CN110862394A - 一种pde9a抑制剂的制备方法 - Google Patents

一种pde9a抑制剂的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110862394A
CN110862394A CN201810984319.0A CN201810984319A CN110862394A CN 110862394 A CN110862394 A CN 110862394A CN 201810984319 A CN201810984319 A CN 201810984319A CN 110862394 A CN110862394 A CN 110862394A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
dissolving
solvent
organic solvent
organic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201810984319.0A
Other languages
English (en)
Inventor
王健松
赵家冀
钱日彬
叶海鸿
鲍颖霞
杨放
张容华
裴泽建
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Holdings Co Ltd Baiyunshan Pharmaceutical General Factory
Original Assignee
Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Holdings Co Ltd Baiyunshan Pharmaceutical General Factory
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Holdings Co Ltd Baiyunshan Pharmaceutical General Factory filed Critical Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Holdings Co Ltd Baiyunshan Pharmaceutical General Factory
Priority to CN201810984319.0A priority Critical patent/CN110862394A/zh
Publication of CN110862394A publication Critical patent/CN110862394A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及一种PDE9A抑制剂的制备方法，该制备方法以2,4,6‑三氯‑5‑嘧啶甲醛溶为起始物料，在碱存在下与取代肼盐酸盐缩合闭环，然后进行水解反应，再与手性胺反应，重结晶纯化，得到1,6‑二取代‑1,5‑二氢吡唑并[3,4]‑嘧啶‑2‑酮。本发明采用所选用的起始原料价廉易得，反应条件温和，工艺操作简单，工艺产生的三废少，易于实现工业化生产。

Description

一种PDE9A抑制剂的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成工艺技术领域，具体涉及一种PDE9A抑制剂的合成工艺。
背景技术
磷酸二酯酶(PDEs)能选择性地降解人体内的第二信使环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)。迄今已报道的PDE有11个家族，其中PDEIX能高特异性地水解cGMP(J.Bio.Chem.1998,273(25)；15559-15564)。PDEIX抑制剂能抑制PDEIX对cGMP的酶解作用，使cGMP的水平提高。有研究表明，cGMP对人的认知能力的提高起到重要的作用。因此PDEIX成为改善注意力、认知能力、学习和记忆力的新一代靶点。
中国专利CN102786525发明了一类新型PDEIX抑制剂，N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物结构式见式(I)，其对PDE9具有高选择性，IC50最高可达15.0nm。但该专利文献报道的此类化合物的合成方法具有以下缺点：(1)需要低温(-78℃)，实验室通常采用液氮冷却，需要特殊设备，产业化条件不易达到，能耗大；(2)需要封管反应，在大规模生产过程易产生较高的压力，存在安全风险；(3)需要柱层析分离，产品收率低，周期长，产生大量的固体废料，环保压力大。由于存在上述的条件限制，因此该方法只能适合于在实验室制备克级规模的样品，无法实现产业化的放大工业生产。
Figure BDA0001779328330000021
式(I)、N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物
发明内容：
本发明的目的是提供一种N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物的制备新方法，该方法具有试剂环保、条件温和、成本低廉的特点，可满足工业化大生产的要求。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的。本发明的方法包括以下步骤：
步骤S1：-15～0℃反应温度下，2,4,6-三氯-5-嘧啶甲醛(SM1)与起始物料肼类化合物(SM2)溶于有机溶剂中，在有机碱存在下反应，得到为1,4-二氯-1-取代-吡唑并[3,4-d]嘧啶的化合物A；
步骤S2：40～60℃反应温度下，将步骤S1反应所得化合物A溶于有机溶剂中，在无机碱存在下反应，得到为6-氯-1-取代-1,5-二氢吡唑并[3,4]-嘧啶-2-酮的化合物B；
步骤S3：80～120℃反应温度下，将步骤S2反应所得物B溶于有机溶剂中，在有机碱存在下，与α-苯乙胺类化合物(SM3)反应6-20小时，得到为N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类的化合物C。
本发明制备N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物的工艺路线如下：
Figure BDA0001779328330000031
其中，R1选自异丙基、环戊基、环己基、异丁基、苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基、邻氯苯基、吡啶-2-苯基；
R2选自氢、氯。
本发明的制备方法分为三个步骤，每个步骤的制备过程详述如下。
一、步骤S1的过程
以2,4,6-三氯嘧啶甲醛和SM2为起始物料，以有机碱作为反应的促进剂，在有机溶剂中，在-15℃～0℃反应，反应完毕过滤即得到化合物A，无需减压蒸馏，柱层析纯化等操作；此反应温度条件，产业化采用常规的冰盐水冷却***即可达到，无需特殊冷却装置。
在步骤S1中所述有机溶剂为质子极性溶剂，选自为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种的任意比例混合；所述的有机碱为含有1-9个碳原子的脂肪胺，选自三乙胺、二乙胺。
在步骤S1中所述2,4,6-三氯嘧啶甲醛、SM2和有机碱的比例为1:1～1.2:2～2.5；所述2,4,6-三氯嘧啶甲醛的浓度为0.05-1.0mol/L。
步骤S1中的反应式如下。
Figure BDA0001779328330000041
二、步骤S2的过程
将化合物A溶于有机溶剂中，滴加无机碱水溶液，加热40～60℃反应；抽滤，滤液调节PH值至5.0，过滤，滤饼用有机溶剂打浆得化合物B。
在步骤S2中所述有机溶剂为非质子极性溶剂，选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种的任意比例混合。
在步骤S2中所述无机碱为碱金属的氢氧化物，选自NaOH、KOH、CsOH的一种或多种。所用无机碱浓度为0.2-2摩尔每升，用量为1,4-二氯-1-取代-吡唑并[3,4-d]嘧啶摩尔数的1-15倍。
在步骤S2中所述调节PH值用酸为甲酸、乙酸或稀盐酸。
在步骤S2中所述打浆所用的有机溶剂选自乙酸乙酯、甲醇、乙醇、甲苯、乙腈。
在步骤S2中的化合物A在反应溶剂中的浓度为0.05-1.0mol/L；无机碱水溶液的浓度为0.2-2mol/L。
步骤S2中的反应式如下。
Figure BDA0001779328330000042
三、步骤S3的过程
将化合物B溶于有机溶剂中，加入SM3，再滴加有机碱，加热至80℃-120℃，反应6-20小时，过滤，滤液旋干。将所得固体用水及乙酸乙酯溶解，调节PH至6-7，萃取。有机相加入无水硫酸钠干燥、过滤，加入活性炭搅拌脱色、过滤，减压蒸馏除去溶剂，重结晶，得目标化合物C。
在步骤S3中所述的有机溶剂为非质子溶剂，选自甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环中的一种或多种的任意比例混合。
在步骤S3中所述有机碱为含有1-15个碳原子的脂肪胺或含有4-15个碳原子的芳香胺。其中含有1-15个碳原子的脂肪胺选自三乙胺或二异丙基乙基胺；含有4-15个碳原子的芳香胺为吡啶。
在步骤S3中化合物B在非质子溶剂中的浓度为0.05-1.0mol/L。
步骤S3中的反应式如下。
Figure BDA0001779328330000051
更为具体地，本发明制备方法的步骤为：
步骤S1：-15～0℃温度下，将2,4,6-三氯-5-嘧啶甲醛溶于有机溶剂中，滴加SM2在极性溶剂中的溶液，再滴加三乙胺溶液，搅拌后析出固体，过滤，水洗得到化合物A；
步骤S2：将步骤S1中所得化合物A溶于有机溶剂中，滴加无机碱水溶液，加热至40～60℃反应后，调节PH至5.0，过滤，固体用有机溶剂打浆，得化合物B；
步骤S3：将步骤S2中所得化合物B溶于非质子溶剂中，加入SM3，再滴加有机碱，加热至温度为80℃-120℃，反应6-20小时，降温减压旋干，用乙酸乙酯和水溶解，调节PH至中性，有机相用活性炭脱色、无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂，重结晶得到化合物C。
相对于现有制备方法，本发明的制备方法具有成本低、反应条件温和、后处理简单、易于放大生产的优点。对比专利CN102786525方法中所要求的-78℃的深冷反应条件，本发明的制备方法采用-15～0℃反应温度，生产上采用常规的冷媒***即可实现，无需特殊设备装置，减少硬件投入。本发明的制备方法中步骤S1、S2反应产物通过浆洗，步骤S3反应产物通过重结晶，纯度即可达到要求。其后处理简单，无需柱层析纯化，生产流程操作少，生产周期缩短，生产成本低，并且大大减少固体废料的排放，减轻环保压力。
具体实施方式：
以下是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制：
实施例1：化合物A1的合成
Figure BDA0001779328330000061
将2,4,6-三氯嘧啶甲醛(100g，473mmol)溶于750mL甲醇，降温至-10℃左右,搅拌，将环己基肼盐酸盐(56.7g，497mmol)溶于250mL甲醇中，滴加至上述溶液中，将三乙胺(98.1g，970mmol)溶于50mL甲醇中，缓慢滴加至反应液中，约-10℃下搅拌约1小时，抽滤，得化合物A1(101g，79％)。
MS(ESI+):m/z:271([M+H]+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(s,1H)，4.81–4.70(m，1H)，2.05–1.90(m，6H)，1.81–1.72(m，1H)，1.58–1.46(m，2H)，1.38–1.26(m，1H)。
实施例2：化合物B1的合成
Figure BDA0001779328330000071
将化合物A1(80g，295mmol)用300mL乙腈分散，加热至50℃左右搅拌使其完全溶解。缓慢滴加1000L 1N NaOH溶液，在50℃左右搅拌约4小时，抽滤，滤液降温至15℃左右，用冰醋酸调节PH至5.0，抽滤，滤饼用乙酸乙酯800mL打浆，抽滤得化合物B1(59g，79％)。
MS(ESI-):m/z:251([M-H]-)；1H NMR(400MHz，DMSO)δ13.13(brs，1H)，8.06(s，1H)，4.55-4.39(m，1H)，1.91-1.79(m，6H)，1.68(d，J＝12.6Hz，1H)，1.53-1.38(m，2H)，1.24(ddd，J＝12.8，9.5，3.2Hz，1H)。
实施例3：化合物C1的合成
Figure BDA0001779328330000081
将实施例2中化合物B1(50g，198mmol)溶于500mL甲苯中，搅拌下加入三乙胺(22.3g，218mmol)和4-(氯苯基)乙胺，升温至100℃左右回流反应约8小时，减压旋干，加入乙酸乙酯1000mL及300ml水搅拌30分钟，用冰醋酸调节PH至6-7，搅拌下降温至室温后，分离有机相，加入无水硫酸钠50g干燥，过滤，加入活性炭5g，控温40℃左右搅拌脱色约1小时，过滤，滤液减压除去溶剂。重结晶得化合物C1(58g,82％),白色固体。
MS(ESI-):m/z:356([M-H]-)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.04(brs，1H)，7.52(s，1H)，7.31(q，J＝8.5Hz，4H)，6.87(brs，1H)，4.62(d，J＝4.4Hz，2H)，4.46–4.36(m，1H)，1.97–1.69(m，7H)，1.49-1.27(m,3H)。
实施例4化合物A2的合成
Figure BDA0001779328330000082
将2,4,6-三氯嘧啶甲醛(100g，473mmol)溶于750mL异丙醇，降温至-10℃左右,搅拌，将异丙基肼盐酸盐(55g，497mmol)溶于250mL异丙醇中，滴加至上述溶液中，将三乙胺(98.1g，970mmol)溶于50mL异丙醇中，缓慢滴加至反应液中，-10℃左右搅拌约1小时，抽滤，得化合物A1(99g，90％)。
MS(ESI+):m/z:231([M+H]+)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.13(s，1H)，5.16(hept，J＝6.8Hz，1H)，1.57(d，J＝6.7Hz，6H)。
实施例5化合物B2的合成
Figure BDA0001779328330000091
将化合物A2(80g,346mmol)用300mL二甲基亚砜分散，加热至50℃左右搅拌使其完全溶解。缓慢滴加1000L 1N KOH溶液，50℃下搅拌约4小时，抽滤，滤液降温至15℃±5℃，用冰醋酸调节PH至5.0，抽滤，滤饼用甲苯800mL打浆，抽滤得化合物B2(58g,79％)。
MS(ESI-):m/z:211([M-H]-)，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，5.01(hept，J＝6.7Hz，1H)，1.54(d，J＝6.7Hz，6H)。
实施例6化合物C2的合成
Figure BDA0001779328330000092
将实施例2中化合物B2(50g，235mmol)溶于500mL二甲基甲酰胺中，搅拌下加入三乙胺(26.4g，259mmol)和2,4-二氯苯基乙胺(45.5g，258mmol)，升温至100℃左右回流反应约8小时，减压旋干，加入乙酸乙酯1000mL及300ml水搅拌30分钟，用冰醋酸调节PH至6-7，分离有机相，加入无水硫酸钠50g干燥，过滤，加入活性炭5g，控温在40℃左右搅拌脱色约1小时，过滤，滤液减压除去溶剂。重结晶得化合物C1(58g，82％)，白色固体。
MS(ESI-):m/z:350([M-H]-)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.03(brs，1H)，7.70(s，1H)，7.43(d，J＝8.2Hz，1H)，7.39(d，J＝2.0Hz,1H)，7.19(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，6.97(brs，1H)，4.86(dt，J＝13.3，6.7Hz，1H)，4.70(d，J＝4.0Hz，2H)，1.49(d，J＝6.7Hz，6H)。
实施例7化合物A3的合成
Figure BDA0001779328330000101
将2,4,6-三氯嘧啶甲醛(100g，473mmol)溶于750mL甲醇，降温至-10℃左右,搅拌，将环己基肼盐酸盐(67.8g，497mmol)溶于200mL水与50mL甲醇的混合溶剂中，滴加至上述溶液中，将二乙胺(70.9g，970mmol)溶于150mL甲醇中，缓慢滴加至反应液中，控温-10℃左右搅拌约1小时，抽滤，得化合物A3(100g，82.1％)。
实施例8化合物B3的合成
Figure BDA0001779328330000102
将化合物A3(80g，338mmol)用300mL N,N-二甲基甲酰胺分散，加热至50℃左右搅拌使其完全溶解。缓慢滴加1000L 1N NaOH溶液，控温50℃左右搅拌约4小时，抽滤，滤液降温至15℃左右,用冰醋酸调节PH至5.0，抽滤，滤饼用乙酸乙酯800mL打浆，抽滤得化合物B3(61g，82％)。
实施例9化合物C3的合成
Figure BDA0001779328330000111
将实施例2中化合物B2(50g，211mmol)溶于500mL二甲基亚砜中，搅拌下加入1-(4-二氯苯基)乙胺(36.1g，232mmol)，升温至100℃左右回流反应约8小时，减压旋干，冷却至室温加入乙酸乙酯1000mL及300ml水搅拌30分钟用冰醋酸调节PH至6-7，分离有机相，加入无水硫酸钠50g干燥，过滤，加入活性炭5g，控温40℃左右搅拌脱色约1小时，过滤，滤液减压除去溶剂。重结晶得化合物C1(59g，78％)。
MS(ESI-):m/z:322([M-H]-)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.70(brs，1H)，7.58(s，1H)，7.45-7.39(m，2H)，7.34(t，J＝7.4Hz，2H)，7.29-7.24(m，1H)，7.13(d，J＝7.0Hz，1H)，5.25(p，J＝6.8Hz，1H)，4.96(p，J＝7.6Hz，1H)，2.12–2.05(m，2H)，2.05–1.98(m，2H)，1.97–1.88(m，2H)，1.75–1.67(m，2H)，1.65(d，J＝6.9Hz，3H)。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种PDE9A抑制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
步骤S1：-15～0℃反应温度下，2,4,6-三氯-5-嘧啶甲醛(SM1)与起始物料肼类化合物(SM2)溶于有机溶剂中，在有机碱存在下反应，得到为1,4-二氯-1-取代-吡唑并[3,4-d]嘧啶的化合物A；
步骤S2：40～60℃反应温度下，将步骤S1反应所得化合物A溶于有机溶剂中，在无机碱存在下反应，得到为6-氯-1-取代-1,5-二氢吡唑并[3,4]-嘧啶-2-酮的化合物B；
步骤S3：80～120℃反应温度下，将步骤S2反应所得物B溶于有机溶剂中，在有机碱存在下，与α-苯乙胺类化合物(SM3)反应6-20小时，得到为N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类的化合物C；
所述的N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物的反应式为：
Figure FDA0001779328320000011
其中，R1选自异丙基、环戊基、环己基、异丁基、苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基、邻氯苯基、吡啶-2-苯基；
R2选自氢、氯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤S1中所述有机溶剂为质子极性溶剂，所述的有机碱为含有1-9个碳原子的脂肪胺。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤S2中所述有机溶剂为非质子极性溶剂，所述无机碱为碱金属的氢氧化物。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤S3中所述的有机溶剂为非质子溶剂；步骤S3中所述有机碱为含有1-15个碳原子的脂肪胺或含有4-15个碳原子的芳香胺。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤S1中所述的质子极性溶剂选自为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种的任意比例混合，所述含有1-9个碳原子的脂肪胺选自三乙胺、二乙胺。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于步骤S2中所述非质子极性溶剂选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种的任意比例混合，所述碱金属的氢氧化物选自NaOH、KOH、CsOH的一种或多种。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于步骤S3中所述非质子溶剂为甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氧六环中的一种或多种的任意比例混合，所述含有1-15个碳原子的脂肪胺选自三乙胺或二异丙基乙基胺，所述含有4-15个碳原子的芳香胺为吡啶。
8.根据权利要求1、3或6中任一项所述的方法，其特征在于步骤S2中所用无机碱浓度为0.2-2摩尔每升，用量为1,4-二氯-1-取代-吡唑并[3,4-d]嘧啶摩尔数的1-15倍。
9.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于步骤为：
步骤S1：-15～0℃温度下，将2,4,6-三氯-5-嘧啶甲醛溶于有机溶剂中，滴加SM2在极性溶剂中的溶液，再滴加三乙胺溶液，搅拌后析出固体，过滤，水洗得到化合物A；
步骤S2：将步骤S1中所得化合物A溶于有机溶剂中，滴加无机碱水溶液，加热至40～60℃反应后，调节PH至5.0，过滤，固体用有机溶剂打浆，得化合物B；
步骤S3：将步骤S2中所得化合物B溶于非质子溶剂中，加入SM3，再滴加有机碱，加热至温度为80℃-120℃，反应6-20小时，降温减压旋干，用乙酸乙酯和水溶解，调节PH至中性，有机相用活性炭脱色、无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂，重结晶得到化合物C。
10.根据权利要求9中所述制备方法，其特征在于步骤S2中所述打浆所用的有机溶剂选自乙酸乙酯、甲醇、乙醇、甲苯、乙腈。
CN201810984319.0A 2018-08-28 2018-08-28 一种pde9a抑制剂的制备方法 Pending CN110862394A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810984319.0A CN110862394A (zh) 2018-08-28 2018-08-28 一种pde9a抑制剂的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810984319.0A CN110862394A (zh) 2018-08-28 2018-08-28 一种pde9a抑制剂的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110862394A true CN110862394A (zh) 2020-03-06

Family

ID=69651257

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810984319.0A Pending CN110862394A (zh) 2018-08-28 2018-08-28 一种pde9a抑制剂的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110862394A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113429411A (zh) * 2021-08-03 2021-09-24 韶远科技（上海)有限公司 一种1-烃基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1120120A1 (en) * 1998-10-05 2001-08-01 Eisai Co., Ltd. Tablets immediately disintegrating in the oral cavity
CN102260266A (zh) * 2011-05-03 2011-11-30 中山大学 吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物及其在制备磷酸二酯酶Ⅸ抑制剂中的应用
CN102786525A (zh) * 2012-08-08 2012-11-21 中山大学 N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物、其制备方法及其应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1120120A1 (en) * 1998-10-05 2001-08-01 Eisai Co., Ltd. Tablets immediately disintegrating in the oral cavity
CN102260266A (zh) * 2011-05-03 2011-11-30 中山大学 吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物及其在制备磷酸二酯酶Ⅸ抑制剂中的应用
CN102786525A (zh) * 2012-08-08 2012-11-21 中山大学 N-取代吡唑并[3,4-d]嘧啶酮类化合物、其制备方法及其应用

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JAGABANDHU DAS ET AL.: "Pyrazolo-pyrimidines: A novel heterocyclic scaffold for potent and selective p38a inhibitors", 《BIOORG. MED. CHEM. LETT》 *
YAN-FA YU ET AL.: "Discovery of Novel Pyrazolopyrimidinone Derivatives as Phosphodiesterase 9A Inhibitors Capable of Inhibiting Butyrylcholinesterase for Treatment of Alzheimer’s Disease", 《ACS CHEM. NEUROSCI》 *
钱日彬 等: "啶磺草胺的合成概述", 《现代农药》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113429411A (zh) * 2021-08-03 2021-09-24 韶远科技（上海)有限公司 一种1-烃基-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2851367B1 (en) Process for the preparation of a 2-amino-5,8-alkoxy[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidine by reaction of a 5-halo-8-alkoxy[1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-2-amine with an alkali metal alkoxide in an alcoholic solvent
CN111440170B (zh) 一种利用鸟苷合成鸟嘌呤的方法
US10214532B2 (en) Process for preparing ibrutinib
CN108467396B (zh) 一种更昔洛韦的制备方法
CN103373989B (zh) 盐酸帕唑帕尼的中间体的制备方法
CN107778223B (zh) 一种马来酸贝曲西班的制备方法
US20110124861A1 (en) Process for Preparing Pemetrexed Disodium and Its Intermediate, 4-(4-Carbomethoxyphenyl) Butanal
CN111808034B (zh) 一种合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的方法
WO2007017468A2 (en) Preparation of a 7h-pyrr0l0 [2 , 3-d] pyrimidine derivative
US10189760B2 (en) Method for preparing sitagliptin intermediate via asymmetrical reduction method
CN110862394A (zh) 一种pde9a抑制剂的制备方法
CN112062726B (zh) 一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法
CN109608468A (zh) 一种枸橼酸托法替布杂质及其合成方法和用途
CN110981816B (zh) 一种4-氨基-2.6-二甲氧基嘧啶的合成方法
CA3016013A1 (en) Process for the preparation of 4-alkoxy-3-hydroxypicolinic acids
CN100491377C (zh) 鸟嘌呤的一锅法合成方法
CN108623602A (zh) 一种制备和纯化依鲁替尼的方法
CN103373963B (zh) 盐酸帕唑帕尼的中间体及其制备方法
CN111574458B (zh) 一种麦角硫因的合成方法
CN111072656B (zh) 一种吡喹酮的合成方法
CN103030641B (zh) 一种培美曲塞二钠关键中间体的制备方法
CN107311939B (zh) 一种取代的嘧啶酮衍生物的制备方法
CN113549075A (zh) 一种枸橼酸托法替布非对映异构体杂质的合成方法
CN111440123A (zh) 一种4,5,6-三氯嘧啶的合成方法
US6114525A (en) Method for purifying nucleic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20200306

RJ01 Rejection of invention patent application after publication