CN110713568A - 离子液体中合成L-苯丙氨酸酯化蔗渣木聚糖-g-VAc的方法 - Google Patents

离子液体中合成L-苯丙氨酸酯化蔗渣木聚糖-g-VAc的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种离子液体中合成L‑苯丙氨酸酯化蔗渣木聚糖‑g‑VAc的方法。以蔗渣木聚糖为主要原料，在由N‑甲基咪唑与氯乙醇反应得到的氯化‑1‑(2‑羟乙基)‑3‑甲基咪唑离子液体溶剂中，以乙酸乙烯酯(VAc)为接枝单体，经过硫酸铵引发合成蔗渣木聚糖‑g‑VAc；再以酰氯化的BOC‑L‑苯丙氨酸（叔丁氧羰基‑L‑苯丙氨酸）为酯化剂，4‑二甲氨基吡啶(DMAP)与环烷酸钴为复合催化剂，经催化酯化合成了一种复合修饰衍生物L‑苯丙氨酸酯化蔗渣木聚糖‑g‑VAc。本发明赋予了木聚糖衍生物对肿瘤细胞的特异活性，使其在医药领域具有潜在的应用价值。

Description

离子液体中合成L-苯丙氨酸酯化蔗渣木聚糖-g-VAc的方法
技术领域
本发明涉及精细化工领域，特别是一种离子液体中合成L-苯丙氨酸酯化蔗渣木聚糖-g-VAc的方法。
背景技术
木聚糖是在自然界中分布广阔、可再生、附加价值较高的绿色生物质资源，经过改性后的木聚糖其分子结构、理化性能发生显著变化，其抑制、抗菌、抗炎、抗肿瘤和免疫调节等生物活性显著提高。近年来，国内外学者通过醚化、氧化、胺化、酯化、接枝共聚等一系列的化学修饰，增加木聚糖的活性基团，使其获得更高的生物活性。但目前研究多为木聚糖的简单或一步修饰，对复合改性木聚糖的研究鲜有文献报道。
蔗渣木聚糖常通过酯化、接枝等化学修饰手段增强其物理化学性能。但是，构建木聚糖均相反应体系，首先要解决其分子内和分子间氢键造成的溶解性难题。绿色溶剂离子液体以其熔点低、酸性可调及良好的溶解性能等优异的理化特性成为纤维素和半纤维素的新型溶剂。离子液体与传统有机溶剂相比，具有不挥发性和可回收利用的优点，避免了有机溶剂所造成的污染。本发明以离子液体为溶剂，可以使木聚糖易于溶解在体系中，有利于下一步木聚糖的接枝酯化反应。VAc是一种优良的接枝单体，将其与蔗渣木聚糖进行接枝共聚反应并在蔗渣木聚糖侧链引入VAc分子基团后，蔗渣木聚糖的水溶性及生物活性明显改善。此外，L-苯丙氨酸是人体不能合成的八种氨基酸之一，它也是对氟苯丙氨酸等多种抗癌药物的重要中间体。本发明经过探索研究发现，蔗渣木聚糖结合L-苯丙氨酸形成新的物质，可以较快地与病变细胞结合，有显著的抗肿瘤等生物活性。
本发明以蔗渣木聚糖为主要原料，在由N-甲基咪唑与氯乙醇反应得到的氯化-1-(2-羟乙基)-3-甲基咪唑([Hemim]Cl)离子液体溶剂中，以乙酸乙烯酯(VAc)为接枝单体，经过硫酸铵引发合成蔗渣木聚糖-g-VAc；再以酰氯化的BOC-L-苯丙氨酸(叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸)为酯化剂，4-二甲氨基吡啶(DMAP)与环烷酸钴为复合催化剂，经催化酯化合成了一种复合修饰衍生物L-苯丙氨酸酯化蔗渣木聚糖-g-VAc。
发明内容
本发明旨在通过接枝及酯化反应，增强蔗渣木聚糖的生物活性，扩大在精细化工领域的应用范围，提供一种有生物活性离子液体中合成L-苯丙氨酸酯化蔗渣木聚糖-g-VAc的方法。
本发明的具体步骤为：
(1)量取15～20mL分析纯N-甲基咪唑与18～25mL分析纯氯乙醇加入到250mL四口烧瓶中，在油浴中加热体系至60～80℃，搅拌反应24～36小时，得到离子液体氯化-1-(2-羟乙基)-3-甲基咪唑([Hemim]Cl)。
(2)待步骤(1)反应结束后，将所得物料冷却至室温后，置于0～5℃冰箱内冷藏10～15小时析出沉淀，过滤沉淀并用15～25mL分析纯丙烯酸乙酯洗涤、抽滤3次。滤饼放入表面皿中，置于50℃真空恒温干燥箱内干燥24小时，取出冷却至室温，得常温固体离子液体氯化-1-(2-羟乙基)-3-甲基咪唑。
(3)将8～15g蔗渣木聚糖置于50～60℃真空恒温干燥箱内干燥24小时至恒重，得干基蔗渣木聚糖。
(4)称取0.4～0.8g过硫酸铵加入50mL烧杯中，并加入20～40mL去离子水，搅拌均匀得引发剂溶液，备用。
(5)称取8～15g步骤(2)所得离子液体氯化-1-(2-羟乙基)-3-甲基咪唑加入到100mL四口烧瓶中，搅拌下将体系温度升温至60～80℃。搅拌10～20分钟，待离子液体熔化后，加入8～10g步骤(3)所得干基蔗渣木聚糖，在油浴下恒温搅拌加热1～2小时，直至木聚糖完全溶解在离子液体中，形成均匀透明的溶液。然后，同时滴加3～5mL分析纯单体乙酸乙烯酯和步骤(4)所得引发剂过硫酸铵溶液，进行接枝共聚反应，控制在3～5小时滴加完毕，继续反应1～2小时，将物料冷却至室温。
(6)向步骤(5)所得物料中加入20～30mL去离子水，搅拌15～30分钟至离子液体析出后过滤，滤饼置于表面皿中，置于50℃真空恒温干燥箱中干燥24小时。
(7)滤液转入250mL四口烧瓶中，再加入30～50mL分析纯无水乙醇，搅拌均匀后静置30～40分钟，过滤并依次分别用5～10mL分析纯无水乙醇、5～10mL分析纯丙酮洗涤、抽滤3次，得蔗渣木聚糖-g-VAc粗产物。
(8)将步骤(7)所得蔗渣木聚糖-g-VAc粗产物放入索氏抽提器中，并加入150～200mL分析纯环己烷抽提12～18小时。抽提完毕后取出物料放入表面皿中，送入60℃真空恒温干燥箱中干燥12～24小时至恒重，得纯蔗渣木聚糖-g-VAc。
(9)称取3～6g BOC-L-苯丙氨酸加入250mL的四口烧瓶中，再加入20～30mL分析纯二氯亚砜，体系加热升温至50～60℃，再加入0.5～1mL分析纯N,N-二甲基甲酰胺催化剂，搅拌反应2～3小时，得酰氯化BOC-L-苯丙氨酸粗产物溶液。降温至室温，将粗产物溶液在分液漏斗中静置分层后，下层转入50mL烧杯中，上层液体回收。该烧杯中加入20～30mL分析纯四氯化碳，搅拌均匀后，置于温度为5～7℃的冰箱冷藏室中静置6～8小时重结晶，过滤四氯化碳溶剂后得到酰氯化BOC-L-苯丙氨酸，备用。
(10)称取10～15g步骤(2)所得离子液体氯化-1-(2-羟乙基)-3-甲基咪唑加入到250mL四口烧瓶中，将体系温度升至80～100℃，搅拌下待离子液体熔化后，加入3～6g步骤(7)所得蔗渣木聚糖-g-VAc，恒温搅拌0.5～1小时。依次加入0.3～0.6g4-二甲氨基吡啶、0.1～0.15g环烷酸钴和步骤(9)所得1～2g酰氯化BOC-L-苯丙氨酸，控制反应温度在80～100℃，搅拌反应3～5小时，将物料冷却至室温并静置30～50分钟。
(11)向步骤(10)所得物料中加入20～30mL去离子水，使离子液体全部析出后过滤；再向四口烧瓶中加入20～30mL分析纯无水乙醇，搅拌均匀后静置30～40分钟后，继续过滤并依次分别用15～20mL分析纯无水乙醇和10～15mL分析纯丙酮洗涤、抽滤2～3次，得产物BOC-L-苯丙氨酸酯化蔗渣木聚糖-g-VAc粗产物。
(12)将步骤(11)所得粗产物加入到250mL四口烧瓶中，依次加入20～30mL去离子水、5～10mL分析纯三氟乙酸，控制反应温度在40～45℃，搅拌反应30～50分钟，再加入10～20mL浓度为0.5mol/L的NaHCO3溶液调节pH至8～10。反应后的物料置于旋转蒸发仪中旋蒸，在60～70℃下蒸发溶剂2～3小时，再将溶剂蒸发后的物料置于60℃恒温干燥箱中干燥24小时至恒重，得产物L-苯丙氨酸酯化蔗渣木聚糖-g-VAc。
(13)利用酸碱滴定法对产物L-苯丙氨酸酯化蔗渣木聚糖-g-VAc进行酯化取代度的测定，具体步骤如下：精确称取约0.5g产物样品放入50mL锥形瓶中，向锥形瓶中加入20mL去离子水并充分摇匀，加入3滴酚酞指示剂，用浓度为0.5mol/L的NaOH标准溶液将样品溶液滴定至浅红色，且能维持30秒内红色不退除。加入2.5mL浓度0.5mol/L的氢氧化钠溶液，摇匀，密封，在室温下置于电动振荡器震荡皂化4小时后，用浓度为0.5mol/L的盐酸标准溶液滴定至溶液体系为无色，记录滴定消耗的盐酸标准溶液体积为V1；在相同条件下，用蔗渣木聚糖进行空白滴定，记录消耗的盐酸标准溶液体积V0。目标产物中酯羰基的质量分数(WC)、L-苯丙氨酸酯化蔗渣木聚糖-g-VAc的酯化取代度(DSC)，计算公式如下：
Figure BDA0002243310840000041
Figure BDA0002243310840000042
式中：
Wc——目标产物中含有酯羰基的质量分数，％；
V0——进行蔗渣木聚糖空白滴定消耗盐酸标准溶液体积，单位mL；
V1——滴定目标产物消耗的盐酸标准溶液体积，单位mL；
CHCl——盐酸标准溶液浓度，单位moL/L；
m——产物样品的质量，单位g；
DSc——L-苯丙氨酸酯化蔗渣木聚糖-g-VAc的酯化取代度；
M和132——羧酸酯化剂的酰基和蔗渣木聚糖脱水木糖单元的相对分子质量。
本发明在绿色溶剂离子液体的反应环境下，经过接枝、酯化、脱叔丁氧羰基等多步反应合成了具有生物活性的L-苯丙氨酸酯化蔗渣木聚糖-g-VAc，在引入功能性基团的共同作用下，使蔗渣木聚糖的抗肿瘤等生物活性得到了提高，拓宽了蔗渣木聚糖在医药、食品、精细化工等领域的应用。
附图说明
图1为原蔗渣木聚糖的SEM照片。
图2为L-苯丙氨酸酯化蔗渣木聚糖-g-VAc的SEM照片。
图3为原蔗渣木聚糖的IR图。
图4为L-苯丙氨酸酯化蔗渣木聚糖-g-VAc的IR图。
图5为原蔗渣木聚糖的XRD图。
图6为L-苯丙氨酸酯化蔗渣木聚糖-g-VAc的XRD图。
图7为原蔗渣木聚糖的TG及DTG曲线。
图8为L-苯丙氨酸酯化蔗渣木聚糖-g-VAc的TG及DTG曲线。
具体实施方式
实施例：
(1)量取18mL分析纯N-甲基咪唑与22mL分析纯氯乙醇加入到250mL四口烧瓶中，在油浴中加热体系至70℃，搅拌反应36小时，得到离子液体氯化-1-(2-羟乙基)-3-甲基咪唑([Hemim]Cl)。
(2)待步骤(1)反应结束后，将所得物料冷却至室温后，置于5℃冰箱内冷藏15小时析出沉淀，过滤沉淀并用15mL分析纯丙烯酸乙酯洗涤、抽滤3次。滤饼放入表面皿中，置于50℃真空恒温干燥箱内干燥24小时，取出冷却至室温，得常温固体离子液体氯化-1-(2-羟乙基)-3-甲基咪唑。
(3)将12g蔗渣木聚糖置于50℃真空恒温干燥箱内干燥24小时至恒重，得干基蔗渣木聚糖。
(4)称取0.4g过硫酸铵加入50mL烧杯中，并加入36mL去离子水，搅拌均匀得引发剂溶液，备用。
(5)称取12g步骤(2)所得离子液体氯化-1-(2-羟乙基)-3-甲基咪唑加入到100mL四口烧瓶中，搅拌下将体系温度升温至65℃。搅拌10分钟，待离子液体熔化后，加入8g步骤(3)所得干基蔗渣木聚糖，在油浴下恒温搅拌加热2小时，直至木聚糖完全溶解在离子液体中，形成均匀透明的溶液。然后，同时滴加3mL分析纯单体乙酸乙烯酯和步骤(4)所得引发剂过硫酸铵溶液，进行接枝共聚反应，控制在4小时滴加完毕，继续反应1小时，将物料冷却至室温。
(6)向步骤(5)所得物料中加入30mL去离子水，搅拌20分钟至离子液体析出后过滤，滤饼置于表面皿中，置于50℃真空恒温干燥箱中干燥24小时。
(7)滤液转入250mL四口烧瓶中，再加入50mL分析纯无水乙醇，搅拌均匀后静置40分钟，过滤并依次分别用10mL分析纯无水乙醇、10mL分析纯丙酮洗涤、抽滤3次，得蔗渣木聚糖-g-VAc粗产物。
(8)将步骤(7)所得蔗渣木聚糖-g-VAc粗产物放入索氏抽提器中，并加入180mL分析纯环己烷抽提12小时。抽提完毕后取出物料放入表面皿中，送入60℃真空恒温干燥箱中干燥12小时至恒重，得纯蔗渣木聚糖-g-VAc。
(9)称取6g BOC-L-苯丙氨酸加入250mL的四口烧瓶中，再加入30mL分析纯二氯亚砜，体系加热升温至50℃，再加入0.6mL分析纯N,N-二甲基甲酰胺催化剂，搅拌反应2小时，得酰氯化BOC-L-苯丙氨酸粗产物溶液。降温至室温，将粗产物溶液在分液漏斗中静置分层后，下层转入50mL烧杯中，上层液体回收。该烧杯中加入20mL分析纯四氯化碳，搅拌均匀后，置于温度为5℃的冰箱冷藏室中静置8小时重结晶，过滤四氯化碳溶剂后得到酰氯化BOC-L-苯丙氨酸，备用。
(10)称取10g步骤(2)所得离子液体氯化-1-(2-羟乙基)-3-甲基咪唑加入到250mL四口烧瓶中，将体系温度升至100℃，搅拌下待离子液体熔化后，加入4.8g步骤(7)所得蔗渣木聚糖-g-VAc，恒温搅拌0.5小时。依次加入0.3g 4-二甲氨基吡啶、0.1g环烷酸钴和步骤(9)所得1.5g酰氯化BOC-L-苯丙氨酸，控制反应温度在100℃，搅拌反应4小时，将物料冷却至室温并静置30分钟。
(11)向步骤(10)所得物料中加入30mL去离子水，使离子液体全部析出后过滤；再向四口烧瓶中加入20mL分析纯无水乙醇，搅拌均匀后静置40分钟后，继续过滤并依次分别用20mL分析纯无水乙醇和15mL分析纯丙酮洗涤、抽滤3次，得产物BOC-L-苯丙氨酸酯化蔗渣木聚糖-g-VAc粗产物。
(12)将步骤(11)所得粗产物加入到250mL四口烧瓶中，依次加入20mL去离子水、5mL分析纯三氟乙酸，控制反应温度在40℃，搅拌反应50分钟，再加入10mL浓度为0.5mol/L的NaHCO3溶液调节pH至10。反应后的物料置于旋转蒸发仪中旋蒸，在60～70℃下蒸发溶剂2小时，再将溶剂蒸发后的物料置于60℃恒温干燥箱中干燥24小时至恒重，得产物L-苯丙氨酸酯化蔗渣木聚糖-g-VAc。
(13)采用酸碱滴定法对步骤(12)所得L-苯丙氨酸酯化蔗渣木聚糖-g-VAc的酯化取代度进行测定，测得DSc为0.153。
产物L-苯丙氨酸酯化蔗渣木聚糖-g-VAc经SEM分析，样品表面变得粗糙，但包裹性更加紧密，立体性更强，与原蔗渣木聚糖颗粒的表面结构有明显不同，说明木聚糖分子中引入了较多的基团和化学键使得分子间和分子内的作用力增强，空间的排布变得十分紧密。经IR分析，3471.38cm-1处为木聚糖骨架中O—H的伸缩振动形成的强性宽峰，2942.96cm-1为C—H对称伸缩振动吸收峰，1722.19cm-1为氨基酸分子苯环的骨架振动，1353.84cm-1为单体中甲基的扭曲变形振动吸收峰，1241.35cm-1为乙酸基上的C—O单键的伸缩振动吸收峰，981.63cm-1为不饱和碳原子的C—H键的面外弯曲振动。经XRD分析，经过接枝和酯化两步修饰反应的木聚糖衍生物在2θ为20.8257°、24.8507°、26.3771°、34.9246°、36.491°位置出现了新的连续衍射特征峰，其中原木聚糖在18.1988°处的衍射特征峰偏移到20.8257°，峰强度由1998.5增加到2355.46。多数的新衍射峰较原木聚糖在相同位置的衍射强度高出较多，而在40°～60°范围内改性前后的峰面积、衍射强度没有发明显的变化，说明接枝共聚改性主要发生在无定形区，而且单体和酯化剂的引入改变了木聚糖的结晶状态和晶体构型，晶相含量变化明显。分析产物的TG-DTG曲线，其热分解包括了三个过程，在低于220℃时质量变化较小，主要可能是木聚糖的水或低沸点小分子杂质的损失；在温度为220～280℃的范围内，质量变化较大，L-苯丙氨酸酯化蔗渣木聚糖-g-VAc质量损失了将近30％，该木聚糖衍生物的分子链发生断裂或裂解，但比原木聚糖的在相同温度范围内质量损失要小；420℃是产物的最大失重温度，说明烯类单体的引发提高了木聚糖分子的耐热性和稳定性。

Claims (1)

1.一种离子液体中合成L-苯丙氨酸酯化蔗渣木聚糖-g-VAc的方法，其特征在于具体步骤为：
(1)量取15~20mL分析纯N-甲基咪唑与18~25mL分析纯氯乙醇加入到250mL四口烧瓶中，在油浴中加热体系至60~80℃，搅拌反应24~36小时，得到离子液体氯化-1-(2-羟乙基)-3-甲基咪唑([Hemim]Cl)；
(2)待步骤(1)反应结束后，将所得物料冷却至室温后，置于0~5℃冰箱内冷藏10~15小时析出沉淀，过滤沉淀并用15~25mL分析纯丙烯酸乙酯洗涤、抽滤3次；滤饼放入表面皿中，置于50℃真空恒温干燥箱内干燥24小时，取出冷却至室温，得常温固体离子液体氯化-1-(2-羟乙基)-3-甲基咪唑；
(3)将8~15g蔗渣木聚糖置于50~60℃真空恒温干燥箱内干燥24小时至恒重，得干基蔗渣木聚糖；
(4)称取0.4~0.8g过硫酸铵加入50mL烧杯中，并加入20~40mL去离子水，搅拌均匀得引发剂溶液，备用；
(5)称取8~15g步骤(2)所得离子液体氯化-1-(2-羟乙基)-3-甲基咪唑加入到100mL四口烧瓶中，搅拌下将体系温度升温至60~80℃；搅拌10~20分钟，待离子液体熔化后，加入8~10g步骤(3)所得干基蔗渣木聚糖，在油浴下恒温搅拌加热1~2小时，直至木聚糖完全溶解在离子液体中，形成均匀透明的溶液；然后，同时滴加3~5mL分析纯单体乙酸乙烯酯和步骤(4)所得引发剂过硫酸铵溶液，进行接枝共聚反应，控制在3~5小时滴加完毕，继续反应1~2小时，将物料冷却至室温；
(6)向步骤(5)所得物料中加入20~30mL去离子水，搅拌15~30分钟至离子液体析出后过滤，滤饼置于表面皿中，置于50℃真空恒温干燥箱中干燥24小时；
(7)滤液转入250mL四口烧瓶中，再加入30~50mL分析纯无水乙醇，搅拌均匀后静置30~40分钟，过滤并依次分别用5~10mL分析纯无水乙醇、5~10mL分析纯丙酮洗涤、抽滤3次，得蔗渣木聚糖-g-VAc粗产物；
(8)将步骤(7)所得蔗渣木聚糖-g-VAc粗产物放入索氏抽提器中，并加入150~200mL分析纯环己烷抽提12~18小时；抽提完毕后取出物料放入表面皿中，送入60℃真空恒温干燥箱中干燥12~24小时至恒重，得纯蔗渣木聚糖-g-VAc；
(9)称取3~6g BOC-L-苯丙氨酸加入250mL的四口烧瓶中，再加入20~30mL分析纯二氯亚砜，体系加热升温至50~60℃，再加入0.5~1mL分析纯N,N-二甲基甲酰胺催化剂，搅拌反应2~3小时，得酰氯化BOC-L-苯丙氨酸粗产物溶液；降温至室温，将粗产物溶液在分液漏斗中静置分层后，下层转入50mL烧杯中，上层液体回收；该烧杯中加入20~30mL分析纯四氯化碳，搅拌均匀后，置于温度为5~7℃的冰箱冷藏室中静置6~8小时重结晶，过滤四氯化碳溶剂后得到酰氯化BOC-L-苯丙氨酸，备用；
(10)称取10~15g步骤(2)所得离子液体氯化-1-(2-羟乙基)-3-甲基咪唑加入到250mL四口烧瓶中，将体系温度升至80~100℃，搅拌下待离子液体熔化后，加入3~6g步骤(7)所得蔗渣木聚糖-g-VAc，恒温搅拌0.5~1小时；依次加入0.3~0.6g 4-二甲氨基吡啶、0.1~0.15g环烷酸钴和步骤(9)所得1~2g酰氯化BOC-L-苯丙氨酸，控制反应温度在80~100℃，搅拌反应3~5小时，将物料冷却至室温并静置30~50分钟；
(11)向步骤(10)所得物料中加入20~30mL去离子水，使离子液体全部析出后过滤；再向四口烧瓶中加入20~30mL分析纯无水乙醇，搅拌均匀后静置30~40分钟后，继续过滤并依次分别用15~20mL分析纯无水乙醇和10~15mL分析纯丙酮洗涤、抽滤2~3次，得产物BOC-L-苯丙氨酸酯化蔗渣木聚糖-g-VAc粗产物；
(12) 将步骤(11)所得粗产物加入到250mL四口烧瓶中，依次加入20~30mL去离子水、5~10mL分析纯三氟乙酸，控制反应温度在40~45℃，搅拌反应30~50分钟，再加入10~20mL浓度为0.5mol/L的NaHCO3溶液调节pH至8~10；反应后的物料置于旋转蒸发仪中旋蒸，在60~70℃下蒸发溶剂2~3小时，再将溶剂蒸发后的物料置于60℃恒温干燥箱中干燥24小时至恒重，得产物L-苯丙氨酸酯化蔗渣木聚糖-g-Vac。
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