CN110664739A - 一种奥硝唑氯化钠注射液及制备工艺 - Google Patents

一种奥硝唑氯化钠注射液及制备工艺 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种奥硝唑氯化钠注射液及制备工艺，其中奥硝唑氯化钠注射液配比如下：在100份注射用水中，配入奥硝唑0.5份、氯化钠0.83份、稀盐酸。本发明提供的制备步骤噢：于浓配罐中打入注射用水，按处方量投入氯化钠搅拌溶解，第一次采用注射用水喷淋罐内壁；调节pH后再投入奥硝唑溶于浓配罐内，再次采用注射用水喷淋罐内壁；投入活性炭吸附，第三次采用注射用水喷淋罐内壁；并注射用水加入全量，脱炭；将药液打入稀配罐，循环过滤，测PH后灌装、灭菌、成品。本发明提供了奥硝唑氯化钠注射液新的配比组份，以及配比比例。本发明提供了奥硝唑氯化钠注射液新的生产制备工艺。

Description

一种奥硝唑氯化钠注射液及制备工艺
技术领域
本发明涉及到一种奥硝唑氯化钠注射液及制备工艺。属于注射液医药生产领域。
背景技术
奥硝唑氯化钠注射液用于治疗由脆弱拟杆菌、狄氏拟杆菌、卵园拟杆菌、多形拟杆菌、普通拟杆菌、梭状芽胞杆菌、真杆菌、消化球菌和消化链球菌、幽门螺杆菌、黑色素拟杆菌、梭杆菌、CO2噬织维菌、牙龈类杆菌等敏感厌氧菌所引起的多种感染性疾病，包括：(1)腹部感染：腹膜炎、腹内脓肿、肝脓肿等；(2)盆腔感染：子***、子宫肌炎、输卵管或卵巢脓肿、盆腔软组织感染、嗜血杆菌***炎等；(3)口腔感染：牙周炎、根尖周炎、冠周炎、急性溃疡性龈炎等；(4)外科感染：伤口感染、表皮脓肿、褥疮溃疡感染、蜂窝组织炎、气性坏疽等；(5)脑部感染：脑膜炎、脑脓肿；(6)败血症、菌血症等严重厌氧菌感染等。并可用于手术前预防感染和手术后厌氧菌感染的治疗。也能用于治疗消化***严重阿米巴虫病，如阿米巴痢疾、阿米巴肝脓肿。
在注射的生产过程中，无菌生产一直是注射液生产的关键，要在生产注射液的过程中，进行多次灭菌，以达到细菌总数控制在合格数量以内。
奥硝唑氯化钠注射液生产过程中也是一样，必须控制细菌总数。现在的控制办法主要为，在高洁净生产环境区内，完成配制药业后，在浓配罐内时行一次活性炭吸附除菌除杂质。然后再过滤脱炭，完成灭菌。依赖于该种方式时，要达到更好的灭菌效果，必须是添加足够量的活性炭，以及活性炭在浓配罐中必须搅拌混合足够的时间，才能达到更好地对细菌吸附。
可见，当浓配罐内的活性炭数量过多，并且吸附时间过长之后，会吸附掉浓配罐内的药业的有效成份，使最后成品的有效成份量降低，并且如果活性炭添加数量太多，会对药液形成新的污染，并增加后期脱炭的工序和成本。因此，在现有奥硝唑氯化钠注射液生产过程中，必须控制活性炭的用量，在杀菌效果与活性炭用量上进行平衡取舍，适当降低杀菌要求，满足细菌数量在规定控制数量以内达标即可，未曾更进一步地控制细菌数量。
对于奥硝唑氯化钠注射液来讲，直接输入于人体血液内，其中含有的细菌数量越低，理论上则更安全，而细菌生长的速度是比较快的，并且不知种类的细菌可以在各种复杂的环境中生长，因此，如果前期包装在药液内的细菌数量越低，后期在库存的一段时间里药液内生长的细菌数量当然越少。在药液生产期中，对液体内进行有效杀菌非常重要。
因此，在现有注奥硝唑氯化钠注射液生产方式中，即希望更好地控制细菌数量，又提心流失药效，并增加过滤成本，属于难以解决的问题矛盾。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种奥硝唑氯化钠注射液及制备工艺。
本发明提供的一种奥硝唑氯化钠注射液，按重量份配比如下：
在100份注射用水中，配入奥硝唑0.5份、氯化钠0.83份、稀盐酸。
本发明提供的一种奥硝唑氯化钠注射液的制备工艺，由以下步骤完成，
(1)、于浓配罐中打入注射用水，按处方量投入氯化钠搅拌溶解，第一次采用注射用水喷淋罐内壁；
(2)、利用盐酸调节pH至2.6～3.0；再投入处方量的奥硝唑溶于浓配罐内，再次采用注射用水喷淋罐内壁；
(3)、投入活性炭，搅拌吸附；第三次采用注射用水喷淋罐内壁；并注射用水加入全量；
(2)、启动循环脱炭；
(3)、将药液打入稀配罐，循环过滤，测PH；
(4)、经过滤、除菌至可见异物合格并置换后灌装、灭菌、成品。
如上一种奥硝唑氯化钠注射液的制备工艺，具体为：
(1)、所述的于浓配罐中打入注射用水，具体为，在浓配罐内加入水温为45-55℃，配制量总体积82％-88％的注射用水；
(2)、所述的第一次采用注射用水喷淋罐内壁，具体为，采用配制量总体积的4-7％的注射用水喷淋罐内壁；并搅拌10分钟直至氯化钠完全溶解；
(3)、所述的再次采用注射用水喷淋罐内壁，具体为，采用配制量总体积的5％的注射用水喷淋罐内壁；并搅拌10分钟直至原料完全溶解；完全溶解后测定pH值，并以0.1mol/L的氢氧化钠、稀盐酸之一调节药液在18-23℃时pH至3.4～3.8；
(4)、所述的投入活性炭，搅拌吸附；具体为，以配制总体积的1g/10000ml比例投入活性炭；搅拌保温吸附15min，脱炭循环10min，调节药液温度至40-50℃；
(5)、所述的将药液打入稀配罐，具体为，将药液打入稀配罐后调节药液温度40-50℃，循环过滤15分钟；
(6)、检测合格的中间体经钛滤，0.45微孔滤膜，0.22μm微孔滤膜除菌过滤，至可见异物合格并置换后灌装，灌装温度控制在40-50℃；
(7)、灌装后以121℃过热水灭菌10min；
(8)、灯检，包装，成品检验合格后入库。
如上一种奥硝唑氯化钠注射液的制备工艺，具体为：
按处方量投入氯化钠搅拌溶解，具体为，在超声罐中加入氯化钠5倍以上体积的注射用水，并将氯化钠投入到超声罐中，超声振荡第一次杀菌8-10分钟，进行并同时溶解氯化钠于注射用水中，将第一次杀菌后的氯化钠投入浓配罐中；
投入处方量的奥硝唑溶于浓配罐内，具体为，在超声罐中加入奥硝唑5倍以上体积的注射用水，并将奥硝唑投入到超声罐中，超声振荡第二次杀菌8-10分钟，进行并同时溶解奥硝唑于注射用水中，将第二次杀菌后的奥硝唑投入浓配罐中。
如上一种奥硝唑氯化钠注射液的制备工艺，具体为：
所述的超声振荡参数为：声强为1-5W/cm2、频率30-40KHz，超声罐底部产生10.5μm振幅；超声输出功率为45-55w、超声波形为脉冲波，脉冲宽度8-12ms。
如上一种奥硝唑氯化钠注射液的制备工艺，具体为：
所述的步骤还包括：在投入活性炭之前，先在浓配罐内进行低压沸腾剪切水杀菌，所述的低压沸腾剪切水杀菌具体为，将浓配罐内加热至45-55℃，然后抽取负压至浓配罐内为负压，然后持续对浓配罐加热，使浓配罐内产生沸腾，利用水沸腾产生的剪切力进行杀菌。
如上一种奥硝唑氯化钠注射液的制备工艺，具体为：
所述的低压沸腾剪切水杀菌具体为，抽取负压至浓配罐内压力为-91.5KPa至-85.4KPa，然后持续对浓配罐加热，并持续抽取罐内负压，并保持浓配罐内压力为-91.5KPa至-85.4KPa，使浓配罐内在此条件下产生沸腾20-23分钟。
如上一种奥硝唑氯化钠注射液的制备工艺，具体为：
所述的步骤还包括，在将药液打入稀配罐，循环过滤，测PH后，稀配罐内进行回流水剪切杀菌；具体为：搅动稀配罐内液体反复旋转20-25分钟。
如上一种奥硝唑氯化钠注射液的制备工艺，具体为：
所述的搅动稀配罐内液体反复旋转，具体为：先搅动稀配罐内液体顺时针旋转1-3分钟，再搅动稀配罐内液体逆时针旋转1-3分钟，如此反复旋转，并每隔1-3分钟转换一次旋转方向，产生高剪切力；
搅动稀配罐内液体反复旋转的搅动方法为：若干第一组回流泵的出水口以顺时针方向并从稀配罐内圆切线方向设置在稀配罐外壁上，第一组回流泵的入水口设置在稀配罐底部，上述设置的第一组回流泵完成稀配罐内顺时针方向旋转的搅动；
若干第二组回流泵的出水口以逆时针方向并从稀配罐内圆切线方向设置在稀配罐外壁上，第二组回流泵的入水口设置在稀配罐底部，上述设置的第二组回流泵完成稀配罐内逆时针方向旋转的搅动；
上述第一组回流泵与第二组回流泵反复交替开启，使稀配罐内液体反复旋转，产生高剪切力；
所述的出水口的出水参数为：流量大于50L/min，流速2-3.5m/s。
如上一种奥硝唑氯化钠注射液的制备工艺，具体为：
在灌装过程中，持续对稀配罐内液体反复旋转搅动；具体为，搅动稀配罐内液体旋转1-3分钟，然后从逆向再搅动稀配罐内液体旋转1-3分钟，如此反复旋转，并每隔1-3分钟转换一次旋转方向，产生高剪切力；直至稀配罐内药液罐装完成。
有益效果：
本发明提供了奥硝唑氯化钠注射液新的配比组份，以及配比比例。本发明的奥硝唑氯化钠注射液具有更好的治疗效果。
本发明提供了奥硝唑氯化钠注射液新的生产制备工艺。
本发明的生产制备工艺具有杀菌灭菌效果好，并在不投入更多的活性炭吸附杀菌的情况下，利于超声杀菌、浓配罐内沸腾水剪切力灭菌，稀配罐内回流水剪切力灭菌，多次灭菌步骤，更好地降低了药液内的细菌总量。
具体实施方式
本发明先经溶解，再经浓配，然后进行稀释，最后进行罐装。
本发明在溶解时超声杀菌，再经浓配沸腾杀菌，然后进行稀配罐内水流杀菌，最后进行罐装，并在罐装的同时水流杀菌。
实施例一：
制备100ml输液袋的奥硝唑氯化钠注射液。配比如下：
处方 投入量 过量加入 作用
奥硝唑 0.5g 否 主药
氯化钠 0.83g 否 渗透压调节剂
稀盐酸 Q.S.(根据PH调节需求适量添加) 否 pH调节剂
注射用水 100ml 否 溶剂
实施例二：
制备100ml输液袋的奥硝唑氯化钠注射液。配比如下：
Figure BDA0002225555780000041
Figure BDA0002225555780000051
实施例三：
制备100ml/袋规格的奥硝唑氯化钠注射液。
在浓配罐内加入水温为50℃配制量总体积82％的注射用水，加入处方量的氯化钠于浓配罐内，利用部分注射用水(配制量总体积的5％)第一次喷淋罐壁，充分搅拌10分钟直至氯化钠完全溶解，以溶液澄清为止。
利用盐酸调节pH至2.6～3.0；再投入处方量的奥硝唑溶于浓配罐内，部分注射用水(配制量总体积的5％)再次喷淋罐壁，开启搅拌10分钟直至原料完全溶解。
测定pH值。并以0.1mol/L的稀盐酸适量调节药液pH至3.4～3.8(20℃左右)。
以1g/10000ml比例(配制总体积)投入活性炭，第三次喷淋罐壁，并定容注射用水至足量。不断搅拌保温吸附15min，脱炭循环10min。
打开循环水阀门调节药液温度至43℃，开启输送管道将浓配罐中药液全部输送到目标稀配罐。
(2)药液泵至目标稀配罐后，调节药液温度42℃，回滤15分钟。
(3)在取样口取样送至中间体检测室进行检测。
(4)检测合格的中间体经钛滤，0.45微孔滤膜，0.22μm微孔滤膜除菌过滤回滤至可见异物合格并置换后灌装，灌装温度控制在42℃。
(5)灌装后以121℃过热水灭菌10min(保证F0达到12)。
(6)灯检，包装、成品检验合格后入库。
实施例四：
制备100ml/袋规格的奥硝唑氯化钠注射液。
在浓配罐内加入水温为45℃配制量总体积88％的注射用水，加入处方量的氯化钠于浓配罐内，采用配制量总体积的7％的注射用水第一次喷淋罐壁，充分搅拌10分钟直至氯化钠完全溶解，以溶液澄清为止。
利用盐酸调节pH至2.6～3.0；再投入处方量的奥硝唑溶于浓配罐内，采用配制量总体积的7％的注射用水再次喷淋罐壁，开启搅拌10分钟直至原料完全溶解。
测定pH值，并以0.1mol/L的氢氧化钠适量调节药液pH至3.4～3.8(20℃左右)。
再投入1g/10000ml比例(配制总体积)的活性炭，第三次喷淋罐壁并定容注射用水至足量。不断搅拌保温吸附15min，脱炭循环10min，并打开循环水阀门调节药液温度至47℃，开启输送管道将浓配罐中药液全部输送到目标稀配罐。
(2)药液泵至目标稀配罐后，调节药液温度47℃，回滤15分钟。
(3)在取样口取样送至中间体检测室进行检测。
(4)检测合格的中间体经钛滤，0.45微孔滤膜，0.22μm微孔滤膜除菌过滤回滤至可见异物合格并置换后灌装，灌装温度控制在46℃。
(5)灌装后以121℃过热水灭菌10min(保证F0达到12)。
(6)灯检，包装、成品检验合格后入库。
实施例五：
制备100ml/袋规格的奥硝唑氯化钠注射液。
1、在浓配罐内加入水温为45-55℃配制量总体积82-88％的注射用水。
2、在超声罐中加入氯化钠100L注射用水，并将氯化钠投入到超声罐中，超声振荡第一次杀菌8-10分钟并同时溶解氯化钠于注射用水中，超声振荡参数为：声强为1-5W/cm2、频率30-40KHz，超声罐底部产生10.5μm振幅；超声输出功率为45-55w、超声波形为脉冲波，脉冲宽度8-12ms，将第一次杀菌后的氯化钠投入浓配罐中。
3、采用配制量总体积的4-7％的注射用水第一次喷淋罐壁，充分搅拌10分钟直至氯化钠完全溶解，以溶液澄清为止。
利用盐酸调节pH至2.6～3.0。
在超声罐中加入50L注射用水，并将奥硝唑投入到超声罐中，超声振荡第二次杀菌8-10分钟；超声振荡参数为：声强为1-5W/cm2、频率30-40KHz，超声罐底部产生10.5μm振幅；超声输出功率为45-55w、超声波形为脉冲波，脉冲宽度8-12ms。
奥硝唑溶解于注射用水中，将第二次杀菌后的奥硝唑投入浓配罐中。
5、用注射用水清洗超声罐，并将清洗水导入浓配罐中。
6、采用配制量总体积的4-7％的注射用水再次喷淋罐壁，开启搅拌10分钟直至原料完全溶解。
测定pH值，并以0.1mol/L的氢氧化钠或稀盐酸适量调节药液pH至3.4～3.8(20℃左右)。
7、将浓配罐内加热至45-55℃，然后抽取负压至浓配罐内压力为-91.5KPa至-85.4KPa，然后持续对浓配罐加热，并持续抽取罐内负压，并保持浓配罐内压力为-91.5KPa至-85.4KPa，使浓配罐内在此条件下产生沸腾20-23分钟。利用水沸腾产生的剪切力进行杀菌。
8、再以1g/10000ml比例(配制总体积)投入活性炭，第三次喷淋罐壁并定容注射用水至足量。不断搅拌保温吸附15min，脱炭循环10min，并打开循环水阀门调节药液温度至45-50℃，开启输送管道将浓配罐中药液全部输送到目标稀配罐。
药液泵至目标稀配罐后，调节药液温度45-50℃，回滤15分钟。
在取样口取样送至中间体检测室进行检测。
9、稀配罐内进行回流水剪切杀菌。搅动稀配罐内液体顺时针旋转1-3分钟，然后逆向搅动稀配罐内液体旋转1-3分钟，如此反复旋转20-25分钟，并每隔1-3分钟转换一次旋转方向，产生高剪切力。上述搅动稀配罐内液体反复旋转的搅动装置为：在稀配罐上设置两组回流泵，第一组回流泵用于搅动稀配罐内液体顺时针旋转，第二组回流泵用于搅动稀配罐内液体逆时针旋转。
第一组回流泵的出水口以顺时针方向并从稀配罐内圆切线方向设置在稀配罐外壁上，例如，第一组回流泵设置5个出水口，均匀地从上到下分布在稀配罐外壁上。当这5个出水口高速沿切线方向向稀配罐内喷入液体时，就会搅动稀配罐内的药液顺时针旋转。
第一组回流泵的入水口设置在稀配罐内的底部，从稀配罐内的底部吸入药液。因此药液就是通过第一组回流泵进行循环。
第二组回流泵的出水口以逆时针方向并从稀配罐内圆切线方向设置在稀配罐外壁上，其余结构参考第一组回流泵。第二组回流泵搅动稀配罐内的药液逆时针旋转。
上述第一组回流泵与第二组回流泵反复交替开启，使稀配罐内液体反复旋转，产生高剪切力。
所述的出水口的出水参数为：流量大于50L/min，流速2-3.5m/s。
10、检测合格的中间体经钛滤，0.45微孔滤膜，0.22μm微孔滤膜除菌过滤回滤至可见异物合格并置换后灌装，灌装温度控制在45-50℃。
在灌装过程中，持续对稀配罐内液体反复旋转搅动；具体为，搅动稀配罐内液体旋转1-3分钟，然后从逆向再搅动稀配罐内液体旋转1-3分钟，如此反复旋转，并每隔1-3分钟转换一次旋转方向，产生高剪切力。搅动的方式参考搅动稀配罐内液体反复旋转方式。
直至稀配罐内药液罐装完成。
11、灌装后以121℃过热水水浴灭菌10min(保证F0达到12)。
12、灯检，包装、成品检验合格后入库。
本发明的上述实施例中，先将各种配料物放入超声罐中溶解，然后进行超声杀菌。超声波是由一系列疏密相间的纵波构成，并通过液体介质向四周传播。当声能足够高时，在疏松的半周期内，液相分子间的吸引力被打破，形成空化核，空化核的寿命约为0.1μS，它在***的瞬间可以产生约4000K和100MPa的局部高温和高压环境，并产生速度约为110m/s具有强烈冲击的微射流，微射流作用会在界面之间形成强烈的机械搅拌效应，而这种效应可以突破层流边界的限制，从而强化界面间的化学反应过程和传递过程。
超声波是频率大于20kHz的声波，是在媒质中传播的一种机械振动。由于其频率高、波长短，除了具有方向性好、功率大、穿透力强等特点以外，超声波能引起空化作用和一系列的特殊效应，如力学效应、热学效应、化学效应和生物效应等。超声波所具有的杀菌效力主要由于超声波所产生的空化作用，使微生物细胞内容物受到强烈的震荡，从而达到对微生物的破坏作用。所谓的空化作用是当超声波作用在介质中，其强度超过某一空气阀值时，会产生空化现象，即液体中微小的空气泡核在超声波作用下被激活，表现为泡核的振荡、生长、收缩及崩溃等一系列动力学过程。空气泡在绝热收缩及崩溃的瞬间，泡内呈现5000℃以上的高温及109K/s的温度变化率，产生高达108N/m2的强大冲击波。利用超声波空化效应在液体中产生的局部瞬间高温及温度交变变化、局部瞬间高压和压力变化，使液体中某些细菌致死，病毒失活，甚至使体积较小的一些微生物的细胞壁破坏。
本实例中，超声灭菌效果如下：
灭菌时长 输出功率 超声波频率 灭菌效果
1分钟 50w 30KHz 8％
3分钟 50w 30KHz 14％
5分钟 50w 30KHz 17％
7分钟 50w 30KHz 21.5％
9分钟 50w 30KHz 22.5％
10分钟 50w 30KHz 23.3％
13分钟 50w 30KHz 24.0％
15分钟 50w 30KHz 24.4％
在超声波灭菌的试验中，灭菌时间能对最终的灭菌效果产生影响，更长的灭菌时间能带来更好的灭菌效果，当灭菌时间在5分钟以上时，灭菌效果能带有大幅的增长，但当超过一定时间后，13分钟以上，灭菌效果并没有呈比例增加，因此认为，5-10分钟内的灭菌时间是最有意义的。本发明在实施中取5-10分钟超声灭菌时间，在超声音使用成本、时间与灭菌之间平衡。
本发明的上述实施例中，在浓配罐内抽取负压至-91.5KPa至-85.4KPa,并对浓配罐体持续加热使密封罐内产生对流与沸腾，对浓配罐底部加热采用罐体外部加热，通过红外线加热、电磁加热等方式，这里选择电磁加热。因此，当浓配罐内真空抽走了，内部压力小于大气压，这里取-91.5KPa至-85.4KPa，优选-90KPa，根据水沸点与压力关系，在-90KPa时，浓配罐内的液体在47℃后，即可达到沸点，因此，温度控制在45-55℃；浓配罐底部进行加热到超过47℃，浓配罐内即产生了沸腾与对流，利用水沸腾产生的极速复杂运动进行杀菌。
本发明的上述实施例中，搅动稀配罐内液体旋转1-3分钟，然后从逆向再搅动稀配罐内液体旋转1-3分钟，如此反复旋转，并每隔1-3分钟转换一次旋转方向。
浓配罐内的容积约为3000L，利于现有的抽气机，能够满足抽取负压到-91.5KPa至-85.4KPa的能力，并且抽取负压的成本并不高。而稀配罐的容积为7000L，抽取负压的成本过高。因此本发明采取浓配罐抽负压沸腾灭菌，稀配罐采取旋转水灭菌的方式。
而超声罐体积最小，本发明为100L，因此可以利用超声振荡，但浓配罐和稀配罐体积过大，采用超声振荡，其成本过高。
因为高速循环的水流让细菌无法附着于容器壁面，并且循环水流具有不确定的乱流，使水分子相互挤压间，产生剪切力，这种剪切力对细胞具有破坏作用。但利于高速循环的水流的剪切力灭菌不宜过长时间，因为本发明的药液配制的罐装时间不宜过长，必须16小时内完成所以罐装。因此必须严格控制每一步工艺的时间，第二是水剪切力杀菌效果有限，当循环时间超过30分钟后，灭菌效果下降，延长时间变得无意义。因此本发明水剪切力杀菌循环时间取20-25分钟。
在罐装过程中，持续对稀配罐内液体反复旋转搅动，直至稀配罐内药液罐装完成。进一步抑制细菌在此期间生长。
1、本发明的奥硝唑氯化钠注射液的理化性质、检查、含量测定等质量研究试验结果：
(1)性状：本品为无色至微黄绿色的澄明液体。
(2)鉴别：根据产品性质，对本品进行了化学鉴别及高效液相色谱鉴别，其结果如下：
①取本品40ml，置水浴上蒸干，残渣加硫酸溶液(3→100)5ml溶解后，加三硝基苯酚试液2ml，即生成黄色沉淀。
②在含量测定项下记录的色谱图中，供试品主峰的保留时间应与对照品主峰的保留时间一致。
③本品显钠盐和氯化物的鉴别反应(中国药典2010年版二部附录Ⅲ)。
(3)检查：为严格控制产品质量，对本品做了以下项目的检查。
pH值：六批样品的测定结果均3.0～4.0范围内，符合规定。
颜色：均浅于黄绿色2号标准比色液，符合规定。
重金属：均小于千万分之三，符合规定。
有关物质：与2-甲基-5-硝基咪唑保留时间一致的色谱峰，峰面积不得大于对照品溶液的主峰面积(0.05％)，其他各杂质峰中最大杂质峰面积不得过1.0％，各杂质峰面积的和不得过1.0％，经检查六批样品，结果均符合规定。
渗透压摩尔浓度：取本品，依法检查(中国药典2010版二部附录IX G)，渗透压摩尔浓度应为260～320mOsmol/kg。经检查六批样品，结果均符合规定。
不溶性微粒：取本品，依法检查(中国药典2010版二部附录IX C)，应符合规定。经检查六批样品，结果均符合规定。
细菌内毒素：每1ml奥硝唑氯化钠注射液中含细菌内毒素均小于0.35EU，符合规定。
无菌：取本品，用薄膜过滤法处理后，增加生孢梭菌菌液阳性管，依法检查(中国药典2010版二部附录XI H)，应符合规定。
其他：均符合注射剂项下有关的各项规定。
(4)含量测定：采用HPLC法测定奥硝唑的含量，本方法的回收率、精密度、重复性等均较好；采用滴定法测定氯化钠的含量，经测定六批样品，结果均符合标准要求。
2、稳定性试验结果：
(1)本品经影响因素试验考察10天结果表明：在强光照射下含量稍有下降，有关物质略有增加外，其他各项指标均无明显变化；在高温条件下，除有关物质略有增加外，其他各项指标均无显著变化。
(2)本品六批样品经加速试验考察6个月，结果表明：各项质量均无显著变化。
(3)本品六批样品经长期试验考察6个月，结果表明：各项考察指标均符合规定。
(4)本品的稳定性试验结果表明：本品的上市包装能保证产品的内在质量，将本品遮光、密闭，在阴凉处(不超过20℃)可保存18个月。
(5)本品的长期试验还未完成，仍在继续进行中，以确定其真实有效期。
上述为本发明示例性说明，不代表本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种奥硝唑氯化钠注射液，其特征在于，按重量份配比如下：
在100份注射用水中，配入奥硝唑0.5份、氯化钠0.83份、稀盐酸。
2.一种奥硝唑氯化钠注射液的制备工艺，其特征在于，由以下步骤完成，
(1)、于浓配罐中打入注射用水，按处方量投入氯化钠搅拌溶解，第一次采用注射用水喷淋罐内壁；
(2)、利用盐酸调节pH至2.6～3.0；再投入处方量的奥硝唑溶于浓配罐内，再次采用注射用水喷淋罐内壁；
(3)、投入活性炭，搅拌吸附；第三次采用注射用水喷淋罐内壁；并注射用水加入全量；
(2)、启动循环脱炭；
(3)、将药液打入稀配罐，循环过滤，测PH；
(4)、经过滤、除菌至可见异物合格并置换后灌装、灭菌、成品。
3.如权利要求2所述的一种奥硝唑氯化钠注射液的制备工艺，其特征在于，具体为：
(1)、所述的于浓配罐中打入注射用水，具体为，在浓配罐内加入水温为45-55℃，配制量总体积82％-88％的注射用水；
(2)、所述的第一次采用注射用水喷淋罐内壁，具体为，采用配制量总体积的4-7％的注射用水喷淋罐内壁；并搅拌10分钟直至氯化钠完全溶解；
(3)、所述的再次采用注射用水喷淋罐内壁，具体为，采用配制量总体积的5％的注射用水喷淋罐内壁；并搅拌10分钟直至原料完全溶解；完全溶解后测定pH值，并以0.1mol/L的氢氧化钠、稀盐酸之一调节药液在18-23℃时pH至3.4～3.8；
(4)、所述的投入活性炭，搅拌吸附；具体为，以配制总体积的1g/10000ml比例投入活性炭；搅拌保温吸附15min，脱炭循环10min，调节药液温度至40-50℃；
(5)、所述的将药液打入稀配罐，具体为，将药液打入稀配罐后调节药液温度40-50℃，循环过滤15分钟；
(6)、检测合格的中间体经钛滤，0.45微孔滤膜，0.22μm微孔滤膜除菌过滤，至可见异物合格并置换后灌装，灌装温度控制在40-50℃；
(7)、灌装后以121℃过热水灭菌10min；
(8)、灯检，包装，成品检验合格后入库。
4.如权利要求2所述的一种奥硝唑氯化钠注射液的制备工艺，其特征在于，
按处方量投入氯化钠搅拌溶解，具体为，在超声罐中加入氯化钠5倍以上体积的注射用水，并将氯化钠投入到超声罐中，超声振荡第一次杀菌8-10分钟，进行并同时溶解氯化钠于注射用水中，将第一次杀菌后的氯化钠投入浓配罐中；
投入处方量的奥硝唑溶于浓配罐内，具体为，在超声罐中加入奥硝唑5倍以上体积的注射用水，并将奥硝唑投入到超声罐中，超声振荡第二次杀菌8-10分钟，进行并同时溶解奥硝唑于注射用水中，将第二次杀菌后的奥硝唑投入浓配罐中。
5.如权利要求4所述的一种奥硝唑氯化钠注射液的制备工艺，其特征在于，所述的超声振荡参数为：声强为1-5W/cm2、频率30-40KHz，超声罐底部产生10.5μm振幅；超声输出功率为45-55w、超声波形为脉冲波，脉冲宽度8-12ms。
6.如权利要求2所述的一种奥硝唑氯化钠注射液的制备工艺，其特征在于，所述的步骤还包括：在投入活性炭之前，先在浓配罐内进行低压沸腾剪切水杀菌，所述的低压沸腾剪切水杀菌具体为，将浓配罐内加热至45-55℃，然后抽取负压至浓配罐内为负压，然后持续对浓配罐加热，使浓配罐内产生沸腾，利用水沸腾产生的剪切力进行杀菌。
7.如权利要求6所述的一种奥硝唑氯化钠注射液的制备工艺，其特征在于，所述的低压沸腾剪切水杀菌具体为，抽取负压至浓配罐内压力为-91.5KPa至-85.4KPa，然后持续对浓配罐加热，并持续抽取罐内负压，并保持浓配罐内压力为-91.5KPa至-85.4KPa，使浓配罐内在此条件下产生沸腾20-23分钟。
8.如权利要求2所述的一种奥硝唑氯化钠注射液的制备工艺，其特征在于，所述的步骤还包括，在将药液打入稀配罐，循环过滤，测PH后，稀配罐内进行回流水剪切杀菌；具体为：搅动稀配罐内液体反复旋转20-25分钟。
9.如权利要求8所述的一种奥硝唑氯化钠注射液的制备工艺，其特征在于，所述的搅动稀配罐内液体反复旋转，具体为：先搅动稀配罐内液体顺时针旋转1-3分钟，再搅动稀配罐内液体逆时针旋转1-3分钟，如此反复旋转，并每隔1-3分钟转换一次旋转方向，产生高剪切力；
搅动稀配罐内液体反复旋转的搅动方法为：若干第一组回流泵的出水口以顺时针方向并从稀配罐内圆切线方向设置在稀配罐外壁上，第一组回流泵的入水口设置在稀配罐底部，上述设置的第一组回流泵完成稀配罐内顺时针方向旋转的搅动；
若干第二组回流泵的出水口以逆时针方向并从稀配罐内圆切线方向设置在稀配罐外壁上，第二组回流泵的入水口设置在稀配罐底部，上述设置的第二组回流泵完成稀配罐内逆时针方向旋转的搅动；
上述第一组回流泵与第二组回流泵反复交替开启，使稀配罐内液体反复旋转，产生高剪切力；
所述的出水口的出水参数为：流量大于50L/min，流速2-3.5m/s。
10.如权利要求2所述的一种奥硝唑氯化钠注射液的制备工艺，其特征在于，在灌装过程中，持续对稀配罐内液体反复旋转搅动；具体为，搅动稀配罐内液体旋转1-3分钟，然后从逆向再搅动稀配罐内液体旋转1-3分钟，如此反复旋转，并每隔1-3分钟转换一次旋转方向，产生高剪切力；直至稀配罐内药液罐装完成。
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