CN111320548B - 抗癌药物中间体2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法 - Google Patents

抗癌药物中间体2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN111320548B
CN111320548B CN202010335244.0A CN202010335244A CN111320548B CN 111320548 B CN111320548 B CN 111320548B CN 202010335244 A CN202010335244 A CN 202010335244A CN 111320548 B CN111320548 B CN 111320548B
Authority
CN
China
Prior art keywords
fluoro
acid
reaction
dichloro
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202010335244.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN111320548A (zh
Inventor
陆电云
蔡伟兵
娄凯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Plus Science & Technology (shanghai) Co ltd
Original Assignee
Plus Science & Technology (shanghai) Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Plus Science & Technology (shanghai) Co ltd filed Critical Plus Science & Technology (shanghai) Co ltd
Priority to CN202010335244.0A priority Critical patent/CN111320548B/zh
Publication of CN111320548A publication Critical patent/CN111320548A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN111320548B publication Critical patent/CN111320548B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/08—Preparation of nitro compounds by substitution of hydrogen atoms by nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
    • C07C201/06—Preparation of nitro compounds
    • C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups

Abstract

本发明公开了一种2‑氟‑3‑氨基苯甲酸甲酯的合成方法，属于医药中间体合成技术领域。以2,6‑二氯苯甲酸为原料，经过硝化反应，高选择性得到2,6‑二氯‑3‑硝基苯甲酸，接着在酸性条件下与甲醇反应成酯，随后选择性氟化得到2‑氟‑3‑硝基‑6‑氯苯甲酸甲酯，最后催化氢化得到2‑氟‑3‑氨基苯甲酸甲酯。采用本发明工艺路线，起始原料易得，工艺过程中均为精细化工中常见单元操作，反应连续性增加，方便了工业化的操作，为下游药物的大规模应用提供基础。

Description

抗癌药物中间体2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法
技术领域
本发明属于药物技术领域，特别涉及多种新型抗癌药物中间体2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成。
技术背景
新型抗癌药物中间体为2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯，CAS：1195768-18-3，其结构式如下：
Figure BDA0002466331730000011
目前现有技术中WO 2011059610A1专利中以2-氟-3溴-苯甲酸为原料经酯化、氨化得到产品，但其原料成本很高，路线如下：
Figure BDA0002466331730000012
此外，该专利还报道采用邻氟甲苯为原料经硝化、氧化、置换、还原得到产品，但副产较多且提纯困难、收率低成本高，合成路线如下：
Figure BDA0002466331730000013
上述合成方法中，原料不易获得，或者采用五价铬在强酸中氧化，还原时采用水合肼或铁粉，环保压力大。因此，采用易得的起始原料，对合成工艺进行优化，寻找到合适的放大工艺，提高产品的市场竞争力是非常必要的。
发明内容
本发明针对上述问题，开发了一种2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯新合成路线。以2,6-二氯苯甲酸为原料，经过硝化反应，高选择性得到2,6-二氯-3-硝基苯甲酸，接着在酸性条件下与甲醇反应成酯，随后选择性氟化得到2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯，最后催化氢化得到2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯。采用本发明工艺路线，起始原料易得，工艺过程中均为精细化工中常见单元操作，反应连续性增加，方便了工业化的操作，为下游药物的大规模应用提供基础。
本发明所述一种2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法，包括如下步骤：以2,6-二氯苯甲酸I为原料，经过硝化反应，高选择性得到2,6-二氯-3-硝基苯甲酸II，接着在酸性条件下与甲醇反应成酯得到2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯III，随后选择性氟化得到2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯IV，最后催化还原脱氯得到2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯。采用反应方程式表示如下：
Figure BDA0002466331730000021
本发明所述合成方法，从2,6-二氯苯甲酸依次经过硝化、酯化、氟化、还原脱氯等四步完成，具体反应步骤为：
第一步：硝化反应，将2,6-二氯苯甲酸Ⅰ在硫酸和硝酸混合体系中，加热反应后生成2,6-二氯-3-硝基苯甲酸II。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，硫酸为浓硫酸，硝酸采用浓硝酸或发烟硝酸。反应温度为0-80℃，采用发烟硝酸时常温即可完成。
进一步地，在上述技术方案中，第一步中，2,6-二氯苯甲酸Ⅰ、硫酸与硝酸的摩尔比为1：2-5：1-1.5。
进一步地，在上述技术方案中，第一步反应典型操作如下：将2,6-二氯苯甲酸Ⅰ溶于浓硫酸中，升温至30-70℃，滴加硝酸和硫酸混酸，反应0.5-5h，得到的反应液有机溶剂萃取、经水洗、脱溶、干燥得到中间体Ⅱ。
第二步：酯化反应，将2,6-二氯-3-硝基苯甲酸II与甲醇在硫酸或氯化亚砜存在下反应生成2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯III。
进一步地，在上述技术方案中，采用硫酸催化反应时，2,6-二氯-3-硝基苯甲酸II、甲醇与硫酸的摩尔比为1：10-30：0.01-0.2。采用氯化亚砜反应时，2,6-二氯-3-硝基苯甲酸II、甲醇与氯化亚砜的摩尔比为1：10-30：1-1.5。反应在回流条件下进行。
进一步地，在上述技术方案中，第二步反应典型操作如下：将2,6-二氯-3-硝基苯甲酸II溶于甲醇中，加入催化量硫酸升温至回流，反应0.5-5h后，得到反应液经脱溶、水洗、干燥得到2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯III。
第三步：氟化反应，将2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯III与氟化试剂在有机溶剂中，升温反应生成2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯IV。
进一步地，在上述技术方案中，氟化试剂选自氟化锂、氟化钾、氟化钠、氟化铵、氟化铯等。
进一步地，在上述技术方案中，反应溶剂选自极性非质子溶剂，例如DMSO、DMF等。
进一步地，在上述技术方案中，2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯III与氟化试剂摩尔比为1：2-8：1-1.1。反应温度为80-150℃。
在上述反应条件下，氟化时位置选择性高，主产物与异构体产物比例高于27：1。而采用2,6-二氯-3-硝基苯甲酸II与氟化试剂同样条件下反应时，异构体比例明显高于采用2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯III为原料时，存在明显量异构体，分离收率低约15-23％。
进一步地，在上述技术方案中，第三步反应典型操作如下：将2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯III溶于DMF溶剂中，加入氟化试剂，升温至80-150℃，反应0.5-10h。反应液降温加水后经过滤、洗涤干燥得到2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯IV。
第四步：还原脱氯反应，将2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯IV，在金属催化剂存在下，通入氢气加压反应得到2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯。
进一步地，在上述技术方案中，金属催化剂选自铂碳、钯碳等。氢气压力为0.5-0.8MPa。催化剂在第一批次使用完毕后，可以循环套用6-10次。
进一步地，在上述技术方案中，第四步反应典型操作如下：将中间体Ⅴ溶于有机溶剂中，加入钯碳催化剂，通入氢气加压至5-8公斤压力反应3-10h，得到反应液经过滤、脱色、脱溶、水洗、干燥后得到2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯。
发明有益效果：
采用本发明工艺路线，每步反应可以连续进行，仅需在最后一步进行重结晶纯化，四步收率在82-84％，最终产品纯度在99.0％以上。
路线中起始原料易得，工艺过程中均为精细化工中常见单元操作，反应连续性增加，方便了工业化的操作，为下游药物的大规模应用提供基础。
具体实施例
第一步：2,6-二氯-3-硝基苯甲酸的合成
实施例1
氮气保护下，将2,6-二氯苯甲酸100g(0.5235mol)分批加入到92％浓硫酸223g(2.093mol,4eq)，控制温度在10-25℃搅拌下滴加预先配置好的68％浓硝酸72g和92％浓硫酸55g的混合酸，滴加完毕后升温至30℃反应0.5-1小时，取样HPLC检测原料＜0.2％，降温至0-10℃，每次加入7倍体积乙酸乙酯进行萃取，共萃取两次，有机相合并，加入0-10℃水洗涤至水相pH＝2-3，有机相减压浓缩至不流液，得到中间体2,6-二氯-3-硝基苯甲酸117.7g，HPLC检测化学纯度98.8％，收率95.2％，1HNMR(400MHz,MeOH-d4):δ＝7.98(d,1H),7.66(d,1H).
实施例2
氮气保护下，将2,6-二氯苯甲酸100g(0.5235mol,1eq)和92％浓硫酸70g(0.657mol,1.26eq)混合，控制温度在0-25℃搅拌下滴加预先配置好的95％发烟硝酸36g和92％浓硫酸38g的混合酸，滴加完毕后室温反应5小时，取样HPLC检测原料＜0.2％，降温至0-10℃，每次加入8倍体积二氯甲烷进行萃取，共萃取两次，有机相合并，加入0-10℃水洗涤至水相pH＝2-3，有机相减压浓缩至不流液，得到中间体2,6-二氯-3-硝基苯甲酸116.8g，HPLC检测化学纯度98.3％，收率94.5％。
第二步：2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯的合成
实施例3
将2,6-二氯-3-硝基苯甲酸117.7g溶于259g甲醇中，加入7.6g浓硫酸，升温至回流，反应5h后，取样HPLC检测原料＜0.4％，减压浓缩后降温至10-25℃，加入水500g打浆，过滤，烘干得到中间体2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯118.4g，HPLC检测化学纯度99.3％。收率95.0％，1HNMR(400MHz,DMSO-d6):8.28(s,1H),7.52(s,1H),3.89(s,3H)。
实施例4
将2,6-二氯-3-硝基苯甲酸116.8g溶于300g甲醇中，控制温度在20-65℃滴加二氯亚砜73.5g(1.1eq)，滴毕后升温至回流，反应1h，取样IPC LC检测原料＜0.4％，减压浓缩后降温至10-25℃，加入水500g打浆，过滤，烘干得到中间体2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯116.1g，HPLC检测化学纯度98.3％。收率93.8％。
第三步：6-氯-2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯的合成
实施例5
将2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯116.1g(0.464mol)溶于460mL DMSO中，加入氟化钠21.4g(1.1eq)，缓慢升温至145℃反应2小时。取样HPLC检测原料＜0.2％(2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯与2-氯-3-硝基-6-氟苯甲酸甲酯比例为39/1)，反应液降温至10-15℃，将反应液加入到1000mL水，有大量固体析出，经过滤、水洗涤、干燥得到2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯98g，收率90.4％，1HNMR(400MHz,DMSO-d6):8.32(s,1H),7.41(s,1H),3.88(s,3H)。
实施例6
将2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯118.4g(0.4735mol)溶于590mL DMF中，加入氟化钾28.9g(1.05eq)，缓慢升温至135℃反应4小时。取样HPLC检测原料＜0.2％(2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯与2-氯-3-硝基-6-氟苯甲酸甲酯比例为33/1)，将反应液蒸馏出约80％后降温至10-15℃，将反应液加入到1000mL水，有大量固体析出，经过滤、水洗涤、干燥得到中间体2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯99.1g，收率89.6％。
实施例7
将2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯116.1g(0.464mol)溶于920mL乙腈中，加入氟化锂32.2g(1.1eq)，缓慢升温至回流反应过夜。取样HPLC检测原料＜0.2％(2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯与2-氯-3-硝基-6-氟苯甲酸甲酯比例为30/1)，反应液减压浓缩后降温至10-15℃，将反应液加入到1000mL水，有大量固体析出，经过滤、水洗涤、干燥得到2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯98.8g，收率91.1％。
实施例8
将2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯116.1g(0.464,1eq)溶于460mL DMSO溶剂中，加入氟化铵18.9g(1.1eq)，缓慢升温至120℃反应8小时。取样HPLC检测原料＜0.2％(2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯与2-氯-3-硝基-6-氟苯甲酸甲酯比例为42/1)，反应液降温至10-15℃，将反应液加入到1000mL水，有大量固体析出，经过滤、水洗涤、干燥得到2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯95.8g，收率88.3％。
第四步：2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成
实施例9
将2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯98.1g(0.42mol)、10％Pd/C 5.0g和甲醇500g加入到高压釜中，控制温度在35-40℃，压力为0.7-0.8Mpa氢气压力下反应10小时，催化剂过滤后于实施例10中。滤液浓缩至不流液，加入乙酸乙酯和碳酸钠溶液调节pH＝8-9，采用乙酸乙酯萃取，浓缩至干采用甲基叔丁基醚与庚烷(体积比1/3)混合溶剂打浆，得到2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯66.5g，HPLC：99.3％，收率93.6％，1HNMR(400MHz,DMSO-d6):6.92-7.01(m,3H),3.82(s,3H)。
实施例10
将2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯98.1g(0.42mol)、10％Pd/C 5.0g(来自于实施例9中回收)和甲醇500g加入到高压釜中，控制温度在50-55℃，压力为0.6-0.7Mpa氢气压力下反应过夜。过滤催化剂后滤液浓缩至不流液，加入加入乙酸乙酯和碳酸钾溶液调节pH＝8-9。乙酸乙酯萃取，浓缩至干采用甲基叔丁基醚与庚烷(体积比1/3)混合溶剂打浆，得到2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯66.8g，HPLC：99.2％，收率94.1％。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (10)

1.一种2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：以2,6-二氯苯甲酸I为原料，经过硝化反应得到2,6-二氯-3-硝基苯甲酸II，接着在酸性条件下与甲醇反应成酯得到2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯III，随后选择性氟化得到2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯IV，最后催化还原脱氯得到2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯。
2.根据权利要求1所述2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：第一步硝化反应操作为，将2,6-二氯苯甲酸Ⅰ在硫酸和硝酸混合体系中，加热反应后生成2,6-二氯-3-硝基苯甲酸II。
3.根据权利要求2所述2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：第一步中，硫酸为浓硫酸，硝酸采用浓硝酸或发烟硝酸；反应温度为0-80℃，采用发烟硝酸时常温完成。
4.根据权利要求2所述2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：2,6-二氯苯甲酸Ⅰ、硫酸与硝酸的摩尔比为1：2-5：1-1.5。
5.根据权利要求1所述2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：第一步酯化反应操作为，将2,6-二氯-3-硝基苯甲酸II与甲醇在硫酸或氯化亚砜存在下反应生成2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯III。
6.根据权利要求5所述2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：采用硫酸催化反应时，2,6-二氯-3-硝基苯甲酸II、甲醇与硫酸的摩尔比为1：10-30：0.01-0.2；采用氯化亚砜反应时，2,6-二氯-3-硝基苯甲酸II、甲醇与氯化亚砜的摩尔比为1：10-30：1-1.5；反应在回流条件下进行。
7.根据权利要求1所述2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：第三步氟化反应操作为，将2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯III与氟化试剂在有机溶剂中，升温反应生成2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯IV。
8.根据权利要求7所述2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：氟化试剂选自氟化锂、氟化钾、氟化钠、氟化铵或氟化铯；反应溶剂选自极性非质子溶剂；2,6-二氯-3-硝基苯甲酸甲酯III与氟化试剂摩尔比为1：1-1.1；反应温度为80-150℃。
9.根据权利要求1所述2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：第四步还原脱氯反应操作为，将2-氟-3-硝基-6-氯苯甲酸甲酯IV，在金属催化剂存在下，通入氢气加压反应得到2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯。
10.根据权利要求9所述2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法，其特征在于：金属催化剂选自铂碳或钯碳；氢气压力为0.5-0.8MPa；催化剂在第一批次使用完毕后，循环套用6-10次。
CN202010335244.0A 2020-04-24 2020-04-24 抗癌药物中间体2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法 Active CN111320548B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010335244.0A CN111320548B (zh) 2020-04-24 2020-04-24 抗癌药物中间体2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010335244.0A CN111320548B (zh) 2020-04-24 2020-04-24 抗癌药物中间体2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN111320548A CN111320548A (zh) 2020-06-23
CN111320548B true CN111320548B (zh) 2022-10-18

Family

ID=71168166

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010335244.0A Active CN111320548B (zh) 2020-04-24 2020-04-24 抗癌药物中间体2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN111320548B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114920661B (zh) * 2022-04-29 2024-01-02 浙江沙星科技股份有限公司 一种2-氟-3-氨基苯甲酸的合成方法
CN115850103B (zh) * 2023-01-19 2023-04-28 北京颖泰嘉和生物科技股份有限公司 3-氨基-2-氟苯甲酸甲酯的制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011059610A1 (en) * 2009-11-10 2011-05-19 Glaxosmithkline Llc Benzene sulfonamide thiazole and oxazole compounds
CN103080107A (zh) * 2010-06-25 2013-05-01 诺瓦提斯公司 作为蛋白激酶抑制剂的杂芳基化合物和组合物
CN103936728A (zh) * 2013-01-18 2014-07-23 通化济达医药有限公司 噻唑激酶抑制剂
WO2016059548A1 (en) * 2014-10-13 2016-04-21 Mylan Laboratories Ltd Processes for the preparation of dabrafenib
CN110291089A (zh) * 2017-01-17 2019-09-27 海帕瑞吉尼克斯股份有限公司 用于促进肝再生或者减少或预防肝细胞死亡的蛋白激酶抑制剂

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011059610A1 (en) * 2009-11-10 2011-05-19 Glaxosmithkline Llc Benzene sulfonamide thiazole and oxazole compounds
CN103080107A (zh) * 2010-06-25 2013-05-01 诺瓦提斯公司 作为蛋白激酶抑制剂的杂芳基化合物和组合物
CN103936728A (zh) * 2013-01-18 2014-07-23 通化济达医药有限公司 噻唑激酶抑制剂
WO2016059548A1 (en) * 2014-10-13 2016-04-21 Mylan Laboratories Ltd Processes for the preparation of dabrafenib
CN110291089A (zh) * 2017-01-17 2019-09-27 海帕瑞吉尼克斯股份有限公司 用于促进肝再生或者减少或预防肝细胞死亡的蛋白激酶抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
CN111320548A (zh) 2020-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN111320548B (zh) 抗癌药物中间体2-氟-3-氨基苯甲酸甲酯的合成方法
CN111875517B (zh) 用于合成喜树碱衍生物的中间体及其制备方法和用途
CN112679420B (zh) 一种2,5-二溴吡啶的制备方法
JP2023541429A (ja) 水溶性マグノロール誘導体、ホノキオール誘導体及びそれらの中間体の調製方法、並びに関連するモノヒドロキシ保護中間体
CN110862323A (zh) 一种二氨基二苯乙烷化合物的合成方法
CN113024384A (zh) 一种2-氟-3-硝基苯甲酸中间体原料的合成方法
CN111592507A (zh) 一种绿色简单制备多取代呋喃的新方法
CN114920699B (zh) 一种制备6-氯-2-甲基-2h-吲唑-5-胺的方法
CN114057588B (zh) 一种8-氨基-2-萘酚的合成方法
WO2023039940A1 (zh) 一种制备n,n,n-三特戊酰化-1,3,5-三氨基苯的方法
CN114751836A (zh) 3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺合成方法及其中间体
CN109678741B (zh) 4-氨基-3-氟苯甲酸的制备方法
CN111269149B (zh) 一种5-(3,3-二甲基胍基)-2-氧代戊酸的生产工艺
CN100355733C (zh) 2－氯－5－氟－烟酸的工业化制备方法
CN111518032A (zh) 一种Gboxin的制备方法
JP2022523986A (ja) 中間体化合物２－クロロ－５－メチル－４－ピリジナミンを使用した、２－クロロ－５－メチル－４－ニトロ－ピリジン－１－オキシドからの４－アミノ－５－メチル－１ｈ－ピリジン－２（１ｈ）－オン（ｍｒアンタゴニストフィネレノンを合成するための中間体化合物）の合成
CN110218179B (zh) 一种4-氨基-2-氯-3-硝基吡啶的制备方法
CN110563721A (zh) 一种新的盐酸阿扎司琼的制备方法
KR102632488B1 (ko) 연속 흐름 화학에 의한 bbmo의 합성 방법
CN114262293B (zh) 2-氨基-3-溴吡啶的制备方法
CN114920661B (zh) 一种2-氟-3-氨基苯甲酸的合成方法
JP3193421B2 (ja) ２−アミノ−４−フルオロ安息香酸の製造方法
CN111333528B (zh) 一种多构型o-苯基-丝氨酸类化合物的合成方法
CN114516808B (zh) 一种氨基保护的苯并环酮类化合物的制备方法
CN110218211B (zh) 一种奈韦拉平的简便制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant