CN110845512B - 杂萜类天然产物(+)-Arisugacins F/G的全合成方法 - Google Patents

杂萜类天然产物(+)-Arisugacins F/G的全合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了杂萜类天然产物(+)‑ArisugacinsF/G的全合成方法，属于有机合成领域。以齐墩果酸为手性源起始原料，经过活性基团保护、自由基消除、开环反应、顺反异构化和氧化水解得到手性中间体醛；接着与吡喃酮经过[3+3]环加成反应，氢化还原生成(+)‑Arisugacins F；随后发生氧化反应得到(+)‑Arisugacins G。本发明中，手性源起始原料齐墩果酸商业易得，反应过程中各单元反应条件温和可控，关键反应立体选择性强，在杂萜类天然产物全合成和药物发现中具有潜在的应用价值。

Description

杂萜类天然产物(+)-Arisugacins F/G的全合成方法
技术领域
本发明涉及一种杂萜类天然化合物，尤其是(+)-Arisugacins F和(+)-Arisugacins G的全合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
阿尔茨海默病是一种以认知障碍为主要特征的退行性神经疾病，涉及到包括胆碱能***、多巴胺***、腺苷受体***，肾上腺素能受体***等的改变和异常。Arisugacins系列化合物是提取自青霉菌属FO-4259的天然产物，是典型乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂，因此对它们的研究和合成有利于新药的筛选和发现。
Arisugacins F和G，是Arisugacins系列化合物中结构相对较简单，被认为是此系列化合物生物合成的重要中间体，结构式如下：
Figure BDA0002302502190000011
1995年由
Figure BDA0002302502190000012
小组确定结构，同时研究发现这类化合物表现出明显的AChE抑制活性。2003年，该小组报道了一种合成消旋体Arisugacins F和G的方法(J.Antibiot.,2003,56,730)。
由于该天然产物具有多个手性中心，且手性中心自身的特异性，因而全合成研究很少，限制了该杂萜类天然产物在药物开发中的进一步应用。
发明内容
为了克服上述技术缺陷，本发明提供了一种杂萜类天然产物，尤其是(+)-Arisugacins F和(+)-Arisugacins G的全合成方法。以商业可得齐墩果酸为手性源起始原料，经过活性基团保护、自由基消除、开环反应、顺反异构化和氧化水解，得到手性中间体醛6；随后该中间体与吡喃酮7经过[3+3]环加成反应和氢化还原生成(+)-Arisugacins F；(+)-Arisugacins F经过氧化反应生成(+)-Arisugacins G。本合成方法手性源起始原料商业易得，反应过程中各单元反应条件温和可控，关键反应立体选择性强。在杂萜类天然产物全合成和药物发现中具有重要的应用价值。
本发明所述(+)-Arisugacins F和(+)-Arisugacins G的全合成方法，包括如下步骤：从齐墩果酸1出发，依次经过活性基团保护、自由基消除、开环反应、顺反异构化、氧化水解、[3+3]环加成反应、氢化还原得到(+)-Arisugacins F，接着发生氧化反应得到(+)-Arisugacins G。采用反应方程式表示如下：
Figure BDA0002302502190000031
在上述反应中，具体包括以下步骤：
第一步、活性基团保护：
将齐墩果酸1、碱和甲基化试剂在极性非质子溶剂中反应，接着与醋酐或乙酰氯反应，得到中间体2；
其中，甲基化试剂选自碳酸二甲酯、硫酸二甲酯、碘甲烷等。碱选自无机碱(如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等)或有机碱(如三乙胺、二异丙基乙胺等)，优选碳酸钾或碳酸铯。极性非质子溶剂选自DMF、DMSO、二氧六环等。
进一步地，在上述反应条件下，所述齐墩果酸1、甲基化试剂与碱摩尔比为1：0.8-1.5：1-3；优选摩尔比为1：1-1.2：1.5-2。
本步典型操作如下：向反应釜中依次加入齐墩果酸1、碱和极性非质子溶剂，滴加甲基化试剂，室温反应；反应完成后加氯化铵饱和溶液淬灭，萃取分液，有机层经水洗干燥后，脱溶浓缩后，加入醋酐回流反应；反应完成后加氯化钠饱和溶液淬灭，萃取分液，有机层经水洗干燥后，脱溶浓缩。
第二步、自由基消除：
将中间体2与溴代试剂在氯代烃溶剂中，自由基引发剂存在下反应生成中间体3；
其中，溴代试剂选自N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、二溴海因等。自由基引发剂选自偶氮二异丁腈(AIBN)、过氧化苯甲酰(BPO)等。卤代烃溶剂选自四氯化碳、氯仿、二氯乙烷等。
进一步地，在上述反应条件下，所述中间体2、溴代试剂与自由基引发剂摩尔比为1：0.8-2：0.01-0.2；优选摩尔比为1：2：0.05。
本步典型操作如下：向反应釜中依次加入中间体2、卤代烃溶剂，加热回流，分批加入溴代试剂和自由基引发剂；反应完成后加饱和食盐水淬灭，萃取分液，有机层经水洗干燥后，脱溶浓缩，加入烷烃结晶纯化，得到中间体3。
第三步、开环反应：
将中间体3在醇类溶剂中光照反应生成中间体cis-4；
其中，醇类溶剂选自乙醇、异丙醇、正丙醇等，优选乙醇。光照采用高压汞灯。
本步典型操作如下：向反应釜中依次加入中间体3和醇类溶剂，高压汞灯照射反应；反应完成后脱溶浓缩，硅胶柱层析纯化，得到顺式中间体4。
第四步、构型翻转反应：
将中间体cis-4和酸催化剂，在钯催化剂存在下，有机溶剂中加热反应生成中间体trans-5；
其中，所述钯催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3或Pd(t-Bu3P)2中至少一种。酸催化剂选自AgOTf、Sc(OTf)3、樟脑磺酸等。反应溶剂选自甲苯、二氧六环、DMF、THF等常用溶剂。
进一步地，在上述反应条件下，所述中间体4、钯催化剂与酸催化剂摩尔比为1：0.01-0.20：0.01-0.20；优选摩尔比为1：0.05-0.10：0.05-0.10。
本步典型操作如下：向反应釜中依次加入中间体4、钯催化剂、酸催化剂和反应溶剂，加热反应；反应完成后加饱和碳酸氢钠淬灭，萃取分液，有机层经水洗干燥后，脱溶浓缩，快速硅胶柱层析纯化，得到反式中间体5。
第五步、氧化水解：
将中间体trans-5和高碘酸钠，在三氯化钌存在下，混合溶剂中反应，接着与氢氧化锂反应生成中间体6；
在上述反应条件下，所述中间体5、三氯化钌催化剂、高碘酸钠和氢氧化锂摩尔比为1：0.01-0.20：2-30：2-30；优选摩尔比为1：0.05-0.10：10-20：10-20。
本步典型操作如下：向反应釜中依次加入中间体(5)、丙酮、三氯化钌催化剂、高碘酸钠和水，室温反应；反应完成后，萃取分液，有机层经水洗干燥后，脱溶浓缩，再溶解于甲醇水体系，加入氢氧化锂，室温反应，反应结束后加入乙酸乙酯萃取干燥后，脱溶浓缩。硅胶柱层析，得到手性中间体醛6。
第六步、[3+3]环加成
将中间体6和中间体7溶解于溶剂中，加入乙二胺二乙酸盐后加热反应，得到环合中间体8。
在上述反应条件下，中间体6、中间体7和乙二胺二乙酸盐摩尔比为1：1-3：1-3；优选摩尔比为1：2-2.5：1-1.5。
其中，反应溶剂选自甲苯、二氧六环、DMF、四氢呋喃等常用溶剂。反应温度可以控制在60-120℃，优选80-100℃。
本步典型操作如下：向反应釜中依次加入中间体6、中间体7和反应溶剂，然后加入乙二胺二乙酸盐，加热反应；反应完成后脱溶浓缩，产物混合物经硅胶柱层析法分离得到中间体8。
第七步、氢化还原
将环合中间体8在钯碳和氢气存在下，有机溶剂中反应得到(+)-Arisugacins F；
在上述反应条件下，中间体8和Pd/C质量比为1：0.05-0.3；优选质量比比为1：0.1-0.25；氢气的压力为1atm-5atm，优选1atm-3atm。
其中，反应溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃等常用溶剂。
本步典型操作如下：向反应釜中依次加入中间体8、反应溶剂和Pd/C，然后用氢气置换反应体系，室温反应；反应完成后脱溶浓缩，产物混合物经硅胶柱层析法分离得到产物(+)-Arisugacins F。
第八步、氧化反应
将(+)-Arisugacins F在有机溶剂中，加入N-甲基氧化吗啉(NMO)和四丙基高钌酸铵(TPAP)反应，得到(+)-Arisugacins G。
在上述反应条件下，(+)-Arisugacins F、NMO和TPAP摩尔比为1：1-10：0.2-0.8；优选摩尔比为1：3-6：0.3-0.6。
其中，反应溶剂选自二氯甲烷、乙腈等常用溶剂。
本步典型操作如下：向反应釜中依次加入(+)-Arisugacins F、有机溶剂、NMO和TPAP，室温反应；反应完成后加入饱和食盐水洗涤，有机相干燥，脱溶浓缩，产物经硅胶柱层析法分离得到产物(+)-Arisugacins G。
其中，在上述整个全合成方案中，化合物7合成操作如下：将乙酰乙酸乙酯溶于醚类溶剂中，加入LDA和TMEDA，反应一段时间后加入4-甲氧基苯甲酸甲酯，反应完成后，高温减压下生成中间体7。以反应方程式表示如下：
Figure BDA0002302502190000071
在上述反应条件下，乙酰乙酸乙酯、LDA、TMEDA和4-甲氧基-苯甲酸甲酯摩尔比为1：1-3：1-3：0.8-2；优选摩尔比为1：1.5-2.5：1-2：1-1.5。
本步典型操作如下：将乙酰乙酸乙酯溶于有机溶剂中，在低温条件下依次滴加LDA和TMEDA，反应一段时间后滴加4-甲氧基苯甲酸甲酯；反应完成后，加入醋酸淬灭，浓缩后萃取分液，有机层经水洗干燥后，脱溶浓缩，硅胶柱层析纯化后在高温条件下减压缩合，加乙酸乙酯重结晶得到中间体7。
发明有益效果
本发明首次提供了天然产物(+)-Arisugacins F和(+)-Arisugacins G的全合成方法，本合成方法手性源起始原料商业易得，反应过程中各单元反应条件温和可控，关键反应立体选择性强。在杂萜类天然产物全合成和药物发现中具有重要的应用价值。
具体实施方式
下述结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步详细的说明。
实施例1
1)中间体2的合成，具体过程如下：
向干燥1L四口瓶中，依次投入45.7g齐墩果酸1(0.1mol)、碳酸钾27.6g(0.2mol)和400g DMF，0℃下缓慢滴加碘甲烷21.3g(0.15mol)，滴加完毕后室温下搅拌反应24h，TLC检测，反应原料齐墩果酸转化完全。
反应完毕，降至室温，加入500g饱和氯化钠淬灭反应，搅拌0.5h，加入乙酸乙酯萃取分层，保留有机相；有机相用2*250g水洗两次；有机相加无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到的白色固体溶于200g醋酐中，加热回流反应24h，降至室温，加入400g饱和盐水和400g乙酸乙酯萃取分液，保留有机相；有机相用2*250g水洗两次；有机相加无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到白色固体48.0g，为目标中间体2，收率93.6％。熔点218-220℃；[α]25 D＝+71.6(c 1,CHCl3).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.29(t,J＝3.5Hz,1H),4.57–4.42(m,1H),3.63(s,3H),2.87(dd,J＝13.8,4.2Hz,1H),2.05(s,3H),2.02–1.86(m,3H),1.76–1.25(m,15H),1.23–1.15(m,2H),1.13(s,3H),1.10–1.02(m,2H),0.94(s,3H),0.93(s,3H),0.91(s,3H),0.87(s,3H),0.86(s,3H),0.73(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ178.3,171.0,143.8,122.3,80.9,55.3,51.5,47.6,46.7,45.8,41.6,41.3,39.3,38.1,37.7,36.9,33.9,33.1,32.6,32.4,30.7,28.0,27.7,25.9,23.6,23.5,23.4,23.1,21.3,18.2,16.8,16.7,15.4.HRMS(ESI):m/z(M+Na)+calcd for:C33H52NaO4 +:535.3763；found:535.3760.
2)中间体3的合成，具体过程如下：
向干燥1L四口瓶中，依次投入46.1g中间体2(0.09mol)和500g四氯化碳，加热回流，分批缓慢加入16.02g NBS(0.09mol)和1.18g AIBN(0.0072mol)混合物，加料完毕后回流反应24h，TLC检测，反应中间体2转化完全。
反应完毕，加入饱和氯化钠溶液200g淬灭反应，加入二氯甲烷萃取分层，保留有机相；有机相用2*100g饱和食盐水洗两次；有机相加无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩；得到淡黄色固体，加入正己烷重结晶，得到白色固体39.7g，为目标中间体3，收率86.3％。熔点206-208℃；[α]25 D＝+188(c 0.1,CHCl3).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.57(q,J＝5.8Hz,2H),4.52(dd,J＝11.5,5.0Hz,1H),3.64(s,3H),3.02(dd,J＝13.5,4.0Hz,1H),2.06(s,3H),2.05–1.90(m,2H),1.79–1.25(m,14H),1.24–1.16(m,5H),1.15–1.06(m,1H),1.01(s,3H),0.95(s,3H),0.94(s,3H),0.91(s,3H),0.90(s,3H),0.88(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ178.3,171.0,154.2,145.2,120.5,115.8,80.5,51.7,51.2,46.1,45.8,42.3,40.7,39.6,38.7,37.8,36.8,33.7,33.0,32.2,32.1,30.7,28.1,26.9,25.2,25.1,24.2,23.7,23.6,21.3,20.2,20.1,18.1,16.7.HRMS(ESI):m/z(M+H)+calcd for:C33H51O4 +:511.3787；found:511.3776.
3)中间体4的合成，具体过程如下：
向干燥2L四口瓶中依次投入35.8g中间体3(0.07mol)和1200g乙醇，室温下用500W高压汞灯照射反应，TLC检测，反应原料中间体3转化完全。
反应完毕，体系脱溶浓缩；得到黄色黏稠液体，硅胶柱层析纯化，得到淡黄色糖浆状化合物31.3g，为目标中间体4，收率87.6％。[α]25 D＝+231(c 0.1,CHCl3).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.02(d,J＝12.5Hz,1H),5.83(d,J＝12.5Hz,1H),4.55(dd,J＝11.5,4.5Hz,1H),3.65(s,3H),2.82(dd,J＝13.0,4.0Hz,1H),2.35-2.15(m,2H),2.06(s,3H),2.00-1.80(m,4H),1.75-1.52(m,7H),1.50(s,3H),1.48-1.40(m,3H),1.35-1.25(m,5H),1.20-1.15(m,1H),1.13(s,3H),0.914(s,3H),0.907(s,3H),0.90(s,3H),0.88(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ178.3,171.0,137.7,134.4,132.8,129.6,127.9,127.2,80.9,51.6,50.5,45.3,43.0,38.5,37.9,37.1,35.5,34.1,32.9,32.8,30.7,29.8,28.2,26.9,24.9,24.3,22.6,21.9,21.5,21.3,20.8,18.7,16.7.HRMS(ESI):m/z(M+H)+calcd for:C33H51O4 +:511.3787；found:511.3782.
4)中间体5的合成，具体过程如下：
向干燥1L四口瓶中，依次投入28.1g中间体4(0.055mol)、3.17g Pd(PPh3)4(0.00275mol)、0.71g AgOTf(0.00275mol)和500g甲苯，氮气置换并在氮气保护下加热至90℃反应24h，TLC检测，反应原料中间体4转化完全。
反应完毕，加入300g饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，萃取分液，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩；得到淡黄色油状液体，硅胶柱层析纯化，得到淡黄色糖浆状物24.0g，为目标中间体5，收率85.5％。[α]25 D＝+110(c 0.1,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.15(d,J＝16.2Hz,1H),5.95(d,J＝16.2Hz,1H),4.49(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),3.60(s,3H),3.19-3.05(m,1H),2.21-2.04(m,4H),2.03(s,3H),1.90-1.81(m,1H),1.76-1.67(m,4H),1.66(s,3H),1.63(s,3H),1.59-1.05(m,10H),1.03(s,3H),0.98(s,3H),0.88(s,3H),0.876(s,3H),0.87(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ178.3,171.1,141.3,132.4,131.4,129.6,126.8,123.0,81.0,51.7,50.7,45.7,42.2,37.9,36.2,34.1,33.6,33.3,32.9,32.1,30.9,30.7,28.1,24.2,24.1,22.4,21.5,21.4,20.5,19.1,18.6,16.6.HRMS(APCI):m/z(M+H)+calcdfor:C33H51O4 +:511.3787；found:511.3786.
5)中间体6的合成，具体过程如下：
向干燥2L四口瓶中依次投入23.0g中间体5(0.045mol)、500g丙酮、0.59g RuCl3·3H2O(0.0025mmol)，室温下滴加96.2g NaIO4(0.45mol)/1L水溶液，滴加完毕，室温下反应1h。
反应完毕，脱溶浓缩，加入二氯甲烷和盐水萃取分液，有机相干燥浓缩，釜残直接溶500g体积比为1/1甲醇/水中，然后加入氢氧化锂10.8g(0.45mol)，室温下反应24h。
反应完毕，加入200g饱和食盐水淬灭，加入乙酸乙酯萃取分液，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩；釜残进行硅胶柱层析，得到淡黄色固体3.0g，收率28.2％，经核磁确认为中间体6。熔点104-106℃,[α]25 D＝-16(c 0.1,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.03(s,1H),3.24(dd,J＝11.2,5.2Hz,1H),2.64(dt,J＝13.6,3.6Hz,1H),2.31-2.24(m,2H),2.03(s,3H),1.75-1.44(m,5H),1.16(s,3H),1.13-1.03(m,1H),1.01(s,3H),0.82(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ192.3,154.7,143.2,78.7,51.1,39.0,37.4,36.9,34.3,28.3,27.82,20.0,19.0,18.1,15.6.HRMS(ESI):m/z(M+H)+calcd for:C15H25O2 +:237.1855；found:237.1850.
6)中间体7的合成，具体过程如下：
向干燥1L四口瓶中依次投入乙酰乙酸乙酯13.0g(0.1mol)和四氢呋喃400g，降温至-78℃，滴加2M LDA溶液125.0mL(0.25mol)，滴加完后，再滴加11.6g TMEDA(0.1mol)。反应混合物在-78℃下反应3h，滴加16.6g 4-甲氧基苯甲酸甲酯(0.1mol)，反应液回复至室温反应24h。
反应完毕，加入20mL醋酸淬灭，搅拌0.5h，减压浓缩，釜残硅胶柱层析纯化。得到的产品中间体在高真空下(0.5mmHg)加热到150℃反应3h。体系降至室温，加入冰的乙酸乙酯30mL搅拌30min，过滤，得到的黄色固体用冷乙酸乙酯洗(5mL*2)，得到黄色固体7.2g，为中间体7，收率33.0％。熔点:204-206℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.72(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),6.60(s,1H),5.29(d,J＝1.2Hz,1H),3.79(s,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.3,163.7,161.9,160.8,127.8,124.0,115.0,97.2,89.2,56.0.HRMS(ESI):m/z(M+H)+calcd for:C12H11O4 +:219.0657；found:219.0652.
7)中间体8的合成，具体过程如下：
向干燥250mL四口瓶中，依次投入2.4g中间体6(0.01mol)、4.4g中间体7(0.02mol)、100g甲苯、1.8g乙二胺二乙酸盐(0.01mmol)，加热90℃反应24h。
反应完毕，降温脱溶浓缩，釜残进行硅胶柱层析，得到灰白色固体1.3g，经核磁确认为中间体8，收率29.8％。熔点200-202℃,[α]25 D＝+65(c 0.04,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝8.8Hz,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),6.33(s,1H),6.25(s,1H),3.84(s,3H),3.24(dd,J＝11.5,4.5Hz,1H),2.28-2.15(m,1H),2.05-1.60(m,7H),1.50(s,3H),1.27-1.22(m,1H),1.15(s,3H),1.02(s,3H),0.82(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.8,162.4,161.8,159.8,146.2,127.3,124.0,114.4,109.4,100.2,96.1,81.9,78.4,77.3,55.5,51.3,41.3,39.2,39.2,36.3,28.2,27.6,27.1,23.8,19.1,15.6.HRMS(ESI):m/z(M+H)+calcd for:C27H33O5 +:437.2328；found:437.2326.
8)(+)-Arisugacins F的合成，具体过程如下：
向干燥250mL四口瓶中，依次投入0.87g中间体8(0.002mol)、100g四氢呋喃和0.087g 10％Pd/C，氢气置换反应体系，在氢气下室温反应4h。
反应完毕，过滤，有机相脱溶浓缩，釜残进行硅胶柱层析，得到灰白色固体0.335g，经核磁确认为(+)-Arisugacins F，收率38.2％。熔点254-256℃,[α]25 D＝+61(c 0.1,CHCl3).1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.73(d,J＝8.5Hz,2H),6.93(d,J＝8.5Hz,2H),6.25(s,1H),3.85(s,3H),3.24(dd,J＝11.5,4.5Hz,1H),2.51(dd,J＝16.5,4.5Hz,1H),2.28-2.18(m,1H),2.15-2.10(m,1H),1.84-1.77(m,2H),1.72-1.66(m,3H),1.49(dd,J＝13.0,5.0Hz,1H),1.46-1.42(m,1H),1.26(s,3H),1.15-1.08(m,1H),1.03(s,3H),1.02-0.98(m,1H),0.91(s,3H),0.82(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ164.7,163.5,161.5,158.3,127.0,124.0,114.2,98.4,96.7,80.6,78.5,55.4,55.0,51.6,40.4,38.8,37.5,36.9,28.1,27.2,20.7,19.4,17.2,15.5,15.1.HRMS(ESI):m/z(M+H)+calcd for:C27H35O5 +:439.2484；found:439.2480.
9)(+)-Arisugacins G的合成，具体过程如下：
向干燥100mL四口瓶中，依次投入0.13g(+)-Arisugacins F(0.0003mol)、30g二氯甲烷、0.21g NMO(0.0018mol)和0.53g TPAP(0.0015mol)，在室温下反应4h。
反应完毕，加入饱和食盐水萃取分液，有机相用饱和食盐水洗涤两次，有机相干燥、脱溶浓缩，釜残进行硅胶柱层析，得到灰白色固体0.12g，经核磁确认为(+)-Arisugacins G，收率92.3％。熔点155-157℃,[α]25 D＝+114(c 0.1,CHCl3).1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝8.9Hz,2H),6.93(d,J＝8.9Hz,2H),6.25(s,1H),3.84(s,3H),2.62-2.41(m,3H),2.33-2.23(m,1H),2.18-2.12(m,1H),2.10-2.01(m,1H),1.78-1.69(m,2H),1.63-1.50(m,4H),1.30(s,3H),1.12(s,3H),1.06(s,3H),1.03(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ216.1,164.6,163.5,161.6,158.6,127.0,124.0,114.3,98.2,96.6,80.2,55.4,54.7,51.0,47.3,39.8,37.9,36.7,33.8,26.6,21.3,20.6,20.5,17.3,14.7.HRMS(APCI):m/z(M+H)+calcd for:C27H33O5 +:437.2328found:437.2320.
实施例2
1)中间体2的合成，具体过程如下：
向干燥100mL四口瓶中，依次投入4.57g齐墩果酸1(0.01mol)、碳酸钾2.76g(0.02mol)和400g DMF，0℃下缓慢滴加1.9g硫酸二甲酯(0.015mol)，滴加完毕后室温下搅拌反应24h，TLC检测，反应原料齐墩果酸转化完全。
反应完毕，降至室温，加入50g饱和氯化钠淬灭反应，搅拌0.5h，加入乙酸乙酯萃取分层，保留有机相；有机相用2*25g水洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到白色固体，将其溶于20g醋酐中，加热回流反应24h，降至室温，加入40g饱和盐水和40g乙酸乙酯萃取分液，保留有机相；有机相用2*25g水洗，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到白色固体4.3g，为目标中间体2，收率84.0％。
2)中间体3的合成，具体过程如下：
向干燥100mL四口瓶中，依次投入4.1g中间体2(0.008mol)和50g 1,2-二氯乙烷，加热回流，分批缓慢加入1.4g NBS(0.008mol)和0.12g AIBN(0.00072mol)混合物，加料完毕后回流反应24h，TLC检测，反应中间体2转化完全。
反应完毕，加入饱和氯化钠溶液20g淬灭反应，萃取分液，有机相饱和食盐水洗2*10g，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩；得到淡黄色固体，加入正己烷重结晶，得到白色固体3.5g，为目标中间体3，收率85.3％。
3)中间体4的合成，具体过程如下：
向干燥250mL四口瓶中依次投入3.5g中间体3(0.007mol)和100g乙醇，室温下用500W高压汞灯照射反应，TLC检测，反应原料中间体3转化完全。
反应完毕，体系脱溶浓缩；得到黄色黏稠液体，硅胶柱层析纯化，得到淡黄色糖浆状化合物3.0g，为目标中间体4，收率85.7％。
4)中间体5的合成，具体过程如下：
向干燥100mL四口瓶中，依次投入2.8g中间体4(0.0055mol)、0.32g Pd(PPh3)4(0.000275mol)、0.14g Sc(OTf)3(0.000275mol)和50g甲苯，氮气置换并在氮气保护下加热至90℃反应24h，TLC检测，反应原料中间体4转化完全。
反应完毕，加入30g饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，萃取分液，有机相无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩；得到淡黄色油状液体，硅胶柱层析纯化，得到淡黄色糖浆状化合物2.3g，为目标中间体5，收率82.1％。
5)中间体6的合成，具体过程如下：
向干燥250mL四口瓶中依次投入2.3g中间体5(0.0045mol)、50g丙酮、0.059gRuCl3·3H2O(0.00025mmol)，室温下滴加14.4g NaIO4(0.00675mol)/100mL水溶液，滴加完毕，室温下反应1h。
反应完毕，脱溶浓缩，加入二氯甲烷和盐水萃取分液，有机相干燥浓缩，釜残直接溶于50g体积比为1/1的甲醇/水中，然后加入氢氧化锂1.1g(0.045mol)，室温下反应24h。
反应完毕，加入饱和食盐水20g淬灭，加入乙酸乙酯萃取分液，无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩；釜残进行硅胶柱层析，得到淡黄色固体0.33g，为中间体6，收率31.1％,
6)中间体8的合成，具体过程如下：
向干燥50mL三口瓶中依次投入0.31g中间体6(0.0013mol)、0.57g中间体7(0.0026mol)、10g甲苯、乙二胺二乙酸盐0.234g(0.0013mmol)，加热90℃反应24h。
反应完毕，降温脱溶浓缩，釜残进行硅胶柱层析，得到灰白色固体0.17g，为中间体8，收率30.0％。
7)(+)-Arisugacins F的合成，具体过程如下：
向干燥50mL四口瓶中，依次投入0.17g中间体8(0.00039mol)、10g四氢呋喃和10％Pd/C 0.003g，氢气置换反应体系，在氢气下室温反应6h。
反应完毕，过滤，有机相脱溶浓缩，釜残进行硅胶柱层析，得到灰白色固体0.07g，收率41.2％。
8)(+)-Arisugacins G的合成，具体过程如下：
向干燥10mL单口瓶中，依次投入0.07g(+)-Arisugacins F(0.16mmol)、3g二氯甲烷、0.075g NMO(0.64mmol)和0.02g TPAP(0.064mmol)，在室温下反应4h。
反应完毕，加入饱和食盐水萃取分液，有机相用饱和食盐水洗涤两次，有机相干燥、脱溶浓缩，釜残进行硅胶柱层析，得到灰白色固体0.067g，经核磁确认为(+)-Arisugacins G，收率95.7％。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征和优点。本行业技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (9)

1.杂萜类天然产物(+)-Arisugacins F的全合成方法，其特征在于，包括如下步骤：从齐墩果酸1出发，依次经过活性基团保护、自由基消除、开环反应、顺反异构化、氧化水解、[3+3]环加成反应、氢化还原得到(+)-Arisugacins F；反应方程式表示如下：
Figure FDA0002543074450000011
第一步、活性基团保护
将齐墩果酸1、碱和甲基化试剂在极性非质子溶剂中反应，接着与醋酐或乙酰氯反应，得到中间体2；
第二步、自由基消除
将中间体2与溴代试剂在氯代烃溶剂中，自由基引发剂存在下反应生成中间体3；
第三步、开环反应
将中间体3在醇类溶剂中光照反应生成中间体cis-4；
第四步、顺反异构化
将中间体cis-4和酸催化剂，在钯催化剂存在下，有机溶剂中加热反应生成中间体trans-5；
第五步、氧化水解
将中间体trans-5和高碘酸钠，在三氯化钌存在下，混合溶剂中反应，接着与氢氧化锂反应生成中间体6；
第六步、[3+3]环加成
将中间体6和中间体7在乙二胺二乙酸盐存在下加热反应，得到环合中间体8；
第七步、氢化还原
将环合中间体8在钯碳和氢气存在下，有机溶剂中反应得到(+)-Arisugacins F。
2.根据权利要求1所述(+)-Arisugacins F的全合成方法，其特征在于：第一步中，甲基化试剂选自碳酸二甲酯、硫酸二甲酯或碘甲烷；碱选自碳酸钾或碳酸铯；第二步中，溴代试剂选自N-溴代琥珀酰亚胺或二溴海因，自由基引发剂选自偶氮二异丁腈或过氧化苯甲酰；第三步中，光照采用高压汞灯；第四步中，所述钯催化剂选自Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3或Pd(t-Bu3P)2中至少一种，酸催化剂选自AgOTf、Sc(OTf)3或樟脑磺酸。
3.根据权利要求1所述(+)-Arisugacins F的全合成方法，其特征在于：第一步中，所述齐墩果酸1、甲基化试剂与碱摩尔比为1：1-1.2：1.5-2；第二步中，所述中间体2、溴代试剂与自由基引发剂摩尔比为1：0.8-2：0.01-0.2；第四步中，中间体cis-4、钯催化剂与酸催化剂摩尔比为1：0.05-0.10：0.05-0.10；第五步中，中间体trans-5、三氯化钌、高碘酸钠与氢氧化锂摩尔比为1：0.05-0.10：10-20：10-20；第六步中，中间体6、中间体7与乙二胺二乙酸盐摩尔比1：2-2.5：1-1.5；第七步中，中间体8与钯碳质量比为1：0.1-0.25。
4.根据权利要求1所述(+)-Arisugacins F的全合成方法，其特征在于：第一步中，极性非质子溶剂选自DMF、DMSO或二氧六环；第二步中，卤代烃溶剂选自四氯化碳、氯仿或1,2-二氯乙烷；第三步中，醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇；第四步中，反应溶剂选自甲苯、二氧六环、DMF或THF；第五步中，混合溶剂选自丙酮/水或甲醇/水混合；第六步中，反应溶剂选自甲苯、二氧六环、DMF或四氢呋喃；第七步中，反应溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃。
5.根据权利要求1所述(+)-Arisugacins F的全合成方法，其特征在于：第六步中，反应温度控制在80-100℃；第七步中，反应氢气压力为1-3atm。
6.杂萜类天然产物(+)-Arisugacins G的全合成方法，其特征在于：包括权利要求1-5中任意一项所述(+)-Arisugacins F的全合成方法，还包括从(+)-Arisugacins F发生氧化反应得到(+)-Arisugacins G，反应方程式表示为：
Figure FDA0002543074450000031
7.根据权利要求6所述(+)-Arisugacins G的全合成方法，其特征在于：氧化反应操作为，将(+)-Arisugacins F与有机溶剂混合，加入N-甲基氧化吗啉和四丙基高钌酸铵反应，得到(+)-Arisugacins G。
8.根据权利要求7所述(+)-Arisugacins G的全合成方法，其特征在于：(+)-Arisugacins F、N-甲基氧化吗啉与四丙基高钌酸铵摩尔比为1：3-6：0.3-0.6；反应溶剂选自二氯甲烷或乙腈。
9.根据权利要求1-5中任意一项所述(+)-Arisugacins F的全合成方法或权利要求6-8中任意一项所述(+)-Arisugacins G的全合成方法，其特征在于：化合物7制备方法为，将乙酰乙酸乙酯与LDA和TMEDA在醚类溶剂中反应，接着再加入4-甲氧基苯甲酸甲酯，反应结束，高温下减压蒸馏后得到中间体7；其中所述乙酰乙酸乙酯、LDA、TMEDA与4-甲氧基苯甲酸甲酯摩尔比为1：1.5-2.5：1-2：1-1.5。
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