、２．４３（２Ｈ、ｍ）、１．９１‐１．９７（２Ｈ、ｍ）、１．８１‐１．８６（１Ｈ、ｂｒｓ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ‐ＴＯＦ＋）：Ｃ３０Ｈ３１ＣｌＦ３Ｎ６Ｏについて計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５８３．２１９４；実測値：５８３．２１７４。
実施例１７
４‐クロロ‐３‐（２‐（６‐（イソプロピルアミノ）ピリダジン‐３‐イル）エチニル）‐Ｎ‐（４‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
表題化合物は、実施例１に記載されたのと類似の方式で、Ｎ‐イソプロピル‐６‐エチニルピリダジン‐３‐アミン及び４‐クロロ‐３‐ヨード‐Ｎ‐（４‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドから合成された。生成物は浅黄色の固体として得られた。Ｍｐ：１３３〜１３４℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．６２（１Ｈ、ｓ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）、８．０５（１Ｈ、ｓ）、８．０１‐８．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．８６‐７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．６０‐７．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、７．４４‐７．４７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．３３‐７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．６３‐６．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、３．９９‐４．０７（１Ｈ、ｍ）、３．６７（２Ｈ、ｓ）、２．８４（８Ｈ、ｂｒｓ）、２．５６（３Ｈ、ｓ）、１．２５‐１．３０（６Ｈ、ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ‐ＴＯＦ＋）：Ｃ２９Ｈ３０ＣｌＦ３Ｎ６Ｏについて計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５７１．２１９４；実測値：５７１．２２０９。
実施例１８
３‐（２‐（６‐（シクロプロピルアミノ）ピリダジン‐３‐イル）エチニル）‐４‐メチル‐Ｎ‐（４‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
ステップ１． ４‐メチル‐１‐（２‐（トリフルオロメチル）‐４‐ニトロフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の４‐メチルイミダゾール（０．６３ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）、１‐フルオロ‐２‐（トリフルオロメチル）‐４‐ニトロベンゼン（１．０６ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．０６ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）の混合物は、６時間還流された。該混合物はセライトによって濾過され、濾液は真空内で蒸発せしめられ、残留物はシリカゲルでのクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃを１：１）によって精製されて、１．１３ｇの生成物が薄緑色の油状物として得られた（８１．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．７１（１Ｈ、ｓ）、８．５２‐８．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５９‐７．６２（２Ｈ、ｍ）、６．９０（１Ｈ、ｓ）、２．３２（３Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７２．０６６０。
ステップ２． ４‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐３‐（トリフルオロメチル）アニリン
４‐メチル‐１‐（２‐（トリフルオロメチル）‐４‐ニトロフェニル）‐１Ｈ‐イミダゾール（１．１ｇ、４．１ｍｍｏｌ）は５０ｍＬの無水エタノール中に懸濁された。該混合物は０．１１ｇの１０％Ｐｄ‐Ｃを用いて２７６ｋＰａ（４０ｐｓｉ）で３時間水素化された。その後Ｐｄ‐Ｃは濾過によって除去された。濾液は蒸発せしめられ、表題化合物１．０ｇが黄色の固体として得られた（１０２．０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．４２（１Ｈ、ｓ）、７．０８‐７．１１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．８０‐６．８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．１及び８．４Ｈｚ）、６．７４（１Ｈ、ｓ）、４．１４（２Ｈ、ｂｒｓ）、２．２７（３Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４２．０９５７。
ステップ３． ３‐ヨード‐４‐メチル‐Ｎ‐（４‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
ＳＯＣｌ２（５ｍＬ）中の３‐ヨード‐４‐メチル安息香酸（０．２６ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液は３時間還流され、次に真空内で蒸発せしめられて残存ＳＯＣｌ２が除去された。残留物は５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解されて、５ｍＬの無水ＴＨＦ中のトリエチルアミン（０．１２ｇ、１ｍｍｏｌ）、４‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐３‐（トリフルオロメチル）アニリン（０．２４ｇ、１ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１２ｍｇ）の溶液に、滴下により添加された。得られた混合物はｒｔで４０時間撹拌され、真空内で蒸発せしめられた。残留物に水が添加され、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出されて、有機質層は塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、濾過の後に濾液がシリカゲルでのクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９７：３）によって精製されて、０．４ｇの粗製生成物が得られた。粗製生成物はＰＥ／ＥｔＯＡｃを用いて研和されて、表題化合物０．３５ｇが浅黄色の固体として得られた（７２．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．９１（１Ｈ、ｓ）、８．３７（１Ｈ、ｓ）、８．０８‐８．１２（２Ｈ、ｍ）、７．８６‐７．８３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｓ）、７．３４‐７．３６（２Ｈ、ｍ）、６．８４（１Ｈ、ｓ）、２．５０（３Ｈ、ｓ）、２．２９（３Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８６．０４９３。
ステップ４．
３‐（２‐（６‐（シクロプロピルアミノ）ピリダジン‐３‐イル）エチニル）‐４‐メチル‐Ｎ‐（４‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
表題化合物は、実施例１に記載されたのと類似の方式で、Ｎ‐シクロプロピル‐６‐エチニルピリダジン‐３‐アミン及び３‐ヨード‐４‐メチル‐Ｎ‐（４‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（上記において調製された）から合成された。生成物は浅黄色の固体として得られた。Ｍｐ：１２５〜１２６℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．９４（１Ｈ、ｓ）、８．３４（１Ｈ、ｓ）、８．２０‐８．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ、ｓ）、７．８６‐７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ、ｓ）、７．３９‐７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．３０‐７．３２（２Ｈ、ｍ）、７．０２‐７．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ、ｓ）、６．０２（１Ｈ、ｓ）、２．５８（１Ｈ、ｍ）、２．４８（３Ｈ、ｓ）、２．２９（３Ｈ、ｓ）、０．８７（２Ｈ、ｍ）、０．６４（２Ｈ、ｂｒｓ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ‐ＴＯＦ＋）：Ｃ２８Ｈ２５Ｆ３Ｎ６Ｏについて計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋２Ｈ］＋２：２５９．１０１５；実測値：２５９．１０２３。
実施例１９
３‐（２‐（６‐（イソプロピルアミノ）ピリダジン‐３‐イル）エチニル）‐４‐メチル‐Ｎ‐（４‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
表題化合物は、実施例１に記載されたのと類似の方式で、Ｎ‐イソプロピル‐６‐エチニルピリダジン‐３‐アミン及び３‐ヨード‐４‐メチル‐Ｎ‐（４‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドから合成された。生成物は浅黄色の固体として得られた。Ｍｐ：１４１〜１４３℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．８２（１Ｈ、ｓ）、８．３４（１Ｈ、ｓ）、８．２０‐８．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ、ｓ）、７．８４‐７．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５４（１Ｈ、ｓ）、７．２９‐７．３１（３Ｈ、ｍ）、６．８１（１Ｈ、ｓ）、６．６３‐６．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、５．１１（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．０８（１Ｈ、ｍ）、２．４６（３Ｈ、ｓ）、２．２９（３Ｈ、ｓ）、１．２８‐１．３１（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ‐ＴＯＦ＋）：Ｃ２８Ｈ２６Ｆ３Ｎ６Ｏについて計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１９．２１１５；実測値：５１９．２１１６。
実施例２０
４‐クロロ‐３‐（２‐（６‐（シクロプロピルアミノ）ピリダジン‐３‐イル）エチニル）‐Ｎ‐（４‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
表題化合物は、実施例１に記載されたのと類似の方式で、Ｎ‐シクロプロピル‐６‐エチニルピリダジン‐３‐アミン及び４‐クロロ‐３‐ヨード‐Ｎ‐（４‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドから合成された。中間体化合物４‐クロロ‐３‐ヨード‐Ｎ‐（４‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドは実施例１８（ステップ１〜３）のようにして作製され、以下のようなスペクトルを備えていた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ：１０．７８（１Ｈ、ｓ）、８．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ、ｓ）、８．２２（１Ｈ、ｓ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）、７．９９‐８．０３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．１及び８．１Ｈｚ）、７．７６‐７．８０（２Ｈ、ｍ）、７．４９（１Ｈ、ｓ）、２．１９（３Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０５．９６６３。
表題化合物は浅黄色の固体として得られた。Ｍｐ：１５０〜１５２℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１０．４５（１Ｈ、ｓ）、８．３８（１Ｈ、ｓ）、８．２４‐８．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．１０（１Ｈ、ｓ）、７．８５‐７．８７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．４２‐７．５２（３Ｈ、ｍ）、７．２９‐７．３２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ、ｓ）、６．８０（１Ｈ、ｓ）、６．０９（１Ｈ、ｓ）、２．５９（１Ｈ、ｂｒｓ）、２．２８（３Ｈ、ｓ）、０．８８‐０．８９（２Ｈ、ｍ）、０．６５（２Ｈ、ｂｒｓ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ‐ＴＯＦ＋）：Ｃ２７Ｈ２２ＣｌＦ３Ｎ６Ｏについて計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋２Ｈ］＋２：２６９．０７４２；実測値：２６９．０７３５。
実施例２１
４‐クロロ‐３‐（２‐（６‐（シクロブチルアミノ）ピリダジン‐３‐イル）エチニル）‐Ｎ‐（４‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
表題化合物は、実施例１に記載されたのと類似の方式で、Ｎ‐シクロブチル‐６‐エチニルピリダジン‐３‐アミン及び４‐クロロ‐３‐ヨード‐Ｎ‐（４‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドから合成された。生成物は浅黄色の固体として得られた。Ｍｐ：１５３〜１５５℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１０．３４（１Ｈ、ｓ）、８．３６（１Ｈ、ｓ）、８．２４‐８．２７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ、ｓ）、７．８２‐７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ、ｓ）、７．４１‐７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３４‐７．３７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．３及び８．７Ｈｚ）、６．８０（１Ｈ、ｓ）、６．６１‐６．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、５．５７‐５．５９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．２２‐４．２９（１Ｈ、ｍ）、２．４５‐２．４８（２Ｈ、ｍ）、２．２８（３Ｈ、ｓ）、１．７６‐２．０１（４Ｈ、ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ‐ＴＯＦ＋）：Ｃ２８Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ６Ｏについて計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋２Ｈ］＋２：２７６．０８２１；実測値：２７６．０８１７。
実施例２２
４‐クロロ‐３‐（２‐（６‐（イソプロピルアミノ）ピリダジン‐３‐イル）エチニル）‐Ｎ‐（４‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
表題化合物は、実施例１に記載されたのと類似の方式で、Ｎ‐イソプロピル‐６‐エチニルピリダジン‐３‐アミン及び４‐クロロ‐３‐ヨード‐Ｎ‐（４‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドから合成された。生成物は浅黄色の固体として得られた。Ｍｐ：１３３〜１３５℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１０．４６（１Ｈ、ｓ）、８．４０（１Ｈ、ｓ）、８．２８‐８．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ、ｓ）、７．８２‐７．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ、ｓ）、７．４１‐７．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３４‐７．３６（２Ｈ、ｍ）、６．８１（１Ｈ、ｓ）、６．６６‐６．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、５．１３‐５．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、４．０８（１Ｈ、ｍ）、２．２９（３Ｈ、ｓ）、１．３０‐１．３２（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ‐ＴＯＦ＋）：Ｃ２７Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ６Ｏについて計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３９．１５６８；実測値：５３９．１５９２。
実施例２３
３‐（２‐（６‐（シクロプロピルアミノ）ピリダジン‐３‐イル）エチニル）‐４‐メチル‐Ｎ‐（３‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐５‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
表題化合物は、実施例１に記載されたのと類似の方式で、Ｎ‐シクロプロピル‐６‐エチニルピリダジン‐３‐アミン及び４‐クロロ‐３‐ヨード‐Ｎ‐（４‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドから合成された。生成物は無色の固体として得られた。Ｍｐ：２２６〜２２８℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ：１０．７２（１Ｈ、ｓ）、８．３０（１Ｈ、ｓ）、８．１８‐８．２４（２Ｈ、ｍ）、７．９４‐７．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５及び８．１Ｈｚ）、７．７２‐７．７４（２Ｈ、ｍ）、７．５５‐７．５９（２Ｈ、ｍ）、７．５０（１Ｈ、ｓ）、６．９３‐６．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ）、２．６６（１Ｈ、ｍ）、２．５７（３Ｈ、ｓ）、２．２３（３Ｈ、ｓ）、０．７５‐０．８１（２Ｈ、ｍ）、０．４７‐０．５２（２Ｈ、ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ‐ＴＯＦ＋）：Ｃ２８Ｈ２４Ｆ３Ｎ６Ｏについて計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１７．１９５８；実測値：５１７．１９５０。
実施例２４
３‐（２‐（６‐（シクロブチルアミノ）ピリダジン‐３‐イル）エチニル）‐４‐メチル‐Ｎ‐（３‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐５‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
ステップ１． ３‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐５‐（トリフルオロメチル）アニリン
３‐ブロモ‐５‐（トリフルオロメチル）アニリン（４．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、４‐メチルイミダゾール（１．９７ｇ、２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．０４ｇ、２２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．５７ｇ、３ｍｍｏｌ）及び８‐ヒドロキシキノリン（０．４４ｇ、３ｍｍｏｌ）の、２０ｍＬのＤＭＳＯ中の懸濁液は、封管中１２０℃でＡｒ２の下１６時間撹拌された。該混合物は５０℃まで冷却され、２８％アンモニア水（１０ｍＬ）が添加された。混合物はこの温度に１時間維持された。ｒｔに冷却された後、Ｈ２Ｏ及びＥｔＯＡｃが添加された。水層はＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出され、有機質層は塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、濾過の後、濾液が減圧下で濃縮されてシリカゲルでのクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９７：３）により精製されて、２．８５ｇの生成物が浅黄色の固体として得られた（５９．１％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．７６（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｓ）、６．９４（１Ｈ、ｓ）、６．８４（１Ｈ、ｓ）、６．７８（１Ｈ、ｓ）、４．１１（２Ｈ、ｂｒｓ）、２．２９（３Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４２．０９６６。
ステップ２． ３‐ヨード‐４‐メチル‐Ｎ‐（３‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐５‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
ＳＯＣｌ２（１０ｍＬ）中の３‐ヨード‐４‐メチル安息香酸（１．３１ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液は２時間還流され、次に、残存ＳＯＣｌ２を除去するために真空内で蒸発せしめられた。残留物は５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解されて、１０ｍＬの無水ＴＨＦ中のＤＩＰＥＡ（０．７７ｇ、６ｍｍｏｌ）、３‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐５‐（トリフルオロメチル）アニリン（１．２１ｇ、５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２４ｍｇ）の溶液に、滴下により添加された。得られた混合物はｒｔで２０時間撹拌され、真空内で蒸発せしめられた。残留物に水が添加され、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）、次いでＣＨ２Ｃｌ２を用いて抽出された。合わされた有機質層は真空内で蒸発せしめられて、粗製生成物が得られた。粗製生成物はＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを用いて研和されて、表題化合物２．０４ｇが無色の固体として得られた（８４．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ：１０．６７（１Ｈ、ｓ）、８．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．２７（１Ｈ、ｓ）、８．２１（１Ｈ、ｓ）、８．１４（１Ｈ、ｓ）、７．９３‐７．９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５及び７．５Ｈｚ）、７．７４（１Ｈ、ｓ）、７．５０‐７．５５（２Ｈ、ｍ）、２．４６（３Ｈ、ｓ）、２．１９（３Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８６．０２１１。
ステップ３．
３‐（２‐（６‐（シクロブチルアミノ）ピリダジン‐３‐イル）エチニル）‐４‐メチル‐Ｎ‐（３‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐５‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
表題化合物は、実施例１に記載されたのと類似の方式で、Ｎ‐シクロブチル‐６‐エチニルピリダジン‐３‐アミン及び３‐ヨード‐４‐メチル‐Ｎ‐（３‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐５‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（上記で調製された）から合成された。生成物は浅黄色の固体として得られた。Ｍｐ：２２３〜２２５℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ：１０．７２（１Ｈ、ｓ）、８．３１（１Ｈ、ｓ）、８．１７‐８．２２（２Ｈ、ｍ）、７．９４‐７．９６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．５及び８．１Ｈｚ）、７．７５（１Ｈ、ｓ）、７．４７‐７．６１（４Ｈ、ｍ）、６．７７‐６．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．４２（１Ｈ、ｍ）、２．５６（３Ｈ、ｓ）、２．３３‐２．３５（２Ｈ、ｍ）、２．１９（３Ｈ、ｂｒｓ）、１．８８‐１．９９（２Ｈ、ｍ）、１．７２‐１．７８（２Ｈ、ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ‐ＴＯＦ＋）：Ｃ２９Ｈ２６Ｆ３Ｎ６Ｏについて計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３１．２１１５；実測値：５３１．２１１３。
実施例２５
３‐（２‐（６‐（イソプロピルアミノ）ピリダジン‐３‐イル）エチニル）‐４‐メチル‐Ｎ‐（３‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐５‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
表題化合物は、実施例１に記載されたのと類似の方式で、Ｎ‐イソプロピル‐６‐エチニルピリダジン‐３‐アミン及び３‐ヨード‐４‐メチル‐Ｎ‐（３‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐５‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドから合成された。生成物は浅黄色の固体として得られた。Ｍｐ：１９２〜１９４℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ：１０．７３（１Ｈ、ｓ）、８．３３（１Ｈ、ｓ）、８．１７‐８．２２（２Ｈ、ｍ）、７．９４‐７．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ、ｓ）、７．５４‐７．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４５‐７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１５‐７．１８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．７９‐６．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．１４‐４．２０（１Ｈ、ｍ）、２．５６（３Ｈ、ｓ）、２．１９（３Ｈ、ｂｒｓ）、１．２０‐１．２２（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ‐ＴＯＦ＋）：Ｃ２８Ｈ２６Ｆ３Ｎ６Ｏについて計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１９．２１１５；実測値：５１９．２１２１。
実施例２６
４‐クロロ‐３‐（２‐（６‐（シクロプロピルアミノ）ピリダジン‐３‐イル）エチニル）‐Ｎ‐（３‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐５‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
表題化合物は、実施例１に記載されたのと類似の方式で、Ｎ‐シクロプロピル‐６‐エチニルピリダジン‐３‐アミン及び４‐クロロ‐３‐ヨード‐Ｎ‐（３‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐５‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドから合成された。中間体化合物４‐クロロ‐３‐ヨード‐Ｎ‐（３‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐５‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドは実施例２４（ステップ１〜２）のようにして作製され、以下のようなスペクトルを備えていた：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ：１０．７８（１Ｈ、ｓ）、８．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ、ｓ）、８．２２（１Ｈ、ｓ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）、７．９９‐８．０３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．１及び８．１Ｈｚ）、７．７６‐７．８０（２Ｈ、ｍ）、７．４９（１Ｈ、ｓ）、２．１９（３Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０５．９６６３。
表題化合物は無色の固体として得られた。Ｍｐ：２１３〜２１５℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ：１０．８３（１Ｈ、ｓ）、８．３７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ、ｓ）、８．１５（１Ｈ、ｓ）、８．０１‐８．０５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．１及び８．４Ｈｚ）、７．７６‐７．８６（３Ｈ、ｍ）、７．５２‐７．６３（２Ｈ、ｍ）、６．９４‐６．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、２．６７（１Ｈ、ｍ）、２．１９（３Ｈ、ｓ）、０．７５‐０．８１（２Ｈ、ｍ）、０．４８‐０．５３（２Ｈ、ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ‐ＴＯＦ＋）：Ｃ２７Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ６Ｏについて計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３７．１４１２；実測値：５３７．１４１３。
実施例２７
４‐クロロ‐３‐（２‐（６‐（シクロブチルアミノ）ピリダジン‐３‐イル）エチニル）‐Ｎ‐（３‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐５‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
表題化合物は、実施例１に記載されたのと類似の方式で、Ｎ‐シクロブチル‐６‐エチニルピリダジン‐３‐アミン及び４‐クロロ‐３‐ヨード‐Ｎ‐（３‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐５‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドから合成された。生成物は浅黄色の固体として得られた。Ｍｐ：２２５〜２２７℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ：１０．８２（１Ｈ、ｓ）、８．３５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．２７（１Ｈ、ｓ）、８．１３（１Ｈ、ｓ）、７．９９‐８．０３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．１及び８．１Ｈｚ）、７．８１‐７．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．７６（１Ｈ、ｓ）、７．６６‐７．６８（２Ｈ、ｍ）、７．４６‐７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、６．７６‐６．８０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、４．４０（１Ｈ、ｍ）、２．３２‐２．３４（２Ｈ、ｍ）、２．１７（３Ｈ、ｂｒｓ）、１．８７‐１．９７（２Ｈ、ｍ）、１．７１‐１．７６（２Ｈ、ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ‐ＴＯＦ＋）：Ｃ２８Ｈ２４ＣｌＦ３Ｎ６Ｏについて計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋２Ｈ］＋２：２７６．０８２１；実測値：２７６．０８１９。
実施例２８
３‐（２‐（２‐（シクロプロピルアミノ）ピリミジン‐５‐イル）エチニル）‐４‐メチル‐Ｎ‐（４‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
表題化合物は、実施例１に記載されたのと類似の方式で、Ｎ‐シクロプロピル‐５‐エチニルピリミジン‐３‐アミン及び３‐ヨード‐４‐メチル‐Ｎ‐（４‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドから合成された。生成物は浅黄色の固体として得られた。Ｍｐ：１３１〜１３３℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．４９（２Ｈ、ｂｒｓ）、８．３４（１Ｈ、ｓ）、８．１０（２Ｈ、ｍ）、７．９９（１Ｈ、ｓ）、７．７８‐７．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．３７‐７．４０（２Ｈ、ｍ）、６．８３（１Ｈ、ｂｒｓ）、５．５８（１Ｈ、ｓ）、２．８２（１Ｈ、ｍ）、２．５７（３Ｈ、ｓ）、２．３１（３Ｈ、ｓ）、０．８７‐０．８９（２Ｈ、ｍ）、０．６０（２Ｈ、ｂｒｓ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ‐ＴＯＦ＋）：Ｃ２８Ｈ２４Ｆ３Ｎ６Ｏについて計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１７．１９５８；実測値：５１７．１９６０。
実施例２９
４‐クロロ‐３‐（２‐（２‐（シクロプロピルアミノ）ピリミジン‐５‐イル）エチニル）‐Ｎ‐（４‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
表題化合物は、実施例１に記載されたのと類似の方式で、Ｎ‐シクロプロピル‐５‐エチニルピリミジン‐３‐アミン及び４‐クロロ‐３‐ヨード‐Ｎ‐（４‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドから合成された。生成物は無色の固体として得られた。Ｍｐ：１４１〜１４３℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．７２（１Ｈ、ｓ）、８．５０（１Ｈ、ｓ）、８．０６‐８．０９（３Ｈ、ｍ）、７．８２‐７．８５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５５‐７．５８（２Ｈ、ｍ）、７．３５‐７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８３（１Ｈ、ｓ）、５．６４（１Ｈ、ｓ）、２．８２（１Ｈ、ｂｒｓ）、２．２９（３Ｈ、ｓ）、０．８８‐０．８９（２Ｈ、ｍ）、０．５９（２Ｈ、ｂｒｓ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ‐ＴＯＦ＋）：Ｃ２７Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ６Ｏについて計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３７．１４１２；実測値：５３７．１４１７。
実施例３０
３‐（２‐（イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）エチニル）‐４‐メチル‐Ｎ‐（４‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐３‐（トリフルオロメチル）‐フェニル）ベンズアミド
表題化合物は、実施例１に記載されたのと類似の方式で、３‐エチニルイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン及び３‐ヨード‐４‐メチル‐Ｎ‐（４‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドから合成された。表題化合物は淡黄色の固体として得られた。Ｍｐ：１２４〜１２６℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．００（１Ｈ、ｓ）、８．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．１７（１Ｈ、ｓ）、８．０９（３Ｈ、ｍ）、７．９３‐７．９５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．８６‐７．８９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ、ｓ）、７．３９‐７．４２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３４‐７．３６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．１１‐７．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．２及び８．４Ｈｚ）、６．８２（１Ｈ、ｓ）、２．６４（３Ｈ、ｓ）、２．２９（３Ｈ、ｓ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ‐ＴＯＦ＋）：Ｃ２７Ｈ２０Ｆ３Ｎ６Ｏについて計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０１．１６４５；実測値：５０１．１６２６。
実施例３１
４‐クロロ‐３‐（２‐（イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）エチニル）‐Ｎ‐（４‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
表題化合物は、実施例１に記載されたのと類似の方式で、３‐エチニルイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン及び４‐クロロ‐３‐ヨード‐Ｎ‐（４‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドから合成された。表題化合物は淡黄色の固体として得られた。Ｍｐ：１５３〜１５５℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．３９（１Ｈ、ｓ）、８．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）、８．０８‐８．１８（４Ｈ、ｍ）、７．９１‐７．９４（２Ｈ、ｍ）、７．５７‐７．６０（２Ｈ、ｍ）、７．３４（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．１４‐７．１６（１Ｈ、ｍ）、６．８５（１Ｈ、ｂｒｓ）、２．２８（３Ｈ、ｓ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ‐ＴＯＦ＋）：Ｃ２６Ｈ１７ＣｌＦ３Ｎ６Ｏについて計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２１．１０９９；実測値：５２１．１０９２。
実施例３２
４‐クロロ‐３‐（２‐（イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）エチニル）‐Ｎ‐（３‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐５‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
表題化合物は、実施例１に記載されたのと類似の方式で、３‐エチニルイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン及び４‐クロロ‐３‐ヨード‐Ｎ‐（３‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐５‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドから合成された。表題化合物は淡黄色の固体として得られた。Ｍｐ：１５３〜１５４℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．３５（１Ｈ、ｓ）、８．４８‐８．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、８．２５（１Ｈ、ｓ）、８．１５（２Ｈ、ｂｒｓ）、７．８９‐７．９２（４Ｈ、ｍ）、７．５７‐７．６０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ、ｓ）、７．１２‐７．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．２及び９．３Ｈｚ）、２．２７（３Ｈ、ｓ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ‐ＴＯＦ＋）：Ｃ２６Ｈ１８ＣｌＦ３Ｎ６Ｏについて計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋２Ｈ］＋２：２６１．０５８６；実測値：２６１．０５８４。
実施例３３
４‐クロロ‐３‐（２‐（２‐（シクロプロピルアミノ）ピリミジン‐５‐イル）エチニル）‐Ｎ‐（３‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐５‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド
表題化合物は、実施例１に記載されたのと類似の方式で、Ｎ‐シクロプロピル‐５‐エチニルピリミジン‐３‐アミン及び４‐クロロ‐３‐ヨード‐Ｎ‐（３‐（４‐メチル‐１Ｈ‐イミダゾール‐１‐イル）‐５‐（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミドから合成された。生成物は無色の固体として得られた。Ｍｐ：１６３〜１６５℃；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６）δ：１０．７９（１Ｈ、ｓ）、８．５３（３Ｈ、ｂｒｓ）、８．１９‐８．２５（２Ｈ、ｍ）、８．１２（１Ｈ、ｓ）、７．９５‐８．００（２Ｈ、ｍ）、７．７５‐７．７９（２Ｈ、ｍ）、２．７５（１Ｈ、ｂｒｓ）、２．１６（３Ｈ、ｓ）、０．６８‐０．７９（２Ｈ、ｍ）、０．５１（２Ｈ、ｂｒｓ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ‐ＴＯＦ＋）：Ｃ２７Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ６Ｏについて計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５３７．１４１２；実測値：５３７．１３９９。
実施例３４
３‐（２‐（イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）エチニル）ピペリジン‐Ｎ‐（４‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１‐カルボキサミド
ステップ１． １‐ＢＯＣ‐３‐ホルミルピペリジン
１‐ＢＯＣ‐３‐ヒドロキシメチルピペリジン（２．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．０３ｇ、３０ｍｍｏｌ）は１０ｍＬのＤＭＳＯに溶解され、ＳＯ３Ｐｙ（４．７７ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液１５ｍＬが上記混合物中に滴下により添加され、得られた混合物はｒｔで２時間撹拌された。該混合物は１００ｍＬの氷水中に注ぎ込まれ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出されて、有機質層は塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、濾過され、濾液は真空内で蒸発せしめられた。粗製生成物はシリカゲルでのクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃを５：１）によって精製されて、１．４６ｇの生成物が無色の油状物として得られた（６８．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．７０（１Ｈ、ｓ）、３．９１‐３．９３（１Ｈ、ｍ）、３．６２‐３．６７（１Ｈ、ｍ）、３．２９‐３．３６（１Ｈ、ｍ）、３．０５‐３．１３（１Ｈ、ｍ）、２．４０‐２．４５（１Ｈ、ｍ）、１．９５‐１．９７（１Ｈ、ｍ）、１．６３‐１．７２（１Ｈ、ｍ）、１．４９‐１．５９（１Ｈ、ｍ）、１．４６（９Ｈ、ｓ）。
ステップ２． １‐ＢＯＣ‐３‐エチニルピペリジン
５０ｍＬのメタノール中の、１‐ＢＯＣ‐３‐ホルミルピペリジン（１．４６ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）及び（ジアゾメチル）ホスホン酸ジメチルエステル（１．７９ｇ、１１．９４ｍｍｏｌ）の溶液は氷浴で１０分間撹拌され、Ｋ２ＣＯ３（１．９６ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）が上記混合物に添加されて氷浴で２時間撹拌され、次いでｒｔで一晩撹拌された。該混合物は真空内で蒸発せしめられ、残留物にＥｔＯＡｃ及び水が添加されて、有機質層は分離され、水層はＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出された。合わされた有機質層は水及び塩水で逐次洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、濾過され、濾液は真空内で蒸発せしめられて、１．４４ｇの生成物が無色の油状物として得られた（１００．０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．９０（１Ｈ、ｂｒｓ）、３．７０‐３．７５（１Ｈ、ｍ）、２．９５‐３．０２（２Ｈ、ｍ）、２．４０‐２．４７（１Ｈ、ｍ）、２．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、１．９４‐１．９９（１Ｈ、ｍ）、１．６９‐１．７３（１Ｈ、ｍ）、１．５０‐１．６３（２Ｈ、ｍ）、１．４６（９Ｈ、ｓ）。
ステップ３． １‐ＢＯＣ‐３‐（２‐（イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）エチニル）ピペリジン
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３‐ブロモイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン（０．４０ｇ、２ｍｍｏｌ）、１‐ＢＯＣ‐３‐エチニルピペリジン（０．５５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．３９ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液は、８０℃でＡｒ２の下６時間撹拌された。該混合物は１００ｍＬの水中に注ぎ込まれ、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出されて、有機質層は塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、濾過され、濾液は真空内で蒸発せしめられた。粗製生成物はシリカゲルでのクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃを７：３→３：２）によって精製されて、０．３９ｇの生成物が黄色の油状物として得られた（６０．０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．９８‐８．０８（２Ｈ、ｍ）、７．１３‐７．１７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．５及び８．７Ｈｚ）、４．０９（１Ｈ、ｂｒｓ）、３．７６‐３．８２（１Ｈ、ｍ）、３．１９（１Ｈ、ｂｒｓ）、３．０２‐３．０９（１Ｈ、ｍ）、２．８１‐２．８８（１Ｈ、ｍ）、２．３２（１Ｈ、ｂｒｓ）、２．１１‐２．１５（１Ｈ、ｍ）、１．６７‐１．８１（２Ｈ、ｍ）、１．４６（９Ｈ、ｓ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２７．２１１２。
ステップ４． ３‐（２‐（イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）エチニル）ピペリジン
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の１‐ＢＯＣ‐３‐（２‐（イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）エチニル）ピペリジン（０．３９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．２３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）が添加され、該混合物はｒｔで一晩撹拌されて真空内で蒸発せしめられた。残留物に１０ｍＬの１０％Ｋ２ＣＯ３溶液が添加され、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出され、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、濾過の後、濾液は減圧下で蒸発せしめられて０．３３ｇの生成物が黄色の油状物として得られた（１０７．０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．９３‐７．９７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１．８及び９．０Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ、ｓ）、７．０５‐７．０９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．５及び９．０Ｈｚ）、２．８２‐２．９８（４Ｈ、ｍ）、２．０８‐２．１１（１Ｈ、ｍ）、１．７５‐１．８４（２Ｈ、ｍ）、１．５３‐１．５８（２Ｈ、ｍ）。
ステップ５．
３‐（２‐（イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）エチニル）ピペリジン‐Ｎ‐（４‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１‐カルボキサミド
１５ｍＬの無水ジオキサン中の４‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐３‐（トリフルオロメチル）アニリン（実施例１２のステップ１〜３で調製された）（０．１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．０３６ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）及びクロロぎ酸４‐ニトロフェニル（９０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）が添加され、該混合物は６０℃で２時間撹拌され、次いでｒｔに冷却され、３‐（２‐（イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）エチニル）ピペリジン（０．１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）が上記混合物に添加された。次いで該混合物は６０℃で９時間撹拌され、真空内で蒸発せしめられた。残留物はシリカゲルでのクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを２５：１）によって精製されて１４０ｍｇの粗製生成物が得られ、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを１２０：１５）による精製が続けられて６０ｍｇの生成物が浅黄色の固体として得られた。Ｍｐ：６５〜７０℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．３８（１Ｈ、ｓ）、７．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ、ｓ）、７．５８‐７．６１（２Ｈ、ｍ）、７．４２‐７．４４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．０６‐７．１０（１Ｈ、ｍ）、７．０３（１Ｈ、ｓ）、３．９５（１Ｈ、ｍ）、３．６５（４Ｈ、ｍ）、３．４９‐３．５３（２Ｈ、ｍ）、３．０２（４Ｈ、ｍ）、２．７９（４Ｈ、ｂｒｓ）、２．６９（３Ｈ、ｓ）、２．１３（１Ｈ、ｂｒｓ）、１．９３（２Ｈ、ｍ）、１．６３（１Ｈ、ｂｒｓ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ‐ＴＯＦ＋）：Ｃ２７Ｈ３１Ｆ３Ｎ７Ｏについて計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２６．２５３７；実測値：５２６．２５３６。
実施例３５
３‐（２‐（イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）エチニル）ピロリジン‐Ｎ‐（４‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１‐カルボキサミド
ステップ１． １‐ＢＯＣ‐３‐ホルミルピロリジン
表題化合物は、実施例３０のステップ１に記載されたのと類似の方式で、材料として１‐ＢＯＣ‐３‐ヒドロキシメチルピロリジンを使用して合成された。生成物は無色の油状物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：９．６８（１Ｈ、ｓ）、３．７０（１Ｈ、ｍ）、３．４８‐３．５１（１Ｈ、ｍ）、３．３７（２Ｈ、ｂｒｓ）、２．９９‐３．０３（１Ｈ、ｍ）、２．０５‐２．２４（２Ｈ、ｍ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）。
ステップ２． １‐ＢＯＣ‐３‐エチルニルピロリジン（ethylnylpyrrolidine）
表題化合物は、実施例３０のステップ２に記載されたのと類似の方式で、材料として１‐ＢＯＣ‐３‐ホルミルピロリジン（上記において調製された）を使用して合成された。生成物は無色の油状物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：３．４７‐３．６０（２Ｈ、ｍ）、３．３０（２Ｈ、ｂｒｓ）、２．９０‐２．９５（１Ｈ、ｍ）、２．１２‐２．１８（１Ｈ、ｍ）、２．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、１．９０‐１．９６（１Ｈ、ｍ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）。
ステップ３． １‐ＢＯＣ‐３‐（２‐（イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）エチニル）ピロリジン
表題化合物は、実施例３０のステップ３に記載されたのと類似の方式で、材料として１‐ＢＯＣ‐３‐エチニルピロリジン（上記において調製された）を使用して合成された。生成物は黄色の油状物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、７．９２‐７．９９（２Ｈ、ｍ）、７．０７‐７．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．２及び９．０Ｈｚ）、３．７６（１Ｈ、ｍ）、３．６０（１Ｈ、ｍ）、３．３２‐３．４５（２Ｈ、ｍ）、２．２５‐２．３２（１Ｈ、ｍ）、２．１２（１Ｈ、ｍ）、１．７１（１Ｈ、ｍ）、１．４７（９Ｈ、ｓ）。
ステップ４． ３‐（２‐（イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）エチニル）ピロリジン
表題化合物は、実施例３０のステップ４に記載されたのと類似の方式で、材料として１‐ＢＯＣ‐３‐（２‐（イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）エチニル）ピロリジン（上記において調製された）を使用して合成された。生成物は黄色の油状物として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．４３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．９４‐７．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ、ｓ）、７．０６‐７．１０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．２及び９．０Ｈｚ）、３．１０‐３．３５（５Ｈ、ｍ）、２．２４‐２．３１（１Ｈ、ｍ）、２．０５‐２．０９（１Ｈ、ｍ）。
ステップ５．
３‐（２‐（イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）エチニル）ピロリジン‐Ｎ‐（４‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル）‐１‐カルボキサミド
表題化合物は、実施例３０に記載されたのと類似の方式で、３‐（２‐（イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）エチニル）ピロリジン（上記において調製された）及び４‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐メチル）‐３‐（トリフルオロメチル）アニリン（実施例１２のステップ１〜３において調製された）から合成された。生成物は浅黄色の固体として得られた。Ｍｐ：８３〜８５℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．４４（１Ｈ、ｓ）、７．９２‐７．９８（２Ｈ、ｍ）、７．５８‐７．６４（３Ｈ、ｍ）、７．０７‐７．１２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．５及び９．０Ｈｚ）、６．３７（１Ｈ、ｓ）、３．８８‐３．９３（１Ｈ、ｍ）、３．７６（１Ｈ、ｍ）、３．４９‐３．７０（４Ｈ、ｍ）、２．６２（８Ｈ、ｂｒｓ）、２．４４（４Ｈ、ｂｒｓ）、２．２９‐２．３１（２Ｈ、ｍ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ‐ＴＯＦ＋）：Ｃ２６Ｈ２９Ｆ３Ｎ７Ｏについて計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１２．２３８０；実測値：５１２．２３７５。
実施例３６
Ｎ‐（１，１‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐１Ｈ‐インダン‐６‐イル）‐３‐（２‐（イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）エチニル）‐４‐メチルベンズアミド
ステップ１． ６‐ニトロ‐１‐インダトン（6-Nitro-1-indatone）
１‐インダノン（１３．２ｇ、０．１ｍｏｌ）が０℃で濃硫酸（８０ｍＬ）に一度に添加された。濃硫酸（３０ｍＬ）中の硝酸カリウム（１０．１ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液が４０分かけて少量ずつ添加された。該混合物は０℃で１時間撹拌され、次いで５００ｇの氷上に注がれた。該混合物は濾過され、水で洗浄され、風乾された。粗製生成物はシリカゲルでのクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃを２：１）によって精製されて、１１．５８ｇの生成物が無色の固体として得られた（６５．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．８１‐２．８５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．２６‐３．２９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．６５‐７．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．４３‐８．４７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．４及び２．１Ｈｚ）、８．５７（１Ｈ、ｓ）。
ステップ２． ６‐ニトロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐オン
Ａｒ下の０℃の乾燥トルエン（１００ｍＬ）中の６‐ニトロ‐１‐インダトン（２．６６ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．５５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＯＴｆ（２．８５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）が逐次添加された。該混合物は室温まで暖められて１時間撹拌された。反応混合物は、再び０℃に冷却され、エーテル（１００ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３溶液（１５０ｍＬ）で希釈された。層が分離され、水相はエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出された。合わされた有機抽出物は塩水で洗浄され、次に脱水され（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過され、減圧下で蒸発せしめられてシリルエノールエーテルを淡黄色の油状物として生じた。
シリルエノールエーテルはＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解され、Ａｒ下で、乾燥ＣＨ３ＣＮ（８０ｍＬ）中のＰｄ（ＯＡｃ）２（３．３ｇ、１５ｍｍｏｌ）の懸濁液が入っているアルミニウム箔で覆い包まれたフラスコに、滴下により添加された。該混合物は室温で２時間撹拌され、次にシリカゲルのショートカラムを通して濾過された。濾液は減圧下で蒸発せしめられ、残留物はシリカゲルでのクロマトグラフィ（９％〜２１％ＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製されて、０．６９ｇの生成物を黄色の固体として生じた（２６．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：６．２３‐６．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、７．２７‐７．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．７１‐７．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８．２６（１Ｈ、ｓ）、８．３２‐８．３５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．８及び２．４Ｈｚ）。
ステップ３． ２，３‐ジヒドロ‐３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐６‐ニトロインダン‐１‐オン
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６‐ニトロ‐１Ｈ‐インデン‐１‐オン（６９０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ‐メチルピペリジン（０．８７ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）が添加され、結果として得られた反応混合物は室温で１２時間撹拌された。ＴＨＦは真空内で除去され、残留物はシリカゲルでのクロマトグラフィ（ＤＣＭ／メタノール＝１０：１）によって精製されて、０．８６ｇの生成物を黒色の油状物として生じた（８０．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．３１（３Ｈ、ｓ）、２．４３‐２．４８（６Ｈ、ｍ）、２．６１（２Ｈ、ｂｒｓ）、２．７１‐２．８０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．２及び１２．３Ｈｚ）、２．８８‐２．９４（１Ｈ、ｍ）、４．６６（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．８９‐７．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．４８‐８．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．５６（１Ｈ、ｓ）。
ステップ４． １，１‐ジチオアセタール‐２，３‐ジヒドロ‐３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐６‐ニトロインダン
２，３‐ジヒドロ‐３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐６‐ニトロインダン‐１‐オン（０．８６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及び１，２‐エタンジチオール（０．６２ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）は２５ｍＬのジクロロメタンに溶解され、Ａｒ下で−１５℃に冷却された。三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（２．２ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）がこの温度で添加された。該混合物は、−１５℃で３時間、及び室温で一晩、撹拌された。該溶液は飽和ＮａＨＣＯ３溶液の中に注意深く注ぎ込まれた。水層はジクロロメタンで３回抽出された。有機質層は塩水で洗浄され、脱水され（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発せしめられた。残留物はシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／メタノール＝２０：１→１５：１）によって精製されて、０．６ｇの生成物を黒色の固体として生じた（５５．６％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５２．１１４９。
ステップ５． １‐（１，１‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐６‐ニトロ‐１Ｈ‐インダン‐３‐イル）‐４‐メチルピペラジン
ピリジン中の７０％ＨＦ溶液２．０３ｍＬが、Ａｒ下で１，３‐ジブロモ‐ジメチルヒダントイン（２ｇ、７ｍｍｏｌ）及び１５ｍＬのジクロロメタンの懸濁液中に添加された。該混合物は−７４℃に冷却され、５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の１，１‐ジチオアセタール‐２，３‐ジヒドロ‐３‐（４‐メチル‐ピペラジン‐１‐イル）‐６‐ニトロインダン（０．６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液が−６５℃未満で添加された。５時間後、冷却槽は除去された。反応混合物はｒｔで一晩撹拌され、３ｍｌの３９％ＮａＨＳＯ３溶液を含有している５０ｍＬの２Ｎ ＮａＯＨの中に注ぎ込まれた。水層はジクロロメタンで３回抽出された。合わされた有機質層は塩水で洗浄され、脱水され（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発せしめられた。残留物はシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／メタノール＝３０：１）によって精製されて、９０ｍｇの生成物を黒色の固体として生じた（１８．０％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９８．１３３３。
ステップ６． １‐（１，１‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐６‐アミノ‐１Ｈ‐インダン‐３‐イル）‐４‐メチルピペラジン
１‐（１，１‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐６‐ニトロ‐１Ｈ‐インデン‐３‐イル）‐４‐メチルピペラジン（９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）は１０ｍｌの無水エタノール中に懸濁された。該混合物は、５０ｍｇの１０％Ｐｄ‐Ｃを用いて周囲圧力で５時間水素化された。その後、Ｐｄ‐Ｃは濾過によって除去された。濾液が蒸発せしめられて表題化合物７８ｍｇが黄色の油状物として得られた（９７．５％）。
ステップ７． Ｎ‐（１，１‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐１Ｈ‐インダン‐６‐イル）‐３‐ヨード‐４‐メチルベンズアミド
ＳＯＣｌ２（５ｍＬ）中の３‐ヨード‐４‐メチル安息香酸（７９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液は３時間還流され、次に、残存ＳＯＣｌ２を除去するために真空蒸発せしめられた。残留物は５ｍＬの無水ＴＨＦに溶解され、５ｍＬの無水ＴＨＦ中のトリエチルアミン（３７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１‐（１，１‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐６‐アミノ‐１Ｈ‐インダン‐３‐イル）‐４‐メチルピペラジン（７８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２ｍｇ）の溶液に、滴下により添加された。得られた混合物はｒｔで２６時間撹拌され、真空蒸発せしめられた。残留物はシリカゲルでのクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９７：３）によって精製されて、１４０ｍｇの生成物が浅黄色の固体として得られた（９１．５％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１２．１０４９。
ステップ８． Ｎ‐（１，１‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐１Ｈ‐インダン‐６‐イル）‐３‐（２‐（イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）エチニル）‐４‐メチルベンズアミド
表題化合物は、実施例１に記載されたのと類似の方式で、３‐エチニルイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン及びＮ‐（１，１‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐１Ｈ‐インダン‐６‐イル）‐３‐ヨード‐４‐メチル‐ベンズアミドから合成された。生成物は浅黄色の固体として得られた。Ｍｐ：１１１〜１１３℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．８３‐０．８７（２Ｈ、ｍ）、２．３１（３Ｈ、ｓ）、２．４９（６Ｈ、ｂｒｓ）、２．５８‐２．６７（５Ｈ、ｍ）、４．５０‐４．５２（１Ｈ、ｍ）、７．１１‐７．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０及び４．５Ｈｚ）、７．３８‐７．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４６‐７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．８０‐７．８９（３Ｈ、ｍ）、７．９６‐８．００（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６及び１．５Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．０９（１Ｈ、ｓ）、８．１８（１Ｈ、ｓ）、８．４８‐８．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ‐ＴＯＦ＋）：Ｃ３０Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏについて計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋２Ｈ］＋２：２６４．１２１９；実測値：２６４．１２１２。
実施例３７
３‐（２‐（２‐（シクロプロピルアミノ）ピリミジン‐５‐イル）エチニル）‐Ｎ‐（１，１‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐１Ｈ‐インダン‐６‐イル）‐４‐メチルベンズアミド
表題化合物は、実施例１に記載されたのと類似の方式で、Ｎ‐シクロプロピル‐５‐エチニルピリミジン‐３‐アミン及びＮ‐（１，１‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐１Ｈ‐インダン‐６‐イル）‐３‐ヨード‐４‐メチルベンズアミド（実施例３６のステップ１〜７で調製された）から合成された。生成物は浅黄色の固体として得られた。Ｍｐ：９５〜９７℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：０．６０‐０．６２（２Ｈ、ｍ）、０．８５‐０．９４（４Ｈ、ｍ）、２．３０（３Ｈ、ｓ）、２．４７（５Ｈ、ｂｒｓ）、２．５６‐２．６７（６Ｈ、ｍ）、２．８２（１Ｈ、ｍ）、４．４９‐４．５１（１Ｈ、ｍ）、７．３５‐７．３８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４６‐７．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７４‐７．７９（２Ｈ、ｍ）、７．８３‐７．８６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ、ｓ）、７．９５（１Ｈ、ｓ）、８．５０（２Ｈ、ｓ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ‐ＴＯＦ＋）：Ｃ３１Ｈ３４Ｆ２Ｎ６Ｏについて計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋２Ｈ］＋２：２７２．１３７６；実測値：２７２．１３７０。
実施例３８
Ｎ‐（１，１‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐１Ｈ‐インダン‐６‐イル）‐３‐（２‐（イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）エチニル）‐４‐クロロベンズアミド
ステップ１． Ｎ‐（１，１‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐１Ｈ‐インダン‐６‐イル）‐３‐ヨード‐４‐クロロベンズアミド
表題化合物は、実施例３６のステップ７に記載されたのと類似の方式で、４‐クロロ‐３‐ヨード安息香酸及び１‐（１，１‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐６‐アミノ‐１Ｈ‐インダン‐３‐イル）‐４‐メチルピペラジン（実施例３６のステップ６で調製された）から合成された。生成物は浅黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３２．０４３５。
ステップ２． Ｎ‐（１，１‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐１Ｈ‐インダン‐６‐イル）‐３‐（２‐（イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）エチニル）‐４‐クロロベンズアミド
表題化合物は、実施例１に記載されたのと類似の方式で、３‐エチニルイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン及び４‐クロロ‐Ｎ‐（３，３‐ジフルオロ‐１‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐２，３‐ジヒドロ‐１Ｈ‐インダン‐５‐イル）‐３‐ヨードベンズアミドから合成された。生成物は浅黄色の固体として得られた。Ｍｐ：１４０〜１４２℃。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．３３（３Ｈ、ｓ）、２．５０‐２．６４（１０Ｈ、ｍ）、４．５０（１Ｈ、ｍ）、７．１１‐７．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．０及び４．５Ｈｚ）、７．４６‐７．４８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５５‐７．５８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．８４‐７．９４（４Ｈ、ｍ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）、８．１５（１Ｈ、ｓ）、８．４９‐８．５０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、８．５７（１Ｈ、ｓ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ‐ＴＯＦ＋）：Ｃ２９Ｈ２７ＣｌＦ２Ｎ６Ｏについて計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋２Ｈ］＋２：２７４．０９５１；実測値：２７４．０９６２。
実施例３９
Ｎ‐（１，１‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐１Ｈ‐インダン‐６‐イル）‐３‐（２‐（イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）エチニル）‐４‐フルオロベンズアミド
ステップ１． Ｎ‐（１，１‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐１Ｈ‐インダン‐６‐イル）‐３‐ヨード‐４‐フルオロベンズアミド
表題化合物は、実施例３６のステップ７に記載されたのと類似の方式で、４‐フルオロ‐３‐ヨード安息香酸及び１‐（１，１‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐６‐アミノ‐１Ｈ‐インダン‐３‐イル）‐４‐メチルピペラジン（実施例３６のステップ６で調製された）から合成された。生成物は浅黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１６．１３１２。
ステップ２． Ｎ‐（１，１‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐１Ｈ‐インダン‐６‐イル）‐３‐（２‐（イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）エチニル）‐４‐フルオロベンズアミド
表題化合物は、実施例１に記載されたのと類似の方式で、３‐エチニルイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン及び４‐フルオロ‐Ｎ‐（１，１‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐１Ｈ‐インダン‐６‐イル）‐３‐ヨードベンズアミドから合成された。生成物は浅黄色の固体として得られた。Ｍｐ：１１８〜１２１℃。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：２．３８（３Ｈ、ｓ）、２．５３‐２．５７（２Ｈ、ｍ）、２．５９‐２．６６（８Ｈ、ｍ）、４．４９‐４．５１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、７．１２‐７．１６（１Ｈ、ｍ）、７．２２‐７．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．８６‐７．８９（２Ｈ、ｍ）、７．９４‐７．９６（２Ｈ、ｍ）、８．１１‐８．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、８．１３（１Ｈ、ｓ）、８．４８‐８．５０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．４及び１．６Ｈｚ）、８．５６（１Ｈ、ｓ）。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ‐ＴＯＦ＋）：Ｃ２９Ｈ２６Ｆ３Ｎ６Ｏについて計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１：５３１．２１１５；実測値：５３１．２１２０。
実施例４０
実施例３６で得られた化合物３６の光学異性体の分離及びその絶対配置の決定
実施例３６で得られたラセミ体生成物（５．０ｇ）は、キラルカラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＡＳ‐Ｈ、０．４６ｃｍのＩ．Ｄ．×２５ｃｍのＬ）によってＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィ）法を用いた分離に供された（図１を参照）。生成物はそれぞれ、保持時間が１６．８１７分であるピーク１（本明細書中以下ＨＡＰ‐７１‐Ｐ１とも呼ばれる、２．８２５７ｇ、
）と、保持時間が２１．３７８分であるピーク２（本明細書中以下ＨＡＰ‐７１‐Ｐ２と称される、２．５９１３ｇ、
）において回収された。
上記の分離された生成物の絶対配置の決定は以下に記載された方法に従って実施された。
ステップ１． （Ｓ）‐１‐（１，１‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐６‐ニトロ‐１Ｈ‐インダン‐３‐イル）‐４‐メチルピペラジン（本明細書中以下ＨＡ‐６‐１３‐１と呼ばれる）の調製
１０ｍＬのメタノール中の１‐（１，１‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐６‐ニトロ‐１Ｈ‐インダン‐３‐イル）‐４‐メチルピペラジン（１ｇ、４ｍｍｏｌ）のラセミ混合物に、Ｄ‐カンファー‐１０‐スルホン酸（１．８４ｇ、８ｍｍｏｌ）が室温で追加され、次いで５ｍＬのイソプロパノールが添加された。該混合物は還流され、室温に冷却された。該溶液は−２０℃に５日間維持され、結果として生じた固体は濾別によって回収された。この固体はメタノール：イソプロパノール＝１：２の溶液中で４回再結晶化されて２２０ｍｇの無色の固体を生じた。固体は１０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解されて、そこに５ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨ溶液が添加され、該混合物は０．５時間撹拌され、水層が分離され、さらにＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出された。有機質層は合わされて塩水で洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で脱水され、蒸発せしめられて、生成物５５ｍｇ（本明細書中以下ＨＡ‐６‐１３‐１と呼ばれる）が得られた。
化合物１‐（１，１‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐６‐ニトロ‐１Ｈ‐インダン‐３‐イル）‐４‐メチルピペラジンは理論上理論上２つの光学異性体を有し、前記光学異性体は本明細書中以下、それぞれ以下の表に示されるようなＺＤＦ２ａ及びＺＤＦ２ｂと呼ばれる。
上記の調製された化合物ＨＡ‐６‐１３‐１の絶対配置は、化合物ＨＡ‐６‐１３‐１の実験的ＥＣＤスペクトルと光学異性体ＺＤＦ２ａ及びＺＤＦ２ｂの対応する計算上のＥＣＤスペクトルとの比較によって決定された。ＭＭＦＦ９４（メルク分子力場（Merck Molecular Force Field）９４）の立体配座検索とその後のＢ３ＬＹＰ／６‐３１Ｇ（ｄ）（ベッケ３‐リー‐ヤン‐パール（Becke 3-Lee-Yang-Parr）交換相関汎関数）法を用いた密度汎関数理論を使用した再最適化により、１１個の最低エネルギーの配座異性体が得られた。次に、鏡像体ＺＤＦ２ａ及びＺＤＦ２ｂの全体的なＥＣＤスペクトルが、１１個の配座異性体のＥＣＤスペクトルにボルツマンの重み付けをなすことにより生成された。ＨＡ‐６‐１３‐１について記録されたＥＣＤスペクトルはＺＤＦ２ｂの計算上のＥＣＤ曲線と一致するが、ＺＤＦ２ａのものとは反対である（図２を参照）。したがって、化合物ＨＡ‐６‐１３‐１はＳ型の絶対配置を有するものと推定された。
ステップ２． （Ｓ）‐Ｎ‐（１，１‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐１Ｈ‐インダン‐６‐イル）‐３‐ヨード‐４‐メチルベンズアミドの調製
表題化合物は、実施例３６のステップ７に記載されたのと類似の方式で、３‐ヨード‐４‐メチル安息香酸及び（Ｓ）‐１‐（１，１‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐６‐アミノ‐１Ｈ‐インダン‐３‐イル）‐４‐メチルピペラジン（ＨＡ‐６‐１３‐１から調製された）から合成された。生成物は浅黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１２．１０８８。
ステップ３． （Ｓ）‐Ｎ‐（１，１‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐１Ｈ‐インダン‐６‐イル）‐３‐（２‐（イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）エチニル）‐４‐メチルベンズアミド（化合物３６‐（Ｓ）に相当）の調製
表題化合物は、実施例１に記載されたのと類似の方式で、３‐エチニルイミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン及び（Ｓ）‐Ｎ‐（１，１‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐１Ｈ‐インダン‐６‐イル）‐３‐ヨード‐４‐メチル‐ベンズアミドから合成された。生成物は浅黄色の固体として得られた。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ‐ＴＯＦ＋）：Ｃ３０Ｈ３０Ｆ２Ｎ６Ｏについて計算されたｍ／ｚ［Ｍ＋２Ｈ］＋２：２６４．１２１９；実測値：２６４．１２１６。
上記の調製された化合物について記録されたＥＣＤスペクトルは、上記の分離された生成物ＨＡＰ‐７１‐ｐ１（ピーク１で回収）の曲線と一致するが、生成物ＨＡＰ‐７１‐ｐ２（ピーク２で回収）のものとは反対である（図３を参照）。したがって、ＨＡＰ‐７１‐ｐ１はＳ型の絶対配置を有するものと推定された。
生成物ＨＡＰ‐７１‐ｐ１（ピーク１で回収）が上記の調製された（Ｓ）‐Ｎ‐（１，１‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐１Ｈ‐インダン‐６‐イル）‐３‐（２‐（イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）エチニル）‐４‐メチルベンズアミド（化合物３６‐（Ｓ））と同じ絶対配置を有するということの確証をさらに得るために、調製された化合物３６‐（Ｓ）はキラルカラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＳ‐Ｈ、０．４６ｃｍのＩ．Ｄ．×２５ｃｍのＬ）を通過せしめられ、キラルカラム分析の結果はＥＣＤスペクトルと一致していた（図４を参照されたい）。
よってＨＡＰ‐７１‐Ｐ２の絶対配置は以下に示されるようにＲ型であった。
実施例４１
実施例３７において得られた化合物３７の光学異性体の分離
実施例３７で得られたラセミ体生成物（０．１６３１ｇ）は、キラルカラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ‐Ｈ、０．４６ｃｍのＩ．Ｄ．×２５ｃｍのＬ）によるＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィ）法を用いた分離に供された。ピーク１（０．０５６６ｇ、
）及びピーク２（０．０６９４ｇ、
）で回収された生成物（図５を参照）は、それぞれＳ型及びＲ型の絶対配置を有する異性体であることが分かった（決定は実施例４０に記載されたのと類似の方式でＥＣＤの検討を基にしてなされた）。
実施例４２
実施例３８で得られた化合物３８の光学異性体の分離
実施例３６で得られたラセミ体生成物（０．２８８２ｇ）は、キラルカラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ‐Ｈ、０．４６ｃｍのＩ．Ｄ．×２５ｃｍのＬ）によるＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィ）法を用いた分離に供された。ピーク１（０．１２２８ｇ、
）及びピーク２（０．１４７２ｇ、
）で回収された生成物（図６を参照）は、それぞれＳ型及びＲ型の絶対配置を有する異性体であることが分かった（決定は実施例４０に記載されたのと類似の方式でＥＣＤの検討を基にしてなされた）。
実施例４３
実施例３９で得られた化合物３９の光学異性体の分離
実施例４０で得られたラセミ体生成物（１００ｍｇ）は、キラルカラム（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＳ‐Ｈ、０．４６ｃｍのＩ．Ｄ．×２５ｃｍのＬ）によるＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィ）法を用いた分離に供された。ピーク１（４０ｍｇ、
）及びピーク２（４３ｍｇ、
）で回収された生成物（図７を参照）は、それぞれＳ型及びＲ型の絶対配置を有する異性体であることが分かった（決定は実施例４０に記載されたのと類似の方式でＥＣＤの検討を基にしてなされた）。
生物学的アッセイ
本発明の化合物の活性は次のアッセイを使用して評価することができる。
細胞死アッセイによる評価
細胞死アッセイの方法：
実験１：
Ｋ５６２細胞は２４ウェルプレートに１．５×１０５個／ｍｌ／ウェルとして播種され、次いで細胞は１００ｎＭで４８時間の投薬量としてＡＰ‐２４５５３４及び試験化合物で処理された。その後細胞は４０００ｒｐｍ×４分にてハーベストされ、１５０ｕｌのＰＢＳで再懸濁され、生きている細胞（生細胞）がトリパンブルー法によりＴＣ１０（商標）を用いて計数された。
結果：
実験２：
Ｋ５６２細胞（２×１０５個／ｍｌ）は２４ウェル細胞培養プレートに播種され、ＤＭＳＯ又は作用薬で処理された。４８時間の間ＤＭＳＯ又は作用薬が存在する状態での処理の後、細胞は５００ｇで５分間遠心分離処理することにより回収され、次に細胞は適切な体積のＰＢＳ中に再懸濁された。１０ｕＬの細胞懸濁液が１０ｕＬのトリパンブルー溶液と混合され、生細胞がＴＣ１０（米国カリフォルニア州リッチモンドのバイオラッド（Bio-Rad））によって計数された。
結果：
上記の実験２に見られるように、０ｎＭより大きいが２０ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する本発明の化合物は「Ａ」評価を与えられた。２０ｎＭ以上であるが１０００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有する本発明の化合物は「Ｂ」評価を与えられた。
実験３：
方法：
この研究は、ヒトの白血病細胞の生存度に対する純粋な光学異性体の効果をｉｎ ｖｉｔｒｏで評価した。ポナチニブが陽性対照として使用された。２つのＢＣＲ‐ＡＢＬ陽性ヒト白血病細胞株、Ｋ５６２及びＫＵ８１２が、本研究において使用された。さらに、天然型又はＴ３１５Ｉ型のＢＣＲ‐ＡＢＬを発現するＢａ／Ｆ３細胞形質転換体であってその生存度が異所的に発現されるＢＣＲ‐ＡＢＬに依存する形質転換体も、本実験において使用された。ＢＣＲ‐ＡＢＬＴ３１５Ｉを発現するＢａ／Ｆ３細胞は、イマチニブ（グリベック）に対する薬物抵抗性をもたらす点突然変異ＢＣＲ‐ＡＢＬＴ３１５Ｉに対する試験化合物の効力を試験するために使用された。２つのＢＣＲ‐ＡＢＬ陰性ヒト白血病細胞株Ｕ９３７及びＪＵＲＫＡＴが、試験化合物の選択性を試験するために使用された。
細胞は２４ウェルプレート中に播種され、相応の濃度の薬物で処理された。細胞生存率は、９６ウェルプレートリーダとともにＭＴＴ（３‐（４，５‐ジメチルチアゾール‐２‐イル）‐２，５‐ジフェニルテトラゾリウムブロマイド）を用いる比色アッセイを使用して測定された。ＩＣ５０値は２回の独立した実験の平均を使用して計算された。
結果：
ＢＣＲ‐ＡＢＬ陽性及び陰性のヒト白血病細胞株並びにＢａ／Ｆ３細胞形質転換体集団の細胞生存率に対するＢＣＲ‐ＡＢＬ阻害剤の効果（平均±Ｓ．Ｅ．ＭとしてのＩＣ５０、ｎＭ）。
結果から示されたのは、ラセミ化合物であれ絶対配置Ｒ又はＳを備えた純粋な異性体であれ、天然型ＢＣＲ‐ＡＢＬを発現する白血病細胞又はＢａＦ３細胞に対する効果を示すことである。特に、化合物３６‐（Ｓ）及び３８‐（Ｓ）は、標準化合物ポナチニブと比較して、天然型ＢＣＲ‐ＡＢＬを発現する白血病細胞又はＢａＦ３細胞に対して同じように働く。化合物３６‐（Ｓ）及び３８‐（Ｓ）は標準化合物ポナチニブよりもＢＣＲ‐ＡＢＬＴ３１５Ｉを発現するＢａＦ３細胞に対してより良好に作用するが、このことは、この２つの化合物が、第一世代チロシンキナーゼ阻害剤であるイマチニブへの薬物抵抗性を生じている患者の治療において、より効果が高い可能性も考えられることを示唆している。その上、３６‐（Ｓ）及び３８‐（Ｓ）は、ＢＣＲ‐ＡＢＬ陰性ヒト白血病細胞株であるＵ９３７及びＪＵＲＫＡＴに対してはあまり高い効果を示さない。これは、３６‐（Ｓ）及び３８‐（Ｓ）がＢＣＲ‐ＡＢＬに対するより良好な選択性を有し、臨床使用における副作用がより少ないかもしれないことを意味している。
実験４：
方法
ＢＣＲ‐ＡＢＬのＴ３１５Ｉ突然変異体アイソフォームを有しているネズミ科動物のプロＢ細胞株Ｂａ／Ｆ３は、ＮＯＤ ＳＣＩＤマウス（ＮＯＤ．ＣＢ１７‐Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ／Ｊ）に皮下注射された。マウスには試験化合物が１４日間経口投薬された、すなわち：ポナチニブは１０又は２０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で陽性の薬物として；化合物３６‐（Ｓ）は１０又は２０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で；化合物３８‐（Ｓ）は５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、使用された。２つの寸法における腫瘍体積及びマウスの体重が、１週間に３回測定された（体積＝Ｌ×Ｗ２×０．５）。
結果：
薬物についてのＴＧＩ（腫瘍成長阻害）は次のとおりである：ポナチニブ ２０ｍｇ／ｋｇ／日、９４％；ポナチニブ １０ｍｇ／ｋｇ／日、７５％；化合物３６‐（Ｓ） ２０ｍｇ／ｋｇ／日、１０８％；化合物３６‐（Ｓ） １０ｍｇ／ｋｇ／日、１０５％；化合物３８‐（Ｓ） ５ｍｇ／ｋｇ／日、８１％。１００％を超えているＴＧＩは、１４日間にわたって薬物で処理された腫瘍がその原寸よりも小さいことを意味する。マウスの体重は、記載の用量での処理期間の間は明白には変化しなかった。結果は図８、Ａ及びＢにも示されている。
動物実験の結果から、本発明者らは、１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量の３６‐（Ｓ）が２０ｍｇ／ｋｇ／日の用量のポナチニブよりもより良好に作用すると結論することができる。５ｍｇ／ｋｇ／日の用量の３８‐（Ｓ）は１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量のポナチニブよりもより効果がある。全体として、３６‐（Ｓ）及び３８‐（Ｓ）は、ＢａＦ３／ＢＣＲ‐ＡＢＬＴ３１５Ｉマウス異種移植モデルにおいてポナチニブよりも効果が高い。
上記の結果は、本発明の化合物、好ましくは式ＶＩＩＩによって表されるラセミ化合物又は光学異性体、より好ましくは絶対配置Ｓを備えた式ＶＩＩＩによって表される化合物が、プロテインキナーゼ、例えばＢｃｒ‐Ａｂｌ、ｃ‐Ｋｉｔ、ｃ‐Ｓｒｃ、ＦＧＦＲ１、ＦＬＴ３、ＬＹＮ、ＰＤＧＦＲ、特にＢｃｒ‐Ａｂｌｅ（Ｔ３１５Ｉ）の阻害；がん、例えば慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）など、特に慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の阻害又は治療；並びに、炎症、例えば喘息、関節リウマチなどの阻害及び／又は治療において良好な効果を有することを示唆している。

Claims (11)

  1. 絶対配置Ｒ又はＳを有する式ＶＩＩＩの化合物であって：
    上記式中、
    Ｒ１は、
    から選択され；
    Ｒ２は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＲｅＲｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、又はＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３であり；
    Ｒ３は、
    であり；
    Ｒ４は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＲｅＲｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、又はＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３であり；
    Ｒ５は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであり；
    Ｒ６は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、ＮＲｅＲｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＯＣＨ３、ＣＯＯＣＨ３、又はＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３であり；
    Ｒ７は独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
    Ｒ８は独立に、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＲｅＲｆ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり；
    Ｒｅ及びＲｆは独立にＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
    ｍは、０、１、又は２であり；
    ｎは、０、１、又は２であり；
    ｗは、０、１、又は２であり；
    ｓは、０、１、又は２であり；
    ｕは、０、１、又は２であり；かつ
    ｑは１又は２である化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、又は溶媒和物。
  2. 前記化合物は、式ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ又はＶＩＩＩｃ：
    によって表される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ２はＨ、ＣＨ３、Ｆ又はＣｌであり；Ｒ３は、
    であり；Ｒ５は、シクロプロピル、シクロブチル、又はイソプロピルであり；Ｒ６はＨ又はＣＦ３であり；かつｓは０であり、ｕは０であり、ｍは０又は１であり、ｎは１であり、ｑは１である、請求項２に記載の化合物。
  4. 前記化合物は、
    （Ｒ）‐Ｎ‐（１，１‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐１Ｈ‐インダン‐６‐イル）‐３‐（２‐（イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）エチニル）‐４‐メチルベンズアミド；
    （Ｓ）‐Ｎ‐（１，１‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐１Ｈ‐インダン‐６‐イル）‐３‐（２‐（イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）エチニル）‐４‐メチルベンズアミド；
    （Ｒ）‐３‐（２‐（２‐（シクロプロピルアミノ）ピリミジン‐５‐イル）エチニル）‐Ｎ‐（１，１‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐１Ｈ‐インダン‐６‐イル）‐４‐メチルベンズアミド；
    （Ｓ）‐３‐（２‐（２‐（シクロプロピルアミノ）ピリミジン‐５‐イル）エチニル）‐Ｎ‐（１，１‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐１Ｈ‐インダン‐６‐イル）‐４‐メチルベンズアミド；
    （Ｒ）‐Ｎ‐（１，１‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐１Ｈ‐インダン‐６‐イル）‐３‐（２‐（イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）エチニル）‐４‐クロロベンズアミド；
    （Ｓ）‐Ｎ‐（１，１‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐１Ｈ‐インダン‐６‐イル）‐３‐（２‐（イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）エチニル）‐４‐クロロベンズアミド；
    （Ｒ）‐Ｎ‐（１，１‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐１Ｈ‐インダン‐６‐イル）‐３‐（２‐（イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）エチニル）‐４‐フルオロベンズアミド；
    （Ｓ）‐Ｎ‐（１，１‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）‐１Ｈ‐インダン‐６‐イル）‐３‐（２‐（イミダゾ［１，２‐ｂ］ピリダジン‐３‐イル）エチニル）‐４‐フルオロベンズアミド
    である、請求項１に記載の化合物。
  5. 少なくとも１つの請求項１に記載の化合物若しくはその塩、水和物、又は溶媒和物と、１つ以上の薬学的に許容される担体及び添加剤のうち少なくともいずれか一方とを含む医薬組成物。
  6. プロテインキナーゼを阻害するための方法であって、治療上有効な量の、請求項１に記載の化合物、若しくはその塩、水和物、又は溶媒和物、或いは請求項５に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
  7. 前記プロテインキナーゼは、Ｂｃｒ‐Ａｂｌ、ｃ‐Ｋｉｔ、ｃ‐Ｓｒｃ、ＦＧＦＲ１、ＦＬＴ３、ＬＹＮ及びＰＤＧＦＲからなる群から選択される、請求項６に記載の方法。
  8. 治療を必要とするヒト患者においてがんを治療する方法であって、治療上有効な量の、請求項１に記載の化合物、若しくはその塩、水和物、又は溶媒和物、或いは請求項５に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
  9. 前記がんは、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）から選択される、請求項８に記載の方法。
  10. 治療を必要とするヒト患者において炎症を治療する方法であって、治療上有効な量の、請求項１に記載の化合物、若しくはその塩、水和物、又は溶媒和物、或いは請求項５に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
  11. 前記炎症は、喘息及び関節リウマチから選択される、請求項１０に記載の方法。
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