CN106083693A - N‑邻苯二甲酰基对‑(二羟乙基)氨基‑l‑苯丙氨酸乙酯的合成工艺 - Google Patents
N‑邻苯二甲酰基对‑(二羟乙基)氨基‑l‑苯丙氨酸乙酯的合成工艺 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种N‑邻苯二甲酰基对‑(二羟乙基)氨基‑L‑苯丙氨酸乙酯的合成工艺，所述工艺包括以下步骤：(1)氨基保护反应，(2)酯化反应，(3)还原反应，(4)取代反应。本发明提供的合成工艺采用邻苯二甲酸酐保护氨基，再经酯化，还原，取代得到产品。本发明具有成本低，反应条件温和，毒性低，工艺操作方便，收率高以及适合工业化生产的优点。
Description
技术领域
本发明涉及N-邻苯二甲酰基对-(二羟乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯的合成工艺，属于药物中间体合成领域。
背景技术
N-邻苯二甲酰基对-(二羟乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯，其结构式为：
N-邻苯二甲酰基对-(二羟乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯是一种抗肿瘤药物美法仑的中间体，美法仑是一种周期非特异的抗肿瘤药物，由于其结构的特异性，可进入肿瘤细胞内而发生作用，导致肿瘤细胞死亡，从而起到抗肿瘤的作用。临床证明，美法仑可用来治疗多发性骨髓瘤，乳腺癌，卵巢癌，慢性淋巴细胞和粒细胞型白血病，恶性淋巴瘤，多发性骨髓瘤，恶性黑色素瘤，骨肉瘤及软组织瘤等，其应用十分广泛，并且效果值得肯定。
目前已经有一些关于该药物的中间体N-邻苯二甲酰基对-(二羟乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯的合成工艺报道，但是普遍都存在路线长，成本高，产率低和毒性大等缺点。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成路线简单、成本低、产率高、毒性小并能适合工业化生产的N-邻苯二甲酰基对-(二羟乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯的合成工艺。
本发明要解决的是现有N-邻苯二甲酰基对-(二羟乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯合成工艺中存在的合成路线长、成本高、产率低及毒性大等缺点。
本发明的技术方案是：本发明提供了一种N-邻苯二甲酰基对-(二羟乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯的合成工艺，采用邻苯二甲酸酐保护氨基，采用乙醇保护羧基，再经还原，取代，得到N-邻苯二甲酰基对-(二羟乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯。合成路线如下：
具体的合成步骤如下：
(1)氨基保护反应：用溶剂和三乙胺溶解原料对硝基-L-苯丙氨酸—水合物，向得到的原料混合物中加入邻苯二甲酸酐，加热回流进行反应，得到的反应液倒入盐酸溶液中，充分搅拌后，得到N-邻苯二甲酰基对硝基-L-苯丙氨酸；
(2)酯化反应：用乙醇溶解步骤1所得产物，向得到的混合液中加入氯化剂，加热回流进行反应，得到N-邻苯二甲酰基对硝基-L-苯丙氨酸乙酯；
(3)还原反应：用溶剂溶解步骤2所得产物，得到的混合液置入反应器中，向反应器中加入催化剂，在一定条件下通入氢气反应，得到N-邻苯二甲酰基对氨基-L-苯丙氨酸乙酯；
(4)取代反应：用醋酸和水溶解步骤3所得产物，得到的混合液中加入环氧乙烷进行反应，再将所得反应液中过量的环氧乙烷除去，向其中加入溶剂进行萃取，用弱碱调节溶液的pH为6～7，再分出有机层，水洗并干燥有机层，除去溶剂后可得到N-邻苯二甲酰基对-(二羟乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯。
优选的，所述步骤1中的溶剂为氯仿、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯中的一种或几种的混合物。
优选的，所述步骤1中的盐酸溶液的浓度为0.1摩尔/升～2摩尔/升。
优选的，所述步骤2中的氯化剂为氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷中的一种。
优选的，所述步骤2中N-邻苯二甲酰基对硝基-L-苯丙氨酸与氯化剂的摩尔比为1:1.5～1:3，酯化反应温度为50～80℃，酯化反应时间为2～6小时。
优选的，所述步骤3中的溶剂为冰醋酸、甲醇、乙酸乙酯、乙醇中的一种或几种的混合物。
优选的，所述步骤3中的催化剂为钯炭、铂炭、雷尼镍、二氧化铂中的一种。
优选的，所述步骤3中的还原反应温度为10～40℃，还原反应时间为5～24小时；所述反应器中加入催化剂后，先用氮气置换反应器中的空气，再通入氢气进行还原反应。
优选的，所述步骤4中的溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯中的一种或几种的混合物。
优选的，所述步骤4中的弱碱为碳酸氢钠、碳酸钠、氨水、醋酸钠、磷酸二氢钠中的一种。
本发明产生的有益效果是：本发明所提供的合成工艺，具有反应条件温和，安全性高，操作简便，产物的纯化处理简单，纯度高，质量稳定，原料价格低廉易得，总收率高等优点，使总成本得到了大大降低，适合大规模工业化生产的需求。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
一种N-邻苯二甲酰基对-(二羟乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯的合成工艺，所述工艺的具体步骤如下：
(1)氨基保护反应：
在三口烧瓶中，加入120克对硝基-L-苯丙氨酸的水合物、500毫升甲苯和100毫升三乙胺混合，搅拌下加入85克邻苯二甲酸酐，加热至回流，反应3小时，反应结束后冷却至室温，将得到的反应液倒入盐酸溶液中，充分搅拌后，过滤得到158克N-邻苯二甲酰基对硝基-L-苯丙氨酸固体，该步骤的收率为90％。
(2)酯化反应：
取100克N-邻苯二甲酰基对硝基-L-苯丙氨酸和500毫升乙醇置入三口烧瓶中混合，边搅拌边滴加80克氯化亚砜，滴加完毕后，加热至回流，反应3小时，反应结束后冷却至室温，向反应液中加入石油醚100克，充分搅拌后，过滤得到100克N-邻苯二甲酰基对硝基-L-苯丙氨酸乙酯固体，该步骤的收率为93％。
(3)还原反应：
取100克N-邻苯二甲酰基对硝基-L-苯丙氨酸乙酯和800毫升乙醇置入三口烧瓶中混合，加入3克钯炭和50克水，用氮气置换反应器中的空气两次，再用氢气置换反应器中的氮气两次，搅拌下通入氢气进行反应，经薄层色谱法(TLC)判断反应终点，反应结束后，过滤除去钯炭，减压蒸去溶剂，得到91克N-邻苯二甲酰基对氨基-L-苯丙氨酸乙酯固体，该步骤的收率为99％。
(4)取代反应：
取91克N-邻苯二甲酰基对氨基-L-苯丙氨酸乙酯固体和600毫升质量分数为50％的醋酸水溶液置入三口烧瓶中混合，搅拌下加入环氧乙烷进行反应，经薄层色谱法(TLC)判断反应终点，反应结束后，加热除去过量的环氧乙烷，降温后加入乙酸乙酯，搅拌下缓慢加入碳酸氢钠调节溶液的pH为6～7，分出有机层后，再用乙酸乙酯萃取两次，合并有机层，水洗并干燥有机层，减压蒸去溶剂得到110克N-邻苯二甲酰基对-(二羟乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯，该步骤的收率为96％。
以上整个合成工艺的总收率为79.5％。
实施例2
N-邻苯二甲酰基对-(二羟乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯的合成工艺，所述工艺包括以下步骤：
(1)氨基保护反应：用溶剂和三乙胺溶解原料对硝基-L-苯丙氨酸的水合物，向得到的原料混合物中加入邻苯二甲酸酐，加热回流进行反应，得到的反应液倒入盐酸溶液中，充分搅拌后，得到N-邻苯二甲酰基对硝基-L-苯丙氨酸；
(2)酯化反应：用乙醇溶解步骤1所得产物，向得到的混合液中加入氯化剂，加热回流进行反应，得到N-邻苯二甲酰基对硝基-L-苯丙氨酸乙酯；
(3)还原反应：用溶剂溶解步骤2所得产物，得到的混合液置入反应器中，向反应器中加入催化剂，在一定条件下通入氢气反应，得到N-邻苯二甲酰基对氨基-L-苯丙氨酸乙酯；
(4)取代反应：用醋酸和水溶解步骤3所得产物，得到的混合液中加入环氧乙烷进行反应，再将所得反应液中过量的环氧乙烷除去，向其中加入溶剂进行萃取，用弱碱调节溶液的pH为6～7，再分出有机层，水洗并干燥有机层，除去溶剂后可得到N-邻苯二甲酰基对-(二羟乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯。
所述步骤1中的溶剂为氯仿、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯中的一种或几种的混合物。
所述步骤1中的盐酸溶液的浓度为0.1mol/L～2mol/L。
所述步骤2中的氯化剂为氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷中的一种。
所述步骤2中N-邻苯二甲酰基对硝基-L-苯丙氨酸与氯化剂的摩尔比为1:1.5～1:3，酯化反应温度为50～80℃，酯化反应时间为2～6小时。
所述步骤3中的溶剂为冰醋酸、甲醇、乙酸乙酯、乙醇中的一种或几种的混合物。
所述步骤3中的催化剂为钯炭、铂炭、雷尼镍、二氧化铂中的一种。
所述步骤3中的还原反应温度为10～40℃，还原反应时间为5～24小时；所述反应器中加入催化剂后，先用氮气置换反应器中的空气，再通入氢气进行还原反应。
所述步骤4中的溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯中的一种或几种的混合物。
所述步骤4中的弱碱为碳酸氢钠、碳酸钠、氨水、醋酸钠、磷酸二氢钠中的一种。
实施例3
N-邻苯二甲酰基对-(二羟乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯的合成工艺，所述工艺包括以下步骤：
(1)氨基保护反应：用溶剂和三乙胺溶解原料对硝基-L-苯丙氨酸的水合物，向得到的原料混合物中加入邻苯二甲酸酐，加热回流进行反应，得到的反应液倒入盐酸溶液中，充分搅拌后，得到N-邻苯二甲酰基对硝基-L-苯丙氨酸；
(2)酯化反应：用乙醇溶解步骤1所得产物，向得到的混合液中加入氯化剂，加热回流进行反应，得到N-邻苯二甲酰基对硝基-L-苯丙氨酸乙酯；
(3)还原反应：用溶剂溶解步骤2所得产物，得到的混合液置入反应器中，向反应器中加入催化剂，在一定条件下通入氢气反应，得到N-邻苯二甲酰基对氨基-L-苯丙氨酸乙酯；
(4)取代反应：用醋酸和水溶解步骤3所得产物，得到的混合液中加入环氧乙烷进行反应，再将所得反应液中过量的环氧乙烷除去，向其中加入溶剂进行萃取，用弱碱调节溶液的pH为6～7，再分出有机层，水洗并干燥有机层，除去溶剂后可得到N-邻苯二甲酰基对-(二羟乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯。
所述步骤1中的溶剂为氯仿、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯中的一种或几种的混合物。
所述步骤2中的氯化剂为氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷中的一种。
所述步骤3中的溶剂为冰醋酸、甲醇、乙酸乙酯、乙醇中的一种或几种的混合物。
所述步骤3中的催化剂为钯炭、铂炭、雷尼镍、二氧化铂中的一种。
所述步骤4中的溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯中的一种或几种的混合物。
所述步骤4中的弱碱为碳酸氢钠、碳酸钠、氨水、醋酸钠、磷酸二氢钠中的一种。
实施例4
N-邻苯二甲酰基对-(二羟乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯的合成工艺，所述工艺包括以下步骤：
(1)氨基保护反应：用溶剂和三乙胺溶解原料对硝基-L-苯丙氨酸的水合物，向得到的原料混合物中加入邻苯二甲酸酐，加热回流进行反应，得到的反应液倒入盐酸溶液中，充分搅拌后，得到N-邻苯二甲酰基对硝基-L-苯丙氨酸；
(2)酯化反应：用乙醇溶解步骤1所得产物，向得到的混合液中加入氯化剂，加热回流进行反应，得到N-邻苯二甲酰基对硝基-L-苯丙氨酸乙酯；
(3)还原反应：用溶剂溶解步骤2所得产物，得到的混合液置入反应器中，向反应器中加入催化剂，在一定条件下通入氢气反应，得到N-邻苯二甲酰基对氨基-L-苯丙氨酸乙酯；
(4)取代反应：用醋酸和水溶解步骤3所得产物，得到的混合液中加入环氧乙烷进行反应，再将所得反应液中过量的环氧乙烷除去，向其中加入溶剂进行萃取，用弱碱调节溶液的pH为6～7，再分出有机层，水洗并干燥有机层，除去溶剂后可得到N-邻苯二甲酰基对-(二羟乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯。
实施例5
在实施例4的基础上，本发明还可以包括如下之一，或者如下任意一条技术方案或者多条组合技术方案：
所述步骤1中的溶剂为氯仿、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯中的一种或几种的混合物。
所述步骤1中的盐酸溶液的浓度为0.1mol/L～2mol/L。
所述步骤2中的氯化剂为氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷中的一种。
所述步骤2中N-邻苯二甲酰基对硝基-L-苯丙氨酸与氯化剂的摩尔比为1:1.5～1:3，酯化反应温度为50～80℃，酯化反应时间为2～6小时。
所述步骤3中的溶剂为冰醋酸、甲醇、乙酸乙酯、乙醇中的一种或几种的混合物。
所述步骤3中的催化剂为钯炭、铂炭、雷尼镍、二氧化铂中的一种。
所述步骤3中的还原反应温度为10～40℃，还原反应时间为5～24小时；所述反应器中加入催化剂后，先用氮气置换反应器中的空气，再通入氢气进行还原反应。
所述步骤4中的溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯中的一种或几种的混合物。
所述步骤4中的弱碱为碳酸氢钠、碳酸钠、氨水、醋酸钠、磷酸二氢钠中的一种。
Claims (10)
1.N-邻苯二甲酰基对-(二羟乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯的合成工艺，其特征在于所述工艺包括以下步骤：
(1)氨基保护反应：用溶剂和三乙胺溶解原料对硝基-L-苯丙氨酸的水合物，向得到的原料混合物中加入邻苯二甲酸酐，加热回流进行反应，得到的反应液倒入盐酸溶液中，充分搅拌后，得到N-邻苯二甲酰基对硝基-L-苯丙氨酸；
(2)酯化反应：用乙醇溶解步骤1所得产物，向得到的混合液中加入氯化剂，加热回流进行反应，得到N-邻苯二甲酰基对硝基-L-苯丙氨酸乙酯；
(3)还原反应：用溶剂溶解步骤2所得产物，得到的混合液置入反应器中，向反应器中加入催化剂，在一定条件下通入氢气反应，得到N-邻苯二甲酰基对氨基-L-苯丙氨酸乙酯；
(4)取代反应：用醋酸和水溶解步骤3所得产物，得到的混合液中加入环氧乙烷进行反应，再将所得反应液中过量的环氧乙烷除去，向其中加入溶剂进行萃取，用弱碱调节溶液的pH为6～7，再分出有机层，水洗并干燥有机层，除去溶剂后可得到N-邻苯二甲酰基对-(二羟乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯。
2.根据权利要求1中所述的N-邻苯二甲酰基对-(二羟乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯的合成工艺，其特征在于所述步骤1中的溶剂为氯仿、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯中的一种或几种的混合物。
3.根据权利要求1中所述的N-邻苯二甲酰基对-(二羟乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯的合成工艺，其特征在于所述步骤1中的盐酸溶液的浓度为0.1mol/L～2mol/L。
4.根据权利要求1中所述的N-邻苯二甲酰基对-(二羟乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯的合成工艺，其特征在于所述步骤2中的氯化剂为氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷中的一种。
5.根据权利要求1中所述的N-邻苯二甲酰基对-(二羟乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯的合成工艺，其特征在于所述步骤2中N-邻苯二甲酰基对硝基-L-苯丙氨酸与氯化剂的摩尔比为1:1.5～1:3，酯化反应温度为50～80℃，酯化反应时间为2～6小时。
6.根据权利要求1中所述的N-邻苯二甲酰基对-(二羟乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯的合成工艺，其特征在于所述步骤3中的溶剂为冰醋酸、甲醇、乙酸乙酯、乙醇中的一种或几种的混合物。
7.根据权利要求1中所述的N-邻苯二甲酰基对-(二羟乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯的合成工艺，其特征在于所述步骤3中的催化剂为钯炭、铂炭、雷尼镍、二氧化铂中的一种。
8.根据权利要求1中所述的N-邻苯二甲酰基对-(二羟乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯的合成工艺，其特征在于所述步骤3中的还原反应温度为10～40℃，还原反应时间为5～24小时；所述反应器中加入催化剂后，先用氮气置换反应器中的空气，再通入氢气进行还原反应。
9.根据权利要求1中所述的N-邻苯二甲酰基对-(二羟乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯的合成工艺，其特征在于所述步骤4中的溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲苯中的一种或几种的混合物。
10.根据权利要求1中所述的N-邻苯二甲酰基对-(二羟乙基)氨基-L-苯丙氨酸乙酯的合成工艺其特征在于所述步骤4中的弱碱为碳酸氢钠、碳酸钠、氨水、醋酸钠、磷酸二氢钠中的一种。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20161109 |