CN110662536B - 激酶网络抑制剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明总体上涉及作为双重激酶‑脱甲基酶抑制剂的化合物，用于治疗由激酶和/或组蛋白脱甲基酶介导的疾病，例如炎症、癌症、病毒和细菌感染、神经和免疫疾病。用于治疗这些疾病的药物组合物和方法也在本发明的范围内。

Description

激酶网络抑制剂及其用途
相关申请的交叉引用
本美国专利申请涉及并要求于2017年3月29日提交的美国临时申请序列号62/478,069和于2018年1月12日提交的美国临时申请序列号62/616,643的优先权权益，通过引用将其全部内容并入本文。
技术领域
本发明总体上涉及作为激酶抑制剂的化合物以及治疗由激酶介导的疾病的方法，所述疾病例如炎症、癌症、病毒和细菌感染、神经和免疫疾病。
背景技术
本节介绍可帮助促进更好理解本公开的几个方面。因此，应从这些角度来阅读这些陈述，并且不应将这些陈述理解为对现有技术或非现有技术的承认。
细胞包含500多种调节各种过程的激酶，例如调节细胞周期、生长、移行、免疫反应1。几种失调的激酶(即已获得功能获得性突变或过表达的激酶)可驱动癌症扩散1。癌症驱动激酶的小分子抑制剂(例如BCR-ABL1融合蛋白，FLT3-ITD，突变或过表达的ALK、EGFR、PDGFR、Kit、VEGFR、B-Raf、BTK、PI3Kδ、ErbB2)已见临床成功2。最近，人们已努力针对其他激酶，例如细胞周期激酶(CDK)或靶向组蛋白、细胞骨架或对细胞重要的其他过程的激酶，以阻止癌症的生长。大多数进入临床的激酶抑制剂起初都是起作用的，但是随着时间的流逝会出现耐药克隆而导致药物无效3。各种机制解释了癌细胞对激酶抑制剂的耐药性。例如，拷贝数倍增，其他激酶突变(例如在FLT3-ITD激酶的酪氨酸激酶域中产生的二级突变)或其他激酶途径和/或下游靶标的激活可以绕过特定激酶靶标的抑制作用4。抑制癌症驱动激酶以及下游靶标(激酶和非激酶靶标，例如组蛋白脱甲基酶)的激酶抑制剂和/或与驱动激酶协同作用的激酶可能会增强药效，并降低对该激酶抑制剂产生耐药性的可能性5。然而，这种多药效团的挑战是避免可导致毒性的混杂结合。
激酶抑制剂也已被证明可有效治疗免疫疾病(例如JAK激酶6)、高血压和***功能障碍(ROCK1/2激酶7)和青光眼(ROCK和LIMK激酶8)。其他激酶靶标(如LRRK2)也已显示对CNS相关疾病很重要，如阿尔茨海默氏病或帕金森氏病9。特有的化学支架可调节以选择性抑制疾病相关激酶或抑制位于特定途径或网络中的一组激酶，其可以促进多种疾病状态的治疗。
发明内容
本发明总体上涉及抑制激酶和/或组蛋白脱甲基酶网络的化合物，作为治疗由激酶介导的疾病的有用化合物，所述疾病例如炎症、癌症、病毒和细菌感染、神经和免疫疾病。用于治疗这些疾病的药物组合物和方法在本发明的范围内。
在一些说明性的实施方案中，本发明涉及一种具有以下结构式的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002289216230000011
其中，
R1为氨基、羟基及其衍生物、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，其中的每个被任选取代；
R2和R3各自独立地选自氢、氘、卤素、叠氮基、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、羧基、酯基、酰胺基及其衍生物、以及酰基、磺基、磺酰基、磷酸基、磷酰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基和芳基炔基，其中的每个被任选取代；或
R2和R3与连接的碳一起形成任选取代的环部分或杂环部分；以及
R4代表四个取代基，每个取代基独立地选自氢、氘、卤素、叠氮基、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、羧基、酯基、酰胺基及其衍生物、以及酰基、磺基、磺酰基、磷酸基、磷酰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基和芳基炔基，其中的每个被任选取代；或所述四个取代基中的任何两个相邻的取代基与连接的碳一起形成任选取代的环部分或杂环部分。
在一些说明性的实施方案中，本发明涉及一种具有如下结构式的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002289216230000021
其中，n＝1～5；A与B之间的键、B与D之间的键可为双键或单键，但不能同时为双键；A、B和D独立地表示C、O、N和S，其中A、B和D中的至少一个是杂原子；
R1为氨基、羟基及其衍生物、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，其中的每个被任选取代；
R2和R3各自独立地选自氢、氘、卤素、叠氮基、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、羧基、酯基、酰胺基及其衍生物、以及酰基、磺基、磺酰基、磷酸基、磷酰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基和芳基炔基，其中的每个被任选取代；或
R2和R3与连接的碳一起形成任选取代的环部分或杂环部分；
R4代表两个取代基，每个取代基独立地选自氢、氘、卤素、叠氮基、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、羧基、酯基、酰胺基及其衍生物、以及酰基、磺基、磺酰基、磷酸基、磷酰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基和芳基炔基，其中的每个被任选取代；或所述两个取代基与连接的碳一起形成任选取代的环部分或杂环部分；以及
根据A、B和D的元素，R5代表两个或三个取代基，每个取代基独立地选自氢、氘、卤素、叠氮基、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、羧基、酯基、酰胺基及其衍生物、以及酰基、磺基、磺酰基、磷酸基、磷酰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基和芳基炔基，其中的每个被任选取代。
在一些说明性的实施方案中，本发明涉及一种具有结构式(II)的化合物，其中R1为
Figure BDA0002289216230000022
Figure BDA0002289216230000031
在一些说明性的实施方案中，本发明涉及一种具有结构式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002289216230000032
其中n＝1～5；A与B之间的键、B与D之间的键可为双键或单键，但不能同时为双键；A、B和D独立地表示C、O、N和S，其中A、B和D中的至少一个是杂原子；
R1为氨基、羟基及其衍生物、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，其中的每个被任选取代；
R4代表两个取代基，每个取代基独立地选自氢、氘、卤素、叠氮基、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、羧基、酯基、酰胺基及其衍生物、以及酰基、磺基、磺酰基、磷酸基、磷酰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基和芳基炔基，其中的每个被任选取代；或所述两个取代基与连接的碳一起形成任选取代的环部分或杂环部分；
根据A、B和D的元素，R5代表两个或三个取代基，每个取代基独立地选自氢、氘、卤素、叠氮基、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、羧基、酯基、酰胺基及其衍生物、以及酰基、磺基、磺酰基、磷酸基、磷酰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基和芳基炔基，其中的每个被任选取代；以及
根据n的值，R6代表2至6个取代基，每个取代基独立地选自氢、氘、卤素、叠氮基、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、羧基、酯基、酰胺基及其衍生物、以及酰基、磺基、磺酰基、磷酸基、磷酰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基和芳基炔基，其中的每个被任选取代。
在一些说明性的实施方案中，本发明涉及一种具有结构式(III)的化合物，其中R1为：
Figure BDA0002289216230000033
Figure BDA0002289216230000041
在一些说明性的实施方案中，本发明涉及一种具有结构式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002289216230000042
其中＝1～5；
R1为氨基、羟基及其衍生物、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，其中的每个被任选取代；
R2和R3各自独立地选自氢、氘、卤素、叠氮基、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、羧基、酯基、酰胺基及其衍生物、以及酰基、磺基、磺酰基、磷酸基、磷酰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基和芳基炔基，其中的每个被任选取代；或R2和R3与连接的碳一起形成任选取代的环部分或杂环部分；
R4代表两个取代基，每个取代基独立地选自氢、氘、卤素、叠氮基、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、羧基、酯基、酰胺基及其衍生物、以及酰基、磺基、磺酰基、磷酸基、磷酰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基和芳基炔基，其中的每个被任选取代；或所述两个取代基与连接的碳一起形成任选取代的环部分或杂环部分；
根据以下限定的A和B的元素，R5代表一个或两个取代基，每个取代基独立地选自氢、氘、卤素、叠氮基、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、羧基、酯基、酰胺基及其衍生物、以及酰基、磺基、磺酰基、磷酸基、磷酰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基和芳基炔基，其中的每个被任选取代；
A和B独立地代表CR8、N或NR9，其中R8和R9独立地代表氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，其中的每个被任选取代；
根据n的值，R6代表2至6个取代基，每个取代基独立地选自氢、氘、卤素、叠氮基、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、羧基、酯基、酰胺基及其衍生物、以及酰基、磺基、磺酰基、磷酸基、磷酰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基和芳基炔基，其中的每个被任选取代；以及
R7为烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，其中的每个被任选取代。
在一些说明性的实施方案中，本发明涉及一种具有结构式(IV)的化合物，其中R1为
Figure BDA0002289216230000051
在一些说明性的实施方案中，本发明涉及一种具有结构式(IV)的化合物，其中R1为
Figure BDA0002289216230000052
A为碳(C)；B为氮(N)；R5、R6和R7均代表氢，R4代表两个取代基，每个取代基独立地选自氢、氘、卤素、叠氮基、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、羧基、酯基、酰胺基及其衍生物、以及酰基、磺基、磺酰基、磷酸基、磷酰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基和芳基炔基，其中的每个被任选取代；或所述两个取代基与连接的碳一起形成任选取代的环部分或杂环部分。
在一些说明性的实施方案中，本发明涉及一种具有结构式(IV)的化合物，其中R3为
Figure BDA0002289216230000053
Figure BDA0002289216230000061
在一些说明性的实施方案中，本发明涉及一种具有结构式(IV)的化合物，其中R1为
Figure BDA0002289216230000062
Figure BDA0002289216230000063
以及R3为
Figure BDA0002289216230000064
在一些说明性的实施方案中，本发明涉及一种具有结构式(I)的化合物，其中所述化合物为
Figure BDA0002289216230000071
在一些说明性的实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含一种或多种如本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种稀释剂、赋形剂或载体。
在一些说明性的实施方案中，本发明涉及一种激酶抑制剂，其中，所述激酶选自下组：FLT3、MNK1/2、JAK1/2/3、Limk1/2、各种CDKs、Haspin、ROCK1/2、TOPK、LRRK2、GSK3a/3b、RSK1-4、ERK、P70S6K、AKT、PI3K、p38、PKC、PKA、FGFR1-4、VEGFR1-3、ALK、AXL、LIMK1/2、Aurora A/B、ABL1、AKT、CSF1R、CSNK1D、DCAMKL1、CSNK1G2、EPHA2、ERBB2、IKK-α、IKK-β、JNK1/2/3、MARK3、MEK1/2、MET、MLK1、PAK1/2/4、PDGFRa/b、PIM1/2/3、PLK1/2/3/4、PRKCE、PRKX、RET、TAOK2、TRKA/B/C、ULK2和受体相互作用蛋白激酶4(RIPK4)。
在一些说明性的实施方案中，本发明涉及一种用于治疗由激酶和/或组蛋白脱甲基酶介导的疾病的方法，所述疾病包括炎症、癌症、病毒和细菌感染、胃肠道疾病、眼病、神经疾病、心血管疾病和免疫疾病，所述方法包括以下步骤：将治疗有效量的一种或多种如本文公开的化合物、以及一种或多种载体、稀释剂或赋形剂给予需要从所述癌症中缓解的患者。
在一些说明性的实施方案中，本发明涉及一种用于治疗由激酶和组蛋白脱甲基酶介导的疾病的方法，所述疾病包括炎症、癌症、病毒和细菌感染、胃肠道疾病、眼病、神经疾病、心血管疾病和免疫疾病，所述方法包括以下步骤：将治疗有效量的如本文公开的化合物与一种或多种具有相同或不同作用的其他化合物以及一种或多种载体、稀释剂或赋形剂组合给予需要从所述癌症中缓解的患者。
参考以下具体实施方式和权利要求，将更好地理解本发明的这些和其他特征、方面和优点。
具体实施方式
尽管本文的说明书示出和详细描述了本公开的构思，但是说明书中的结果应视为示例性的，在性质上不具有限制性。应当理解的是，仅示出和描述了示例性实施例，并且希望保护落入本公开的精神内的所有改变和修改。
本发明总体涉及作为激酶抑制剂的化合物，其可用于治疗由激酶介导的疾病，例如炎症、癌症、病毒和细菌感染、神经和免疫疾病。用于治疗这些疾病的药物组合物和方法在本发明的范围内。
如本文所使用，以下术语和短语应具有如下所述含义。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员的通常理解的相同的含义。
本发明中，术语“约”可允许值或范围一定程度的可变性，例如，在所声称的数值或范围的限度的10％以内、5％以内或1％以内。本公开中，术语“基本上”可允许值或范围一定程度的可变性，例如，在所声称的数值或范围的限度的90％以内、95％、99％、99.5％、99.9％、99.99％或至少约99.999％以内或更高。
在本文中，除非上下文另外明确指出，否则术语“一(a/an)”或“所述(the)”用于包括一个或多个。除非另有说明，否则术语“或”用于表示非排他性的“或”。另外，应当理解的是，本文中采用且没有另外定义的措词或术语仅是出于描述的目的，而不是限制性的。节标题的任何使用均旨在帮助阅读文本，而不应理解为限制性的。此外，与节标题相关的信息可出现在该特定节之内或之外。此外，本文中引用的所有出版物、专利和专利文件通过全文引用并入本文，如同通过引用单独地并入。当本文与通过引用方式并入的那些文本之间用法不一致时，应将所并入的参考文献中的用法视为对本文本的补充；对于矛盾的不一致之处，以本文本中的用法为准。
如本文所用，术语“取代”是指官能团中包含的一个或多个氢原子被一个或多个非氢原子替代。本文所用的术语“官能团”或“取代基”是指可被分子取代或已被分子取代的基团。取代基或官能团的实例包括但不限于卤素(例如，F、Cl、Br和I)；诸如以下基团中的氧原子：羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氧代(羰基)基、羧酸、羧酸盐和羧酸酯的羧基；诸如以下基团中的硫原子：硫醇基、烷基和芳基硫基、亚砜基、磺酸基、磺酰基和磺酰胺基；诸如以下基团中的氮原子：胺、叠氮化物、羟胺、氰基、硝基、N-氧化物、酰肼和烯胺；和其他各种基团中的杂原子。
本文所用的术语“烷基”是指具有1至约20个碳原子(C1-C20)、1至12个碳(C1-C12)、1至8个碳原子(C1-C8)的取代或未取代的直链和支链烷基和环烷基，或在一些实施方案中，具有1-6个碳原子(C1-C6)。直链烷基的实例包括具有1至8个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。支链烷基的实例包括但不限于异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、异戊基和2,2-二甲基丙基。如本文所用，术语“烷基”涵盖正烷基、异烷基和反异烷基以及其他支链形式的烷基。代表性的取代的烷基可被本文列出的任何基团例如氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、巯基、烷氧基和卤素取代一次或多次。
本文所用的术语“烯基”是指具有2至20个碳原子(C2-C20)、2至12个碳(C2-C12)、2至8个碳原子(C2-C8)和至少一个碳-碳双键的取代或未取代的直链和支链二价烯基和环烯基，或在一些实施方案中，具有2-4个碳原子(C2-C4)和至少一个碳-碳双键。直链烯基的实例包括具有2至8个碳原子的直链烯基，例如-CH＝CH-、-CH＝CHCH2-等。支链烯基的实例包括但不限于-CH＝C(CH3)-等。
炔基是在碳原子上包含开放的连接点的片段，如果从炔烃分子中除去与三键键合的碳原子相连的氢原子，则会形成开放的连接点。本文所用的术语“羟烷基”是指被至少一个羟基(-OH)取代的本文所定义的烷基。
本文所用的术语“环烷基”是指取代或未取代的环状烷基，例如但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在一些实施方案中，环烷基可具有3至约8-12个环成员，而在其他实施方案中，环碳原子数的范围为3至4、5、6或7。在一些实施方案中，环烷基可具有3至6个碳原子(C3-C6)。环烷基还包括多环环烷基，例如但不限于降冰片基、金刚烷基、冰片基、脱氧苯基(camphenly)、异脱氧苯基(isocamphenyl)和蒈烯基(carenylgroups)，以及稠合环，诸如但不限于十氢化萘基等。
本文使用的术语“酰基”是指含有羰基部分的基团，其中该基团通过羰基碳原子键合。羰基碳原子还与另一个碳原子键合，该另一个碳原子可以是取代或未取代的烷基、芳基、芳烷基环烷基，环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基等的一部分。在其中羰基碳原子与氢键合的特殊情况下，该基团是“甲酰基”，术语“酰基”如本文所定义。酰基可包括0至约12-40、6-10、1-5或2-5个与羰基键合的额外碳原子。丙烯酰基是酰基的实例。在本文含义内酰基也可包括杂原子。烟酰基(吡啶基-3-羰基)是本文含义内的酰基的实例。其他实例包括乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、吡啶基乙酰基、肉桂酰基和丙烯酰基等。当包含与羰基碳原子键合的碳原子的基团包含卤素时，该基团被称为“卤代酰基”。实例是三氟乙酰基。
本文所用的术语“芳基”是指在环中不包含杂原子的取代或未取代的环状芳族烃。因此，芳基包括但不限于苯基、奥基(azulenyl)、庚烯基(heptalenyl)、联苯基(biphenyl)、茚并烯基(indacenyl)、芴基(fluorenyl)、菲基(phenanthrenyl)、三联苯基(triphenylenyl)、芘基(pyrenyl)、萘并烯基(naphthacenyl)、草基(chrysenyl)、二联苯基(biphenylenyl)、蒽基(anthracenyl)和萘基。在一些实施方案中，在芳基基团的环部分中包含约6至约14个碳(C6-C14)或6至10个碳原子(C6-C10)。如本文所定义，芳基可以是未取代的或取代的。代表性的取代的芳基基团可以被单取代或多取代，例如但不限于2-、3-、4-、5-或6-取代的苯基或2-8取代的萘基，它们可以被如本文所列的那些碳或非碳基团取代。
本文所用的术语“芳烷基(aralkyl)”和“芳基烷基(arylalkyl)”是指本文所定义的烷基，其中烷基的氢或碳键被与本文所定义的芳基键合的键取代。代表性的芳烷基包括苄基和苯乙基，以及稠合的(环烷基芳基)烷基，例如4-乙基-茚满基。芳烯基是本文定义的烯基，其中烷基的氢或碳键被与本文定义的芳基键合的键取代。
本文使用的术语“杂环基”是指含有3个或更多个环成员的取代或未取代的芳族和非芳族环化合物，其中一个或多个是杂原子，例如但不限于B、N、O和S。因此，杂环基可以是环杂烷基或杂芳基，或者如果是多环的，则可以是它们的任何组合。在一些实施方案中，杂环基包括3至约20个环成员，而其他此类基团具有3至约15个环成员。在一些实施方案中，杂环基包括包含3至8个碳原子(C3-C8)、3至6个碳原子(C3-C6)或6至8个碳原子(C6-C8)的杂环基。
杂芳基环是杂环基的一个具体实例。短语“杂环基”包括稠环，稠环包括那些包括稠合的芳族和非芳族基团的环。代表性的杂环基包括但不限于吡咯烷基、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、哌啶基(piperidynyl)、哌嗪基(piperazinyl)、吗啉基(morpholinyl)、吡喃基(chromanyl)、吲哚基(indolinonyl)、异吲哚基(isoindolinonyl)、呋喃基(furanyl)、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、吡啶基(pyridinyl)、吡嗪基(pyrazinyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、三嗪基(triazinyl)、噻吩基(thiophenyl)、四氢呋喃基(tetrahydrofuranyl)、吡咯基(pyrrolyl)、恶唑基(oxazolyl)、恶二唑基(oxadiazolyl)、咪唑基(imidazolyl)、***基(triazyolyl)、四唑基(tetrazolyl)、苯并恶唑啉基(benzoxazolinyl)、苯并噻唑啉基(benzthiazolinyl)和苯并咪唑啉基(benzimidazolinyl)。
本文所用的术语“杂环基烷基”是指本文所定义的烷基，其中本文所定义的烷基的氢或碳键被如本文所定义的杂环基的键取代。代表性的杂环基烷基包括但不限于呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、四氢呋喃-2-基甲基和吲哚-2-基丙基。
本文所用的术语“杂芳基烷基”是指本文所定义的烷基，其中烷基的氢或碳键被与本文所定义的杂芳基键合的键取代。
本文所用的术语“烷氧基”是指氧原子与烷基连接，包括与如本文所定义的环烷基连接。直链烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。支链烷氧基的实例包括但不限于异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基、异己基氧基等。环状烷氧基的实例包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可进一步包含双键或三键，并且还可包含杂原子。例如，烯丙氧基是本文含义内的烷氧基。在本文的含义中，甲氧基乙氧基也是烷氧基，在亚甲二氧基结构中的两个相邻原子被其取代的情况下，亚甲二氧基也是。
本文所用的术语“胺”是指具有例如式N(基团)3的伯、仲和叔胺，其中每个基团可以独立地为H或非H，例如烷基、芳基等。胺包括但不限于R-NH2，例如，烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺；R2NH，其中每个R独立地选择，例如二烷基胺、二芳基胺、芳烷基胺、杂环基胺等；R3N，其中每个R独立地选择，例如三烷基胺、二烷基芳基胺、烷基二芳基胺、三芳基胺等。术语“胺”还包括本文所用的铵离子。
本文所用的术语“氨基”是指-NH2、-NHR、-NR2、-NR3 +形式的取代基，其中每个R独立地选择，以及每个取代基的质子化形式，但-NR3 +不能被质子化。因此，可以将任何被氨基取代的化合物视为胺。本文含义内的“氨基”可以是伯、仲、叔或季氨基。“烷基氨基”包括单烷基氨基、二烷基氨基和三烷基氨基。
除非另有说明，否则本文所用的术语“卤代”、“卤素”或“卤化”基团本身可作为取代基或作为另一取代基的一部分，是指氟、氯、溴或碘原子。
如本文所用，术语“卤代烷基”包括单卤代烷基，其中所有卤原子可相同或不同的聚卤代烷基，以及其中所有氢原子均被卤素原子例如氟取代的全卤代烷基。卤代烷基的实例包括三氟甲基、1,1-二氯乙基、1,2-二氯乙基、1,3-二溴-3,3-二氟丙基、全氟丁基、-CF(CH3)2等。
本文所用的术语“任选地取代(optionally substituted)”或“任选取代(optional substitutents)”是指所讨论的基团未被取代或被一个或多个指定的取代基取代。当所讨论的基团被多个取代基取代时，这些取代基可以相同或不同。当使用术语“独立地”，“独立地是”和“独立地选自”时，所讨论的基团可以相同或不同。本文定义的某些术语可在结构中出现多次，并且一旦出现，每个术语应独立定义。
本文所述的化合物可以包含一个或多个手性中心，或者可以另外以多种立体异构体的形式存在。应当理解，在一个实施方案中，本文所述的本发明不限于任何特定的立体化学要求，而是包括它们的化合物、组合物、方法、用途和药物可以是光学纯的，或者可以是包括以下各种立体异构体的任意混合物：对映异构体的外消旋和其他合物、非对映异构体的其他混合物等。还应理解，此类立体异构体的混合物可包括处于一个或多个手性中心的单一的立体化学构型，同时包括处于一个或多个其他手性中心的立体化学构型的混合物。
类似地，本文所述的化合物可包括几何中心，例如顺式、反式、E和Z双键。应当理解，在另一个实施方案中，本文所述的本发明不限于任何特定的几何异构体要求，而是包括它们的化合物、组合物、方法、用途和药物可以是纯的，或者可以是各种几何异构体的任意混合物。还应理解，此类几何异构体的混合物可包括处于一个或多个双键的单一构型，同时包括处于一个或多个其他双键的几何形状的混合物。
如本文所用，术语“盐”和“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸式盐或碱式盐而被修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性基团如胺的无机酸盐或有机酸盐；以及酸性基团如羧酸的碱金属盐或有机盐。药学上可接受的盐包括例如由无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，这种常规无毒盐包括衍生自无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的那些无毒盐；由有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、巴莫酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羟乙磺酸等制备的盐。
药学上可接受的盐可以通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。在某些情况下，可以通过使游离酸或碱形式的这些化合物与化学计算量的适当的碱或酸在水或有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备此类盐。通常，非水介质如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的列表可见于雷明登氏药学全书(Remington's Pharmaceutical Sciences)，第17版，Mack出版公司，宾夕法尼亚州伊斯顿，1985年，其公开内容通过引用结合到本文中。
术语“溶剂化物(solvate)”是指还包括通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量量的溶剂的化合物或其盐。当溶剂是水时，溶剂化物是水合物。
术语“前药”是指化合物的衍生物，其可以在生物条件下(体外或体内)水解、氧化或以其他方式反应以提供活性化合物，特别是本发明化合物。前药的实例包括但不限于本发明化合物的衍生物和代谢物，其包括可生物水解的部分，例如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸盐、可生物水解的脲酸酯和可生物水解的磷酸盐类似物。具有羧基官能团的化合物的特定前药是羧酸的低级烷基酯。通过酯化分子上存在的任何羧酸部分，方便形成羧酸酯。前药通常可以使用众所周知的方法来制备，例如汉堡药物化学和药物发现(Burger's Medicinal Chemistry and DrugDiscovery)第6版(Donald J.Abraham编辑，2001，Wiley)和原药的设计和应用(Design andApplication of Prodrugs)(H.Bundgaard编辑，1985，哈伍德学术出版社(HarwoodAcademic Publishers GmbH))中记载的方法。
此外，在前述和以下每个实施方案中，应理解，结构式不仅包括并代表化合物的所有药学上可接受的盐，而且还包括化合物结构式或其盐的任何和所有水合物和/或溶剂化物。应当理解，某些官能团，例如羟基、氨基和类似基团形成各种物理形式的具有水和/或各种溶剂的络合物和/或配位化合物。因此，以上结构式应理解为包括并代表那些各种水合物和/或溶剂化物。在前述和以下实施方案的每一个中，还应理解，该结构式包括并代表每种可能的异构体，例如单独和以任何和所有可能的混合物形式的立体异构体和几何异构体。在前述和以下实施方案的每一个中，还应理解，结构式包括并代表任何和所有结晶形式、部分结晶形式以及非结晶和/或无定形形式的化合物。
术语“药学上可接受的载体”是本领域公认的，并且是指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或胶囊材料，其参与或运输任何主题组合物或其组分。每个载体在与主题组合物及其组分相容且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)黄芪粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(九)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；(21)药物制剂中使用的其他无毒相容性物质。
本文所用术语“给药”包括将本文所述的化合物和组合物给予患者的所有方式，包括但不限于口服(po)、静脉内(iv)、肌内(im)、皮下(sc)、经皮、吸入、颊、眼、舌下、***、直肠等。本文所述的化合物和组合物可以以单位剂型和/或含有常规无毒的药学上可接受的载体、佐剂和赋形剂的制剂给药。
口服给药的说明性形式包括片剂、胶囊剂、酏剂、糖浆剂等。肠胃外给药的示例性途径包括静脉内、动脉内、腹膜内、硬膜外、尿道内、胸骨内、肌内和皮下以及任何其他本领域公认的肠胃外给药途径。
肠胃外给药的说明性手段包括针头(包括微针)注射器、无针注射器和输液技术，以及本领域公认的任何其他肠胃外给药手段。肠胃外制剂通常是水溶液，其可以包含赋形剂例如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选pH范围为约3至约9)，但是对于某些应用，它们可以更合适地配制成无菌无水溶液或制成可与合适的媒介物例如无菌无热原水一起使用的干燥形式。在无菌条件下例如通过冻干制备肠胃外制剂可以使用本领域技术人员众所周知的标准制药技术容易地完成。化合物的肠胃外给药说明性地以盐溶液形式或将化合物掺入脂质体中进行。在化合物本身不具有足够的溶解度而不能溶解的情况下，可以使用诸如乙醇的增溶剂。
所要求保护的组合的每种化合物的剂量取决于几个因素，包括：给药方法、待治疗的病症、病症的严重程度、是否要治疗或预防该病症以及被治疗的人年龄、体重和健康状况。另外，关于特定患者的药物基因组学(基因型对治疗药物的药代动力学、药效动力学或功效谱的影响)信息可影响所用剂量。
应该理解的是，在本文所述的方法中，可以通过任何合适的方式同时、并行、顺序、分别或以单一药物制剂的形式给予共同给药或组合给药的各个组分。当共同给药的化合物或组合物以不同剂型给予时，每种化合物每天给予的剂量数可相同或不同。化合物或组合物可通过相同或不同的给药途径来给药。化合物或组合物可以根据同时或交替方案在治疗过程中的相同或不同时间以分开或单一形式同时给药。
在本文所用术语“治疗有效量”指的是引起由研究者、兽医、医生或其他临床医生所寻找的组织***、动物或人的生物或医学反应的活性化合物或药剂的量，所述生物或医学反应包括减轻所治疗疾病或病症的症状。一方面，治疗有效量是可以以适用于任何医学治疗的合理的利益/风险比治疗或减轻疾病或疾病症状的量。然而，应理解，本文所述的化合物和组合物的每日总用量可由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定患者的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的疾病和疾病的严重程度；所用特定化合物的活性；使用的具体组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和所用特定化合物的***率；治疗的持续时间；与所用特定化合物组合或同时使用的药物；以及研究人员、兽医、医生或其他普通技术人员众所周知的因素。
根据给药途径，本文考虑了宽范围的允许剂量，包括落入约1μg/kg至约1g/kg范围内的剂量。剂量可以是单一的或分开的，并且可以根据以下多种方案来给药，包括q.d.(一天一次)、b.i.d.(一天两次)、t.i.d.(一天3次)、甚至每隔一天一次、每周一次、每月一次、每季度一次等。在这些情况的每一种中，应理解，本文所述的治疗有效量对应于给药实例，或替代地对应于由给药方案确定的每日、每周、每月或每季度的总剂量。
除了本文所述的示例性剂量和给药方案外，应理解，主治医生或医师可以使用已知技术和/或方法和/或通过观察在类似情况下获得的结果来确定本文所述化合物的任何一种或混合物的有效量。主治医生或医师在确定有效量或剂量时，会考虑许多因素，这些因素包括但不限于哺乳动物的物种，包括人类、其大小、年龄和总体健康状况、所涉及的特定疾病或病症、疾病或病症的介入或严重程度、患者的反应、所用的特定化合物、所用的给药方式、所用制剂的生物利用度特征、所选择的剂量方案、并用药物的使用以及其他相关情况。
术语“患者”包括人类和非人类动物，例如伴侣动物(狗和猫等)和家畜。家畜是为食物生产而饲养的动物。待治疗的患者优选是哺乳动物，特别是人类。
在一些说明性的实施方案中，本发明涉及具有以下结构式的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002289216230000121
其中，
R1为氨基、羟基及其衍生物、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，其中的每个被任选取代；
R2和R3各自独立地选自氢、氘、卤素、叠氮基、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、羧基、酯基、酰胺基及其衍生物、以及酰基、磺基、磺酰基、磷酸基、磷酰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基和芳基炔基，其中的每个被任选取代；或
R2和R3与连接的碳一起形成任选取代的环部分或杂环部分；以及
R4代表四个取代基，每个取代基独立地选自氢、氘、卤素、叠氮基、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、羧基、酯基、酰胺基及其衍生物、以及酰基、磺基、磺酰基、磷酸基、磷酰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基和芳基炔基，其中的每个被任选取代；或所述四个取代基中的任何两个相邻的取代基与连接的碳一起形成任选取代的环部分或杂环部分。
在一些说明性的实施方案中，本发明涉及一种具有如下结构式的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002289216230000131
其中，n＝1～5；A与B之间的键、B与D之间的键可为双键或单键，但不能同时为双键；A、B和D独立地表示C、O、N和S，其中A、B和D中的至少一个是杂原子；
R1为氨基、羟基及其衍生物、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，其中的每个被任选取代；
R2和R3各自独立地选自氢、氘、卤素、叠氮基、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、羧基、酯基、酰胺基及其衍生物、以及酰基、磺基、磺酰基、磷酸基、磷酰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基和芳基炔基，其中的每个被任选取代；或
R2和R3与连接的碳一起形成任选取代的环部分或杂环部分；
R4代表两个取代基，每个取代基独立地选自氢、氘、卤素、叠氮基、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、羧基、酯基、酰胺基及其衍生物、以及酰基、磺基、磺酰基、磷酸基、磷酰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基和芳基炔基，其中的每个被任选取代；或所述两个取代基与连接的碳一起形成任选取代的环部分或杂环部分；以及
根据A、B和D的元素，R5代表两个或三个取代基，每个取代基独立地选自氢、氘、卤素、叠氮基、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、羧基、酯基、酰胺基及其衍生物、以及酰基、磺基、磺酰基、磷酸基、磷酰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基和芳基炔基，其中的每个被任选取代。
在一些说明性的实施方案中，本发明涉及一种具有结构式(II)的化合物，其中R1为
Figure BDA0002289216230000132
在一些说明性的实施方案中，本发明涉及一种具有结构式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002289216230000141
其中n＝1～5；A与B之间的键、B与D之间的键可为双键或单键，但不能同时为双键；A、B和D独立地表示C、O、N和S，其中A、B和D中的至少一个是杂原子；
R1为氨基、羟基及其衍生物、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，其中的每个被任选取代；
R4代表两个取代基，每个取代基独立地选自氢、氘、卤素、叠氮基、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、羧基、酯基、酰胺基及其衍生物、以及酰基、磺基、磺酰基、磷酸基、磷酰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基和芳基炔基，其中的每个被任选取代；或所述两个取代基与连接的碳一起形成任选取代的环部分或杂环部分；
根据A、B和D的元素，R5代表两个或三个取代基，每个取代基独立地选自氢、氘、卤素、叠氮基、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、羧基、酯基、酰胺基及其衍生物、以及酰基、磺基、磺酰基、磷酸基、磷酰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基和芳基炔基，其中的每个被任选取代；以及
根据n的值，R6代表2至6个取代基，每个取代基独立地选自氢、氘、卤素、叠氮基、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、羧基、酯基、酰胺基及其衍生物、以及酰基、磺基、磺酰基、磷酸基、磷酰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基和芳基炔基，其中的每个被任选取代。
在一些说明性的实施方案中，本发明涉及一种具有结构式(III)的化合物，其中R1为
Figure BDA0002289216230000142
在一些说明性的实施方案中，本发明涉及一种具有结构式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002289216230000151
其中＝1～5；
R1为氨基、羟基及其衍生物、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，其中的每个被任选取代；
R2和R3各自独立地选自氢、氘、卤素、叠氮基、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、羧基、酯基、酰胺基及其衍生物、以及酰基、磺基、磺酰基、磷酸基、磷酰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基和芳基炔基，其中的每个被任选取代；或R2和R3与连接的碳一起形成任选取代的环部分或杂环部分；
R4代表两个取代基，每个取代基独立地选自氢、氘、卤素、叠氮基、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、羧基、酯基、酰胺基及其衍生物、以及酰基、磺基、磺酰基、磷酸基、磷酰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基和芳基炔基，其中的每个被任选取代；或所述两个取代基与连接的碳一起形成任选取代的环部分或杂环部分；
根据以下限定的A和B的元素，R5代表一个或两个取代基，每个取代基独立地选自氢、氘、卤素、叠氮基、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、羧基、酯基、酰胺基及其衍生物、以及酰基、磺基、磺酰基、磷酸基、磷酰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基和芳基炔基，其中的每个被任选取代；
A和B独立地代表CR8、N或NR9，其中R8和R9独立地代表氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，其中的每个被任选取代；
根据n的值，R6代表2至6个取代基，每个取代基独立地选自氢、氘、卤素、叠氮基、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、羧基、酯基、酰胺基及其衍生物、以及酰基、磺基、磺酰基、磷酸基、磷酰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基和芳基炔基，其中的每个被任选取代；以及
R7为烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、酰基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基或芳基炔基，其中的每个被任选取代。
在一些说明性的实施方案中，本发明涉及一种具有结构式(IV)的化合物，其中R1为
Figure BDA0002289216230000152
Figure BDA0002289216230000161
在一些说明性的实施方案中，本发明涉及一种具有结构式(IV)的化合物，其中R1为
Figure BDA0002289216230000162
A为碳(C)；B为氮(N)；R5、R6和R7均代表氢，R4代表两个取代基，每个取代基独立地选自氢、氘、卤素、叠氮基、氰基、硝基、羟基、氨基、巯基、羧基、酯基、酰胺基及其衍生物、以及酰基、磺基、磺酰基、磷酸基、磷酰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环基、环烷基、环烯基、环杂烷基、环杂烯基、芳基、杂芳基、芳基烷基、芳基烯基和芳基炔基，其中的每个被任选取代；或所述两个取代基与连接的碳一起形成任选取代的环部分或杂环部分。
在一些说明性的实施方案中，本发明涉及一种具有结构式(IV)的化合物，其中R3为
Figure BDA0002289216230000163
在一些说明性的实施方案中，本发明涉及一种具有结构式(IV)的化合物，其中R1为
Figure BDA0002289216230000164
Figure BDA0002289216230000171
Figure BDA0002289216230000172
以及R3为/>
Figure BDA0002289216230000173
在一些说明性的实施方案中，本发明涉及一种具有结构式(I)的化合物，其中所述化合物为
Figure BDA0002289216230000174
/>
Figure BDA0002289216230000181
在一些说明性的实施方案中，本发明涉及一种具有结构式(I)的化合物，其中所述化合物为
Figure BDA0002289216230000182
/>
Figure BDA0002289216230000191
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Figure BDA0002289216230000201
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Figure BDA0002289216230000211
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Figure BDA0002289216230000221
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Figure BDA0002289216230000231
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Figure BDA0002289216230000241
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Figure BDA0002289216230000251
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Figure BDA0002289216230000321
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Figure BDA0002289216230000331
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Figure BDA0002289216230000391
/>
Figure BDA0002289216230000401
/>
Figure BDA0002289216230000411
在一些说明性的实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含一种或多种如本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种稀释剂、赋形剂或载体。
在一些说明性的实施方案中，本发明涉及一种激酶抑制剂，其中，所述激酶选自FLT3、MNK1/2、JAK1/2/3、Limk1/2、各种CDK、Haspin、ROCK1/2、TOPK、LRRK2、GSK3a/3b、RSK1-4、ERK、P70S6K、AKT、PI3K、p38、PKC、PKA、FGFR1-4、VEGFR1-3、ALK、AXL、LIMK1/2、Aurora A/B、ABL1、AKT、CSF1R、CSNK1D、DCAMKL1、CSNK1G2、EPHA2、ERBB2、IKK-alpha、IKK-β、JNK1/2/3、MARK3、MEK1/2、MET、MLK1、PAK1/2/4、PDGFRa/b、PIM1/2/3、PLK1/2/3/4、PRKCE、PRKX、RET、TAOK2、TRKA/B/C、ULK2和受体相互作用蛋白激酶4(RIPK4)。
在一些说明性的实施方案中，本发明涉及一种用于治疗由激酶和/或组蛋白脱甲基酶介导的疾病的方法，所述疾病包括炎症、癌症、病毒和细菌感染、胃肠道疾病、眼病、神经疾病、心血管疾病和免疫疾病，所述方法包括以下步骤：将治疗有效量的一种或多种如本文公开的化合物、以及一种或多种载体、稀释剂或赋形剂给予需要从所述癌症中缓解的患者。
在一些说明性的实施方案中，本发明涉及一种用于治疗由激酶和组蛋白脱甲基酶介导的疾病的方法，所述疾病包括炎症、癌症、病毒和细菌感染、胃肠道疾病、眼病、神经疾病、心血管疾病和免疫疾病，所述方法包括以下步骤：将治疗有效量的如本文公开的化合物与一种或多种具有相同或不同作用的其他化合物以及一种或多种载体、稀释剂或赋形剂组合给予需要从所述癌症中缓解的患者。
在一些其他说明性实施方案中，本发明涉及一种药物偶联物，其为小分子或生物偶联物，包含一种或多种本文公开的化合物，其中所述偶联物赋予细胞类型靶向或组织类型靶向，或该偶联物靶向另一途径，所述另一途径协同所述化合物的作用。
在一些说明性的实施方案中，本发明涉及一种药物偶联物，其为小分子或生物偶联物，包含一种或多种本文公开的化合物，其中所述偶联物赋予水溶性或低清除率。
在一些说明性的实施方案中，本发明涉及一种药物偶联物，其包含一种或多种本文公开的化合物，以及通过***帮助靶蛋白降解的部分，所述***包括但不限于泛素连接酶/蛋白酶体降解***。
在一些说明性的实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，其包含纳米粒子形式的一种或多种本文公开的化合物，以及一种或多种稀释剂、赋形剂或载体。
在一些说明性的实施方案中，本发明涉及一种前药，其包含一种或多种本文公开的化合物，其中所述前药部分在特定位置被去除，所述特定位置例如胃肠道中或血液中或组织中或癌症特异性的位置。
在一些说明性的实施方案中，本发明涉及本文公开的化合物的类似物，其中特定的代谢热点被例如氘或氟的基团修饰。
另外，本文中应理解，本文所述的化合物可与其他化合物组合使用，所述其他化合物被施用以治疗癌症的其他症状，例如被施用以减轻疼痛、恶心、呕吐等的化合物。
以下非限制性示例性实施例包括在本文中以进一步说明本发明。这些示例性实施例并非旨在且不应以任何方式解释为限制本发明的范围。还应理解，本文考虑了这些示例性实施方案的多种变化。
实验部分和表征：
多组分反应的通用程序：10
方法A：将胺(1mmol)和醛(1mmol)在3mL无水乙醇中的混合物回流2小时，然后向反应混合物中加入环酮或乙醛(2.1mmol)。加入催化计量的浓盐酸，使反应继续回流6-12小时。将反应混合物浓缩并溶解在DCM(50mL)中，用盐水溶液(20mL X 2)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，减压浓缩，并通过硅胶色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇(99∶01至80∶20))，得到所需的环化化合物。
方法B：将胺(1mmol)和醛(1mmol)在3mL乙腈中的混合物回流2小时。将反应混合物冷却至室温，然后添加烯烃(2mmol)和Y(OTf)3(30mol％)。反应继续回流过夜。浓缩反应混合物，并通过硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷：甲醇(99∶01)洗脱，得到所需的环化化合物。
方法C：将胺(1mmol)、醛(1mmol)和环酮(2mmol)在6mL四氢呋喃中在碘(10mol％)存在下的混合物回流6-12h。反应完成后，将反应混合物浓缩并通过硅胶色谱法纯化：乙酸乙酯∶己烷(80∶20)或二氯甲烷∶甲醇(99∶01)，得到所需的环化化合物。(注意：有时产品可能会沉淀出来，将其过滤，用无水乙醇洗涤并通过柱色谱法进一步纯化)。
激酶测定：HotSpot激酶筛选测定(反应生物学)用于测量激酶/抑制剂相互作用。将激酶和底物在含有20mM HEPES pH 7.5、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.02％Brij35、0.02mg/mL BSA、0.1mM Na3VO4、2mM DTT和1％DMSO的缓冲液中混合。然后将单剂量化合物(500nM)添加到每种反应混合物中。孵育20分钟后，在室温下以100μM的最终总浓度添加ATP(西格玛(Sigma))和[γ-33P]ATP(珀金埃尔默(Perkin Elmer))，然后在室温下放置2小时，然后在P81离子交换纤维素色谱纸(Whatman,Inc.)上点样。滤纸用0.75％磷酸洗涤以除去未结合的ATP。使用Prism 5(GraphPad)，针对每个激酶/抑制剂对计算包含激酶反应物的媒介物(DMSO)的剩余激酶活性百分比。
LSD1分析：
LSD1检测试剂盒用于测量纯化的LSD1酶的LSD1活性。在96孔板中添加LSD1缓冲液、10uM组蛋白H3(1-21)K4me2肽和测试化合物或DMSO对照。用LSD1酶引发反应。在室温下孵育30分钟后，加入过氧化物酶和Ampiex Red试剂，并在5分钟后使用酶标仪测量荧光(λex＝530±13nm，λem＝590±18nm)。抑制百分比计算为抑制剂存在下的荧光强度除以DMSO对照乘以100％。
IC50增殖测定
在处理之前的下午，将细胞系和原代细胞接种到96孔板中。大约18小时后，将化合物在二甲亚砜(DMSO)中进行半连续稀释，然后在生长培养基中稀释，然后添加到细胞中。在添加阿尔玛蓝(Alamar Blue)(美国加利福尼亚州卡尔斯巴德的生命技术公司(LifeTechnologies，Carlsbad，CA))之前，将板孵育72小时。在37℃下再孵育4小时后，使用Bio-Tek Synergy HT平板读数器(美国福蒙特州威努斯基的宝特公司(Bio-Tek，Winooski，VT))读取平板。使用GraphPad Prism软件(Graphpad，美国加利福尼亚州拉荷亚(La Jolla，CA))对数据进行分析并进行绘图。
4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000431
H]+的HRMS(ESI)m/z计算值315.1497,实测值315.1499。
4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000432
316.1458。
4-(8,9-二氢-3H-环丁[c]吡咯并[3,2-f]喹啉-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000433
287.1184,实测值287.1184。
4-(3,8,9,10-四氢环戊[c]吡咯并[3,2-f]喹啉-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000434
35.16,31.66,24.38；C20H17N2O[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值301.1340,实测值301.340。
4-(9-甲基-8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000435
129.45,126.06,123.12,122.70,120.75,120.16,115.52,112.48,106.36,36.01,31.36,29.62,27.78,20.23；C22H21N2O[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值329.1653,实测值329.1653。
2,6-二溴-4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000441
7-(4-溴苯基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000442
算值377.0653,实测值377.0653。
4-(9-甲基-3H-吡咯并[3,2-f]喹啉-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000443
7-(3,4,5-三甲氧苯基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000444
测值389.1861。
4-(9,9-二甲基-8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000445
34.69,28.29,27.71,26.60；C23H23N2O[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值343.1810,实测值343.1808。
5-(8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-7-基)苯-1,2,3-三醇
Figure BDA0002289216230000451
347.1395,实测值347.1390。
4-(6,7,8,9-四氢-1H-吡咯并[2,3-c]菲啶-5-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000452
7-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二恶唑-5-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000453
C21H16F2N3O2[M+H]+380.1211,实测值380.1216。
7-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000454
m/z计算值C19H19N4[M+H]+303.1609,实测值303.1599。
4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-7-基)苯-1,3-二醇
Figure BDA0002289216230000455
C21H19N2O2[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值331.1446,实测值331.1440。
4-(3,8,9,10,11,12-六氢环庚基[c]吡咯并[3,2-f]喹啉-7-基)苯酚
方法A:灰白色固体(187mg,57％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.67(s,1H),9.52(s,1H),7.72(s,1H),7.56(d,J＝8.9Hz,1H),7.45(d,J＝2.8Hz,1H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),7.07(d,J＝3.1Hz,1H),6.85
Figure BDA0002289216230000461
329.1653,实测值329.1652。
4-(8,9,10,11-四氢-3H-[1,2,3]***[4,5-a]菲啶-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000462
HRMS(ESI)m/z计算值317.1402,实测值317.1408。
4-(2,3,4,8-四氢-1H-吡咯并[3,2-b]菲啶-5-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000463
130.00,128.49,127.57,125.52,124.19,123.50,119.83,117.04,114.57,102.65,29.32,28.61,22.41,22.04；C21H19N2O[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值315.1497,实测值315.1495。/>
4-(2,3,4,8-四氢-1H-吡咯并[3,2-b]菲啶-5-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000464
133.37,129.18,127.97,124.12,124.09,122.80,120.25,116.84,106.43,55.22,29.96,28.70,22.75,22.49；C20H19N4O[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值331.1558,实测值331.1553。
2,2'-((4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-7-基)苯基)氮杂二基)二乙醇
Figure BDA0002289216230000465
实测值402.2179。
2-氟-4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000466
127.33,123.16,120.36,118.65,118.49,118.29,114.87,30.92,28.11,21.80,21.69；C20H17FN3O[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值334.1355,实测值334.1352。
7-(吡啶-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000471
28.67,22.76,22.39；C20H18N3[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值300.1500,实测值300.1508。
4-(2,3,4,9-四氢-1H-吲哚并[3,2-a]菲啶-5-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000472
139.23,132.51,131.70,130.16,128.83,125.54,125.33,125.13,123.01,120.08,116.30,115.84,113.14,112.73,110.76,33.12,26.84,21.64,21.36；C25H21N2O[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值365.1653,实测值365.1647。
4-(3-甲基-8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000473
118.64,115.50,112.77,105.58,32.40,31.23,27.96,21.60,21.28；C22H21N2O[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值329.1653,实测值329.1645。
5-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)吡啶-2-醇
Figure BDA0002289216230000474
C19H17N4O[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值317.1402,实测值317.1403。
4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯胺
Figure BDA0002289216230000475
m/z计算值315.1609,实测值315.1619。
5-(8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-7-基)吡啶-2-醇
Figure BDA0002289216230000481
C20H18N3O[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值316.1449,实测值316.1455。
4-(8,9,10,11-四氢呋喃并[3,2-a]菲啶-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000482
131.37,122.86,121.34,119.47,116.00,110.37,30.67,28.32,21.74,21.57；C21H18NO2[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值316.1337,实测值316.1343。/>
4-(8,9,10,11-四氢噻吩并[3,2-a]菲啶-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000483
131.22,130.02,128.68,127.46,125.78,123.88,115.49,31.70,29.13,22.58,21.88；C21H18NOS[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值332.1109,实测值332.1118。
2,6-二氟-4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000484
4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-7-基)苯胺
Figure BDA0002289216230000485
31.13,28.60,22.25,21.94；C21H20N3[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值314.1657,实测值314.1651。
2,6-二氟-4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000486
+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值351.1308,实测值351.1302。
2-甲基-4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000491
129.19,127.02,124.97,122.99,122.46,121.27,119.85,115.10,113.79,106.76,31.34,28.25,22.01,21.65,16.42；C22H21N2O[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值329.1653,实测值329.1645。
2-氯-4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000492
154.51,153.28,143.38,142.36,133.59,133.20,130.91,129.36,127.54,124.08,123.92,122.39,120.33,119.60,116.47,116.41,106.27,29.99,29.17,22.87,22.60；C21H18ClN2O[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值349.1107,实测值349.1112。
7-(4-羟基苯基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-9-腈
Figure BDA0002289216230000493
114.00,106.64,30.73,29.32,24.59,23.97；C22H18N3O[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值340.1449,实测值340.1445。
4-(1,2,4,9-四氢吡喃并[3,4-c]吡咯并[3,2-f]喹啉-5-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000494
29.76；C20H17N2O2[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值317.1290,实测值317.1290。
6-(8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-7-基)吡啶-3-醇
Figure BDA0002289216230000495
C20H18N3O[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值316.1450,实测值316.1453。
4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-7-基)苯甲酸
Figure BDA0002289216230000501
119.96,117.15,105.96,47.93,30.20,28.28,22.22,21.85；C22H19N2O2[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值343.1446,实测值343.1438。/>
5-(8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-7-基)苯-1,3-二醇
Figure BDA0002289216230000502
(ESI)m/z计算值331.1446,实测值331.1450。
5-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)吡啶-2-胺
Figure BDA0002289216230000503
122.70,119.27,115.60,111.95,29.80,28.11,21.86,21.86；C19Η18Ν5[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值316.1562,实测值316.1555.
7-(嘧啶-5-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000504
H]+的HRMS(ESI)m/z计算值301.1453,实测值301.1457。
5-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)噻唑-2-胺
Figure BDA0002289216230000505
2-氟-4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000511
值333.1403。
5-(8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-7-基)噻唑-2-胺
Figure BDA0002289216230000512
2-羟基-5-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯甲酸
Figure BDA0002289216230000513
2-羟基-5-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0002289216230000514
124.82,122.96,121.86,118.10,117.86,115.02,114.60,53.03,30.66,28.23,21.85,21.79；C22H20N3O3[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值374.1505,实测值374.1508。
3-(8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-7-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002289216230000515
30.01,28.91,22.83,22.63；C20H18N3O[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值316.1450,实测值316.1459。
2-羟基-5-(8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-7-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0002289216230000516
(126MHz,MeOD)δ170.24,161.08,154.60,143.93,142.64,136.22,133.26,132.11,130.33,127.42,122.82,121.91,120.24,116.86,116.03,111.93,105.77,51.58,48.10,29.95,28.67,22.45,22.16；C23H21N2O3[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值373.1552,实测值373.1557。
2-(7-(4-羟基苯基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-9-基)异吲哚啉-1,3-二酮12.11
Figure BDA0002289216230000521
实测值460.1665。
苄基(7-(4-羟基苯基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-9-基)氨基甲酸酯
Figure BDA0002289216230000522
137.46,133.91,133.75,131.95,128.79,128.27,127.75,127.12,122.61,122.34,121.41,119.89,116.02,113.72,106.77,65.77,45.47,33.92,29.80,27.29；C29H26N3O3[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值4,64.1974实测值464.1970。
7-(4-羟基苯基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-9-醇
Figure BDA0002289216230000523
119.84,115.99,113.73,106.74,63.25,36.67,29.46,29.03；C21H19N2O2[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值331.1447,实测值331.1452。
4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-7-基)-2-(三氟甲基)苯酚
Figure BDA0002289216230000524
121.29,119.80,118.25,114.31,106.81,,31.29,28.01,21.96,21.63；C22H18F3N2O[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值399.1320,实测值399.1321。
3-(8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-7-基)苯酚
方法A:黄色固体(188mg,60％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),8.17(d,J＝8.9Hz,1H),7.97(d,J＝8.9Hz,1H),7.77(t,J＝2.9Hz,1H),7.43(t,J＝7.9Hz,1H),7.27-
Figure BDA0002289216230000531
315.1499。
5-(8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-7-基)嘧啶-2-胺
Figure BDA0002289216230000532
C19H18N5[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值316.1562,实测值316.1565。
2-((二甲氨基)甲基)-4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000533
2,6-二碘-4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000534
3-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000535
117.83,116.79,114.86,30.73,28.07,21.77,21.59；C19H18N5[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值316.1562,实测值316.1555。
3-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0002289216230000536
(ESI)m/z计算值317.1402,实测值317.1411。
苄基(7-(4-羟基苯基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-9-基)氨基甲酸酯
Figure BDA0002289216230000541
119.33,118.00,115.47,114.97,66.04,48.13,48.08,47.96,47.79,47.62,47.45,47.28,47.11,45.66,33.71,29.28,26.87；C28H25N4O3[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值465.1927,实测值465.1927。
7-(4-羟基苯基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-9-醇
Figure BDA0002289216230000542
115.38,64.42,37.63,30.18,28.16；C20H18N3O2[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值332.1399,实测值332.1402。
2-(7-(4-羟基苯基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-9-基)异吲哚啉-1,3-二酮
Figure BDA0002289216230000543
461.1619。
2-氯-4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000544
21.65,21.61；C20H17ClN3O[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值350.1060,实测值350.1066。
4-(1-溴-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000545
114.56,36.01,27.02,20.91,20.80.13C NMR(126MHz,MeOD)δ160.37,155.96,154.60,151.79,141.55,135.37,132.94,130.83,127.59,123.46,121.93,120.38,119.25,115.60,114.56,36.01,27.02,20.91,20.80；C20H17BrN3O[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值394.0555,实测值394.0556。
7-(6-氯吡啶-3-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000551
4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)-2-(三氟甲基)苯酚
Figure BDA0002289216230000552
J＝30.24Hz),114.39,29.69,29.00,22.55；C21H17F3N3O[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值384.1324,实测值384.1329。
2-甲氧基-4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000553
346.1556,实测值346.1562。
3-氟-4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000554
119.35,116.25,112.08,102.89,102.70,29.48,27.50,22.64,22.24；C20H17FN3O[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值334.1356,实测值334.1360。
4-(9-甲基-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000555
134.75,132.00,130.90,124.14,123.00,123.00,122.62,121.61,119.36,119.08,116.55,115.54,115.03,35.98,30.99,29.34,27.83,20.20；C21H20N3O[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值330.1606,实测值330.1609。
4-(3,8,9,10-四氢环戊[c]吡唑并[4,3-f]喹啉-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000561
值302.1295。
7-(4-羟基苯基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-9-腈
Figure BDA0002289216230000562
25.08,24.57；C21H17N4O[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值341.1402,实测值341.1410。
2-((二甲氨基)甲基)-4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000563
7-(6-氟代吡啶-3-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000564
C19H16FN4[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值319.1359,实测值319.1366。
2-碘-4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000565
27.82,21.28,21.20；C20H17IN3O[M+H]的HRMS(ESI)m/z计算值442.0416,实测值442.0416。
4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯甲酸
Figure BDA0002289216230000566
124.86,122.74,118.09,115.38,30.20,28.32,22.04,21.92；C21H18N3O2[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值344.1399,实测值344.1401。
4-(8,9-二氢-3H-环丁[c]吡唑并[4,3-f]喹啉-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000571
值288.1137,实测值288.1139。
4-(3,8-二氢-2H-呋喃并[3,2-c]吡唑并[4,3-f]喹啉-4-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000572
7-(1H-吲唑-5-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000573
C21H18N5[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值340.1562,实测值340.1565。
7-(1H-吲唑-6-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000574
133.74,131.74,129.55,129.36,125.92,122.00,116.36,114.53,111.49,110.02,29.64,28.80,22.52,22.44；C21H18N5[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值340.1562,实测值340.1565。
5-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮
Figure BDA0002289216230000575
108.18,29.70,29.28,22.65,22.62；C22H17N4O2[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值369.1352,实测值369.1352。
4-(8,9,10,11-四氢-1H-吡唑并[3,4-a]菲啶-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000581
28.93,26.48,22.74,22.32；C20H18N3O[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值316.1449,实测值316.1458。
5-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0002289216230000582
2-甲基-6-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯并[d]噻唑e
Figure BDA0002289216230000583
22.54,20.33；C22H19N4S[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值371.1330,实测值371.1333。
3,5-二氟-4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯酚
方法A:白色固体(168mg,48％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,
Figure BDA0002289216230000584
(ESI)m/z计算值352.1261,实测值352.1266。
7-(4-羟基苯基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-9-羧酸
Figure BDA0002289216230000585
测值360.1351。
5-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺
Figure BDA0002289216230000591
29.18,22.66,22.62；C21H18N5S[M+H]的HRMS(ESI)m/z计算值372.1283,实测值372.1285。
4-(3,8,10,11-四氢吡喃并[3,4-c]吡唑并[4,3-f]喹啉-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000592
值318.1243,实测值318.1244。
N-(7-(4-羟基苯基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-9-基)乙酰胺
Figure BDA0002289216230000593
C22H21N4O2[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值373.1665,实测值373.1670。
4-(6,7,8,9-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]菲啶-5-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000594
4-(6,7,8,9-四氢-3H-吡唑并[4,3-c]菲啶-5-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000595
7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000601
实测值340.1569。
4-(8,9,10,11-四氢-1H-吡唑并[3,4-a]菲啶-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000602
(ESI)m/z计算值316.1449,实测值316.1458。
3,5-二甲基-4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)异恶唑
Figure BDA0002289216230000603
7-(4-羟基苯基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-1-腈
Figure BDA0002289216230000604
HRMS(ESI)m/z计算值345.1715,实测值345.1720。
叔丁基(6-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)吡啶-2-基)氨基甲酸酯
Figure BDA0002289216230000605
114.29,80.98,30.97,27.41,27.15,21.16,21.06。
4-(5-甲氧基-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000606
150.67,150.36,140.21,132.48,131.68,130.23,125.17,123.07,121.30,115.56,109.83,96.56,56.90,30.79,28.48,21.93,21.80；C21H20N3O2[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值346.1556,实测值346.1559。
4-(3-甲基-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000611
7-(1H-吡唑-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000612
7-(1H-吲唑-5-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000613
122.38,121.28,120.41,116.42,109.84,106.27,30.01,29.35,22.91,22.62；C22H19N4[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值339.1610,实测值339.1618。
7-(1H-吲哚-2-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000614
实测值339.1618。
7-(1H-吲哚-3-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000615
值339.1610,实测值339.1618。
7-环丙基-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000621
实测值264.1509。
2-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)-4H-苯并吡喃-4-酮
Figure BDA0002289216230000622
7-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000623
7-(1H-吲唑-5-基)-1-碘-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000624
466.0529,实测值466.0535。
1-溴-7-(1H-吲唑-5-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000625
N-(7-(1H-吲唑-5-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-9-基)乙酰胺
Figure BDA0002289216230000631
测值397.1778。
7-(1H-吲唑-5-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-9-胺
Figure BDA0002289216230000632
m/z计算值355.1671,实测值355.1673。
(4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯基)硼酸
Figure BDA0002289216230000633
4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0002289216230000634
m/z计算值325.1453,实测值325.1455。
4-(9-氨基-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000635
HRMS(ESI)m/z计算值331.1559,实测值331.1561。
(2-氟-3-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯基)硼酸
Figure BDA0002289216230000641
7-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000642
HRMS(ESI)m/z计算值358.1280,实测值358.1286。
7-(1H-苯并[d]咪唑-5-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000643
实测值340.1570。
4-(1-甲基-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000644
(ESI)m/z计算值330.1606,实测值330.1606。
7-(4-羟基苯基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-2-羧酸甲酯
Figure BDA0002289216230000645
129.38,126.63,122.76,119.77,118.05,115.31,112.07,30.25,29.02,22.48,22.24；C23H23N2O3[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值375.1709,实测值375.1711。
7-(4-氟苯基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000646
111.46,101.25,30.79,28.10,21.80,21.67；C20H21FN3[M+H]+1的HRMS(ESI)m/z计算值322.1720,实测值322.1724。
7-(4-氟苯基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000651
122.53,120.32,116.56,115.24,115.07,106.29,29.96,29.06,22.84,22.53；C21H22FN2[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值321.1767,实测值321.1768。
7-苯基-8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000652
HRMS(ESI)m/z计算值300.1501,实测值300.1501。
7-苯基-8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000653
HRMS(ESI)m/z计算值301.1705,实测值301.1713。
7-(4-羟基苯基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-2-羧酸
Figure BDA0002289216230000654
C22H21N2O3[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值361.1552,实测值361.1552。
7-(2-溴-4-氟苯基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000655
m/z计算值398.0668,实测值398.0673。
7-(4-乙炔基苯基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000661
131.45,130.16,129.47,129.13,128.86,122.07,121.97,116.19,115.47,83.85,81.41,29.63,28.83,22.52,22.45；C22H20N3[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值326.1657,实测值326.1659。
7-(4-氯苯基)-8,9,10,11-四氢-3H-萘并[1,2-e]吲唑
Figure BDA0002289216230000662
C20H19ClN3[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值336.1268,实测值336.1271。
7-(4-氯苯基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000663
7-(3-氟苯基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000664
22.52,22.43；C20H19FN3[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值320.1563,实测值320.1569。
7-(3-氟苯基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000665
115.54,114.41,114.24,105.80,29.89,28.41,22.39,22.03；C21H20FN2[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值319.1611,实测值319.1618。
4-(8,9,10,11-四氢-3H-8,11-甲基吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯酚1193
Figure BDA0002289216230000671
C21H18N3O[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值328.1450,实测值328.1450。
4-(2-甲基-8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000672
值331.1810,实测值331.1813。
6-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)吡啶-3-醇
Figure BDA0002289216230000673
317.1402,实测值317.1397。
7-(6-氟代吡啶-3-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000674
116.37,116.32,108.83,108.54,105.95,105.90,29.82,28.39,22.24,21.95；C20H19FN3[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值320.1563,实测值320.1566。
7-(吡啶-3-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000675
7-(2-溴苯基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000681
27.36,22.39,21.88；C21H20BrN2[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值379.0810,实测值379.0817。
3-氟-4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000682
2-氟-4-(2-甲基-8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000683
计算值349.1716,实测值349.1720。
4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苄脒盐酸盐
Figure BDA0002289216230000684
N-羟基-4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯甲脒
Figure BDA0002289216230000685
在DMSO(3mL)的NH2OH.H2O(1.5当量)溶液中，在0℃下缓慢加入KOtBut(3当量)，并将悬浮液搅拌30分钟。向混合物中加入4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苄腈(0.5mmol)，并在室温下继续反应4小时。反应完成后，向反应混合物中加入冷水，过滤得到的沉淀物，用水洗涤并干燥。用乙醇重结晶固体，得到所需产物。
灰白色固体(162mg,90％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),8.56(s,1H),7.88-7.82(m,2H),7.79-7.76(m,2H),7.59-7.54(m,2H),5.89(s,2H),2.79(t,J＝6.1Hz,2H),2.00(ddt,J＝9.3,6.5,3.1Hz,2H),1.74(tt,J＝8.6,5.4Hz,2H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ156.48,151.11,145.66,143.64,142.45,141.74,138.70,136.39,133.15,129.67,129.32,125.43,121.88,116.46,114.44,29.69,28.96,22.60,22.52；C21H22N5O[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值360.1824,实测值360.1827。
N-(4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0002289216230000691
C22H23N4O[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值359.1872,实测值359.1875。/>
4-(3,8-二氢-2H-呋喃并[3,2-c]吡咯并[3,2-f]喹啉-4-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000692
118.76,116.42,106.27,29.98,29.18,24.55,22.90,22.61；C23H24N3O[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值358.1919,实测值358.1922。
4-(3,8-二氢-2H-呋喃并[3,2-c]吡咯并[3,2-f]喹啉-4-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000693
值305.1299。
2-氟-4-(1-甲基-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000694
4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0002289216230000701
C22H20N3[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值326.1657,实测值326.1662。
4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0002289216230000702
实测值360.1718。/>
4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002289216230000703
345.1719。
4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-7-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0002289216230000704
+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值349.1716,实测值349.1717。
4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-7-基)苯甲酸甲酯
Figure BDA0002289216230000705
106.71,52.90,30.82,28.26,22.22,21.82；C23H23N2O2[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值359.1760,实测值359.1767。
N-羟基-4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-7-基)苯甲脒
Figure BDA0002289216230000711
按照1207的一般步骤进行合成。灰白色固体(163mg,91％)；1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.76(d,J＝2.3Hz,1H),9.69(s,1H),7.78(t,J＝8.9Hz,3H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.56-7.52(m,2H),7.49(t,J＝2.8Hz,1H),7.13(d,J＝2.5Hz,1H),5.86(s,2H),3.39(t,J＝6.5Hz,3H),2.77(t,J＝6.2Hz,2H),2.01-1.92(m,2H),1.79-1.69(m,2H).3C NMR(126MHz,DMSO)δ155.44,151.17,143.41,142.38,142.28,133.25,132.92,129.31,127.45,125.38,124.12,123.98,122.52,120.34,116.54,106.31,29.97,29.08,22.87,22.54；C22H23N4O[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值359.1872,实测值359.1872。
4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-7-基)苯甲酰胺
Figure BDA0002289216230000712
120.33,116.62,106.34,29.97,28.98,22.84,22.50；C22H22N3O[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值344.1763,实测值344.1769。
2,3-二氟-4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000713
C21H19 F2N2O[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值353.1465,实测值353.1468。
2,3-二氟-4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000714
C20H16F2N3O[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值352.1261,实测值352.1256。
2-氟-5-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0002289216230000721
C21H18F N4[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值345.1515,实测值345.1519。
2-氟-5-(8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-7-基)苯甲腈
Figure BDA0002289216230000722
H]+的HRMS(ESI)m/z计算值344.1563,实测值344.1565。
3-甲氧基-4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000723
116.57,113.84,107.41,99.24,55.49,29.45,27.19,22.74,22.27；C21H22N3O2[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值348.1712,实测值348.1717。
4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-7-基)-2-(三氟甲基)苯酚
Figure BDA0002289216230000724
22.58；C22H20F3N2O[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值385.1528,实测值385.1530。
2,5-二氟-4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000725
7-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000731
7-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000732
1-甲基-7-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000733
1-甲基-7-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000734
4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-7-基)-3-(三氟甲基)苯酚
Figure BDA0002289216230000735
实测值385.1530。
4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)-3-(三氟甲基)苯酚
Figure BDA0002289216230000741
119.30,116.44,114.27,113.02,112.98,29.41,28.15,22.58,22.19；C21H19F3N3O[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值386.1480,实测值386.1488。/>
7-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000742
4-(9-(三氟甲基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000743
HRMS(ESI)m/z计算值385.1528,实测值385.1532。
4-(9-(三氟甲基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000744
(ESI)m/z计算值386.1480,实测值386.1484。
4-(9,9-二氟-8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000745
m/z计算值354.1418,实测值354.1421。
4-(9,9-二氟-8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000751
353.1470。
8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-羧酸乙酯
Figure BDA0002289216230000752
7-(4-羟基苯基)-8,9,10,ll-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-1-腈
Figure BDA0002289216230000753
[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值342.1606,实测值342.1611。
4-(7,8,9,10-四氢菲啶-6-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000754
4-(6,7,8,9-四氢-3H-吡咯并[3,2-c]菲啶-5-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000755
4-(3-(2-羟乙基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000761
算值362.1869,实测值362.1871。
7-(3-(δ8.26(s,1H),7.95(d,J＝9.1Hz,1H),7.86(d,J＝9.1Hz,1H),3.55(t,J＝6.3Hz,2H),2.72(t,J＝6.3Hz,2H),1.95-1.86(m,2H),1.84-1.77(m,2H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ150.24,144.55,143.03,140.24,139.34,131.66,131.35,130.73,125.49(J＝2704.68Hz),121.28,121.28,119.78,119.14,117.84,116.46,114.90,31.80,28.11,21.99；C19H14F3N6[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值383.1232,实测值383.1238。
6-(8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺
Figure BDA0002289216230000762
6-(3,8,9,10-四氢环戊[c]吡唑并[4,3-f]喹啉-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺
Figure BDA0002289216230000763
实测值358.1128。
N-(4-(2-甲基-8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-7-基)苯基)甲烷磺酰胺
Figure BDA0002289216230000764
37.63,30.40,26.94,20.76,20.43,11.29；HRMS(ESI)m/z计算值C23H28N3O2S[M+H]+410.1902,实测值410.1907。
N-(4-(3,8,9,10-四氢环戊[c]吡咯并[3,2-f]喹啉-7-基)苯基)甲烷磺酰胺
Figure BDA0002289216230000765
149.35,144.61,138.77,136.41,134.23,132.57,129.96,124.46,123.67,120.85,120.10,119.48,116.78,104.29,33.87,33.12,25.08；C21H22N3O2S[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值380.1433,实测值380.1440。
7-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-1-腈
Figure BDA0002289216230000771
6-(1-甲基-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺
Figure BDA0002289216230000772
7-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000773
7-(1H-吲唑-5-基)-1-甲基-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000774
22.08,21.72；C22H24N5[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值358.2032,实测值358.2033。
7-(1H-吲唑-5-基)-1,2-二甲基-8,9,10,11-四氢-2H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000775
29.10,22.71,22.60,9.69；C23H24N5[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值370.2032,实测值370.2039。
7-(1H-吲唑-5-基)-2-甲基-8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000781
357.2079,实测值357.2079。
7-(1H-吲唑-5-基)-1-甲基-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000782
354.1719,实测值354.1722。
7-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000783
340.1562,实测值340.1566。
7-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-6]吡啶-3-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000784
7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000785
116.27,114.39,106.19,30.22,28.95,22.89,22.82；C22H19N4[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值339.1610,实测值339.1615。/>
7-(5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000791
7-(6-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000792
374.1172,实测值374.1178。
7-(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000793
4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯磺酰胺
Figure BDA0002289216230000794
115.57,31.16,29.66,28.81,22.54,22.43；C20H19N4O2S[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值379.1229,实测值379.1234。
4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡咯并[3,2-a]菲啶-7-基)苯磺酰胺
Figure BDA0002289216230000795
142.65,133.35,130.06,127.32,125.76,124.09,122.72,120.30,116.75,106.36,29.96,28.94,22.81,22.46；C21H20N3O2S[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值378.1276,实测值378.1279。/>
7-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000801
100.67,29.73,29.23,22.62；C21H18N5[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值340.1562,实测值340.1565。
7-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000802
9-甲基-7-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000803
C18H18N5[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值304.1562,实测值304.1565。
7-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3,8,9,10-四氢环戊[c]吡唑并[4,3-f]喹啉
Figure BDA0002289216230000804
7-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3,8,9,10,11,12-六氢环庚基[c]吡唑并[4,3-f]喹啉
Figure BDA0002289216230000805
372.1436,实测值372.1438。
7-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-8,9-二氢-3H-环丁[c]吡唑并[4,3-f]喹啉
Figure BDA0002289216230000806
HRMS(ESI)m/z计算值330.0967,实测值330.0970。
9-甲基-7-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3H-吡唑并[4,3-f]喹啉
Figure BDA0002289216230000811
7-(1H-1,2,3-***-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000812
3-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)-1H-吡咯-2-羧酸甲酯
Figure BDA0002289216230000813
347.1508,实测值347.1513。
2-(4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇
Figure BDA0002289216230000814
60.48,54.17,29.73,28.38,22.12,22.03；C19H20N5O[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值334.1668,实测值334.1675。
7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000815
值318.1719,实测值318.1725。
7-(1H-咪唑-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000816
290.1406,实测值290.1415。
1-碘-7-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000821
484.0246,实测值484.0252。
7-(3-苯基-1H-吡唑-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000822
7-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-9-胺
Figure BDA0002289216230000823
373.1393。
3-甲基-3-(4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)-1H-吡唑-1-基)四氢噻吩1,1-二氧化物
Figure BDA0002289216230000824
3H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ149.12,143.66,142.26,140.19,138.52,136.20,129.53,129.02,128.80,123.04,121.18,116.52,114.29,65.32,61.46,51.53,35.09,29.87,28.53,27.91,22.63,22.50。
7-(3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000825
119.13,116.29,115.55,29.57,28.27,22.59,22.35；C22H19N6[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值367.1671,实测值367.1675。
7-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000831
28.10,22.55,22.32；C23H20N5[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值366.1719,实测值366.1720。
7-(3-(噻吩-3-基)-1H-吡唑-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000832
测值372.1286。
7-(3-(叔丁基)-1H-吡唑-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000833
4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)-1H-吡唑-3-羧酸
Figure BDA0002289216230000834
/>
7-(1-(2-氯乙基)-1H-吡唑-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000835
2,3-二甲基-7-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3,6,8,9,10,11-六氢化-2H-吡唑并[3,4-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000836
5-氟-7-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000841
7-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-5-醇
Figure BDA0002289216230000842
5-溴-7-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000843
5-氯-7-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000844
4-甲基-7-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000845
7-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-[1,2,3]***[4,5-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000846
7-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-8,9,10,11-四氢异恶唑并[4,5-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000851
7-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-8,9,10,11-四氢异噻唑并[4,5-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000852
m/z计算值375.0891,实测值375.0899。
3-甲基-7-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000853
(ESI)m/z计算值372.1436,实测值372.1438。
6-(5-氟-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺
Figure BDA0002289216230000854
6-(8,9,10,11-四氢-3H-[1,2,3]***[4,5-a]菲啶-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺
Figure BDA0002289216230000855
7-(3-异丙基-1H-吡唑-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000861
4-(7-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-9-基)吗啉
Figure BDA0002289216230000862
6-(3-甲基-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺
Figure BDA0002289216230000863
7-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-1-羧酸甲酯
Figure BDA0002289216230000864
N-(6-(8,9,10,11-T四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯并[d]噻唑-2-基)乙酰胺
将化合物HSD992(93mg，0.25mmol)溶解在DMF(2mL)和三乙胺(2当量)的混合物中，然后加入乙酰氯(30mg，1.5mmol)。之后，在室温下继续过夜反应。反应完成后，用乙酸乙酯(2X 20mL)萃取反应混合物，并用盐水溶液洗涤，并通过快速柱色谱法用二氯甲烷：甲醇(90:10)纯化粗产物，得到所需产物，为黄色固体(73mg，70％)。
Figure BDA0002289216230000871
7-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-咪唑并[4,5-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000872
测值358.1286。
2-(三氟甲基)-7-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-咪唑并[4,5-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000873
H]+的HRMS(ESI)m/z计算值426.1153,实测值426.1155。
7-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-1-甲酸甲酯
Figure BDA0002289216230000874
+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值416.1334,实测值416.1343。
7-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-9-腈
Figure BDA0002289216230000875
1-甲基-7-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-9-腈
Figure BDA0002289216230000876
30.56,29.87,24.22,23.60,23.54,17.53。
8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-羧酸(HSD1251)
Figure BDA0002289216230000881
灰白色固体(40％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),7.90(d,J＝9.0Hz,1H),7.83(d,J＝9.5Hz,1H),3.32-3.26(m,11H),3.06-2.96(m,2H),2.03-1.92(m,2H),1.87-1.75(m,2H)。
N-环丙基-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-羧酸胺
Figure BDA0002289216230000882
0.54(m,2H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ169.02,150.75,143.04,142.46,138.96,136.49,129.42,129.13,123.13,116.31,114.78,29.62,26.70,23.08,22.44,22.07,6.21.C18H19N4O[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值307.1559,实测值307.1565。
9-甲基-7-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吲唑并[5,4-c][2,7]萘啶
Figure BDA0002289216230000883
6-(9-甲基-8,9,10,11-四氢-3H-吲唑并[5,4-c][2,7]萘啶-7-基)苯并[d]噻唑-2-胺
Figure BDA0002289216230000884
46.15。
N-(7-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-9-基)乙酰胺
Figure BDA0002289216230000885
7-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氟-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
方法A:灰白色固体(37mg,10％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),
Figure BDA0002289216230000891
7-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吲唑并[5,4-c][2,7]萘啶
在本实例中，采用方法A，将4-氧杂哌啶-1-甲酸叔丁酯用作环酮，由于反应中存在HCl，Boc-基团可以原位脱保护，过滤并用乙醇洗涤反应混合物，从中沉淀出所需的化合物。
方法A:灰白色固体(100mg,28％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,
Figure BDA0002289216230000892
5-氟-7-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吲唑并[5,4-c][2,7]萘啶
Figure BDA0002289216230000893
N-(4-((4-甲基哌嗪-l-基)甲基)-3-(三氟甲基)苯基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-羧酸胺
Figure BDA0002289216230000894
MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),8.63(s,1H),8.29(d,J＝2.2Hz,1H),8.05(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.98-7.89(m,2H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),3.56(s,2H),3.34-3.30(m,2H),3.13(t,J＝6.2Hz,2H),2.37(s,8H),2.14(s,3H),1.99(ddt,J＝8.9,6.3,2.9Hz,2H),1.87-1.79(m,2H)；13C NMR(126MHz,DMSO)δ166.54,149.19,143.71,142.60,138.52,132.53,131.81,129.74,129.42,128.11(q,J＝28.9Hz),125.91(q,J＝274.6Hz),123.78,123.53,117.19,117.14,116.03,57.94,55.22,53.19,46.22,29.73,26.89,22.37,22.07；C28H30F3N6O[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值523.2433,实测值523.2433。
7-(2-氨基苯并[d]噻唑-6-基)-3H-吡唑并[4,3-f]喹啉-9-羧酸
Figure BDA0002289216230000895
7-(异喹啉-6-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000901
22.40。
7-(异喹啉-8-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000902
7-(异喹啉-7-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000903
7-(喹啉-2-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000904
22.43；C23H19N4[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值351.1610,实测值351.1608。
7-(异喹啉-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000905
HRMS(ESI)m/z计算值351.1610,实测值351.1611。
9-(吡啶-2-基)-7-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3H-吡唑并[4,3-f]喹啉
Figure BDA0002289216230000911
7-(喹啉-6-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000912
122.43,121.73,116.49,114.82,29.57,27.63,22.47,22.06C23H19N4[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值351.1610,实测值351.1611。
7-(喹啉-3-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000913
实测值351.1613。
3-氯-4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000914
m/z计算值350.1060,实测值350.1063。
3-氟-5-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000915
7-(异喹啉-1-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000921
351.1610,实测值351.1606。
1-甲氧基-7-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000922
1-甲基-7-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-9-腈
Figure BDA0002289216230000923
7-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000924
372.1444。
7-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3,8,10,11-四氢吡唑并[4,3-f]巯基吡喃并[3,4-c]喹诺酮
方法A:Gray solid(124mg,33％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),
Figure BDA0002289216230000925
1-(7-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3,8,10,11-四氢-9H-吲唑并[5,4-c][2,7]萘啶-9-基)乙-1-酮
Figure BDA0002289216230000931
9-环丙基-7-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3H-吡唑并[4,3-f]喹诺酮
Figure BDA0002289216230000932
4-(3,8,9,10,11,12-六氢环庚基[c]吡唑并[4,3-f]喹啉-7-基)-2,6-二碘苯酚
Figure BDA0002289216230000933
7-(4-羟基-3,5-二碘苯基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-9-醇
Figure BDA0002289216230000934
测值583.9336。
2,6-二溴-4-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000935
7-(4-羟基-3,5-二碘苯基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-1-腈
Figure BDA0002289216230000936
实测值590.9325。
2,6-二碘-4-(1-甲基-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯酚
Figure BDA0002289216230000941
(5-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)噻吩-3-基)硼酸
Figure BDA0002289216230000942
N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-7-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-1-羧酸胺
Figure BDA0002289216230000943
Hz),121.24,119.27,111.50,110.90,55.67,52.74,49.61,42.13,36.36,30.49,26.83,21.20,20.97.C26H30F3N8O[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值527.2495,实测值527.2495。
1-甲基-7-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-9-胺
Figure BDA0002289216230000944
(2-甲氧基-5-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯基)硼酸
Figure BDA0002289216230000945
(5-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)呋喃-2-基)硼酸
Figure BDA0002289216230000951
5-氟-7-(1H-吡唑-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000952
(7-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-1-基)甲醇
将化合物HSD1329(100mg)溶于无水THF中，并在氩气下使用干冰丙酮冷却。冷却之后，滴加LAH(1摩尔的在THF中的溶液，1当量)，并在室温下继续搅拌过夜。通过在冷却条件下缓慢加入水和THF混合物来淬灭反应。过滤反应混合物，并通过快速柱色谱纯化。
Figure BDA0002289216230000953
1-甲基-7-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-8,8,9,9,10,10,-d6
使用相同的方法A，采用氘化(D8)环己酮作为酮。
Figure BDA0002289216230000954
5-氟-7-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-8,8,9,9,10,10,-d6
使用相同的方法A，采用氘化(D8)环己酮作为酮。
Figure BDA0002289216230000955
7-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-3H-吡唑并[4,3-f]喹啉-9-羧酸
丙酮酸作为酮的底物。
Figure BDA0002289216230000961
3,3-二甲基-5-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇
Figure BDA0002289216230000962
3,3-二甲基-6-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯并[c][1,2]氧杂硼杂环戊-1(3H)-醇
Figure BDA0002289216230000963
(2-甲氧基-3-(8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-7-基)苯基)硼酸
Figure BDA0002289216230000964
(7-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶-5-基)乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0002289216230000965
131.49,131.11,123.95,122.86,120.72,119.24,112.05,56.25,52.86,44.02,43.71,39.62,29.85,27.71,22.14,21.75；C23H24F3N7[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值458.2280,实测值458.2276。
5-(哌啶-1-基)-7-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000971
441.2012。
7-(4-氟-3-硝基苯基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000972
2-氟-5-(8,9,10,11-四氢-3H-萘并[1,2-e]吲唑-7-基)苯胺
将化合物HSD1404(100mg)溶于5mL THF中，并用氩气吹扫15分钟。之后，添加钯(10％负载于碳上，20mol％)，并且使用氢气气球进行氢化反应6小时。完成后，通过烧结漏斗过滤反应混合物，浓缩并通过快速柱色谱法纯化。
Figure BDA0002289216230000973
114.39,114.24,113.58,29.59,28.41,22.17,22.06.C21H19FN3[M+H]+的HRMS(ESI)m/z计算值332.1563,实测值332.1560。
7-(3-氟-4-硝基苯基)-8,9,10,11-四氢-3H-吡唑并[4,3-a]菲啶
Figure BDA0002289216230000974
本领域技术人员将认识到，可以对上述特定实施方式进行多种修改。实施方式不应限于所描述的特定限制。也可以是其他实施方式。
尽管已经在附图和前面的描述中详细示出和描述了本发明，但是其应被认为是示例性的，而不是限制性的，应理解，仅示出和描述了某些实施例，并且落入本发明的精神范围内的所有的改变和修改均在保护范围内。
本发明的方法和组合物的范围由所附权利要求书限定。然而，必须理解，可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下以不同于具体解释和说明的方式来实践本公开。本领域技术人员应当理解，在不脱离所附权利要求书所限定的精神和范围的情况下，可以在实践权利要求书时采用本文所述实施例的各种替代方案。
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Claims (5)

1.一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有如下结构式：
Figure FDA0004219018010000011
2.一种药物组合物，包含一种或多种如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种稀释剂、赋形剂或载体；或一种或多种权利要求1所述的化合物的纳米颗粒，以及一种或多种稀释剂、赋形剂或载体。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为组蛋白脱甲基酶抑制剂。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为激酶抑制剂。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中，所述激酶选自FLT3、MNK1/2、JAK1/2/3、Limk1/2、各种CDK、Haspin、ROCK1/2、TOPK、LRRK2、GSK3a/3b、RSK1-4、ERK、P70S6K、AKT、PI3K、p38、PKC、PKA、FGFR1-4、VEGFR1-3、ALK、AXL、LIMK1/2、Aurora A/B、ABL1、AKT、CSF1R、CSNK1D、DCAMKL1、CSNK1G2、EPHA2、ERBB2、IKK-alpha、IKK-β、JNK1/2/3、MARK3、MEK1/2、MET、MLK1、PAK1/2/4、PDGFRa/b、PIM1/2/3、PLK1/2/3/4、PRKCE、PRKX、RET、TAOK2、TRKA/B/C、ULK2和受体相互作用蛋白激酶4(RIPK4)。
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