CN110669031A - 天然产物异猴头菌酮j的全合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种异苯并呋喃酮类天然化合物J的全合成方法。以3,5‑二羟基‑4‑碘苯甲酸甲酯为起始原料，经过甲基化反应、傅克烷基化和酯交换后，得到异苯并呋喃酮中间体3，接着羟基经过保护后，被制成锡试剂中间体5，随后与乙酸香叶酯经过Stille偶联反应，脱保护后生成异猴头菌酮J。本发明中，原料简单易得，反应过程中各单元反应条件温和可控，反应收率较高，在天然产物异猴头菌酮J全合成和药物发现中具有重要的应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种异苯并呋喃酮类天然化合物，具体涉及一种异猴头菌酮J的全合成方法，属于天然产物合成技术领域。
背景技术
猴头菌作为一种药食兼用菌，性平味甘，入胃经，有助于消化，利五脏，扶正固本，具有健脑提神的功效。相关提取的多糖类化合物、脂肪酸、二萜类化合物、生物碱、甾醇类化合物和异猴头菌酮J(Isohericenone J)、猴头菌酮A(Hericenone)等芳香化合物在治疗消化道疾病、神经功能障碍、糖尿病、肿瘤等方面引起了人们的广泛关注。
异猴头菌酮J，是从猴头菇中分离出来的一种异苯并呋喃酮衍生物，结构式如下：
2015年由Kim小组确定结构，而且Kim小组研究发现这类化合物表现出明显的抑制急性髓细胞白血病HL-60和HEL-299的细胞活性(Food Chem.,2015,170,336-342)。
然而，由于结构中相对复杂，全合成研究很少，限制了该类异苯并呋喃酮类化合物在药物开发中的进一步应用。
发明内容
为了克服上述技术缺陷，本发明提供了一种异苯并呋喃酮类天然化合物，尤其是异猴头菌酮J的全合成方法。以商业可得3,5-二羟基-4-碘苯甲酸甲酯1为起始原料，经过甲基化反应、傅克烷基化和酯交换连锁反应，合成异苯并呋喃酮中间体3；中间体3羟基经过保护后，接着被制成锡试剂中间体5；随后中间体5与乙酸香叶酯经过Stille偶联后，脱保护生成异猴头菌酮J。
本发明所述异猴头菌酮J的全合成方法，从3,5-二羟基-4-碘苯甲酸甲酯出发，依次经过单甲基化、傅克烷基化/内酯化、羟基保护、催化锡基化、Stille偶联、脱保护等六步反应后完成，采用反应方程式表示如下：
在上述反应中，具体包括以下步骤：
第一步、单甲基化：
将3,5-二羟基-4-碘苯甲酸甲酯(1)、碱和在极性非质子溶剂中反应，得到3-羟基-4-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯(2)。
其中，甲基化试剂选自碳酸二甲酯、硫酸二甲酯、碘甲烷等。碱选自无机碱(如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等)或有机碱(如三乙胺、二异丙基乙胺等)，优选碳酸钾或碳酸铯。极性非质子溶剂选自DMF、DMSO、二氧六环等。
进一步地，在上述反应条件下，所述3,5-二羟基-4-碘苯甲酸甲酯1、甲基化试剂与碱摩尔比为1：0.8-1.5：1-3；优选摩尔比为1：1-1.2：1.5-2。
本步典型操作如下：向反应釜中依次加入3,5-二羟基-4-碘苯甲酸甲酯1、碱和极性非质子溶剂，滴加甲基化试剂，室温反应；反应完成后加氯化铵饱和溶液淬灭，萃取分液，有机层经水洗干燥后，脱溶浓缩，加入醚类和烷烃溶剂结晶纯化，得到3-羟基-4-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯2。
第二步、傅克烷基化/内酯化：
将3-羟基-4-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯(2)和多聚甲醛在混合酸存在下反应生成4-羟基-5-碘-6-甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮(3)。
其中，混合酸为冰醋酸和氢溴酸混合物，其中冰乙酸为溶剂。该反应在傅克反应结束后，自发进行酯交换形成内酯。
进一步地，在上述反应条件下，所述3-羟基-4-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯2、多聚甲醛与氢溴酸摩尔比为1：0.8-2：1-3；优选摩尔比为1：2：1.1。
本步典型操作如下：向反应釜中依次加入3-羟基-4-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯2、多聚甲醛和冰醋酸，0℃滴加氢溴酸和冰醋酸混合液，滴加完成后室温反应；反应完成后加饱和碳酸氢钠溶液淬灭，萃取分液，有机层经水洗干燥后，脱溶浓缩，加入醚类和烷烃混合溶剂结晶纯化，得到4-羟基-5-碘-6-甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮3。
第三步、羟基保护：
将4-羟基-5-碘-6-甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮(3)、碱和卤甲基甲醚在氯代烷烃溶剂中反应生成5-碘-6-甲氧基-4-甲氧甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮(4)。
其中，碱选自无机碱(例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯)或有机碱(如三乙胺、二异丙基乙胺等)，优选二异丙基乙胺。卤甲基甲醚选自氯甲基甲醚或溴甲基甲醚。氯代烷烃溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷，氯仿等，优选二氯甲烷。
进一步地，在上述反应条件下，4-羟基-5-碘-6-甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮3、卤甲基甲醚与碱摩尔比为1：1-3：1-3；优选摩尔比为1：1.5：2。
本步典型操作如下：向反应釜中依次加入4-羟基-5-碘-6-甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮3、碱和氯代烷烃溶剂，在0℃下滴加溴甲基甲醚，滴加完成后室温反应；反应完成后加水淬灭，萃取分液，有机层经水洗干燥后，脱溶浓缩，加入醚类和烷烃混合溶剂结晶纯化，得到5-碘-6-甲氧基-4-甲氧甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮4。
第四步、催化锡基化：
将5-碘-6-甲氧基-4-甲氧甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮(4)、钯催化剂和六甲基锡在溶剂中反应生成6-甲氧基-4-甲氧甲氧基-5-三甲基锡-3H-异苯并呋喃-1-酮(5)。
其中，所述钯催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3或Pd(t-Bu3P)2中至少一种。反应溶剂选自甲苯、二氧六环、DMF或THF等常用溶剂。
进一步地，在上述反应条件下，5-碘-6-甲氧基-4-甲氧甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮4、钯催化剂与六甲基锡摩尔比为1：0.001-0.020：1-3；优选摩尔比为1：0.05-0.10：1.2-1.5。
本步典型操作如下：向反应釜中依次加入5-碘-6-甲氧基-4-甲氧甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮4、钯催化剂和六甲基锡和反应溶剂，氮气保护下回流反应；反应完成后加水淬灭，萃取分液，有机层经水洗干燥后，脱溶浓缩，加入烷烃溶剂结晶纯化，得到6-甲氧基-4-甲氧甲氧基-5-三甲基锡-3H-异苯并呋喃-1-酮5。
第五步、Stille偶联：
将6-甲氧基-4-甲氧甲氧基-5-三甲基锡-3H-异苯并呋喃-1-酮(5)、钯催化剂乙酸香叶酯(6)和氯化锂在溶剂中反应生成MOM保护异猴头菌酮J(7)。
其中，所述钯催化剂选自Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4和Pd(t-Bu3P)2中的至少一种。反应溶剂选自甲苯、二氧六环、DMF和THF等常用溶剂。
进一步优选：第四步和第五步连续进行时，第五步无需钯催化剂；
进一步地，在上述反应条件下，6-甲氧基-4-甲氧甲氧基-5-三甲基锡-3H-异苯并呋喃-1-酮5、钯催化剂、乙酸香叶酯6和氯化锂的摩尔比为1：0.001-0.02：1-3：1-3，优选摩尔比1：0.05-0.10：1.1-1.5：1-1.5。
本步典型操作如下：向反应釜中依次加入6-甲氧基-4-甲氧甲氧基-5-三甲基锡-3H-异苯并呋喃-1-酮5、钯催化剂、乙酸香叶酯6、氯化锂和反应溶剂，氮气保护下加热反应；反应完成后加水淬灭，萃取分液，有机层经水洗干燥后，脱溶浓缩，硅胶柱层析，得到MOM保护异猴头菌酮J-7。
第六步、脱保护：
将MOM保护异猴头菌酮J(7)在酸催化剂存在下脱保护后得到异猴头菌酮J。
其中，所述酸催化剂选自对甲基苯磺酸、樟脑磺酸和醋酸等，优选樟脑磺酸。所述反应溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇等常用醇类溶剂。
进一步地，在上述反应条件下，MOM保护异猴头菌酮J-7与酸催化剂摩尔比为1：1-3；优选摩尔比为1：2-2.5。
本步典型操作如下：向反应釜中依次加入MOM保护异猴头菌酮J-7、酸催化剂和反应溶剂，混合物室温搅拌反应；反应完成后加三乙胺淬灭，萃取分液，有机层经水洗干燥后，脱溶浓缩，产物混合物经反相中压柱层析法分离得到异猴头菌酮J。
发明有益效果
本发明首次提供了异猴头菌酮J的全合成方法，本合成方法原料简单易得，反应过程中各单元反应条件温和可控，反应收率较高。在天然产物全合成和药物发现中具有重要的应用价值。
具体实施方式
下述结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步详细的说明。
实施例1
1)3-羟基-4-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯2的合成，具体过程如下：
向干燥1L四口瓶中依次投入3,5-二羟基-4-碘苯甲酸甲酯29.4g(0.1mol，99％)，碳酸钾27.6g(0.2mol，98％，2eq)和200g DMF，室温下缓慢滴加碘甲烷17.03g(0.12mol，99％，1.2eq.)，滴加完毕后室温下搅拌反应24h，TLC检测，反应原料3,5-二羟基-4-碘苯甲酸甲酯转化完全。
反应完毕，降至室温，加入饱和氯化铵溶液500g淬灭反应，搅拌0.5h，加入乙酸乙酯萃取分层，保留有机相；有机相用2*250g水洗两次；有机相加无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩；得到淡黄色粘稠液体，加入异丙醚和正己烷重结晶，得到白色固体19.1g，为目标中间体2，3-羟基-4-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯，收率62.0％。
熔点128-130℃；1H NMR(400MHz,CD3OD):7.13-7.11(m,1H),7.03-6.99(m,1H),3.88(s,6H).13C NMR(100MHz,CD3OD):168.1,161.2,159.6,132.8,109.4,103.4,83.3,57.0,52.8.HRMS-ESI(m/z):calcd for C9H8IO4(M-H)-306.9473,found 306.9476.
2)4-羟基-5-碘-6-甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮3的合成，具体过程如下：
向干燥250mL四口瓶中依次投入中间体2(3-羟基-4-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯)15.4g(0.05mol，99％)、多聚甲醛3.0g(0.1mol，98％，2eq)和100g冰醋酸，降温至0℃，缓慢滴加氢溴酸18.4g溶液(0.075mol，33％醋酸溶液，1.5eq)，滴加完毕后室温下搅拌反应24h，TLC检测，反应原料3-羟基-4-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯转化完全。
反应完毕，加入饱和碳酸氢钠溶液200g淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取分层，保留有机相；有机相用2*50g饱和食盐水洗两次；有机相加无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩；得到淡黄色固体，加入异丙醚和正己烷重结晶，得到白色固体11.2g，为目标中间体3，4-羟基-5-碘-6-甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮，收率73.2％。
熔点180-182℃,1H NMR(400MHz,CDCl3):6.89(s,1H),5.89(s,1H),5.27(s,2H),3.96(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):170.8,160.1,150.8,128.6,125.3,98.4,85.9,68.0,57.3.HRMS-ESI(m/z):calcd for C9H6IO4(M-H)-304.9316,found 304.9322.
3)5-碘-6-甲氧基-4-甲氧甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮4的合成，具体过程如下：
向干燥250mL四口瓶中依次投入中间体3(4-羟基-5-碘-6-甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮)9.2g(0.03mol，98％)、二异丙基乙胺7.8g(0.06mol，99％，4eq)和100g二氯甲烷，降温至0℃，缓慢滴加溴甲基甲醚溶液28.1g(0.045mol，20％二氯甲烷溶液，1.5eq)，滴加完毕后室温下搅拌反应24h，TLC检测，反应原料4-羟基-5-碘-6-甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮转化完全。
反应完毕，加入水100g淬灭反应，萃取分液，保留有机相；有机相用2*50g饱和食盐水洗两次；有机相加无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩；得到黄色黏稠液体，加入异丙醚和正己烷重结晶，得到白色固体9.1g，为目标中间体4(5-碘-6-甲氧基-4-甲氧甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮)，收率86.2％。
熔点163-165℃，1H NMR(400MHz,CDCl3):7.07(s,1H),5.40(s,2H),5.17(s,2H),3.97(s,3H),3.58(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):170.6,160.8,152.7,128.7,101.4,97.6,91.7,77.4,68.6,57.4,57.3.HRMS-ESI(m/z):calcd for C11H12IO5(M+H)+350.9724,found350.9722.
4)6-甲氧基-4-甲氧甲氧基-5-三甲基锡-3H-异苯并呋喃-1-酮5的合成，具体过程如下：
向干燥的250mL四口瓶中依次投入中间体4(5-碘-6-甲氧基-4-甲氧甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮)8.8g(0.025mol，97％)、Pd(t-Bu3P)2催化剂0.64g(0.00125mol，99％，0.05eq)，Sn(CH3)6 12.3g(0.0375mol，99％，1.0eq)和100g甲苯，氮气置换并在氮气保护下加热至100℃反应24h，TLC检测，反应原料5-碘-6-甲氧基-4-甲氧甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮转化完全。
反应完毕，加入水100g淬灭反应，萃取分液，保留有机相；有机相用2*50g饱和氟化钾的氨水溶液洗两次；有机相加无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩；得到淡黄色固体，加入异丙醚和正己烷重结晶，得到白色固体6.0g，为目标中间体5(6-甲氧基-4-甲氧甲氧基-5-三甲基锡-3H-异苯并呋喃-1-酮)，收率61.5％。
熔点93-94℃，1H NMR(400MHz,CDCl3):7.05(s,1H),5.38(s,2H),5.04(s,2H),3.82(s,3H),3.50(s,3H),0.33(s,9H).13C NMR(100MHz,CDCl3):171.3,166.1,156.9,130.3,129.4,127.0,100.5,96.2,69.6,56.8,55.9,-6.8.HRMS-ESI(m/z):calcd for C14H21O5Sn(M+H)+389.0406,found 389.0402.
5)MOM保护异猴头菌酮J-7的合成，具体过程如下：
向干燥250mL四口瓶中依次投入6-甲氧基-4-甲氧甲氧基-5-三甲基锡-3H-异苯并呋喃-1-酮5.8g(0.015mol，97％)、乙酸香叶酯3.2g(0.0165mol，99％，1.1eq.)、Pd2(dba)3催化剂0.69g(0.75mmol，97％，0.05eq)、无水氯化锂0.7g(0.0165mol，99％，1.1eq.)和DMF50g，氮气置换三次并在氮气保护下加热至50℃反应24h。
反应完毕，降至室温，加入冰水200g淬灭，搅拌0.5h，加入二氯甲烷萃取分液，保留有机相；有机相用2*50g饱和氟化钾的氨水溶液洗两次，再用2*50g盐水洗两次；有机相加无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩；得到棕红色粘稠液体，硅胶柱层析，得到淡黄色油状液体3.1g，经核磁确认为MOM保护异猴头菌酮J-7，收率57.4％。
6)异猴头菌酮J的合成，具体过程如下：
向干燥250mL四口瓶中依次投入MOM保护异猴头菌酮J-7(2.9g，0.008mol)、樟脑磺酸3.7g(0.016mol，99％，2.0eq)和甲醇50g，反应混合物在室温下反应24h，TLC检测脱保护转化完全。
反应完毕，加入三乙胺淬灭，搅拌0.5h，加入二氯甲烷和水萃取分液，保留有机相；有机相用2*50g盐水洗两次；有机相加无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩；得到淡黄色粘稠液体，经硅胶柱层析将混合物中E：Z构型的比例由1.1:1左右提高到8:1，加入异丙醚和正己烷(1/5体积比)重结晶，得到E-构型的异猴头菌酮J，白色固体1.1g，收率44.6％。
熔点:95-97℃，1H NMR(400MHz,CDCl3):6.97(s,1H),6.04(s,1H),5.25(t,J＝7.1Hz,1H),5.21(s,2H),5.03-4.99(m,1H),3.87(s,3H),3.48(d,J＝7.1Hz,1H),2.17-2.07(m,4H),1.82(s,3H),1.67(s,3H),1.60(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):171.8,159.2,150.6,141.1,132.7,127.4,125.3,123.6,121.1,120.4,98.6,68.1,56.4,39.8,26.3,25.8,23.1,17.9,16.4.HRMS-ESI(m/z):calcd for C19H23O4(M+H)-315.1602,found315.1602.
实施例2
1)3-羟基-4-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯2的合成，具体过程如下：
向干燥1L四口瓶中依次投入3,5-二羟基-4-碘苯甲酸甲酯29.4g(0.1mol，99％)，碳酸钾27.6g(0.2mol，98％，2eq)和200g DMF，室温下缓慢滴加碘甲烷17.03g(0.12mol，99％，1.2eq)，滴加完毕后室温下搅拌反应24h，TLC检测，反应原料3,5-二羟基-4-碘苯甲酸甲酯转化完全。
反应完毕，降至室温，加入饱和氯化铵溶液500g淬灭反应，搅拌0.5h，加入乙酸乙酯萃取分层，保留有机相；有机相用2*250g水洗两次；有机相加无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩；得到淡黄色粘稠液体，加入异丙醚和正己烷重结晶，得到白色固体19.1g，为目标中间体2，3-羟基-4-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯，收率62.0％。
2)4-羟基-5-碘-6-甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮3的合成，具体过程如下：
向干燥250mL四口瓶中依次投入中间体2(3-羟基-4-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯)15.4g(0.05mol，99％)、多聚甲醛3.0g(0.1mol，98％，2eq)和100g冰醋酸，降温至0℃，缓慢滴加氢溴酸18.4g溶液(0.075mol，33％醋酸溶液，1.5eq)，滴加完毕后室温下搅拌反应24h，TLC检测，反应原料3-羟基-4-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯转化完全。
反应完毕，加入饱和碳酸氢钠溶液200g淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取分层，保留有机相；有机相用2*50g饱和食盐水洗两次；有机相加无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩；得到淡黄色固体，加入异丙醚和正己烷重结晶，得到白色固体11.2g，为目标中间体3，4-羟基-5-碘-6-甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮，收率73.2％。
3)5-碘-6-甲氧基-4-甲氧甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮4的合成，具体过程如下：
向干燥250mL四口瓶中依次投入中间体3(4-羟基-5-碘-6-甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮)9.2g(0.03mol，98％)、二异丙基乙胺7.8g(0.06mol，99％，4eq)和100g二氯甲烷，降温至0℃，缓慢滴加溴甲基甲醚溶液28.1g(0.045mol，20％二氯甲烷溶液，1.5eq)，滴加完毕后室温下搅拌反应24h，TLC检测，反应原料4-羟基-5-碘-6-甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮转化完全。
反应完毕，加入水100g淬灭反应，萃取分液，保留有机相；有机相用2*50g饱和食盐水洗两次；有机相加无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩；得到黄色黏稠液体，加入异丙醚和正己烷重结晶，得到白色固体9.1g，为目标中间体4(5-碘-6-甲氧基-4-甲氧甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮)，收率86.2％。
4)异猴头菌酮J的合成，具体过程如下：
向干燥10mL三口瓶中依次投入中间体4(5-碘-6-甲氧基-4-甲氧甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮)0.176g(0.5mmol，97％)、Pd(t-Bu3P)2催化剂0.0128g(0.025mmol，99％，0.05eq)、Sn(CH3)6 0.246g(0.75mmol，99％，1.0eq)和3g甲苯，氮气置换并在氮气保护下加热至100℃反应24h，TLC检测，反应原料5-碘-6-甲氧基-4-甲氧甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮转化完全。
反应降温后，接着加入乙酸香叶酯0.107g(0.55mmol，99％，1.1eq)和无水氯化锂0.023g(0.55mmol，99％，1.1eq.)，氮气置换并在氮气保护下加热至100℃反应24h。
反应完毕，降至室温，加入冰水2g淬灭，搅拌0.5h，加入乙酸乙酯萃取分液，保留有机相；有机相用2*3g饱和氟化钾的氨水溶液洗两次，再用2*3g盐水洗两次；有机相加无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩；得到棕红色粘稠液体，硅胶柱层析，得到淡黄色油状液体0.058g，经核磁确认为MOM保护异猴头菌酮J-7，收率32.6％。
接着向上述黄色油状液体中，加入樟脑磺酸(2.0eq)和甲醇10g，反应混合物在室温下反应24h，TLC检测脱保护转化完全。反应完毕，加入三乙胺淬灭，搅拌0.5h，加入二氯甲烷和水萃取分液，保留有机相；有机相用2*10g盐水洗两次；有机相加无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩；得到淡黄色粘稠液体，经硅胶柱层析将混合物中E：Z构型的比例由约1.1:1左右提高到8:1，加入异丙醚和正己烷(1/5体积比)重结晶，得到E-构型异猴头菌酮J，收率45.5％。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征和优点。本行业技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (10)
1.异猴头菌酮J的全合成方法，其特征在于,包括如下步骤：从3,5-二羟基-4-碘苯甲酸甲酯出发，依次经过单甲基化、傅克烷基化/内酯化、羟基保护、催化锡基化、Stille偶联、脱保护反应后完成，采用反应方程式表示如下：
2.根据权利要求1所述异猴头菌酮J的全合成方法，其特征在于：
第一步、单甲基化：
将3,5-二羟基-4-碘苯甲酸甲酯1、碱和在极性非质子溶剂中反应，得到3-羟基-4-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯2；
第二步、傅克烷基化/内酯化：
将3-羟基-4-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯2和多聚甲醛在混合酸存在下反应生成4-羟基-5-碘-6-甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮3；
第三步、羟基保护：
将4-羟基-5-碘-6-甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮3、碱和卤甲基甲醚在氯代烷烃溶剂中反应生成5-碘-6-甲氧基-4-甲氧甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮4；
第四步、催化锡基化：
将5-碘-6-甲氧基-4-甲氧甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮4、钯催化剂和六甲基锡在溶剂中反应生成6-甲氧基-4-甲氧甲氧基-5-三甲基锡-3H-异苯并呋喃-1-酮5；
第五步、Stille偶联：
将6-甲氧基-4-甲氧甲氧基-5-三甲基锡-3H-异苯并呋喃-1-酮5、钯催化剂乙酸香叶酯6和氯化锂在溶剂中反应生成MOM保护异猴头菌酮J-7；其中，第四步和第五步连续进行时，第五步无需钯催化剂；
第六步、脱保护：
将MOM保护异猴头菌酮J-7在酸催化剂存在下醇类溶剂中脱保护后得到异猴头菌酮J。
3.根据权利要求2所述异猴头菌酮J的全合成方法，其特征在于：第一步中，甲基化试剂选自碳酸二甲酯、硫酸二甲酯或碘甲烷；碱选自如碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯；极性非质子溶剂选自DMF、DMSO或二氧六环。
4.根据权利要求3所述异猴头菌酮J的全合成方法，其特征在于：第一步中，所述3,5-二羟基-4-碘苯甲酸甲酯1、甲基化试剂与碱摩尔比为1：0.8-1.5：1-3。
5.根据权利要求2所述异猴头菌酮J的全合成方法，其特征在于：第二步中，混合酸为冰醋酸和氢溴酸混合物，其中冰乙酸为溶剂；所述3-羟基-4-碘-5-甲氧基苯甲酸甲酯2、多聚甲醛与氢溴酸摩尔比为1：0.8-2：1-3。
6.根据权利要求2所述异猴头菌酮J的全合成方法，其特征在于：第三步中，碱选自三乙胺或二异丙基乙胺；卤甲基甲醚选自氯甲基甲醚或溴甲基甲醚；氯代烷烃溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿。
7.根据权利要求6所述异猴头菌酮J的全合成方法，其特征在于：第三步中，所述4-羟基-5-碘-6-甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮3、溴甲基甲醚与碱摩尔比为1：1-3：1-3。
8.根据权利要求2所述异猴头菌酮J的全合成方法，其特征在于：第四步和第五步中，所述钯催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3或Pd(t-Bu3P)2中至少一种。
9.根据权利要求2所述异猴头菌酮J的全合成方法，其特征在于：第四步中，所述5-碘-6-甲氧基-4-甲氧甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮4、钯催化剂与六甲基锡摩尔比为1：0.001-0.020：1-3；第五步中，所述6-甲氧基-4-甲氧甲氧基-5-三甲基锡-3H-异苯并呋喃-1-酮5、钯催化剂、乙酸香叶酯6和氯化锂的摩尔比为1：0.001-0.02：1-3：1-3。
10.根据权利要求2所述异猴头菌酮J的全合成方法，其特征在于：第六步中，所述酸催化剂选自对甲基苯磺酸、樟脑磺酸或醋酸；所述MOM保护异猴头菌酮J-7与酸催化剂摩尔比为1：1-3。
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