CN102924474B - 一种氯吡格雷硫酸氢盐晶型ⅰ的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ的制备方法。所述制备方法包括以下步骤：（1）向氯吡格雷游离碱的2-甲基四氢呋喃溶液中滴加浓硫酸或浓硫酸的2-甲基四氢呋喃溶液得到混合溶液；滴加时所述混合溶液的温度控制在-10℃～5℃；（2）将上述混合溶液升温至10℃～35℃，搅拌析晶，然后将析出的晶体分离，干燥，得到所述氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ。本发明工艺简单易行，重现性好，适合产业化生产，制备的氯吡格雷硫酸氢盐晶型I具有晶型纯度高、HPLC纯度高、有成本优势、稳定性好、溶剂回收率高、环境友好等优点。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学结晶技术领域，具体而言，涉及一种氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ的制备方法。
背景技术
氯吡格雷硫酸氢盐是法国赛诺菲公司开发的一种血小板凝聚抑制剂，临床上用于预防和治疗因血小板高凝聚状态引起的心、脑及其他动脉的循环障碍疾病。适用于有过近期发作的中风、心肌梗死和确诊外周动脉疾病的患者，可减少动脉粥样硬化事件的发生。与其他抗血小板药物相比，氯吡格雷硫酸氢盐具有疗效强、安全性好、耐受性佳等优点，多年来一直排名全球畅销药前列。
氯吡格雷硫酸氢盐的分子结构式如下：
EP0281459A最先描述了氯吡格雷硫酸氢盐及其制备方法，但没有提及晶型。WO99065915A1公开了氯吡格雷硫酸氢盐的两种药用晶型——晶型Ⅰ和晶型Ⅱ。晶型Ⅰ为亚稳态晶型，具有较高的溶解度和生物利用度。晶型Ⅱ为热力学稳定性晶型，但溶解度和生物利用度比晶型Ⅰ差。
关于氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ的制备方法已有报道。采用混合溶剂体系的工艺，不足之处是操作复杂，溶剂回收成本高，不利于产业化生产，而采用单一溶剂的工艺也存在不同的缺陷。
WO99065915A1公开了丙酮作为溶剂可以形成晶型Ⅰ或晶型Ⅱ，但是产业化生产不适合采用丙酮，因为晶型Ⅰ在其热动力不稳定的溶剂丙酮中容易不可逆地转变为晶型Ⅱ。
WO03051362A1公开了晶型Ⅰ的一种制备方法：将无定形氯吡格雷硫酸氢盐混悬于一种醚中保持1小时以上，优选C2-8醚，更优选***、叔丁基甲基醚。该发明的起始原料是无定形氯吡格雷硫酸氢盐，实施例中通过将氯吡格雷硫酸氢盐溶解于甲醇或乙醇中，减压除去溶剂，收集油状物或泡沫状物而得到。之后用醚处理，得到晶型Ⅰ或晶型Ⅰ与无定型的混合物，该发明没有提及所得晶型Ⅰ的纯度。该制备方法操作复杂，重现性差，难以产业化控制，并且***和叔丁基甲基醚均为易挥发、易燃的有毒溶剂。
WO2004020443公开了氯吡格雷游离碱与浓硫酸在一种溶剂中成盐，分离出氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ，溶剂选自C1-5醇或它们与C1-4羧酸形成的酯，所得晶型Ⅰ的纯度只能控制在98%。WO2005100364公开了用***、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、异丙醚、二氯甲烷作为溶剂可以制备晶型Ⅰ，实施例中使用甲酸乙酯或乙酸乙酯或异丙醚的产物收率只有50%～64%。实验发现，以乙酸乙酯作为溶剂，成盐过程中容易形成粘稠物粘附于搅拌器上，低温下粘稠物难于分散开，如果长时间搅拌又易发生晶型转变。乙酸丁酯为挥发性有毒溶剂，影响中枢神经***。
CN1903859A使用价格昂贵的五碳酮或六碳酮作为制备晶型Ⅰ的溶剂。
WO2008093357A2公开了产业化规模制备晶型Ⅰ的改进方法，所用溶剂选自乙酰乙酸乙酯、乙酰乙酸甲酯、4-氯乙基乙酰乙酸乙酯、3-硝基丙酰乙酸乙酯、乳酸丙酯、乳酸乙酯、环戊基甲醚、二丙二醇醚、二丁二醇醚、丙基甲基溶纤剂、丁基甲基溶纤剂、丙基乙基溶纤剂、丁基乙基溶纤剂。这些溶剂不常用，沸点高，残留溶剂不易除去，影响产品质量。
CN101805354A公开了氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ的一种制备方法，包括：将氯吡格雷游离碱溶于四氢呋喃中，在-14℃~0℃加入浓硫酸；将混合物反应1~2小时后，升温至20℃~40℃继续反应使晶体充分析出，得到晶体后，过滤、用四氢呋喃洗涤滤饼、抽干、真空干燥，得到晶型Ⅰ。该方法的收率只有73~80%，生产成本较高。四氢呋喃沸点较低，溶剂回收率低，废气排放量大，三废处理成本高，不适合产业化生产。
很显然，已知的氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ的制备方法均存在不同缺陷，不能满足获得高纯度稳定晶型、工艺简便可靠、具有成本优势、适合产业化生产、环保的更高要求。
发明内容
本发明的目的在于：针对现有氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ制备方法的各种不足，提供了一种适合产业化的新的制备方法。该方法的特点是以绿色环保的2-甲基四氢呋喃为溶剂，氯吡格雷游离碱与浓硫酸成盐反应，得到高纯度的氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ，产品杂质少，具有成本优势，贮存稳定性好，环境友好。
本发明人经过大量的溶剂筛选，发现2-甲基四氢呋喃是一种优良的有机溶剂，非常适合氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ的制备。2-甲基四氢呋喃对氯吡格雷游离碱有良好的溶解性，对氯吡格雷硫酸氢盐的溶解度适中、介于丙酮与乙酸乙酯之间，成盐反应中氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ的析出速度适中，产品晶型纯度高，杂质少。既不会像丙酮那样使氯吡格雷硫酸氢盐难于析出，结晶时间的延长使得氯吡格雷硫酸氢盐更容易形成晶型Ⅱ；也不会像乙酸乙酯那样对氯吡格雷硫酸氢盐几乎不溶解，造成成盐析晶速度过快，形成的晶体中易包杂氯吡格雷游离碱，产品纯度不高，稳定性差。
2-甲基四氢呋喃为绿色环保的第四类溶剂，其LD50为5720mg/kg，乙酸乙酯的LD50为5620mg/kg，而四氢呋喃的LD50为1650mg/kg，所以2-甲基四氢呋喃的毒性小，对操作人员健康危害小。
氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ的成盐反应不会消耗溶剂，产业化生产中进行溶剂回收很有必要。相对于四氢呋喃的沸点66℃，2-甲基四氢呋喃的沸点适中，为80℃；2-甲基四氢呋喃更易回收，回收率高，废气排放少，对环境更友好。
基于上述发现，本发明人完成了本发明。
本发明可以通过以下技术方案来实现：
一种氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
（1）向氯吡格雷游离碱的2-甲基四氢呋喃溶液中滴加浓硫酸或浓硫酸的2-甲基四氢呋喃溶液得到混合溶液；滴加时所述混合溶液的温度控制在-10℃~5℃；
（2）将上述混合溶液升温至10℃~35℃，搅拌析晶，然后将析出的晶体分离，干燥，得到所述氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ。
步骤（1）中，所述氯吡格雷游离碱的2-甲基四氢呋喃溶液是通过将氯吡格雷游离碱溶解于2-甲基四氢呋喃中得到。例如，在室温下搅拌即可将氯吡格雷游离碱溶解于2-甲基四氢呋喃中。
优选地，步骤（1）中，所述混合溶液中，所述氯吡格雷游离碱与所述2-甲基四氢呋喃的质量百分比小于等于15:100。如果所述氯吡格雷游离碱与所述2-甲基四氢呋喃的质量百分比大于15:100，则析出的氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ中易混杂油状物。进一步优选地，所述氯吡格雷游离碱与所述2-甲基四氢呋喃的质量百分比小于等于12:100；更优选为3~10:100。当溶剂用量过大时，氯吡格雷硫酸氢盐难于析出，造成收率偏低，且造成溶剂用量大，设备利用率低，成本增加。
优选地，步骤（1）中，滴加时所述混合溶液的温度控制在-5℃~0℃；所述浓硫酸的质量分数为94%~98%；所述混合溶液中，所述浓硫酸与所述氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.95~1.1:1。
更优选地，步骤（1）中，所述浓硫酸的质量分数为98%；所述混合溶液中，所述浓硫酸与所述氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.95~1.0:1。
优选地，所述浓硫酸或浓硫酸的2-甲基四氢呋喃溶液的滴加时间为1~5小时。
优选地，向氯吡格雷游离碱的2-甲基四氢呋喃溶液中滴加浓硫酸或浓硫酸的2-甲基四氢呋喃溶液得到混合溶液（滴加完毕）后，可选择地，将所述混合溶液保温0~1小时。
优选地，步骤（2）中，所述析晶温度为15℃~25℃；所述析晶时间为5~20小时，优选为10~15小时。
步骤（2）中，可以通过本领域公知的方法分离出氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ，例如过滤。从产业化角度考虑，为了避免过滤过程中氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ吸收空气中的水分，造成部分晶体溶解，滤饼表面粘稠，影响产品质量，优选地，所述分离采用氮气压滤进行。更优选地，用2-甲基四氢呋喃洗涤滤饼，次数为1~2次。
步骤（2）中，可以通过本领域公知的方法干燥氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ，例如真空干燥，具体可以为20~50℃下真空干燥5~24小时。
优选地，步骤（1）中，所述氯吡格雷游离碱的2-甲基四氢呋喃溶液中添加有氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ的晶种；且所述氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ的晶种的用量为所述氯吡格雷游离碱重量的1.0%~2.5%。此步骤可以提高结晶速度。本领域技术人员可以理解，不加晶种，同样能取得好的效果。
优选地，本发明的方法进一步包括：将步骤（2）得到的氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ于-15℃~-5℃在丙酮中打浆，打浆时间为20~60分钟；所述丙酮的体积与所述氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ的重量比为5~10ml:1g；然后进行分离和干燥。打浆后的分离和干燥与步骤（2）的分离和干燥操作相同。该打浆步骤不影响产品晶型，可以进一步除去残留的2-甲基四氢呋喃和硫酸，使产品贮存稳定性获得进一步提高。
更优选地，本发明氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ的制备方法具体为：
（1）按照所述氯吡格雷游离碱与所述2-甲基四氢呋喃的质量百分比为3~10:100在室温搅拌将氯吡格雷游离碱溶解在2-甲基四氢呋喃溶液中，将体系温度降至-5℃~0℃；然后滴加质量分数为98%的浓硫酸得到混合溶液；所述浓硫酸与所述氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.95~1.0:1；
（2）将上述混合溶液升温至15℃~25℃，搅拌析晶10~15小时，然后将析出的晶体采用氮气压滤进行分离并用2-甲基四氢呋喃洗涤滤饼1~2次，20~50℃下真空干燥5~24小时，得到氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ；将该氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ于-15℃~-5℃在丙酮中打浆，打浆时间为20~60分钟；所述丙酮的体积与所述氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ的重量比为5~10ml:1g；然后分离和干燥，即得所述氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ。
本领域技术人员可以理解，本发明上述各个步骤，均在充分搅拌条件下进行。
与现有技术相比，本发明氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ的制备方法具有如下优点：
本发明制备方法制备的氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ，HPLC纯度达到99.5%以上，晶型纯度高，不含微量的晶型Ⅱ，产品稳定性好。收率达93%以上，具有成本优势。工艺简单易行，重现性好，适合产业化生产。采用绿色环保低毒的2-甲基四氢呋喃为溶剂，对人员健康危害小，溶剂回收率高，环境友好。
附图说明
图1是实施例8制备的氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ用检测方法1测定的X-射线粉末衍射图谱（XRD）。
图2是实施例8制备的氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ用检测方法2测定的X-射线粉末衍射图谱（XRD）。
图3是实施例8制备的氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ的差示扫描量热法（DSC）曲线。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但是不用于限制本发明的内容。
本发明实施例中的原材料和试剂均为市售产品。
本发明产物的相关检测如下：
相关物质（Related substances）检测
检测仪器：安捷伦1260高效液相色谱仪
检测方法：欧洲药典7.2版记载的氯吡格雷硫酸氢盐质量标准。
X射线粉末衍射图谱测定：
检测仪器：Bruker D8Advance XRD
检测方法1：使用Cu-Kα辐射，扫描角度3.0°～40.0°，扫描步长0.02°，扫描速度0.5秒/步。
检测方法2：使用Cu-Kα辐射，扫描角度11.0°～14.0°，扫描步长0.02°，扫描速度35秒/步。
差示扫描量热法（DSC）分析：
检测仪器：TA Q200DSC
检测方法：升温速度10℃/min，升温至200℃
实施例1
在1000mL四口烧瓶中加入32.1g（0.10摩尔）氯吡格雷游离碱，214g2-甲基四氢呋喃，室温下搅拌溶解，体系降温到-10℃，滴加9.5g98%浓硫酸（0.095摩尔），然后将体系升温到10℃，保温搅拌析晶20小时，氮气压滤，滤饼在常温下真空干燥3小时，再升温到45℃真空干燥10小时，得到39.3g氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ，摩尔收率93.8％，HPLC含量99.6％，所有单杂HPLC含量小于0.1%。
实施例2
在500mL四口烧瓶中加入32.1g（0.10摩尔）氯吡格雷游离碱，270g2-甲基四氢呋喃，搅拌溶解，体系控温-5℃，滴加9.8g98%浓硫酸（0.098摩尔），滴加完毕后将体系升温到20℃，保温搅拌析晶12小时，氮气压滤，滤饼用100mL2-甲基四氢呋喃洗涤，氮气压滤，滤饼在40℃真空干燥10小时，得到39.9g氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ，摩尔收率95.0％，HPLC含量99.8%，所有单杂HPLC含量小于0.1%。
实施例3
在500mL四口烧瓶中加入32.1g（0.10摩尔）氯吡格雷游离碱，321g2-甲基四氢呋喃，搅拌溶解，体系控温0℃，滴加9.8g98%浓硫酸（0.098摩尔），滴加完毕后将体系升温到25℃，保温搅拌析晶10小时，氮气压滤，滤饼在40℃真空干燥10小时，得到40.6g氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ，摩尔收率96.7％，HPLC含量99.8％，所有单杂HPLC含量小于0.1%。
实施例4
在2000mL四口烧瓶中加入32.1g(0.10摩尔）氯吡格雷游离碱，1070g2-甲基四氢呋喃，搅拌溶解，体系控温0℃，加入0.64g氯吡格雷硫酸氢盐晶型I晶种，然后滴加9.8g98%浓硫酸（0.098摩尔），滴加时间1小时，滴加完毕后将体系升温到25℃，保温搅拌析晶10小时，氮气压滤，滤饼在40℃真空干燥10小时，得到40.3g氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ，扣除晶种后摩尔收率94.7%，HPLC纯度99.8%，所有单杂HPLC小于0.1%。再在500mL四口烧瓶中加入340mL丙酮，冷却到-10℃，加入上述制得的40.3g氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ，开动搅拌打浆30分钟，氮气压滤，滤饼在45℃真空干燥10小时，得到39.2g氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ，HPLC含量99.8%，所有单杂HPLC含量小于0.1%。
实施例5
在1000mL四口烧瓶中加入32.1g（0.10摩尔）氯吡格雷游离碱，430g2-甲基四氢呋喃，搅拌溶解，体系降温到5℃，加入0.32g氯吡格雷硫酸氢盐晶型I晶种，然后滴加10g98%浓硫酸（0.10摩尔），然后将体系升温到15℃，保温搅拌析晶15小时，过滤，滤饼用100mL2-甲基四氢呋喃洗涤，抽干，滤饼在常温真空干燥1小时，再升温到40℃真空干燥15小时，得到39.9g氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ，扣除晶种后摩尔收率94.3%，HPLC含量99.7%，所有单杂HPLC含量小于0.1%。
实施例6
在500mL四口烧瓶中加入32.1g（0.10摩尔）氯吡格雷游离碱，250g2-甲基四氢呋喃，搅拌溶解，体系降温到-10℃，滴加11g98%浓硫酸（0.11摩尔），然后将体系升温到35℃，保温搅拌析晶5小时，过滤，滤饼用100mL2-甲基四氢呋喃洗涤，抽干，滤饼在常温下真空干燥3小时，再升温到45℃真空干燥10小时，得到39.1g氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ，摩尔收率93.1％，HPLC含量99.6％，所有单杂HPLC含量小于0.1%。
实施例7
在500mL四口烧瓶中加入32.1g（0.10摩尔）氯吡格雷游离碱，340g2-甲基四氢呋喃，搅拌溶解，体系控温-5℃，加入0.8g氯吡格雷硫酸氢盐晶型I晶种，然后滴加10g94%浓硫酸（0.096摩尔），滴加完毕后将体系升温到20℃，保温搅拌析晶12小时，氮气压滤，滤饼用100mL2-甲基四氢呋喃洗涤，抽干，滤饼在40℃真空干燥10小时，得到40.6g氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ，扣除晶种后摩尔收率95.0%，HPLC含量99.8%，所有单杂HPLC含量小于0.1%。
实施例8
在500mL四口烧瓶中加入32.1g（0.10摩尔）氯吡格雷游离碱，340g2-甲基四氢呋喃，搅拌溶解，体系控温-5℃，滴加10g98%浓硫酸（0.10摩尔）稀释于40g2-甲基四氢呋喃的溶液，滴加完毕后将体系升温到20℃，保温搅拌析晶12小时，氮气压滤，滤饼用100mL2-甲基四氢呋喃洗涤，氮气压滤，滤饼在40℃真空干燥10小时，得到40.7g氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ，摩尔收率96.9%，HPLC含量99.8%，所有单杂HPLC含量小于0.1％。用检测方法1测定的X-射线粉末衍射图谱（XRD）见图1。用检测方法2测定的X-射线粉末衍射图谱（XRD）见图2。差示扫描量热法（DSC）曲线见图3。
实施例9
在500mL四口烧瓶中加入32.1g（0.10摩尔）氯吡格雷游离碱，340g2-甲基四氢呋喃，搅拌溶解，体系控温-5℃，加入0.5g氯吡格雷硫酸氢盐晶型I晶种，然后滴加10g98%浓硫酸（0.10摩尔）稀释于40g2-甲基四氢呋喃的溶液，滴加完毕后将体系升温到15℃，保温搅拌析晶15小时，氮气压滤，滤饼用100mL2-甲基四氢呋喃洗涤，氮气压滤，滤饼在40℃真空干燥10小时，得到41.2g氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ，扣除晶种后摩尔收率96.9%。HPLC纯度99.8%，所有单杂HPLC小于0.1%。再在500mL四口烧瓶中加入300mL丙酮，冷却到-5℃，加入上述制得的40.7g氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ，开动搅拌打浆20分钟，氮气压滤，滤饼在45℃真空干燥10小时，得到39.1g氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ，HPLC含量99.8％，所有单杂HPLC含量小于0.1%。
实施例10
在100L反应釜中加入3.21kg（10摩尔）氯吡格雷游离碱，34kg2-甲基四氢呋喃，搅拌溶解，体系控温0℃，滴加1kg98%浓硫酸（10摩尔），滴加完毕后将体系升温到20℃，保温搅拌析晶12小时，氮气压滤，滤饼在40℃真空干燥10小时，得到4.07kg氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ，摩尔收率96.9%，HPLC含量99.7%，所有单杂HPLC含量小于0.1%。
实施例11
在100L反应釜中加入3.21kg（10摩尔）氯吡格雷游离碱，34kg2-甲基四氢呋喃，搅拌溶解，体系控温0℃，滴加1kg98%浓硫酸（10摩尔），滴加时间2小时，滴加完毕后将体系升温到20℃，保温搅拌析晶12小时，氮气压滤，滤饼用10L2-甲基四氢呋喃洗涤，氮气压滤，滤饼在40℃真空干燥12小时，得到4.04kg氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ，摩尔收率96.2%，HPLC纯度99.7％，所有单杂HPLC小于0.1%。再在100L反应釜中加入40L丙酮，冷却到-15℃，加入上述制得的4.04kg氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ，开动搅拌打浆1小时，氮气压滤，滤饼在45℃下真空干燥10小时，得到3.92kg氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ，HPLC含量99.8％，所有单杂HPLC含量小于0.1%。
实施例12
在500L反应釜中加入19.3kg（60摩尔）氯吡格雷游离碱，215kg2-甲基四氢呋喃，搅拌溶解，体系控温0℃，滴加6.0kg98%浓硫酸（60摩尔），滴加时间4小时，滴加完毕后将体系升温到20℃，保温搅拌析晶15小时，氮气压滤，滤饼在40℃真空干燥10小时，得到24.3kg氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ，摩尔收率96.4%，HPLC含量99.8%，所有单杂HPLC含量小于0.1%。
上述其它实施例中制备的样品具有与实施例8相同或相似的X-射线粉末衍射图谱和差示扫描量热法曲线（未示出）。说明这些实施例制备得到的是和实施例8相同的物质，均为氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ。
相关物质（Related substances）检测结果：本发明所有实施例制备的氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ，HPLC含量达到99.5%以上，所有单杂HPLC含量小于0.1%。
X射线粉末衍射图谱检测结果：检测方法1结果显示，本发明所有实施例制备的氯吡格雷硫酸氢盐均具有晶型Ⅰ的明显的特征峰，是氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ。检测方法2进一步对2θ=11~14°范围内进行精细扫描，根据晶型Ⅱ的12.8°特征峰、晶型Ⅰ的11.5°、13.8°特征峰的检出情况，可以判断样品中是否含有晶型Ⅱ，从而判断晶型I的晶型纯度。检测方法2结果显示，所有实施例样品均未检出晶型Ⅱ，均为晶型Ⅰ，说明本发明获得了高纯度的氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ。
差示扫描量热法（DSC）检测结果：本发明所有实施例制备的样品在170℃~190℃之间有一个吸热峰，约184℃。
本领域技术人员可以理解，在本说明书的教导之下，可以对本发明做出一些修改或变化。这些修改和变化也应当在本发明权利要求所限定的范围之内。
Claims (12)
1.一种氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)向氯吡格雷游离碱的2-甲基四氢呋喃溶液中滴加浓硫酸或浓硫酸的2-甲基四氢呋喃溶液得到混合溶液；滴加时所述混合溶液的温度控制在-10℃～5℃；
(2)将上述混合溶液升温至10℃～35℃，搅拌析晶，然后将析出的晶体分离，干燥，得到所述氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ。
2.根据权利要求1所述的氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述混合溶液中，所述氯吡格雷游离碱与所述2-甲基四氢呋喃的质量百分比小于等于15:100。
3.根据权利要求2所述的氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于，所述氯吡格雷游离碱与所述2-甲基四氢呋喃的质量百分比小于等于12:100。
4.根据权利要求3所述的氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于，所述氯吡格雷游离碱与所述2-甲基四氢呋喃的质量百分比小于等于3～10:100。
5.根据权利要求1～4任一项所述的氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，滴加时所述混合溶液的温度控制在-5℃～0℃；所述浓硫酸的质量分数为94％～98％；所述混合溶液中，所述浓硫酸与所述氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.95～1.1:1。
6.根据权利要5所述的氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述浓硫酸的质量分数为98％；所述混合溶液中，所述浓硫酸与所述氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.95～1.0:1。
7.根据权利要求1～4中任一项所述的氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述析晶温度为15℃～25℃；所述析晶时间为5～20小时。
8.根据权利要求7所述的氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于，所述析晶时间为10～15小时。
9.根据权利要求7所述的氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于，所述分离采用氮气压滤进行。
10.根据权利要求9所述的氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述氯吡格雷游离碱的2-甲基四氢呋喃溶液中添加有氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ的晶种；且所述氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ的晶种的用量为所述氯吡格雷游离碱重量的1.0％～2.5％。
11.根据权利要求1～4中任一项所述的氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于，进一步包括：将步骤(2)得到的氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ于-15℃～-5℃在丙酮中打浆，打浆时间为20～60分钟；所述丙酮的体积与所述氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ的重量比为5～10ml:1g；然后进行分离和干燥。
12.一种氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：
(1)按照所述氯吡格雷游离碱与所述2-甲基四氢呋喃的质量百分比为3～10:100在室温搅拌将氯吡格雷游离碱溶解在2-甲基四氢呋喃溶液中，将体系温度降至-5℃～0℃；然后滴加质量分数为98％的浓硫酸得到混合溶液；所述浓硫酸与所述氯吡格雷游离碱的摩尔比为0.95～1.0:1；
(2)将上述混合溶液升温至15℃～25℃，搅拌析晶10～15小时，然后将析出的晶体采用氮气压滤进行分离并用2-甲基四氢呋喃洗涤滤饼1～2次，20～50℃下真空干燥5～24小时，得到氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ；将该氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ于-15℃～-5℃在丙酮中打浆，打浆时间为20～60分钟；所述丙酮的体积与所述氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ的重量比为5～10ml:1g；然后分离和干燥，即得所述氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ。
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| WO2008093357A2 (en) * | 2007-01-29 | 2008-08-07 | Ipca Laboratories Limited | Process for preparation of crystalline clopidogrel hydrogen sulphate form i |
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