CN110950806A - 四乙基氯化铵催化嘧啶环羟基氯代制备方法 - Google Patents

四乙基氯化铵催化嘧啶环羟基氯代制备方法 Download PDF

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何雪垠
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Abstract

本发明公开了一种四乙基氯化铵催化嘧啶环羟基氯代制备方法，包括以下步骤：（1）向容器中加入三氯氧磷中，再加入四乙基氯化铵作为催化剂，加入嘧啶环羟基化合物，升温反应；（2）配置碱液并冷却至0℃，将反应液缓慢滴加到碱液中萃灭，即得到目标产物；本发明的优点体现在：所提供的嘧啶环羟基氯代催化方法环境污染小，所得产品颜色浅，催化效率较高，三氯氧磷回收压力小。

Description

四乙基氯化铵催化嘧啶环羟基氯代制备方法
技术领域
本发明涉及化合物制备技术领域，更具体涉及一种嘧啶环羟基氯代制备方法。
背景技术
嘧啶是最为常见的含氮类杂环类化合物,广泛存在于生物体内[1],嘧啶类化合物具有较强的生物和药理活性,应用广泛,对嘧啶杂环化合物的研发具有良好的应用前景。
嘧啶环是近期新药重要片段，比如4,6-二氯-5-氨基嘧啶，2,4-二羟基吡咯[2,3-d]嘧啶、2-氨基-4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶、4-氯-2-甲基-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、4-氨基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶、5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、2,4,5-三氯-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶、4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶、(4-氯-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶-7-基)甲基特戊酸酯、4-氯-5-碘-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-D]嘧啶、4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、2,4-二氯吡咯[3,2-D]嘧啶、2,4-二氯-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶及4-氯吡咯并嘧啶等等都是各类新型药物的重要片段，这些化合物的合成都不可避免涉及到以下类型的反应：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
由于嘧啶环的结构特点,在国内外已经报道的嘧啶类化合物中，在嘧啶环上羟基氯化的工艺当中,通常用大大过量的三氯氧磷做溶剂，通常还需要加入N,N-二甲基苯胺、三乙胺、DIPEA等碱性助剂，否则反应难以进行。而报道较多的工艺方法是：三氯氧磷和N,N-二甲基苯胺体系,同时三氯氧磷大大过量兼作溶剂。这种方法，有以下缺陷：
第一：N,N-二甲基苯胺气味难闻，污染大，给工业化带来压力。
第二：N,N-二甲基苯胺易变色，通常会导致最终产物颜色呈深黑色，后续工艺通常需要一倍物料的活性炭回流脱色，才能勉强除掉颜色；即便如此，脱色后的产物通常还带有黄绿色，无法彻底除去。
第三：其他的碱性助剂比如三乙胺，DIPEA等往往起不到好的效果。
第四：大大过量的三氯氧磷，只有通过蒸馏回收以便套用，实践发现，蒸馏三氯氧磷导致反应时间延长，杂质增加，产品不合格。
发明内容
针对已报道的嘧啶环羟基氯代合成方法的环境污染大，颜色深，催化效率低，回收三氯氧磷压力大的问题，本发明的目的在于提供一种新的嘧啶环羟基氯代催化方法。
为解决上述技术问题，本发明的四乙基氯化铵催化嘧啶环羟基氯代制备方法，包括以下步骤：
（1）向容器中加入三氯氧磷中，再加入四乙基氯化铵作为催化剂，加入嘧啶环羟基化合物，升温反应；
（2）配置碱液并冷却至0℃，将反应液缓慢滴加到碱液中萃灭，即得到目标产物；
所述步骤（1）中，三氯氧磷的当量为1.0eq-2.0eq；
所述步骤（1）中，四乙基氯化铵的当量为0.1eq-1.2eq；
所述步骤（1）中，反应时间1-10小时；
所述步骤（2）中，碱液选择：氨水、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液或氢氧化钠溶液。
优选的：
所述步骤（1）中，三氯氧磷的当量为1.0eq-1.2eq；
所述步骤（1）中，四乙基氯化铵的当量为0.1eq-0.5eq；
所述步骤（1）中，反应时间1-5小时；
所述步骤（2）中，碱液选择氢氧化钠溶液。
本发明优选提供效果较好的实施方式之一，具体包括以下步骤：
（1）向容器中加入三氯氧磷、四乙基氯化铵，升温至60℃，分批加入4-羟基吡咯并嘧啶，升温至80℃，保温反应30分钟，HPLC跟踪原料反应完全，降温至30℃；
（2）配制10%的氢氧化钠溶液冷却至0℃，缓慢滴加步骤（1）所得反应液萃灭，析出固体，抽滤、烘干得成品。
本发明优选提供效果较好的实施方式之一，具体包括以下步骤：
（1）向容器中加入三氯氧磷、四乙基氯化铵，升温至100℃，分批加入2,4-二羟基-7H吡咯[2,3-D]嘧啶，升温至110℃，保温反应12小时，HPLC跟踪原料反应完全，降温至30℃；
（2）配制10%的氢氧化钠溶液降温至0℃，缓慢滴加步骤（1）所得反应液萃灭，析出固体，抽滤烘干得成品。
本发明优选提供效果较好的实施方式之一，具体包括以下步骤：
（1）向容器中加入三氯氧磷、四乙基氯化铵，升温至80℃，分批加入2-氨基4-羟基吡咯并嘧啶，升温至110℃，保温反应8小时，HPLC跟踪原料反应完全，降温至30℃；
（2）配制10%的氢氧化钠溶液并冷却至0℃，缓慢滴加反应液萃灭，析出固体，抽滤烘干得成品。
本发明优选提供效果较好的实施方式之一，具体包括以下步骤：
（1）向容器中加入三氯氧磷、四乙基氯化铵，升温至60℃，分批加2-甲基-4-羟基吡咯并嘧啶，升温至80℃，保温反应30分钟，HPLC跟踪原料反应完全，降温至30℃；
（2）配制10%的氢氧化钠溶液并冷却至0℃，缓慢滴加步骤（1）所得反应液萃灭，析出固体，抽滤得半成品，乙酯重结晶，烘干得成品。
本发明优选提供效果较好的实施方式之一，具体包括以下步骤：
（1）向容器中加入三氯氧磷、四乙基氯化铵，升温至60℃，分批加入2-甲氧基-4-羟基吡咯并嘧啶，升温至80℃，保温反应30分钟，HPLC跟踪原料反应完全，降温至30℃；
（2）配制10%的氢氧化钠溶液并冷却至0℃，缓慢滴加步骤（1）所得反应液萃灭，析出固体，抽滤得半成品，乙酯重结晶，烘干得成品。
本发明优选提供效果较好的实施方式之一，具体包括以下步骤：
（1）向容器中加入三氯氧磷、四乙基氯化铵，升温至60℃，分批加入2-羟基吡咯并嘧啶，升温至80℃，保温反应30分钟，HPLC跟踪原料反应完全，降温至30℃；
（2）配制10%的氢氧化钠溶液并冷却至0℃，缓慢滴加步骤（1）所得反应液萃灭，析出固体，抽滤、烘干得成品。
本方法中，反应结束后，三氯氧磷无须蒸馏，直接萃灭后处理。
本发明通过在体系中加入四乙基氯化铵做催化剂，能高效的催化嘧啶环羟基氯代的进行，反应如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
具体实施底物反应如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
本发明的优点体现在：所提供的嘧啶环羟基氯代催化方法环境污染小，所得产品颜色浅，催化效率较高，三氯氧磷回收压力小。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
所有化学品均为市售化学品。
实施例一：4-氯吡咯并嘧啶的制备
2L三口烧瓶中，装有温度计、冷凝器，加入184g三氯氧磷，16.6g四乙基氯化铵，升温至60℃，分批加入135g4-羟基吡咯并嘧啶，升温至80℃，保温反应30分钟，HPLC跟踪原料反应完全，降温至30℃。
配制10%的氢氧化钠溶液2升，缓慢滴加反应液萃灭，析出固体，抽滤、烘干，得成品135g，收率87.6%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ 12.58 (bs, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.69 (d,1H, J=3.5 Hz), 6.59 (d, 1H, J=3.5 Hz) ppm;
实施例二：2,4-二氯-7H吡咯[2,3-D]嘧啶的制备
2L三口烧瓶中，装有温度计、冷凝器，加入306g三氯氧磷，166g四乙基氯化铵，升温至100℃，分批加入151g2,4-二羟基-7H吡咯[2,3-D]嘧啶，升温至110℃，保温反应12小时，HPLC跟踪原料反应完全，降温至30℃。
配制10%的氢氧化钠溶液2升，缓慢滴加反应液萃灭，析出固体，抽滤、烘干，得成品140g，收率74.5%。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) ö 12.79 (s, 1H), 7.94 — 7.24 (m, 1H), 6.66(ddd, J= 5.3, 3.5, 1.7 Hz, 1H);
实施例三：2,4-二氯-7H吡咯[3,2-D]嘧啶的制备
2L三口烧瓶中，装有温度计、冷凝器，加入306g三氯氧磷，166g四乙基氯化铵，升温至100℃，分批加入151g2,4-二羟基-7H吡咯[3,2-D]嘧啶，升温至110℃，保温反应12小时，HPLC跟踪原料反应完全，降温至30℃。
配制10%的氢氧化钠溶液2升，缓慢滴加反应液萃灭，析出固体，抽滤、烘干，得成品151g，收率80.3%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 6.71 (d, 1H, J=3.2 Hz), 8.09 (d, 1H, J=2.8 Hz), 12.75 (s, 1H, NH).
实施例四：2-氨基-4-氯吡咯并嘧啶的制备
2L三口烧瓶中，装有温度计、冷凝器，加入230g三氯氧磷，16.6g四乙基氯化铵，升温至80℃，分批加入150.1g2-氨基4-羟基吡咯并嘧啶，升温至110℃，保温反应8小时，HPLC跟踪原料反应完全，降温至30℃。
配制10%的氢氧化钠溶液2升，缓慢滴加反应液萃灭，析出固体，抽滤、烘干得成品98g，收率58.1%。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.46 (s, IH), 7.09 (d, J= 3.6, IH), 6.49(s, 2H), 6.25 (d, J= 3.6, IH).
实施例五：4,6-二氯-5-氨基嘧啶的制备。
2L三口烧瓶中，装有温度计、冷凝器，加入306g三氯氧磷，166g四乙基氯化铵，升温至80℃，分批加入127g4,6-二羟基-5-氨基嘧啶，升温至110℃，保温反应3小时，HPLC跟踪原料反应完全，降温至30℃。
配制1kg冰1kg水的冰水混合物，缓慢滴加反应液萃灭，甲苯萃取，浓干，甲叔醚重结晶，烘干得成品88.5g，收率54.1%。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz, ppm): 8.21 (s, 1H)
实施例六：2-甲基-4-氯吡咯并嘧啶的制备。
2L三口烧瓶中，装有温度计、冷凝器，加入184g三氯氧磷，16.6g四乙基氯化铵，升温至60℃，分批加入149g2-甲基-4-羟基吡咯并嘧啶，升温至80℃，保温反应30分钟，HPLC跟踪原料反应完全，降温至30℃。
配制10%的氢氧化钠溶液2升，缓慢滴加反应液萃灭，析出固体，抽滤得半成品，乙酯重结晶，烘干得成品161g，收率95.8%。
1H NMR (DMSO-d6); δ 2.61 (s, 3H, 2-CH3), 6.52-6.53 (dd, 1H, 5-H),7.56-7.58 (dd, 1H, 6-H), 12.30 (s, 1H, 7-H).
实施例七：2-甲氧基-4-氯吡咯并嘧啶的制备。
2L三口烧瓶中，装有温度计、冷凝器，加入184g三氯氧磷，16.6g四乙基氯化铵，升温至60℃，分批加入165.5g2-甲氧基-4-羟基吡咯并嘧啶，升温至80℃，保温反应30分钟，HPLC跟踪原料反应完全，降温至30℃。
配制10%的氢氧化钠溶液2升，缓慢滴加反应液萃灭，析出固体，抽滤得半成品，乙酯重结晶，烘干得成品114g，收率62.2%。1H NMR (400 MHz, DMSO-ds) δ 12.58 (bs, 1H),8.58 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=3.5 Hz), δ 2.61 (s, 3H, ) ppm;
实施例八：2-氯吡咯并嘧啶的制备
2L三口烧瓶中，装有温度计、冷凝器，加入184g三氯氧磷，16.6g四乙基氯化铵，升温至60℃，分批加入135g2-羟基吡咯并嘧啶，升温至80℃，保温反应30分钟，HPLC跟踪原料反应完全，降温至30℃。
配制10%的氢氧化钠溶液2升，缓慢滴加反应液萃灭，析出固体，抽滤、烘干得成品121g，收率79.3%。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 12.357 (brs, 1H), 8.918 (s, 1H), 7.614(t, 1H), 6.644 (t, 1H).
以上所述仅为本发明的较好实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明保护范围之内。

Claims (8)

1.一种四乙基氯化铵催化嘧啶环羟基氯代制备方法，包括以下步骤：
（1）向容器中加入三氯氧磷中，再加入四乙基氯化铵作为催化剂，加入嘧啶环羟基化合物，升温反应；
（2）配置碱液并冷却至0℃，将反应液缓慢滴加到碱液中萃灭，即得到目标产物；
所述步骤（1）中，三氯氧磷的当量为1.0eq-2.0eq；
所述步骤（1）中，四乙基氯化铵的当量为0.1eq-1.2eq；
所述步骤（1）中，反应时间1-10小时；
所述步骤（2）中，碱液选择：氨水、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液、碳酸钾溶液或氢氧化钠溶液。
2.如权利要求1所述的四乙基氯化铵催化嘧啶环羟基氯代制备方法，其特征在于：
所述步骤（1）中，三氯氧磷的当量为1.0eq-1.2eq；
所述步骤（1）中，四乙基氯化铵的当量为0.1eq-0.5eq；
所述步骤（1）中，反应时间1-5小时；
所述步骤（2）中，碱液选择氢氧化钠溶液。
3.如权利要求2所述的四乙基氯化铵催化嘧啶环羟基氯代制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）向容器中加入三氯氧磷、四乙基氯化铵，升温至60℃，分批加入4-羟基吡咯并嘧啶，升温至80℃，保温反应30分钟，HPLC跟踪原料反应完全，降温至30℃；
（2）配制10%的氢氧化钠溶液冷却至0℃，缓慢滴加步骤（1）所得反应液萃灭，析出固体，抽滤、烘干得成品。
4.如权利要求2所述的四乙基氯化铵催化嘧啶环羟基氯代制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）向容器中加入三氯氧磷、四乙基氯化铵，升温至100℃，分批加入2,4-二羟基-7H吡咯[2,3-D]嘧啶，升温至110℃，保温反应12小时，HPLC跟踪原料反应完全，降温至30℃；
（2）配制10%的氢氧化钠溶液降温至0℃，缓慢滴加步骤（1）所得反应液萃灭，析出固体，抽滤烘干得成品。
5.如权利要求2所述的四乙基氯化铵催化嘧啶环羟基氯代制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）向容器中加入三氯氧磷、四乙基氯化铵，升温至80℃，分批加入2-氨基4-羟基吡咯并嘧啶，升温至110℃，保温反应8小时，HPLC跟踪原料反应完全，降温至30℃；
（2）配制10%的氢氧化钠溶液并冷却至0℃，缓慢滴加反应液萃灭，析出固体，抽滤烘干得成品。
6.如权利要求2所述的四乙基氯化铵催化嘧啶环羟基氯代制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）向容器中加入三氯氧磷、四乙基氯化铵，升温至60℃，分批加2-甲基-4-羟基吡咯并嘧啶，升温至80℃，保温反应30分钟，HPLC跟踪原料反应完全，降温至30℃；
（2）配制10%的氢氧化钠溶液并冷却至0℃，缓慢滴加步骤（1）所得反应液萃灭，析出固体，抽滤得半成品，乙酯重结晶，烘干得成品。
7.如权利要求2所述的四乙基氯化铵催化嘧啶环羟基氯代制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）向容器中加入三氯氧磷、四乙基氯化铵，升温至60℃，分批加入2-甲氧基-4-羟基吡咯并嘧啶，升温至80℃，保温反应30分钟，HPLC跟踪原料反应完全，降温至30℃；
（2）配制10%的氢氧化钠溶液并冷却至0℃，缓慢滴加步骤（1）所得反应液萃灭，析出固体，抽滤得半成品，乙酯重结晶，烘干得成品。
8.如权利要求2所述的四乙基氯化铵催化嘧啶环羟基氯代制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）向容器中加入三氯氧磷、四乙基氯化铵，升温至60℃，分批加入2-羟基吡咯并嘧啶，升温至80℃，保温反应30分钟，HPLC跟踪原料反应完全，降温至30℃；
（2）配制10%的氢氧化钠溶液并冷却至0℃，缓慢滴加步骤（1）所得反应液萃灭，析出固体，抽滤、烘干得成品。
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