CN110538147A - 一种转化糖注射液及制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种转化糖注射液及制备工艺，其中，本发明的转化糖注射液组成为：在注射用水中，加入无水葡萄糖和果糖。本发明的步骤为，在浓配罐中打入注射用水，按处方量依次投入无水葡萄糖和果糖搅拌溶解，投入活性炭，搅拌吸附并脱炭；将药液打入稀配罐，稀配罐内补注射用水至全量，调节pH值；灌装、灭菌、包装。本发明提供了转化糖注射液新的配比组份，以及配比比例。本发明的转化糖注射液具有更好的治疗效果。本发明提供了转化糖注射液新的生产制备工艺。本发明的生产制备工艺具有很好的杀菌灭菌效果。

Description

一种转化糖注射液及制备工艺
技术领域
本发明涉及到一种注射液及制备工艺。属于注射液医药生产领域。
背景技术
转化糖注射液属于肠外营养类药物，是由等量的果糖与葡萄糖组成的灭菌水溶液，适用于需非口服途径补充水分或能量的患者的补液治疗，或作其他药物的稀释剂。转化糖注射液人配制比例一直未有更好的配比，使现有的转化糖注射液药效低，治疗效果有待进一步提高。
在注射的生产过程中，无菌生产一直是注射液生产的关键，要在生产注射液的过程中，进行多次灭菌，以达到细菌总数控制在合格数量以内。
转化糖注射液生产过程中也是一样，必须控制细菌总数。现在的控制办法主要为，在高洁净生产环境区内，完成配制药业后，在浓配罐内时行一次活性炭吸附除菌除杂质。然后再过滤脱炭，完成灭菌。依赖于该种方式时，要达到更好的灭菌效果，必须是添加足够量的活性炭，以及活性炭在浓配罐中必须搅拌混合足够的时间，才能达到更好地对细菌吸附。
但是，当浓配罐内的活性炭数量过多，并且吸附时间过长之后，会吸附掉浓配罐内的药业的有效成份，使最后成品的有效成份量降低，并且如果活性炭添加数量达多，会对药液形成新的污染，并增加后期脱炭的工序和成本。因此，在现有转化糖注射液生产过程中，必须控制活性炭的用量，在杀菌效果与活性炭用量上进行平衡取舍，适当降低杀菌要求，满足细菌数量在规定控制数量以内达标即可，未曾更进一步地控制细菌数量。
对于注转化糖注射液来讲，直接输入于人体血液内，其中含有的细菌数量越低，理论上则更安全，而细菌生长的速度是比较快的，并且不知种类的细菌可以在各种复杂的环境中生长，因此，如果前期包装在药液内的细菌数量越低，后期在库存的一段时间里药液内生长的细菌数量当然越少。在药液生产期中，对液体内进行有效杀菌非常重要。
因此，在现有注转化糖注射液生产方式中，即希望更好地控制细菌数量，又提心流失药效，并增加过滤成本，属于难以解决的问题矛盾。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种转化糖注射液及制备工艺。其中，本发明的转化糖注射液组成为：在注射用水中，加入无水葡萄糖和果糖。
如上所述的一种转化糖注射液，具体为，在注射用水中，还加入10％HCL。
如上所述的一种转化糖注射液，具体为，按重量份配比如下：注射用水250份，果糖12.5份、无水葡萄糖12.5份。
本发明提供的一种转化糖注射液的制备工艺，由以下步骤完成，
(1)、在浓配罐中打入注射用水，按处方量依次投入无水葡萄糖和果糖搅拌溶解，投入活性炭，搅拌吸附；
(2)、脱炭；
(3)、将药液打入稀配罐，用注射用水反复冲洗浓配罐并将冲洗水一并打入稀配罐；
(4)、稀配罐内补注射用水至全量，调节pH值；
(5)、循环使药液均匀，取中间体监测药液pH；
(6)、药液经过滤至可见异物合格，再取样测PH；
(7)、灌装、灭菌、包装。
如上所述的一种转化糖注射液的制备工艺，具体为：
所述的在浓配罐中打入注射用水，具体为，在浓配罐中加入注射用水全量的60％注射用水；
所述的投入活性炭，具体为，投入稀配体积0.02％(W/V)活性炭，搅拌约15分钟。
所述的脱炭，具体为，经钛棒过滤脱炭；
所述的调节pH值，具体为，用10％HCL调节pH值至：4.7～5.3；
所述的药液经过滤至可见异物合格，具体为，药液经0.22μm微孔过滤器过滤至可见异物合格；
所述的灭菌，具体为，121℃过热水浴恒温灭菌10分钟。
如上所述的一种转化糖注射液的制备工艺，具体为，所述的按处方量依次投入无水葡萄糖和果糖搅拌溶解，还包括，先将无水葡萄糖和果糖置入到超声罐中杀菌并溶解，其步骤具体为：(1)、准备配料物：无水葡萄糖和果糖；(2)、进行超声杀菌：在超声罐中加入配料物5倍体积以上的注射用水，并将配料物投入到超声罐中，超声振荡8-10分钟进行第一次杀菌，并同时溶解配料物于注射用水中；(3)、将杀菌并溶解的配料物导入浓配罐。
如上所述的一种转化糖注射液的制备工艺，具体为，所述的超声振荡参数为：声强为1-5W/cm2、频率30-40KHz，超声罐底部产生10.5μm振幅；超声输出功率为45-55w、超声波形为脉冲波，脉冲宽度8-12ms。
如上所述的一种转化糖注射液的制备工艺，具体为，在稀配罐内补注射用水至全量后，稀配罐内进行回流水剪切杀菌；回流水剪切杀菌具体为，搅动稀配罐内液体反复旋转20-25分钟。
如上所述的一种转化糖注射液的制备工艺，具体为，所述的搅动稀配罐内液体反复旋转，具体为，先搅动稀配罐内液体从一个方向旋转1-3分钟，然后从另一个方向搅动稀配罐内液体旋转1-3分钟，如此反复旋转，并每隔1-3分钟转换一次旋转方向，产生高剪切力；
搅动稀配罐内液体反复旋转的搅动方法为：若干第一组回流泵的出水口以顺时针方向并从稀配罐内圆切线方向设置在稀配罐外壁上，第一组回流泵的入水口设置在稀配罐底部，上述设置的第一组回流泵完成稀配罐内顺时针方向旋转的搅动；
若干第二组回流泵的出水口以逆时针方向并从稀配罐内圆切线方向设置在稀配罐外壁上，第二组回流泵的入水口设置在稀配罐底部，上述设置的第二组回流泵完成稀配罐内逆时针方向旋转的搅动；
上述第一组回流泵与第二组回流泵反复交替开启，使稀配罐内液体反复旋转，产生高剪切力；
所述的出水口的出水参数为：流量大于50L/min，流速2-3.5m/s。
如上所述的一种转化糖注射液的制备工艺，具体为，在灌装过程中，持续对稀配罐内液体反复旋转搅动；具体为，搅动稀配罐内液体旋转3-5分钟，然后从逆向再搅动稀配罐内液体旋转3-5分钟，如此反复旋转，并每隔3-5分钟转换一次旋转方向，产生高剪切力；
直至稀配罐内药液罐装完成。
有益效果：
本发明提供了转化糖注射液新的配比组份，以及配比比例。本发明的转化糖注射液具有更好的治疗效果。
本发明提供了转化糖注射液新的生产制备工艺。
本发明的生产制备工艺具有很好的杀菌灭菌效果。
在不投入更多的活性炭吸附杀菌的情况下，利于超声杀菌、浓配罐内沸腾水剪切力灭菌，稀配罐内回流水剪切力灭菌，多次灭菌步骤，更好地降低了药液内的细菌总量。或者在保持现有药液内的细菌总量不变且产品合格的情况下，本发明可以少投入活性炭的用量，以及减少活性炭吸附的时间，以保持药液的有效成份。
具体实施方式
本发明先经溶解，再经浓配，然后进行稀释，最后进行罐装。
本发明在溶解时超声杀菌，再经浓配沸腾杀菌，然后进行稀配罐内水流杀菌，最后进行罐装，并在罐装的同时水流杀菌。
实施例一：本品单位剂量处方组成
成分 用量 过量加入 作用 执行标准
无水葡萄糖 12.5g 无 活性物质 中国药典2010版二部927页
果糖 12.5g 无 活性物质 中国药典2010版二部1204页
稀盐酸 适量 无 pH调节剂 中国药典2010版二部1215页
注射用水 250ml 无 溶剂 中国药典2010版二部500页
实施例二：制作规格250ml的转化糖注射液，共1750L。
成分 用量(Kg) 过量加入 作用 执行标准
无水葡萄糖 87.5 无 活性物质 中国药典2010版二部927页
果糖 87.5 无 活性物质 中国药典2010版二部1204页
稀盐酸 适量 无 pH值调节剂 中国药典2010版二部1215页
注射用水 1750L 无 溶剂 中国药典2010版二部500页
实施例三：
1、浓配：在浓配灌中投入全量的60％注射用水，按处方量依次投入无水葡萄糖和果糖，搅拌溶解。
2、加入稀配体积0.02％(W/V)活性炭，搅拌约15分钟，经钛棒过滤脱炭，冲洗水一并打至稀配罐，补加注射用水至全量，循环使药液均匀。
3、稀配：补加注射用水至近全量，用10％HCL调节pH值：4.7～5.3，加水至全量，循环均匀。检测半成品含量、pH值合格后，药液经0.22μm微孔过滤器过滤至可见异物合格。
4、灌装、封口。121℃过热水浴恒温灭菌10分钟。灯检、包装。
实施例四：
1、准备配料物：无水葡萄糖和果糖。
2、进行超声杀菌：在超声罐中加入100L的注射用水，并将一半配料物投入到超声罐中，超声振荡8-10分钟进行第一次杀菌，所述的超声振荡参数为：声强为1-5Wcm2、频率30-40KHz，超声罐底部产生10.5μm振幅；超声输出功率为45-55w、超声波形为脉冲波，脉冲宽度8-12ms。
在进行第一次杀菌的同时并溶解配料物于注射用水中；并将杀菌并溶解的配料物导入浓配罐。
再次采用上面的步骤将另一半配料物在超声罐中杀菌并溶解，然后同样导入浓配罐。并用注射用水冲洗超音罐，将冲洗水导入浓配罐。
3、在浓配罐中加入注射用水全量的60％注射用水。
4、投入稀配体积0.02％(W/V)活性炭，搅拌约15分钟。经钛棒过滤脱炭。
5、将药液打入稀配罐，用注射用水反复冲洗浓配罐并一并打入稀配罐，
6、稀配罐内补注射用水至全量，然后稀配罐内进行回流水剪切杀菌；回流水剪切杀菌具体为，搅动稀配罐内液体反复旋转20-25分钟。具体为，先搅动稀配罐内液体旋转1-3分钟，然后从逆向再搅动稀配罐内液体旋转1-3分钟，如此反复旋转，并每隔1-3分钟转换一次旋转方向，产生高剪切力。
搅动稀配罐内液体反复旋转的搅动方法为：若干第一组回流泵的出水口以顺时针方向并从稀配罐内圆切线方向设置在稀配罐外壁上，第一组回流泵的入水口设置在稀配罐底部，上述设置的第一组回流泵完成稀配罐内顺时针方向旋转的搅动；
若干第二组回流泵的出水口以逆时针方向并从稀配罐内圆切线方向设置在稀配罐外壁上，第二组回流泵的入水口设置在稀配罐底部，上述设置的第二组回流泵完成稀配罐内逆时针方向旋转的搅动；
上述第一组回流泵与第二组回流泵反复交替开启，使稀配罐内液体反复旋转，产生高剪切力。所述的出水口的出水参数为：流量大于50L/min，流速2-3.5m/s。
7、用10％HCL调节pH值至：4.7～5.3；
8、循环使药液均匀，取中间体监测药液pH；
9、药液经0.22μm微孔过滤器过滤至可见异物合格。再取样测PH。
10、灌装，并在灌装过程中，持续对稀配罐内液体反复旋转搅动；具体为，搅动稀配罐内液体旋转1-3分钟，然后从逆向再搅动稀配罐内液体旋转1-3分钟，如此反复旋转，并每隔1-3分钟转换一次旋转方向，产生高剪切力，其搅动方式与回流水剪切杀菌方式一样。直至稀配罐内药液罐装完成。
11、121℃过热水浴恒温灭菌10分钟。包装。
上述搅动稀配罐内液体反复旋转的搅动装置为：在稀配罐上设置两组回流泵，第一组回流泵用于搅动稀配罐内液体顺时针旋转，第二组回流泵用于搅动稀配罐内液体逆时针旋转。
第一组回流泵的出水口以顺时针方向并从稀配罐内圆切线方向设置在稀配罐外壁上，例如，第一组回流泵设置5个出水口，均匀地从上到下分布在稀配罐外壁上。当这5个出水口高速沿切线方向向稀配罐内喷入液体时，就会搅动稀配罐内的药液顺时针旋转。
第一组回流泵的入水口设置在稀配罐内的底部，从稀配罐内的底部吸入药液。因此药液就是通过第一组回流泵进行循环。
第二组回流泵的出水口以逆时针方向并从稀配罐内圆切线方向设置在稀配罐外壁上，其余结构参考第一组回流泵。第二组回流泵搅动稀配罐内的药液逆时针旋转。
上述第一组回流泵与第二组回流泵反复交替开启，使稀配罐内液体反复旋转，产生高剪切力。
本发明的上述实施例中，先将各种配料物放入超声罐中溶解，然后进行超声杀菌。超声波是由一系列疏密相间的纵波构成，并通过液体介质向四周传播。当声能足够高时，在疏松的半周期内，液相分子间的吸引力被打破，形成空化核，空化核的寿命约为0.1μS，它在***的瞬间可以产生约4000K和100MPa的局部高温和高压环境，并产生速度约为110m/s具有强烈冲击的微射流，微射流作用会在界面之间形成强烈的机械搅拌效应，而这种效应可以突破层流边界的限制，从而强化界面间的化学反应过程和传递过程。
超声波是频率大于20kHz的声波，是在媒质中传播的一种机械振动。由于其频率高、波长短，除了具有方向性好、功率大、穿透力强等特点以外，超声波能引起空化作用和一系列的特殊效应，如力学效应、热学效应、化学效应和生物效应等。超声波所具有的杀菌效力主要由于超声波所产生的空化作用，使微生物细胞内容物受到强烈的震荡，从而达到对微生物的破坏作用。所谓的空化作用是当超声波作用在介质中，其强度超过某一空气阀值时，会产生空化现象，即液体中微小的空气泡核在超声波作用下被激活，表现为泡核的振荡、生长、收缩及崩溃等一系列动力学过程。空气泡在绝热收缩及崩溃的瞬间，泡内呈现5000℃以上的高温及109K/s的温度变化率，产生高达108N/m2的强大冲击波。利用超声波空化效应在液体中产生的局部瞬间高温及温度交变变化、局部瞬间高压和压力变化，使液体中某些细菌致死，病毒失活，甚至使体积较小的一些微生物的细胞壁破坏。
本实例中，超声灭菌效果如下：
灭菌时长 输出功率 超声波频率 灭菌效果
1分钟 50w 30KHz 8％
3分钟 50w 30KHz 14％
5分钟 50w 30KHz 17％
7分钟 50w 30KHz 21.5％
9分钟 50w 30KHz 22.5％
10分钟 50w 30KHz 23.3％
13分钟 50w 30KHz 24.0％
15分钟 50w 30KHz 24.4％
在超声波灭菌的试验中，灭菌时间能对最终的灭菌效果产生影响，更长的灭菌时间能带来更好的灭菌效果，当灭菌时间在5分钟以上时，灭菌效果能带有大幅的增长，但当超过一定时间后，13分钟以上，灭菌效果并没有呈比例增加，因此认为，5-10分钟内的灭菌时间是最有意义的。本发明在实施中取5-10分钟超声灭菌时间，在超声音使用成本、时间与灭菌之间平衡。
稀配罐采取旋转注射用水灭菌的方式。
而超声罐体积最小，小于1000L，因此可以利用超声振荡，但浓配罐和稀配罐体积过大，采用超声振荡，其成本过高。
因为高速循环的注射用水流让细菌无法附着于容器壁面，并且循环注射用水流具有不确定的乱流，使注射用水分子相互挤压间，产生剪切力，这种剪切力对细胞具有破坏作用。因此而达到一定的效果。
但利于高速循环的注射用水流的剪切力灭菌不宜过长时间，因为本发明的药液人配制的罐装时间不宜过长，必须16小时内完成所以罐装。因此必须严格控制每一步工艺的时间，第二是注射用水剪切力杀菌效果有限，当循环时间超过30分钟后，灭菌效果下降，延长时间变得无意义。因此本发明注射用水剪切力杀菌循环时间取20-25分钟。
在罐装过程中，持续对稀配罐内液体反复旋转搅动，直至稀配罐内药液罐装完成。进一步抑制细菌在此期间生长。
本发明的转化糖注射液制备工艺可行、经三批样品放大生产结果表明，本品制备工艺重现性良好。
经稳定性研究表明：加速试验6个月考察结果显示其pH值稍有下降，5-HMF呈上升趋势，各批均在质量标准限度内，因包材具有一定的通透性使本品部分成分含量稍有上升，约3～4％左右，其他各项指标均符合本品标准规定；本品经长期试验18个月考察表明，本品的外观、pH值无显著变化，5-HMF与0时检测结果比较，稍有上升，吸光度均在0.05～0.06间，远低于标准限度，各项含量指标均在规定含量限度范围内。因此可认为本品质量较稳定，质量可控。
临床研究表明，与葡萄糖注射液相比，转化糖注射液仅含半量的葡萄糖，对血糖和胰岛素水平的波动影响更小，不仅适用于非糖尿病患者，更适用于糖尿病患者的能量补充，可明显减轻机体代谢负担，利于疾病的转归和治疗。
本发明转化糖注射液用于临床具有良好的有效性和较高的安全性。在临床上有着广泛的使用空间，研究和开发该品种有极大的社会效益和经济效益。
上述为本发明示例性说明，不代表本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种转化糖注射液，其特征在于，在注射用水中，加入无水葡萄糖和果糖。
2.如权利要求1所述的一种转化糖注射液，其特征在于，在注射用水中，还加入10％HCL。
3.如权利要求1所述的一种转化糖注射液，其特征在于，按重量份配比如下：注射用水250份，果糖12.5份、无水葡萄糖12.5份。
4.一种转化糖注射液的制备工艺，其特征在于，由以下步骤完成，
(1)、在浓配罐中打入注射用水，按处方量依次投入无水葡萄糖和果糖搅拌溶解，投入活性炭，搅拌吸附；
(2)、脱炭；
(3)、将药液打入稀配罐，用注射用水反复冲洗浓配罐并将冲洗水一并打入稀配罐；
(4)、稀配罐内补注射用水至全量，调节pH值；
(5)、循环使药液均匀，取中间体监测药液pH；
(6)、药液经过滤至可见异物合格，再取样测PH；
(7)、灌装、灭菌、包装。
5.如权利要求4所述的一种转化糖注射液的制备工艺，其特征在于，具体为：
所述的在浓配罐中打入注射用水，具体为，在浓配罐中加入注射用水全量的60％注射用水；
所述的投入活性炭，具体为，投入稀配体积0.02％(W/V)活性炭，搅拌约15分钟。
所述的脱炭，具体为，经钛棒过滤脱炭；
所述的调节pH值，具体为，用10％HCL调节pH值至：4.7～5.3；
所述的药液经过滤至可见异物合格，具体为，药液经0.22μm微孔过滤器过滤至可见异物合格；
所述的灭菌，具体为，121℃过热水浴恒温灭菌10分钟。
6.如权利要求4所述的一种转化糖注射液的制备工艺，其特征在于，
所述的按处方量依次投入无水葡萄糖和果糖搅拌溶解，还包括，先将无水葡萄糖和果糖置入到超声罐中杀菌并溶解，其步骤具体为：(1)、准备配料物：无水葡萄糖和果糖；(2)、进行超声杀菌：在超声罐中加入配料物5倍体积以上的注射用水，并将配料物投入到超声罐中，超声振荡8-10分钟进行第一次杀菌，并同时溶解配料物于注射用水中；(3)、将杀菌并溶解的配料物导入浓配罐。
7.如权利要求6所述的一种转化糖注射液的制备工艺，其特征在于，所述的超声振荡参数为：声强为1-5W/cm2、频率30-40KHz，超声罐底部产生10.5μm振幅；超声输出功率为45-55w、超声波形为脉冲波，脉冲宽度8-12ms。
8.如权利要求4所述的一种转化糖注射液的制备工艺，其特征在于，在稀配罐内补注射用水至全量后，稀配罐内进行回流水剪切杀菌；回流水剪切杀菌具体为，搅动稀配罐内液体反复旋转20-25分钟。
9.如权利要求8所述的一种转化糖注射液的制备工艺，其特征在于，所述的搅动稀配罐内液体反复旋转，具体为，先搅动稀配罐内液体从一个方向旋转1-3分钟，然后从另一个方向搅动稀配罐内液体旋转1-3分钟，如此反复旋转，并每隔1-3分钟转换一次旋转方向，产生高剪切力；
搅动稀配罐内液体反复旋转的搅动方法为：若干第一组回流泵的出水口以顺时针方向并从稀配罐内圆切线方向设置在稀配罐外壁上，第一组回流泵的入水口设置在稀配罐底部，上述设置的第一组回流泵完成稀配罐内顺时针方向旋转的搅动；
若干第二组回流泵的出水口以逆时针方向并从稀配罐内圆切线方向设置在稀配罐外壁上，第二组回流泵的入水口设置在稀配罐底部，上述设置的第二组回流泵完成稀配罐内逆时针方向旋转的搅动；
上述第一组回流泵与第二组回流泵反复交替开启，使稀配罐内液体反复旋转，产生高剪切力；
所述的出水口的出水参数为：流量大于50L/min，流速2-3.5m/s。
10.如权利要求4所述的一种转化糖注射液的制备工艺，其特征在于，在灌装过程中，持续对稀配罐内液体反复旋转搅动；具体为，搅动稀配罐内液体旋转3-5分钟，然后从逆向再搅动稀配罐内液体旋转3-5分钟，如此反复旋转，并每隔3-5分钟转换一次旋转方向，产生高剪切力；
直至稀配罐内药液罐装完成。
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