BR112020011796A2

BR112020011796A2 - uso de tratamento combinado de anticorpo pd-1 e apati-nib para o tratamento de câncer de mama negativo triplo

Info

Publication number: BR112020011796A2
Application number: BR112020011796-0A
Authority: BR
Inventors: Quanren WANG; Zongfei Dai
Original assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd.; Suzhou Suncadia Biopharmaceuticals Co., Ltd.
Priority date: 2017-12-29
Filing date: 2018-12-28
Publication date: 2020-11-17
Also published as: CA3086429A1; CN111065412A; AU2018396889A1; RU2020123428A; CN111065412B; KR20200105825A; RU2020123428A3; WO2019129168A1; MX2020006368A; EP3733202A4; EP3733202A1; US20210363253A1; JP2021508699A; TW201929900A

Abstract

A presente invenção refere-se a um uso de um tratamento combinado de um anticorpo PD-1 e Apatinib para o tratamento de câncer de mama negativo triplo. Em particular, a presente invenção refere-se a um uso de um anticorpo de anti-PD-1 em combinação com Apatinib na preparação de um fármaco para câncer de mama negativo triplo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “USO DE TRATAMENTO COMBINADO DE ANTICORPO PD-1 e APATINIB PARA O TRATAMENTO DE CÂNCER DE MAMA NEGATIVO TRI- PLO”. Campo da Invenção

[0001] A presente invenção refere-se ao uso de um anticorpo de anti-PD-1 ou um seu fragmento de ligação de antígeno em combina- ção com Apatinib ou um seu sal farmaceuticamente aceitável na fabri- cação de um medicamento para o tratamento de Câncer de mama ne- gativo triplo. Antecedentes da Invenção

[0002] Câncer de mama é o tumor maligno mais comum que põe em risco a saúde da mulher, tem a taxa de incidência mais alta entre os cânceres femininos na China e a incidência ainda está em ascen- são. Câncer de mama é uma coleção de doenças, pelo menos pode ser dividido em quatro subtipos moleculares: Luminal A, luminal B, HER2-ultraexpressão, e triplo negativo. Câncer de mama negativo três representa cerca de 15% dos casos de câncer de mama total, e é ca- racterizado em uma alta taxa de recaída precoce, uma alta taxa de metástase distante e um prognóstico pobre. Na ausência de fármacos direcionados eficazes, ABC3 atualmente apenas recomenda quimiote- rapia de baixa toxicidade para câncer de mama negativo triplo. No en- tanto, resistência à quimioterapia frequentemente ocorre durante o tra- tamento. Portanto, se tornou uma questão quente e difícil para encon- trar fármacos direcionados eficazes para o tratamento de câncer de mama negativo triplo.

[0003] Apatinib, um inibidor de cinase de tirosina de molécula pe- quena descrito na WO 2005000232A, altamente seletivamente compe- te para o sítio de ligação de APT com o VEGFR-2 intracelular, bloqueia a sinalização a jusante, inibe a neovascularização no tumor, e final-

mente alcança a finalidade de tratamento de tumores. A fórmula estru- tural de Apatinib é mostrada na fórmula (I).

[0004] CN101676267A revela uma série de sais de Apatinib, tais como mesilato, cloridrato, maleato, e similares. Experiências com ani- mais pré-clínicas descritas na CN101675930A também mostram que Apatinib em combinação com fármacos citotóxicos (tais como oxalipla- tina, 5-Fu, docetaxel, e doxorrubicina) podem significativamente au- mentar sua eficácia.

[0005] Em anos recentes, progresso revolucionário foi conseguido na imunoterapia de tumor. Uma série de estudos clínicos mostrou que anticorpos de anti-PD-1/PD-L1 mostraram eficácia remarcável em uma variedade de tumores sólidos avançados (tais como melanoma, câncer renal, câncer de pulmão de célula não pequena, e câncer de mama), com Taxa de Resposta Global (ORR) de cerca de 10%-40% contra tu- mores sólidos diferentes, e são mais eficazes contra melanoma malig- no (cerca de 36%-53%). WO 2015085847A revela um novo anticorpo de anti-PD-1, que está atualmente em experiências clínicas e mostrou algum efeito anti-tumor. No entanto, tratamento com anticorpo anti-PD- 1/PD-L1 sozinho não conseguiu boa eficácia para muitos pacientes com câncer de mama negativo triplo (Nanda R, Chow LQ, Dees EC e outros, Pembrolizumab in Pacientes with Advanced Triple Negative Breast Cancer: Phase Ib KEYNOTE-012 Study. J Clin Oncol 2016; 34: 2460-2467). Portanto, é importante encontrar fármacos direcionados que podem melhorar a eficácia de anticorpos de anti-PD-1/PD-L1 quando sendo administrados em combinação com os anticorpos.

Sumário da Invenção

[0006] A presente invenção provê uso de Apatinib ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em combinação com an anticorpo de an- ti-PD-1 ou um seu fragmento de ligação de antígeno na fabricação de um medicamento para o tratamento de câncer de mama negativo tri- plo.

[0007] A presente invenção também provê uso de um anticorpo de anti-PD-1 ou um seu fragmento de ligação de antígeno na fabricação de um medicamento para o tratamento de Câncer de mama negativo triplo.

[0008] Como usado no presente documento, câncer de mama ne- gativo triplo refere-se a câncer de mama em que o receptor de estro- gênio (ER), o receptor de progesterona (PR) e o proto-oncogene Her-2 são todos negativos.

[0009] Em uma modalidade preferida da invenção, o anticorpo de anti-PD-1 ou um seu fragmento de ligação de antígeno é selecionado do grupo que consiste de AMP-224, GLS-010, IBI-308, REGN-2810, PDR-001, BGB-A317, Pidilizumab, PF-06801591, Genolimzumab, CA- 170, MEDI-0680, JS-001, TSR-042, Camrelizumab, Pembrolizumab, LZM-009, AK-103 e Nivolumab.

[0010] Em uma modalidade preferida da presente invenção, a re- gião variável de cadeia leve do anticorpo de anti-PD-1 ou um seu fra- gmento de ligação de antígeno compreende LCDR1, LCDR2 e LCDR3 como mostrado na SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 e SEQ ID NO: 6, res- pectivamente; e a região variável de cadeia pesada compreende HCDR1, HCDR2 e HCDR3 como mostrado na SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2, e SEQ ID NO: 3, respectivamente.

[0011] Cada sequência de CDR descrita acima é mostrada na se- guinte tabela:

Nome Sequência SEG ID NO HCDR1 SYMMS SEG ID NO: 1 HCDR2 TISGGGANTYYPDSVKG SEG ID NO: 2 HCDR3 QLYYFDY SEG ID NO: 3 LCDR1 LASQTIGTWLT SEG ID NO: 4 LCDR2 TATSLAD SEG ID NO: 5 LCDR3 QQVYSIPWT SEG ID NO: 6

[0012] De preferência, o anticorpo PD-1 é um anticorpo humaniza- do.

[0013] De preferência, a sequência de região variável de cadeia leve do anticorpo humanizado é mostrada na SEQ ID NO: 10 ou uma sua variante; de preferência, a dita variante tem de 0-10 mudanças de amino ácidos na região variável de cadeia leve; Mais de preferência, a mudança de amino ácido é A43S. A sequência de região variável de cadeia pesada de anticorpo humanizado é mostrada na SEQ ID NO: 9 ou uma sua variante; de preferência, a dita variante tem de 0-10 mu- danças de amino ácidos na região variável de cadeia pesada; Mais de preferência, a mudança de amino ácido é G44R. As sequências de região variável de cadeia leve e de cadeia pesada de anticorpo humanizado são como se segue: Região variável de cadeia pesada EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYMMSWVR- QAPGKGLEWVATISGGGANTYYPDSVKGRFTISRDNAKNS-

LYLQMNSLRAEDTAVYYCARQLYYFDYWGQGTTVTVSS SEG ID NO: 9 Região variável de cadeia leve DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCLASQTIGTWLTWYQQK- PGKAPKLLIYTATSLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISS-

LQPEDFATYYCQQVYSIPWTFGGGTKVEIK SEG ID NO: 10

[0014] Uma sequência de cadeia leve de anticorpo humanizado preferido é mostrada na SEQ ID NO: 8 ou uma sua variante; De prefe- rência, a dita variante tem de 0-10 mudanças de amino ácidos na regi- ão variável de cadeia leve; Mais de preferência, a mudança de amino ácido é A43S. A sequência de cadeia pesada de anticorpo humanizado é mostrada na SEQ ID NO: 7 ou uma sua variante; De preferência, a dita variante tem de 0-10 mudanças de amino ácidos na região variá- vel de cadeia pesada; Mais de preferência, a mudança de amino ácido é G44R.

[0015] Em uma modalidade preferida da invenção, a sequência de cadeia leve de anticorpo humanizado é mostrada na SEQ ID NO: 8, e a sequência de cadeia pesada é mostrada na SEQ ID NO: 7.

[0016] As sequências da cadeia pesada e cadeia leve de anticorpo humanizado são como se segue: Cadeia pesada EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYMMSWVR- QAPGKGLEWVATISGGGANTYYPDSVKGRFTISRDNAKNS- LYLQMNSLRAEDTAVYYCARQLYYFDYWGQGTTVTVSSASTKG- PSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGAL- TSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNT- KVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMIS- RTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNS- TYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKA- KGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESN- GQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGN-

VFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK SEG ID NO: 7 Cadeia Leve DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCLASQTIGTWLTWYQQK- PGKAPKLLIYTATSLADGVPSRFSGSGSGTDFTLTISS-

LQPEDFATYYCQQVYSIPWTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPS- DEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTE- QDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNR-

GEC SEG ID NO: 8

[0017] Em uma modalidade preferida da presente invenção, o pa- ciente com câncer de mama negativo triplo é aquele que falhou na quimioterapia ou intolerância à quimioterapia.

[0018] Em uma modalidade preferida da invenção, o agente qui- mioterapêutico é um ou mais selecionados do grupo que consiste de antraciclinas, taxóides, vinorelbina, capecitabina, gencitabina e fárma- cos à base de platina.

[0019] As antraciclinas da presente invenção incluem doxorrubici- na, epirrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, nemorrubicina e seus derivados, e similares.

[0020] Os taxóides da presente invenção incluem paclitaxel, doce- taxel, paclitaxel lipossomas, paclitaxel ligado a albumina, e similares.

[0021] Os fármacos à base de platina da presente invenção inclu- em carboplatina, cisplatina, oxaliplatina, Nedaplatina, lobaplatina, sa- traplatina, cicloplatina, Miboplatina, Enloplatina, Iproplatina, Diciclopla- tina, e similares.

[0022] Em uma modalidade preferida da invenção, a dose do anti- corpo PD-1 ou um seu fragmento de ligação de antígeno é de 1 a 10 mg/kg, de preferência é de 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg ou 10 mg/kg, mais de pre- ferência é 1 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg ou 10 mg/kg.

[0023] Em uma modalidade preferida da presente invenção, em que a dose do anticorpo PD-1 ou um seu fragmento de ligação de an- tígeno é de 50 a 600 mg, de preferência é de 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg ou 600 mg, mais de preferência é de 60 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg ou 600 mg.

[0024] Em uma modalidade preferida da invenção, em que a dose de Apatinib ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é de 100 a 500 mg, de preferência é de 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg ou 500 mg, mais de preferência é de 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg ou 375 mg.

[0025] Em uma modalidade preferida da presente invenção, o an- ticorpo PD-1 ou um seu fragmento de ligação de antígeno é adminis- trado a uma frequência de uma vez por semana, uma vez a cada duas semanas, uma vez a cada três semanas, ou uma vez por mês, e Apa- tinib ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é administrado a uma frequência de uma vez por dia, uma vez a cada dois dias, uma vez a cada três dias, 5 dias de administração e 2 dias de retirada, ou 7 dias de administração e 7 dias de retirada.

[0026] Como usado no presente documento, “em combinação com” refere-se ao modo de administração particularmente, refere-se a administração de pelo menos uma dose de Apatinib e pelo menos uma dose de anticorpo PD-1 durante um período de tempo, em que ambas as substâncias exibem efeitos farmacológicos. O período de tempo pode estar dentro de um ciclo de administração, de preferência dentro de 4 semanas, dentro de 3 semanas, dentro de 2 semanas, dentro de 1 semana, ou dentro de 24 horas, mais de preferência dentro de 12 horas. Apatinib e o anticorpo PD-1 podem ser administrados simulta- neamente ou sequencialmente. O seguinte tratamento está incluído em tais períodos: Apatinib e o anticorpo PD-1 são administrados via a mesma rota de administração ou via rotas diferentes de administração. O modo de co-administração descrito no presente documento é sele- cionado do grupo que consiste de administração simultânea, co-

administração de formulações independentes e administração sequen- cial de formulações independentes. A rota de co-administração descri- ta no presente documento é selecionada do grupo que consiste de administração oral, administração parenteral e administração trans- dérmica, a administração parenteral inclui, mas não limitada a, injeção intravenosa, injeção subcutânea, e injeção intramuscular.

[0027] Em uma modalidade preferida da presente invenção, na hora da administração, o anticorpo PD-1 ou um seu fragmento de liga- ção de antígeno é administrado em uma quantidade de 60 a 600 mg, por infusão intravenosa, uma vez a cada uma a três semanas; Apatinib ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é administrado em uma quantidade de 250 mg a 500 mg, oralmente, uma vez a cada um a dois dias.

[0028] Em uma modalidade preferida da presente invenção, na hora da administração, o anticorpo PD-1 ou um seu fragmento de liga- ção de antígeno é administrado em uma quantidade de 60 a 600 mg, por infusão intravenosa, uma vez a cada uma a três semanas; Apatinib ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é administrado em uma quantidade de 250 mg a 500 mg, oralmente, 5 dias de administração e 2 dias de retirada.

[0029] Em uma modalidade preferida da presente invenção, na hora da administração, o anticorpo PD-1 ou um seu fragmento de liga- ção de antígeno é administrado em uma quantidade de 60 a 600 mg, por infusão intravenosa, uma vez a cada uma a três semanas; Apatinib ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é administrado em uma quantidade de 250 mg a 500 mg, oralmente, 7 dias de administração e 7 dias de retirada.

[0030] Em uma modalidade preferida da presente invenção, na hora da administração, o anticorpo PD-1 ou um seu fragmento de liga- ção de antígeno é administrado em uma quantidade de 200 mg, por infusão intravenosa, uma vez a cada duas semanas; Apatinib ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é administrado em uma quantida- de de 375 mg, oralmente, uma vez por dia.

[0031] Em uma modalidade preferida da presente invenção, na hora da administração, o anticorpo PD-1 ou um seu fragmento de liga- ção de antígeno é administrado em uma quantidade de 200 mg, por infusão intravenosa, uma vez a cada duas semanas; Apatinib ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é administrado em uma quantida- de de 375 mg, oralmente, 5 dias de administração e 2 dias de retirada.

[0032] Em uma modalidade preferida da presente invenção, na hora da administração, o anticorpo PD-1 ou um seu fragmento de liga- ção de antígeno é administrado em uma quantidade de 200 mg, por infusão intravenosa, uma vez a cada duas semanas; Apatinib ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é administrado em uma quantida- de de 375 mg, oralmente, 7 dias de administração e 7 dias de retirada.

[0033] Em uma modalidade preferida da presente invenção, na hora da administração, o anticorpo PD-1 ou um seu fragmento de liga- ção de antígeno é administrado em uma quantidade de 200 mg, por infusão intravenosa, uma vez a cada duas semanas; Apatinib ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é administrado em uma quantida- de de 250 mg, oralmente, uma vez por dia.

[0034] Em uma modalidade preferida da presente invenção, na hora da administração, o anticorpo PD-1 ou um seu fragmento de liga- ção de antígeno é administrado em uma quantidade de 200 mg, por infusão intravenosa, uma vez a cada duas semanas; Apatinib ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é administrado em uma quantida- de de 250 mg, oralmente, 5 dias de administração e 2 dias de retirada.

[0035] Em uma modalidade preferida da presente invenção, na hora da administração, o anticorpo PD-1 ou um seu fragmento de liga- ção de antígeno é administrado em uma quantidade de 200 mg, por infusão intravenosa, uma vez a cada duas semanas; Apatinib ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é administrado em uma quantida- de de 250 mg, oralmente, 7 dias de administração e 7 dias de retirada.

[0036] Em uma modalidade preferida da invenção, o anticorpo PD- 1 é administrado por injeção, por exemplo, injeção subcutânea ou in- travenosa, e o anticorpo PD-1 seria formulado como uma forma injetá- vel antes da injeção. Uma forma injetável particularmente preferível do anticorpo PD-1 é uma solução de injeção ou um pó liofilizado para a injeção, compreendendo o anticorpo PD-1, tampão, estabilizador, e opcionalmente tensoativo. O tampão pode ser um ou mais seleciona- dos do grupo que consiste de acetato, citrato, succinato e fosfato. O estabilizador pode ser sacarídeo ou amino ácido, de preferência dissa- carídeos, tais como sacarose, lactose, trealose, maltose. O tensoativo é selecionado do grupo que consiste de óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno, ésteres de ácido graxo de glicerol e ésteres de ácido graxo de sorbitano de polioxietileno, de preferência os ésteres de áci- do graxo de sorbitano de polioxietileno são polissorbato 20, 40, 60 ou 80, mais de preferência polissorbato 20. Mais de preferência, a forma injetável de anticorpo PD-1 inclui um anticorpo PD-1, acetato tampão, trealose, e polissorbato 20.

[0037] A presente invenção provê o anticorpo de anti-PD-1 ou um seu fragmento de ligação de antígeno como descrito acima em combi- nação com Apatinib ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como um medicamento para redução de efeitos adversos do medicamento, de preferência, os efeitos adversos do medicamento são causados pe- lo anticorpo de anti-PD-1 ou um seu fragmento de ligação de antígeno ou Apatinib ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0038] Em uma modalidade preferida da presente invenção, os efeitos adversos do medicamento mediado pelo anticorpo de anti-PD-1 ou um seu fragmento de ligação de antígeno e/ou imunidade pode ser reduzida, quando o anticorpo PD-1 ou um seu fragmento de ligação de antígeno é usado em combinação com Apatinib ou um seu sal farma- ceuticamente aceitável; De preferência, o efeito adverso é um efeito adverso efeito adverso vascular-relacionado.

[0039] A presente invenção também provê um kit farmacêutico ou embalagem farmacêutica, compreendendo o anticorpo de anti-PD-1 ou um seu fragmento de ligação de antígeno acima e o Apatinib acima ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

[0040] A presente invenção também provê um método de trata- mento de câncer de mama negativo triplo, compreendendo administra- ção a um paciente o Anticorpo PD-1 ou um seu fragmento de ligação de antígeno acima e o Apatinib acima ou um seu sal farmaceuticamen- te aceitável.

[0041] A presente invenção também provê uma composição far- macêutica, compreendendo uma quantidade eficaz de um anticorpo PD-1 ou um seu fragmento de ligação de antígeno e Apatinib ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, como descrito acima, e um ou mais excipientes, diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis. Descrição Detalhada I. Terminologia

[0042] A fim de tornar a invenção mais prontamente ser entendido, certos termos técnicos e científicos são especificamente definidos abaixo. Todos os termos técnicos e científicos usados no presente do- cumento têm os significados comumente entendidos por aquele de habilidade comum na técnica à qual esta invenção pertence, a não ser que seja óbvia que eles têm clara definições neste documento.

[0043] O termo “anticorpo humanizado”, também conhecido como anticorpo enxertado com CDR (anticorpo enxertado com CDR), refere- se a um anticorpo produzido por enxerto das sequências de CDR de camundongo nas estruturas de região variável de anticorpo humano,

isto é, produzido em diferentes tipos de sequência de estrutura de an- ticorpo de linha de germes de ser humano. Tais anticorpos humaniza- dos podem superar as fortes respostas de anticorpo induzido por grandes quantidades de componentes de proteína de camundongo portados por anticorpos quiméricos. Tais sequências de estrutura po- dem ser obtidas a partir das bases de dados de DNA ou referência pu- blicadas incluindo sequências genéticas de anticorpo de linha de ger- mes. Por exemplo, sequências de DNA de linha de germes de região variável de cadeia leve e de cadeia pesada de ser humano podem ser encontradas em “VBase”, uma base de dados de sequência de linha de germes, (disponível na Internet www.mrccpe.com.ac.uk/vbase), e em Kabat, E.A. e outros, 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5a edição. Em uma modalidade preferida da invenção, as se- quências de CDR do anticorpo PD-1 humanizado é selecionado do grupo que consiste de SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5 e 6.

[0044] O termo “fragmento de ligação de antígeno”, refere-se um fragmento Fab, fragmento Fab’, e fragmento F(ab’)2 tendo atividade de ligação de antígeno, bem como o fragmento Fv e fragmento sFv que se ligam ao PD-1 de ser humano. O “fragmento de ligação de antíge- no” compreende uma ou mais regiões de CDR selecionadas de SEQ ID NO: 1 a SEQ ID NO:6 do anticorpo da invenção. O fragmento Fv contém uma região variável de cadeia pesada e uma região variável de cadeia leve de anticorpo, sem região constante, e é a fragmento de anticorpo mínimo com todos os sítios de ligação de antígeno. Em ge- ral, o anticorpo Fv também compreende um ligador de polipeptídeo entre os domínios de VH e de VL, capazes de formar a estrutura exigi- da para a ligação de antígeno. As duas regiões variáveis de anticorpo podem também estar ligadas pelos diferentes ligadores para formar uma cadeia de polipeptídeo chamada de anticorpo de cadeia simples ou Fv de cadeia simples (sFv). O termo “se ligando a PD-1” como usa-

do na presente invenção meio sendo capaz de interagir com PD-1 de ser humano. O termo “sítios de ligação de antígeno” como usado na presente invenção refere-se a sítios tridimensionais discretos em um antígeno reconhecido pelo fragmento de antígeno ou anticorpo da pre- sente invenção.

[0045] Como usado no presente documento, o termo “falhou no tratamento” significa que o indivíduo tem uma lesão de tumor mensu- rável na linha de bases, e é classificada como uma doença progressi- va (PD) ou intolerante de acordo com os Critérios de Avaliação Eficaz de RECIST 1.1.

[0046] "Intolerante" como usado no presente documento significa que o tratamento não pode ser continuado devido a efeitos adversos causados pelo medicamento.

[0047] Sobrevivência global (OS) refere-se ao período de um perí- odo aleatório até a morte devido a qualquer causa. Para os indivíduos os quais estavam ainda vivos no ultimo acompanhamento, OS foi re- gistrado como dados censurados na hora do último acompanhamento. Para os indivíduos os quais perderam o acompanhamento, OS foi re- gistrado como dados censurados na hora da última confirmação de sobrevivência, antes do último acompanhamento. OS com dados cen- surados são definidos como o período de agrupamento aleatório para censurar dados.

[0048] Taxa de resposta objetiva (ORR) refere-se à proporção de pacientes os quais tumores são reduzidos a uma certa extensão e mantêm o nível por um certo período de tempo, incluindo casos de CR e PR. Resposta objetiva de tumor é avaliada de acordo com os crité- rios de avaliação de resposta de tumor (critérios de RECIST 1.1). Indi- víduos devem ter lesões de tumor mensuráveis na linha de bases e a eficácia foi classificada como resposta completa (CR), resposta parcial (PR), doença estável (SD), e doença progressiva (PD) de acordo com os critérios de RECIST 1.1.

[0049] Taxa de controle de doença (DCR) refere-se à percentagem de pacientes os quais foram confirmados como resposta completa, resposta parcial, e doença estável (≥ 8 semanas) em pacientes aos quais a eficácia é avaliável.

[0050] Resposta completa (CR): Todas as lesões alvo desapare- cem e todos os linfonodos patológicos (incluindo nódulos alvos e nódu- los não alvos) têm menos do que um diâmetro curto de 10 mm.

[0051] Resposta parcial (PR): A soma de diâmetros de lesões alvo é reduzida por pelo menos 30% em comparação com o nível de linha de bases.

[0052] Doença progressiva (PD): O valor mínimo da soma de diâ- metros de todas as lesões alvo medidas durante o estudo experimen- tal é usado como uma referência, a soma de diâmetros é relativamente aumentada por pelo menos 20% (o valor medido na linha de bases será usado como uma referência, se for mínimo; Além disso, o valor absoluto da soma de the diâmetros deve ser aumentado por pelo me- nos 5 mm (desenvolvimento de uma ou mais novas lesões são tam- bém consideradas as doença progressiva).

[0053] Doença estável (SD): A extensão de redução das lesões alvos não satisfaz PR e a extensão de aumento não satisfaz PD. SD cai em entre PR e PD. O valor mínimo da soma de diâmetros pode ser usado como uma referência. Descrição dos Desenhos

[0054] A Figura 1 mostra as mudanças nos valores do diâmetro das lesões alvo entre o grupo de administração de Apatinib contínuo e a linha de bases.

[0055] A Figura 2 mostra as mudanças nos valores do diâmetro das lesões alvo entre o grupo Apatinib (7 dias de administração e 7 dias de retirada) e a linha de bases.

Descrição Detalhada da Revelação

[0056] A invenção é ulteriormente descrita abaixo em ligação com os exemplo, mas estes exemplos não têm a finalidade de limitar o es- copo da invenção.

[0057] Exemplo 1: Clinical study of anticorpo de anti-PD-1 em combinação com Apatinib mesilato para o tratamento de Câncer de mama negativo triplo

1. Anticorpos e compostos a serem testados

[0058] O anticorpo PD-1 tem uma cadeia pesada e uma cadeia leve como mostrado na SEQ ID NO: 7 e SEQ ID NO: 8 na presente invenção. 20 mg/ml de Anticorpo PD-1 foram preparados a partir de 200 mg/frasco para o uso.

[0059] Comprimidos de mesilato de Apatinib estão comercialmente disponíveis.

[0060] 2. Critérios de inscrição: (1) Câncer de mama negativo triplo recorrente e metastático foi patologicamente confirmado (ER negativo (percentagem de IHC ER positiva <1%), PR negativa (percentagem de IHC PR positiva <1%), HER2 negativa (IHC-/+ ou IHC++ mas FISH/CISH-)); (2) Os pacientes foram trados com antraciclinas e taxói- des, mas não conseguiu o tratamento. Na fase de recorrência e metás- tase, as linhas quimioterapêuticas usadas <3 linhas; (3) Os pacientes têm lesões mensuráveis; (4) classificação de ECOG é de 0-1.

[0061] 3. Regimes de administração dosada exemplares de PD-1 e Apatinib são como se segue:

[0062] 200 mg de Anticorpo PD-1, intravenosamente introduzidos, uma vez a cada duas semanas + 375 mg de Apatinib, oralmente, uma vez por dia;

[0063] 200 mg de Anticorpo PD-1, intravenosamente introduzidos, uma vez a cada duas semanas + 375 mg de Apatinib, oralmente, 7 di- as de administração e 7 dias de retirada;

[0064] 200 mg de Anticorpo PD-1, intravenosamente introduzidos, uma vez a cada duas semanas + 250 mg de Apatinib, oralmente, uma vez por dia;

[0065] 200 mg de Anticorpo PD-1, intravenosamente introduzidos, uma vez a cada duas semanas + 250 mg de Apatinib, oralmente, 7 di- as de administração e 7 dias de retirada.

4. Regime de administração dosada

[0066] O anticorpo PD-1 foi administrado intravenosamente em uma dose fixa de 200 mg, via gotejamento intravenoso por 30 min (não menos do que 20 mins, no mais do que 60 min), uma vez a cada 2 semanas, em um ciclo de 4 semanas, com uma administração máxima de duração de 2 anos.

[0067] Apatinib foi administrado oralmente depois das refeições, uma vez por dia, um comprimido de cada vez, (250 mg/comprimido ou 375 mg/comprimido), 7 dias de administração, 7 ou 14 dias de retirada.

5. Ajuste de dosagem

[0068] Com base nos efeitos tóxicos e efeitos adversos do fárma- co de estudo, a administração dosada dos fármacos de estudo pode ser pausada, regulada para baixo e finalizada durante o estudo.

[0069] A administração do anticorpo PD-1 foi permitida que seja pausada durante o estudo, por até 8 semanas; quando a administra- ção do anticorpo PD-1 foi atrasada por mais do que 3 dias, nenhuma administração dada para o ponto real, e uma dose de 200 mg seriam administrados até a próxima hora de administração como escalonada.

[0070] Além da pausa da administração dosada, a dose do anti- corpo PD-1 pode ser regulada para baixo até 3 mg/kg, q2w, para indi- víduos com baixo peso.

[0071] Devido à toxicidade relacionada com Apatinib, ajustes de dosagem incluídos: pausa da administração dosada (não mais do que 28 dias), regulação para baixo de dose (375 mg/d grupo de dose), e finalização de administração dosada. Foi apenas permitido que regule para baixo a dose de Apatinib durante o estudo, e a dose de Apatinib pode ser regulada para baixo de 375 mg/d a 250 mg/d. No entanto, não foi deixado que ser regule para cima a dose de Apatinib. Quando toxicidades relacionadas com Apatinib foram observadas, a adminis- tração seria pausada primeiro, e então seria administrada com a dose original, dose regulada para baixo ou administração finalizada, depen- dente da recuperação a partir da toxidade. Depois que a administração de Apatinib foi terminada, a administração da monoterapia de anticor- po PD-1 ao indivíduo pode ser continuada.

6. Resultados

[0072] Dois grupos de pacientes recebidos com 200 mg de anti- corpo PD-1, IV, q2W; 250 mg de Apatinib diariamente oral; e Anticorpo PD-1, IV, q2W; 250 mg de Apatinib administrados em um ciclo de 14 dias (incluindo 7 dias de administração, 7 dias de retirada); respecti- vamente. 19 pacientes foram recrutados, a 10 pacientes foram recebi- dos com administração contínua, e a 9 pacientes foram administrados por 7 dias com 7 dias de retirada. Dezessete pacientes foram avaliá- vel, em que oito pacientes estavam no grupo de administração contí- nua e nove pacientes estavam no grupo de administração por 7 dias mais retirada por 7 dias. A primeira avaliação da eficácia foi realizada no grupo de administração contínua, em que PR: 3 pacientes, SD: 2 pacientes, pacientes PD 3, ORR foi de de 37,5%, DCR foi de 62,5%; como para o grupo de administração por 7 dias + retirada por 7 dias, em que SD: 4 pacientes, PD: 5 pacientes, ORR foi de 0%, DCR foi de 44,4%.

[0073] Alguns indivíduos foram subsequentemente recrutados, pa- ra um total de 23 pacientes, com os seguintes resultados:

Número de Avaliável PR PR confirmado SD ORR DCR pacientes Grupo de administração 10 9 0 0 4 0 44,40% intermitente Grupo de administração 13 13 6 5 3 38,50% 61,50% contínua

[0074] Co-administração do anticorpo PD-1 e Apatinib na presente invenção foi tolerável e segura em indivíduos com câncer de mama negativo triplo. Mais indivíduos finalizaram o tratamento devido â do- ença progressiva. Substancialmente nenhum hemangioma capilar foi observado no grupo de administração contínua, significativamente su- perior à incidência do hemangioma capilar ocorreu na monoterapia de anticorpo PD-1 usada na experiência clínica fase I.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Uso de um anticorpo de anti-PD-1 ou um seu fragmento de ligação de antígeno, caracterizado pelo fato de que em combinação com Apatinib ou um seu sal farmaceuticamente aceitável na fabricação de um medicamento para o tratamento de Câncer de mama negativo triplo.

2. Uso da reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o anticorpo de anti-PD-1 ou um seu fragmento de ligação de antígeno é selecionado do grupo que consiste de AMP-224, GLS-010, IBI-308, REGN-2810, PDR-001, BGB-A317, Pidilizumab, PF-06801591, Ge- nolimzumab, CA-170, MEDI-0680, JS-001, TSR-042, Camrelizumab, Pembrolizumab, LZM-009, AK-103 e Nivolumab.

3. Uso da reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a região variável de cadeia leve do anticorpo de anti-PD-1 ou um seu fragmento de ligação de antígeno compreende LCDR1, LCDR2 e LCDR3 como mostrado na SEQ ID NO: 4, SEQ ID NO: 5 e SEQ ID NO: 6, respectivamente, e a região variável de cadeia pesada do anti- corpo de anti-PD-1 compreende HCDR1, HCDR2 e HCDR3 como mostrado na SEQ ID NO: 1, SEQ ID NO: 2 e SEQ ID NO: 3, respecti- vamente.

4. Uso da reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o anticorpo de anti-PD-1 is a anticorpo humanizado.

5. Uso da reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a sequência de região vaiável de cadeia leve de anticorpo humanizado é mostrada na SEQ ID NO:10 ou uma sua variante; de preferência, a dita variante tem de 0-10 mudanças de amino ácidos na região variá- vel de cadeia leve; mais de preferência, a mudança de amino ácido é A43S; a sequência de região variável de cadeia pesada é mostrada na SEQ ID NO:9 ou uma sua variante; de preferência, a dita variante tem de 0-10 mudanças de amino ácidos na região variável de cadeia pe-

sada; mais de preferência, a mudança de amino ácido é G44R.

6. Uso da reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a sequência de cadeia leve de anticorpo humanizado é mostrada na SEQ ID NO:8 ou uma sua variante; de preferência, a dita variante tem de 0-10 mudanças de amino ácidos na região variável de cadeia leve; mais de preferência, a mudança de amino ácido é A43S; a sequência de cadeia pesada é mostrada na SEQ ID NO: 7 ou uma sua variante; de preferência, a dita variante tem de 0-10 mudanças de amino ácidos na região variável de cadeia pesada; mais de preferência, a mudança de amino ácido é G44R.

7. Uso da reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a sequência de cadeia leve de anticorpo humanizado é mostrada na SEQ ID NO: 8 e a sequência de cadeia pesada é mostrada na SEQ ID NO: 7.

8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, caracterizado pelo fato de que a quimioterapia falhou no tratamento do câncer de mama negativo triplo.

9. Uso da reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o agente quimioterapêutico é um ou mais selecionados do grupo que consiste de antraciclinas, taxóides, vinorelbina, capecitabina, gencita- bina e fármacos à base de platina.

10. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a dose do anticorpo PD-1 ou um seu fragmento de ligação de antígeno é de 1 a 10 mg/kg, de preferên- cia é de 1 mg/kg, 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg ou de 10 mg/kg, mais de preferência é de 1 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg ou 10 mg/kg.

11. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a dose do anticorpo PD-1 ou um seu fragmento de ligação de antígeno é de 50 a 600 mg, de preferên-

cia é de 50 mg, 60 mg, 70 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg ou 600 mg, mais de preferência é de 60 mg, 100 mg, 200 mg, 400 mg ou 600 mg.

12. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a dose de Apatinib ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é de 100 a 500 mg, de preferência é de 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg ou 500 mg, mais de prefe- rência é de 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg ou 375 mg.

13. Embalagem farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende Apatinib ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um anticorpo de anti-PD-1 ou um seu fragmento de ligação de antí- geno como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 12.

14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade eficaz de um anticorpo PD-1 ou um seu fragmento de ligação de antígeno e Apatinib ou um seu sal farma- ceuticamente aceitável como definido em qualquer uma das reivindi- cações 1 a 12, e um ou mais excipientes, diluentes ou veículos farma- ceuticamente aceitáveis.