CN110123745B

CN110123745B - 一种耐受终端灭菌的紫杉醇注射液制备方法

Info

Publication number: CN110123745B
Application number: CN201910566115.XA
Authority: CN
Inventors: 刘云龙; 丁兆; 胡和平; 李彬
Original assignee: SICHUAN HUIYU PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: SICHUAN HUIYU PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2019-06-27
Filing date: 2019-06-27
Publication date: 2020-08-28
Anticipated expiration: 2039-06-27
Also published as: CN110123745A

Abstract

本发明涉及一种耐受终端灭菌的紫杉醇注射液制备方法，属于药物制剂技术领域。本发明的紫杉醇注射液的制备方法，包括以下步骤：（1）向处方量的聚氧乙烯（35）蓖麻油中加入处方量的紫杉醇，并高速搅拌剪切；（2）向溶液中加入处方量的无水乙醇，搅拌至溶液混合均匀并进行除氧；（3）对步骤（2）所得溶液进行除菌过滤、灌装除氧、密封、高温灭菌。本发明的紫杉醇注射液制备方法，通过改变加料顺序，使聚氧乙烯（35）蓖麻油对紫杉醇进行包裹，可以减少紫杉醇在终端灭菌工艺中的物质降解和分解，最终得到的紫杉醇注射液品质好、稳定性高。

Description

一种耐受终端灭菌的紫杉醇注射液制备方法

技术领域

本发明涉及一种紫杉醇注射液制备方法，特别涉及一种耐受终端灭菌的紫杉醇注射液制备方法，属于药物制剂技术领域。

背景技术

紫杉醇是从红豆杉科红豆杉属植物红豆杉中提取分离得到的一种抗肿瘤药。它具有独特的作用机制，通过诱导和促进微管蛋白聚合、装配及稳定微管作用，阻止肿瘤细胞的生长，对卵巢癌、乳腺癌、头颈部癌、非小细胞性肺癌及***癌疗效显著，为广谱抗癌药。紫杉醇及其注射液最早由Bristol-Myers Squibb公司研制开发，1992年获FDA批准首次进入美国市场，目前已在世界范围内广泛使用。

由于紫杉醇结构复杂，对热、碱、光照均不稳定，易水解、手性中心易反转，采用终端高温灭菌工艺，容易造成紫杉醇活性物质发生降解，最终得到的注射液中紫杉醇含量降低，有关物质增加，品质降低。因而，目前业界主流除菌工艺主要采用除菌过滤的方式对紫杉醇注射液进行除菌，未对紫杉醇注射进行终端灭菌处理，但是除菌过滤的无菌保证水平明显低于终端灭菌。

发明内容

本发明的目的在于克服紫杉醇热稳定性不好，无法终端灭菌的缺点，提供一种耐受终端灭菌的紫杉醇注射液的制备方法，提高紫杉醇注射液的无菌保证水平。

为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：

一种耐受终端灭菌的紫杉醇注射液的制备方法，包括以下步骤：

（1）向处方量的聚氧乙烯（35）蓖麻油中加入处方量的紫杉醇，并在转速≥4000rpm的条件下高速搅拌剪切120min以上，得溶液A；

（2）向溶液A中加入处方量的无水乙醇，搅拌至溶液混合均匀，得溶液B；

（3）对溶液B进行除氧；

（4）对经步骤（3）处理后的溶液B进行除菌过滤、灌装除氧、密封、高温灭菌。

上述紫杉醇注射液的制备方法，步骤（1）中，通过在4000rpm以上的条件下高速剪切紫杉醇和聚氧乙烯（35）蓖麻油的混合液体120min以上，对紫杉醇进行预处理，可以将紫杉醇溶解在聚氧乙烯（35）蓖麻油中，并实现聚氧乙烯（35）蓖麻油对紫杉醇的包裹。然后对预处理后的紫杉醇和聚氧乙烯（35）蓖麻油按照步骤（2）、（3）和（4）的工艺进行处理得到成品紫杉醇注射液。其中，步骤（2）、（3）和（4）可以是现有能实现紫杉醇注射液制备的任意工艺，在此不再赘述。其中，高温灭菌是指灭菌温度在121 ℃以上的高温灭菌工艺。本发明的紫杉醇注射液制备方法，在加入无水乙醇溶解紫杉醇前通过聚氧乙烯（35）蓖麻油对紫杉醇进行包裹，可以减少紫杉醇在终端灭菌工艺（即步骤（4）中的高温灭菌步骤）中的物质降解和分解，最终得到的紫杉醇注射液品质好、稳定性高。进一步地，步骤（3）中对溶液B进行除氧减少紫杉醇注射液中的氧含量，可以减少存储过程中氧气对紫杉醇的氧化，进一步延长紫杉醇注射液的保存时间。

优选的，步骤（1）中，所述高速剪切的转速为4000rpm，剪切时间为120min。

优选的，步骤（3）中，通过向溶液B中通入氮气进行除氧。

优选的，步骤（3）中，对溶液B除氧至溶液中的溶解氧含量≤0.5mg/L。溶液B中的溶解氧含量≤0.5mg/L时，紫杉醇注射液的稳定性更好，保存时间显著延长。更优选的，对溶液B除氧至溶液中的溶解氧含量≤0.2mg/L。

优选的，步骤（4）中，所述除菌过滤步骤为，将溶液B经过2道0.22μmPVDF滤芯过滤。采用两道滤芯过滤紫杉醇注射液中的可见异物风险更低，紫杉醇注射液不易有结晶析出物，注射液品质更好。

优选的，步骤（4）中，所述灌装除氧步骤中，通过向灌装液体中通入氮气进行除氧。对灌装瓶顶空除氧能够进一步减少注射液保存期间被氧气氧化，通入氮气除氧还能对紫杉醇注射液进行防护屏障，能够进一步延长紫杉醇注射液的保存时间。

优选的，步骤（4）中，所述灌装除氧步骤中，除氧至灌装瓶顶空氧含量≤10%（v/v），即氧气在空气中的体积占比小于10%。当灌装瓶顶空氧含量≤10%（v/v）时，气体中的氧不会溶解至紫杉醇液体中，能够保证紫杉醇注射液中具有较低的氧含量，不容易发生氧化反应，紫杉醇注射液的保存时间更长。更优选的，步骤（4）中，所述灌装除氧步骤中，除氧至灌装瓶顶空氧含量≤5%（v/v），即氧气在空气中的体积占比小于5%。

优选的，步骤（4）中，所述高温灭菌步骤为，采用水浴灭菌柜，在121℃~125℃条件下，灭菌8~15min。水浴灭菌的方式，灭菌温度更容易控制，在121℃~125℃的温度范围内灭菌8~15min，对温度敏感的紫杉醇不容易发生高温降解，且灭菌效果好。更优选的，采用水浴灭菌柜，在121℃灭菌12分钟。

优选的，控制步骤（4）所得成品的水分含量≤0.6wt.%。通过对将成品中的水分控制在0.6wt.%及以下，可以显著延长紫杉醇注射液的保存时间。更优选的，控制步骤（4）所得成品的水分含量≤0.4wt.%。

优选的，通过以下方式对步骤（4）所得成品水分进行控制，在步骤（1）之前，用无水乙醇洗涤配液容器和管道3次及以上。通过制备工艺对紫杉醇注射液中的水分含量进行控制，减化了紫杉醇注射液的除水工艺，可以避免除水工艺引入的其他品质风险。

与现有技术相比，本发明的有益效果：

1、本发明的紫杉醇注射液制备方法，通过对紫杉醇的预处理工艺，可以实现聚氧乙烯（35）蓖麻油对紫杉醇的包裹，可以避免紫杉醇在终端高温灭菌工艺中的物质降解，最终得到的紫杉醇注射液品质好、稳定性高。

2、本发明的紫杉醇注射液制备方法，通过配液除氧至0.5mg/L以下；灌装除氧至顶空10%以下，可以显著延长紫杉醇注射液的保存时间。

3、本发明的紫杉醇注射液制备方法，通过对紫杉醇注射液中水分含量的控制可以减少紫杉醇注射液保存过程中的水解，当紫杉醇注射液中的水分含量低于0.6wt.%时，紫杉醇注射液的保存时间显著延长，紫杉醇注射液的品质显著提高。

附图说明：

图1为实施例1有关物质检测图谱。

图2为对比例1有关物质检测图谱。

具体实施方式

下面结合试验例及具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。

试验例：

处方信息

实施例1

实施例1的耐受终端灭菌的紫杉醇注射液制备方法，包括以下步骤：

（1）向处方量的聚氧乙烯（35）蓖麻油中加入处方量的紫杉醇，并在转速≥4000rpm的条件下高速搅拌剪切120min以上，得溶液A；具体如下：

配液罐及管道用无水乙醇淌洗3次；取处方量的聚氧乙烯（35）蓖麻油加入配液罐中；然后将处方量的紫杉醇加入配液罐中，4000rpm条件下高速搅拌剪切120min，将紫杉醇溶解并包裹至聚氧乙烯（35）蓖麻油中，得溶液A。

（3）对溶液B进行除氧；具体如下：

向溶液B中通入洁净氮气，至溶液B中的溶解氧含量≤0.2mg/L。

（4）对经步骤（3）处理后的溶液B进行除菌过滤、灌装除氧、密封、高温灭菌。具体如下：

向配液罐通入洁净氮气加压，将溶液B经过2道0.22μmPVDF滤芯过滤后灌装至中硼硅玻璃注射剂瓶中，灌装前后充氮除氧，控制瓶顶空氧氧含量≤5%（v/v）；然后加塞、轧盖。将灌装成品在水浴灭菌柜中，在121-125℃条件下灭菌12分钟。

实施例2

实施例2的耐受终端灭菌的紫杉醇注射液的制备方法，包括以下步骤：

（3）对溶液B进行除氧；具体如下：

向溶液B中通入洁净氮气，至溶液B中的溶解氧含量≤0.5mg/L。

向配液罐通入洁净氮气加压，将溶液B经过2道0.22μmPVDF滤芯过滤后灌装至中硼硅玻璃注射剂瓶中，灌装前后充氮除氧，控制瓶顶空氧氧含量≤10%（v/v）；然后加塞、轧盖。将灌装成品在水浴灭菌柜中，在121-125℃条件下灭菌12分钟。

对比例：

处方信息

对比例1

对比例1的紫杉醇注射液的制备方法，包括以下步骤：

（1）向处方量的无水乙醇中加入处方量的紫杉醇，搅拌使溶液混合均匀，得溶液A；具体如下：

配液罐及管道用无水乙醇淌洗3次；取处方量的无水乙醇加入配液罐中；然后将处方量的紫杉醇加入配液罐中，搅拌使溶液混合均匀。

（2）向溶液A中加入处方量的聚氧乙烯（35）蓖麻油，继续搅拌至溶液混合均匀，得溶液B；

取处方量的聚氧乙烯（35）蓖麻油加入配液罐中；4000rpm条件下高速搅拌剪切120min，至溶液混合均匀，得溶液B；

（3）对溶液B进行除氧；具体如下：

向溶液B中通入洁净氮气，至溶液B中的溶解氧含量≤0.2mg/L。

对比例2

对比例2的紫杉醇注射液的制备方法，包括以下步骤：

配液罐及管道用无水乙醇淌洗3次；取处方量的聚氧乙烯（35）蓖麻油加入配液罐中；然后将处方量的紫杉醇加入配液罐中，4000rpm条件下高速搅拌剪切120min，将紫杉醇溶解并包裹至聚氧乙烯（35）蓖麻油中。

（3）对溶液B进行除氧；具体如下：

向溶液B中通入洁净氮气，至溶液B中的溶解氧含量约5mg/L左右。

对比例3

对比例3的紫杉醇注射液的制备方法，包括以下步骤：

（3）对溶液B进行除氧；具体如下：

向溶液B中通入洁净氮气，至溶液B中的溶解氧含量≤0.2mg/L。

（4）对经步骤（3）处理后的溶液B进行除菌过滤、灌装、密封、高温灭菌。具体如下：

向配液罐通入洁净氮气加压，将溶液B经过2道0.22μmPVDF滤芯过滤后灌装至中硼硅玻璃注射剂瓶中；然后加塞、轧盖。将灌装成品在水浴灭菌柜中，在121-125℃条件下灭菌12分钟。（灌装前后未进行充氮除氧，瓶顶空氧含量约为20%）

对比例4

对比例4的紫杉醇注射液的制备方法，包括以下步骤：

配液罐及管道用注射用水淌洗干净；取处方量的聚氧乙烯（35）蓖麻油加入配液罐中；然后将处方量的紫杉醇加入配液罐中，4000rpm条件下高速搅拌剪切120min，将紫杉醇溶解并包裹至聚氧乙烯（35）蓖麻油中。

（3）对溶液B进行除氧；具体如下：

向溶液B中通入洁净氮气，至溶液B中的溶解氧含量≤0.2mg/L。

实验检测结果及分析：

取各实施例和对比例配制的样品进行检测，得以下实验数据：

表1中：实施例1的实验数据中，高温灭菌前的实验检测数据，其检测样品是在按照实施例1的方法制备的紫杉醇注射液在高温灭菌前取出的样品。其余数据均是按照各实施例和对比例的制备方法（终端高温灭菌后）制得的最终紫杉醇注射液。

表2中：各实施例和对比例的实验检测数据是对与表1中对应的检测样品在高温（60℃）条件下放置30天后的检测数据。

表1 各实施例和对比例配制所得紫杉醇注射液0天检测项目

由表1的实验数据可知：

实施例1和实施例2的检测结果中，其有关物质的含量明显低于各对比例的实验数据检测结果。

实施例1制备的紫杉醇注射，高温灭菌前和高温灭菌后，其各项检测指标均无较大差异变化。而按照对比例1制备的紫杉醇注射液，采用高温灭菌后，注射液中有关物质含量相比于实施例1的实验检测数据明显升高。

由此可见：本发明通过对紫杉醇的预处理工艺，改变紫杉醇的溶液体系环境、控制制备过程的氧残留量以及配置过程和成品中的水分含量，在紫杉醇采用终端灭菌的工艺，明显提高了紫杉醇注射液的质量，提高了紫杉醇的无菌保证水平。

表2 各实施例和对比例配制所得紫杉醇注射液高温（60℃）30天检测项目

结合表1和表2的实验数据可知：

实施例1和实施例2制备的紫杉醇注射液在高温60℃条件下放置30天，各项指标无明显变化，且其有关物质含量明显低于各对比例的有关物质含量。

各对比例中，有关物质含量均呈现较大幅度的上升。各实施例制备的紫杉醇注射液保存期限明显比各对比例制备的紫杉醇注射液保存期限长。

由此可见，（1）本发明的紫杉醇制备方法制备的紫杉醇注射液保存时间更长。

Claims

1.一种耐受终端灭菌的紫杉醇注射液制备方法，其特征在于包括以下步骤：

（3）对溶液B进行除氧，通过向溶液B中通入氮气进行除氧，对溶液B除氧至溶液中的溶解氧含量≤0.5mg/L；

（4）对经步骤（3）处理后的溶液B进行除菌过滤、灌装除氧、密封、高温灭菌；

步骤（4）中，所述除菌过滤步骤为，将溶液B经过2道0.22μmPVDF滤芯过滤；

步骤（4）中，所述灌装除氧步骤中，除氧至灌装瓶顶空氧含量≤10%（v/v）；

步骤（4）中，所述高温灭菌为灭菌温度在121℃以上的高温灭菌工艺；

控制步骤（4）所得成品的水分含量≤0.6wt.%。

2.根据权利要求1所述的紫杉醇注射液制备方法，其特征在于：步骤（3）中，对溶液B除氧至溶液中的溶解氧含量≤0.2mg/L。

3.根据权利要求1所述的紫杉醇注射液制备方法，其特征在于：步骤（4）中，所述灌装除氧步骤中，除氧至灌装瓶顶空氧含量≤5%（v/v）。

4.根据权利要求1所述的紫杉醇注射液制备方法，其特征在于：控制步骤（4）所得成品的水分含量≤0.4wt.%。

5.根据权利要求1或4所述的紫杉醇注射液制备方法，其特征在于：通过以下方式对步骤（4）所得成品水分进行控制，在步骤（1）之前，用无水乙醇洗涤配液容器和管道3次及以上。