CN110655505B - 6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)喹唑啉-4(3H)-酮类化合物 - Google Patents

6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)喹唑啉-4(3H)-酮类化合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种6‑(2‑氨基‑1H‑苯并[d]咪唑‑6‑基)喹唑啉‑4(3H)‑酮类化合物、其制备方法及用途，其结构通式(Ⅰ)如下，其中：R1为氢原子、吗啉甲基、哌嗪甲基或取代哌嗪甲基；R2为氢原子、丁基、吗啉取代烷基、苄基、取代苄基、色胺、取代色胺或N,N‑二甲基氨基；R3为‑C(O)R4或‑SO2R5，其中R4、R5为烷基（碳原子数量3‑6烷基）、环烷基（3‑6元环）、烷氧基或烷基取代氨基；n为1，2，3或4。本发明具有抑制乳腺癌、***癌、人神经母细胞瘤活性。
Figure DEST_PATH_IMAGE001

Description

6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)喹唑啉-4(3H)-酮类化 合物
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑类芳香基团取代的喹唑啉-4(3H)-酮类化合物，同时还涉及该6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)喹唑啉-4(3H)-酮类化合物的制备方法，以及该6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)喹唑啉-4(3H)-酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
极光激酶家族是细胞有丝***调控网络中的一类重要的丝氨酸/苏氨酸激酶，包括极光激酶A、B、C三个家族成员。在细胞有丝***中，极光激酶参与了中心体成熟分离、染色体固缩、纺锤体组装和维持、染色体分离以及胞质***等多个过程，极光激酶A和B在许多的肿瘤组织如乳腺癌、结直肠癌、***癌、肺癌、神经胶质瘤及白血病等中均出现异常表达和活化。目前认为极光激酶A通过多种分子机制参与了肿瘤的发生与发展，并且其在肿瘤内的表达水平与肿瘤患者的药物抵抗及不良预后有着密切的关系。其次，极光激酶B通过表达诱导肿瘤转移，与极光激酶A抑制剂相比，极光激酶B的抑制剂具有更明显的骨髓抑制的副作用，因此目前大多数的研究都是针对极光激酶A抑制剂进行的，寻找高效低毒的极光激酶A抑制剂成为抗肿瘤药物研究的热点。
喹唑啉酮类是一类非常重要的含氮杂环类化合物，其各类衍生物具有广泛的生物活性，尤其是具有显著的抗肿瘤活性，因此是近年来抗肿瘤新药开发的热点。喹唑啉酮环能够在多个位点被修饰，从而展现出不同的生物活性，尤其是在其6-位的取代，研究最为广泛；而苯并咪唑结构为药物研发中的优势骨架，含这类骨架的化合物具有广泛的生物活性，在抗肿瘤药物的研究中这类骨架也较为常见。目前，并无6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)喹唑啉-4(3H)-酮类化合物合成与成药性的相关研究和报导。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抑制乳腺癌、***癌、人神经母细胞瘤活性的6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)喹唑啉-4(3H)-酮类化合物。
本发明的另一目的在于提供该6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)喹唑啉-4(3H)-酮类化合物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供该6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)喹唑啉-4(3H)-酮类化合物在制备抗肿瘤药物方面的应用。
本发明的6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)喹唑啉-4(3H)-酮类化合物，其结构通式(Ⅰ)如下：
其中：
Figure BDA0002243933080000021
R1为氢原子、吗啉甲基、哌嗪甲基或取代哌嗪甲基；
R2为氢原子、丁基、吗啉取代烷基、苄基、取代苄基、色胺、取代色胺或N,N-二甲基氨基；
R3为-C(O)R4或-SO2R5，其中R4、R5为烷基(碳原子数量3-6烷基)、环烷基(3-6元环)、烷氧基或烷基取代氨基；
n为1，2，3或4。
上述的6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)喹唑啉-4(3H)-酮类化合物，优选具体化合物为：
(a)N-(6-(3-(2-吗啉乙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙酰胺；
(b)1,1-二乙基-3-(6-(3-(2-吗啉乙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲；
(c)N-(6-(3-(2-吗啉乙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)环丙基甲酰胺；
(d)N-(6-(3-(2-吗啉乙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)戊酰胺；
(e)N-(6-(3-(3-吗啉丙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙酰胺；
(f)N-(6-(3-甲基-2-(吗啉甲基)-4-氧代-3,4二氢喹唑啉-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙酰胺；
(g)N-(6-(4-氧代-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙酰胺；
(h)N-(6-(3-(2-(1H-吲哚-2-基)乙基)-4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙酰胺；
(i)N-(6-(3-苄基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙酰胺；
(j)N-(6-(3-(2-(二甲胺基)乙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙酰胺。
本发明的6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)喹唑啉-4(3H)-酮类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)以2-氨基-5-溴苯甲酸为原料，两种常规方法之一制备不同取代的6-溴喹唑啉-4(3H)-酮：
Figure BDA0002243933080000031
(2)以4-溴-2-硝基苯胺和联硼酸频哪醇酯为原料，二氧六环为溶剂，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯为催化剂，制备2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺:
Figure BDA0002243933080000032
(3)2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺和不同取代的6-溴喹唑啉-4(3H)-酮为原料，二氧六环/去离子水(v:v＝4:1)为溶剂，制备6-(4-氨基-3-硝基苯基)-3-喹唑啉-4(3H)-酮:
Figure BDA0002243933080000033
(4)硝基还原，一水合肼为还原剂，钯/碳为催化剂，甲醇为溶剂，制备相应的邻苯二胺：
Figure BDA0002243933080000034
(5)以6-(3,4-二氨基苯基)喹唑啉-(3H)-酮和溴化腈为原料，四氢呋喃/去离子水(v:v＝1:1)为溶剂，制备6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)喹唑啉-4(3H)-酮:
Figure BDA0002243933080000035
(6)以6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)喹唑啉-4(3H)-酮和不同的酰氯为原料，三乙胺为缚酸剂，四氢呋喃为溶剂，制备6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)喹唑啉-4(3H)-酮衍生物:
Figure BDA0002243933080000036
本发明的6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)喹唑啉-4(3H)-酮类化合物在制备抗肿瘤药物方面的应用。
本发明与现有技术相比，具有明显的有益效果，从以上技术方案可知：本发明将苯并咪唑和喹唑啉酮两个活性化学实体结合起来，并对该类化合物进行结构优化筛选出抗肿瘤作用靶点，得到一系列具有抗肿瘤活性的新型极光激酶A的抑制剂。本发明具有高效、高产率的特点。
附图说明
图1化合物a、i及j诱导乳腺癌MDA-MB-231细胞出现G2/M期周期阻滞。
图2化合物a、i及j诱导乳腺癌MDA-MB-231细胞凋亡。
具体实施方案
实施例1
N-(6-(3-(2-吗啉乙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙酰胺的合成(化合物编号为a)，包括以下步骤：
(1)6-溴-3-(2-吗啉乙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
将2-氨基-4-溴苯甲酸(10.8g,50mmol)溶解于150mL无水乙醇中，加入原甲酸三乙酯(11.1g,75mmol)，再加入N-(2-氨基乙基)吗啉(9.75g,75mmol)，碘(0.127g,0.5mmol)，在氩气环境、避光条件下升温至回流，反应5小时。待反应冷却至室温，减压浓缩除去乙醇后，加入200mL乙酸乙酯，溶解后，使用1N氢氧化钠溶液洗涤一次，水层使用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，在使用1N氢氧化钠溶液、饱和食盐水各洗涤三次后，收集有机层，无水硫酸钠干燥过夜。过滤除去硫酸钠，浓缩除去乙酸乙酯得到6-溴-3-(2-吗啉乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(黄色固体)，14.21g，产率84.1％。
(2)2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺的合成：
将4-溴-2-硝基苯胺(10.85g，50mmol)溶于150mL 1,4-二氧六环中，在加入连硼酸频哪醇酯(25.4g,100mmol)，醋酸钾(14.7g,150mmol)，反应在氩气环境下升温至100℃后，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1.83g,2.5mmol)，继续反应2小时。待冷却至室温，减压旋蒸除去溶剂后，经层析柱色谱快速分离纯化(二氯甲烷作为洗脱剂)，得到黄色固体，12.13g，产率91.9％。
(3)6-(4-氨基-3-硝基苯基)-3-(2-吗啉乙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
将步骤(1)制得的化合物6-溴-3-(2-吗啉乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(5.28g,15mmol)溶于1,4-二氧六环(40mL)与水(10mL)的混合溶液中，加入2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺(3.96g,15mmol)，碳酸钾(6.21g,45mmol)，充分搅拌后，氩气环境下升温至100℃，再加入催化剂[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.548g,0.75mmol)，反应4小时后，冷却至室温。减压旋蒸除去溶剂，加入二氯甲烷(50mL)与甲醇(50mL),过滤，取滤液。经层析柱色谱分离提纯[V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝25:1],得到黄色固体,4.87g，产率82.2％。
(4)6-(3,4-二氨基苯基)-3-(2-吗啉乙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
将步骤(3)制得的6-(4-氨基-3-硝基苯基)-3-(2-吗啉乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(4.09g,10mmol)溶于50ml甲醇，在加入10％的钯/碳1.08g，室温充分搅拌后，加入一水合肼(5g,100mmol)，反应在氩气环境下升温至80℃，反应2小时。趁热过滤，减压旋蒸除去溶剂以及水合肼，得到淡黄色固体，3.75g。
(5)6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-(2-吗啉乙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
将步骤(4)制得的6-((3,4-二氨基苯基)-3-(2-吗啉代-2-氧代乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(3.79,10mmol)溶于甲醇(25ml)与水(25ml)的混合溶液中，室温搅拌。将溴化氰(3.18g,30mmol)溶于25ml无水乙腈中，室温条件下滴加至反应液中。滴加完毕后，升温至60℃，反应2小时。待冷却至室温，减压旋蒸除去甲醇与乙腈后，剩余残留物中加入2N氢氧化钠溶液，搅拌30分钟后，加入正丁醇萃取(50mL×3)。合并有机层后，使用1N氢氧化钠溶液与饱和食盐水各洗涤3次。加入无水硫酸钠干燥后，过滤。减压除去溶剂。经层析柱色谱分离纯化[V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝10:1]，得到白色固体,2.29g，产率58.6％。
(6)N-(6-(3-(2-吗啉代乙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙酰胺胺的合成：
将步骤(5)中制得的6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-(2-吗啉代-2-氧代乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(2.02g,5mmol)溶40mL干燥的四氢呋喃中，加入三乙胺(1.52g,15mmol)，保持在氩气环境下，冰水浴条件下搅拌30分钟。将丙酰氯(0.56g,6mmol)溶于10mL干燥的四氢呋喃中，在冰水浴条件下缓慢滴加至反应溶液中。滴加完毕后，室温反应4小时。反应结束后，除去反应溶剂，加入饱和碳酸钠溶液50mL洗涤，加入正丁醇萃取(50mL×3)，合并有机层后，饱和食盐水洗涤三次。正丁醇层加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋蒸除去溶剂。经层析柱色谱分离提纯后([V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝25:1])，得到白色固体，1.06g，收率47.6％，熔点237-239℃,HRMS(ESI):[M+H]+447.2132；[M+Na]+469.1948。
实施例2
1,1-二乙基-3-(6-(3-(2-吗啉乙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的合成(化合物编号为b)，包括以下步骤：
(1)6-溴-3-(2-吗啉乙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
如实施例1中第(1)步。
(2)2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺的合成：
如实施例1中第(2)步。
(3)6-(4-氨基3-硝基苯基)-3-(2-吗啉乙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
如实施例1中第(3)步，得到黄色固体，4.81g，产率81.1％。
(4)6-(3,4-二氨基苯基)-3-(2-吗啉乙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
如实施例1中第(4)步，得到黄色固体，3.37g，产率92.3％。
(5)6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-(2-吗啉乙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
如实施例1中第(5)步，得到淡黄色固体，2.25g，收率57.6％。
(6)1,1-二乙基-3-(6-(3-(2-吗啉乙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的合成：
如实施例1中第(6)步,得到白色固体，1.01g，收率41.3％，熔点130-132℃,HRMS(ESI):[M+H]+490.2553；[M+Na]+512.2372。
实施例3
N-(6-(3-(2-吗啉乙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)环丙基甲酰胺的合成(化合物编号为c)，包括以下步骤：
(1)6-溴-3-(2-吗啉乙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
如实施例1中第(1)步。
(2)2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺的合成：
如实施例1中第(2)步。
(3)6-(4-氨基3-硝基苯基)-3-(2-吗啉乙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
如实施例1中第(3)步，得到黄色固体，4.81g，产率81.1％。
(4)6-(3,4-二氨基苯基)-3-(2-吗啉乙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
如实施例1中第(4)步，得到黄色固体，3.37g，产率92.3％。
(5)6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-(2-吗啉乙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
如实施例1中第(5)步，得到淡黄色固体，2.25g，收率57.6％。
(6)N-(6-(3-(2-吗啉乙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)环丙基甲酰胺的合成：
如实施例1中第(6)步,得到白色固体，0.89g，收率38.7％，熔点239-241℃,HRMS(ESI):[M+H]+459.2132；[M+Na]+481.1950。
实施例4
N-(6-(3-(2-吗啉乙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)戊酰胺的合成(化合物编号为d)，包括以下步骤：
(1)6-溴-3-(2-吗啉乙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
如实施例1中第(1)步。
(2)2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺的合成：
如实施例1中第(2)步。
(3)6-(4-氨基3-硝基苯基)-3-(2-吗啉乙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
如实施例1中第(3)步，得到黄色固体，4.81g，产率81.1％。
(4)6-(3,4-二氨基苯基)-3-(2-吗啉乙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
如实施例1中第(4)步，得到黄色固体，3.37g，产率92.3％。
(5)6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-(2-吗啉乙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
如实施例1中第(5)步，得到淡黄色固体，2.25g，收率57.6％。
(6)N-(6-(3-(2-吗啉乙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)戊酰胺的合成：
如实施例1中第(6)步,得到白色固体，1.11g，收率46.8％，熔点238-240℃,HRMS(ESI):[M+H]+475.2448；[M+Na]+497.2260。
实施例5
N-(6-(3-(3-吗啉丙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙酰胺的合成(化合物编号为e)，包括以下步骤：
(1)6-溴-3-(2-吗啉丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
如实施例1中第(1)步，得到淡黄色固体，14.71g，收率83.6％。
(2)2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺的合成：
如实施例1中第(2)步。
(3)6-(4-氨基3-硝基苯基)-3-(2-吗啉丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
如实施例1中第(3)步，得到黄色固体，4.94g，收率80.4％。
(4)6-(3,4-二氨基苯基)-3-(2-吗啉乙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
如实施例1中第(4)步，得到黄色固体，3.54g，收率93.3％。
(5)6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-(2-吗啉丙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
如实施例1中第(5)步，得到淡黄色固体，2.01g，收率49.8％。
(6)N-(6-(3-(2-吗啉丙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-丙酰胺的合成:
如实施例1中第(6)步,得到白色固体，0.93g，收率40.4％，熔点243-245℃；HRMS(ESI):[M+H]+461.2289；[M+Na]+483.2104。
实施例6
N-(6-(3-甲基-2-(吗啉甲基)-4-氧代-3,4二氢喹唑啉-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙酰胺的合成(化合物编号为f)，包括以下步骤：
(1)6-溴-2-氯甲基喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
称取钠块(0.23g,10mmol)，置于三口瓶中，加入50mL无水甲醇，充分搅拌后，将氯乙腈(11.4g,150mmol)在室温条件、氩气环境下，缓慢滴加至反应瓶中。4-溴-2-氨基苯甲酸(10.8g,50mmol)溶于150mL无水甲醇中，缓慢滴加至反应瓶中。室温继续反应3小时。有白色沉淀析出，过滤，得到纯品白色絮状物，11.09g，产率81.1％。
(2)6-溴-2-(吗啉甲基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
将步骤(1)中得到的6-溴-2-氯甲基喹唑啉-4(3H)-酮(5.46g,20mmol)至于三口瓶中，加入100mL无水乙醇后，充分搅拌。在室温条件、氩气环境下，滴加吗啉(2.09g,24mmol)。滴加完毕后，在室温条件下将碳酸钾(5.52g,40mmol)分批次加入至反应液中，升温至80℃回流，继续反应8小时。反应结束后，待冷却至室温后，减压旋蒸除去乙醇，加入饱和食盐水100mL，二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机层，饱和食盐水洗涤(100mL×3)，无水硫酸钠干燥后，过滤。除去溶剂，经硅胶层析柱分离提纯[V(二氯甲烷)：V(甲醇)＝50:1]，得到白色固体，6.69g，收率79.1％。
(3)6-溴-3-甲基-2-(吗啉甲基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
将步骤(2)中制得的6-溴-2-(吗啉甲基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成(3.38g,10mmol)溶于30mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入氢化钠(0.24g,10mmol)，室温、氩气环境下充分搅拌后，将碘甲烷(2.84g,20mmol)溶于20mL N,N-二甲基甲酰胺中，缓慢滴加至反应瓶中。滴加完毕后，室温继续反应10小时后，停止反应。加入150mL饱和食盐水，二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有机层，饱和食盐水洗涤(200mL×3)，无水硫酸钠干燥后，过滤，，经硅胶柱色谱(乙酸乙酯/石油醚)洗脱提纯后，得到黄色固体2.93g,收率86.6％。
(4)6-(4-氨基-3-硝基苯基)-3-甲基-2-(吗啉甲基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
如实施例1中第(3)步，得到黄色固体，4.94g，收率83.4％。
(5)6-(3,4-二氨基苯基)-3-甲基-2-(吗啉甲基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
如实施例1中第(4)步，得到黄色固体，3.42g，收率93.7％。
(6)6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-甲基-2-(吗啉甲基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成:
如实施例1中第(5)步，得到淡黄色固体，1.89g，收率48.5％。
(7)N-(6-(3-甲基-2-(吗啉甲基)-4-氧代-3,4二氢喹唑啉-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙酰胺的合成：
如实施例1中第(6)步,得到白色固体，1.02g，收率45.6％，熔点219-221℃,HRMS(ESI):[M+H]+447.2133；[M+Na]+469.1949。
实施例7
N-(6-(4-氧代-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙酰胺的合成(化合物编号为g)，包括以下步骤：
(1)6-溴-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
如实施例1中第(1)步，得到淡黄色固体，14.21g，收率84.6％。
(2)2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺的合成：
如实施例1中第(2)步。
(3)6-(4-氨基3-硝基苯基)-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
如实施例1中第(3)步，得到黄色固体，4.92g，收率83.4％。
(4)6-(3,4-二氨基苯基)-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
如实施例1中第(4)步，得到黄色固体，3.39g，收率93.3％。
(5)6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-(2-(哌啶-1-基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
如实施例1中第(5)步，得到淡黄色固体，2.02g，收率52.1％。
(6)N-(6-(4-氧代-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙酰胺的合成:
如实施例1中第(6)步,得到白色固体，1.03g，收率46.3％,熔点245-247℃,HRMS(ESI):[M+H]+445.2341。
实施例8
N-(6-(3-(2-(1H-吲哚-2-基)乙基)-4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙酰胺的合成(化合物编号为h)，包括以下步骤：
(1)(3-(2-(1H-吲哚-2-基)乙基)-6-溴喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
如实施例1中第(1)步，得到淡黄色固体，14.63g，收率79.5％。
(2)2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺的合成：
如实施例1中第(2)步。
(3)3-(2-(1H-吲哚-2-基)乙基)-6-(4-氨基-3-硝基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
如实施例1中第(3)步，得到黄色固体，5.03g，收率78.9％。
(4)3-(2-(1H-吲哚-2-基)乙基)-6-(3,4-二氨基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
如实施例1中第(4)步，得到黄色固体，3.60g，收率91.1％。
(5)3-(2-(1H-吲哚-2-基)乙基)-6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
如实施例1中第(5)步，得到淡黄色固体，1.96g，收率46.6％。
(6)N-(6-(3-(2-(1H-吲哚-2-基)乙基)-4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙酰胺的合成:
如实施例1中第(6)步,得到白色固体，1.01g，收率42.5％,熔点292-294℃,HRMS(ESI):[M+H]+477.2024。
实施例9
N-(6-(3-苄基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙酰胺的合成(化合物编号为i)，包括以下步骤：
(1)3-苄基-6-溴喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
如实施例1中第(1)步，得到淡黄色固体，13.40g，收率85.1％。
(2)2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺的合成：
如实施例1中第(2)步。
(3)6-(4-氨基-3-硝基苯基)-3-苄基喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
如实施例1中第(3)步，得到黄色固体，4.51g，收率80.9％。
(4)3-苄基-6-(3,4-二氨基苯基)-喹唑啉-4(3H)-酮的合成
如实施例1中第(4)步，得到黄色固体，3.15g，收率92.2％。
(5)6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-3-苄基喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
如实施例1中第(5)步，得到淡黄色固体，1.53g，收率41.7％。
(6)N-(6-(3-苄基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙酰胺的合成:
如实施例1中第(6)步,得到白色固体，0.91g，收率43.1％,熔点214-216℃，HRMS(ESI):[M+H]+423.1726。
实施例10
N-(6-(3-(2-(二甲胺基)乙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙酰胺的合成(化合物编号为j)，包括以下步骤：
(1)6-溴-3-(2-(二甲氨基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
如实施例1中第(1)步，得到淡黄色固体，12.82g，收率86.6％。
(2)2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二杂氧戊硼烷-2-基)苯胺的合成：
如实施例1中第(2)步。
(3)6-(4-氨基-3-硝基苯基)-3-(2-(二甲氨基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
如实施例1中第(3)步，得到黄色固体，4.35g，收率82.1％。
(4)6-(3,4-二氨基苯基)-3-(2-(二甲氨基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成:
如实施例1中第(4)步，得到黄色固体，3.03g，收率93.7％。
(5)6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基))-3-(2-(二甲氨基)乙基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成：
如实施例1中第(5)步，得到淡黄色固体，1.69g，收率48.6％。
(6)N-(6-(3-(2-(二甲胺基)乙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙酰胺的合成:
如实施例1中第(6)步,得到白色固体，1.00g，收率49.7％，熔点217-219℃。HRMS(ESI):[M+H]+404.2026。
表1实施例1-10制得的目标化合物的1H NMR数据
Figure BDA0002243933080000101
Figure BDA0002243933080000111
表2实施例1-10制得的目标化合物碳谱数据
Figure BDA0002243933080000112
试验例1：实施例1-10制得的化合物(编号a-j)对乳腺癌、***癌、非小细胞肺癌以及神经母细胞瘤的增殖抑制活性试验。
(a)本试验试验使用MTT法检测发明化合物的肿瘤增殖抑制活性，具体方法如下：取对数生长期的乳腺癌、***癌、非小细胞肺癌以及神经母细胞瘤等五种癌症的细胞系，计数、调整细胞至适当浓度并接种100μL细胞至96孔板中使最终细胞密度，培养12h后加入对应浓度的药物100μL或DMSO处理72h后，加入20μL的MTT至终浓度为0.5mg/mL。于37℃下共同孵育4h。小心吸除上清液，每孔加入DMSO溶液200μL，振荡溶解后使用酶标仪于490nM或570nm下测定OD值。
Figure BDA0002243933080000113
抑制率％＝100-细胞存活率％。
(b)实施例1-10制得的化合物诱导乳腺癌细胞G2/M期阻滞。
MDA-MB-231细胞接种于60mm培养皿中，培养12h后加入不同浓度的活性化合物a、i及j的处理24h。收集细胞，以预冷的70％乙醇固定过夜。细胞离心(2500rpm,5min,4℃)，后用1×PBS洗涤细胞两次。在37℃以碘化丙啶染色液染色30min后，进行细胞周期检测。
(c)实施例1-10制得的化合物诱导乳腺癌细胞的凋亡。
取对数生长期的乳腺癌细胞接种于100mm的培养皿中，培养12h后，加入对应浓度的化合物处理细胞48h。收集细胞，细胞以500μL的Binding Buffer重悬，加入Annexin V-FITC 5μL以及5μL PI轻轻混匀，室温下避光染色15min左右，样品用流式细胞仪进行分析。
(d)实施例1-10制得的化合物对极光激酶A的抑制活性
本试验使用的极光激酶抑制活性试剂盒：(HTRF)KinEASE STK S2试剂盒(货号62T2PEB，Cisbio公司，法国))极光激酶A激酶活性测试按照试剂盒的说明书进行。
(e)试验结果
表3实施例1-10制得的化合物对肿瘤细胞增殖抑制活性
Figure BDA0002243933080000121
根据表3试验结果分析：(1)喹唑啉酮环的2位吗啉乙基侧链换成具有强供电子作用的二甲胺基乙基侧链时(化合物j)抗肿瘤活性的大幅提高；(2)喹唑啉酮环的2位亲水性侧链以疏水性芳香环取代时(化合物i)，水溶性大幅降低，只能在低浓度是发挥好的抗肿瘤活性，成药性降低。因此，该位置可以引入一个带有亲水性侧链的芳香环，以期在改善其抗肿瘤活性的同时保留其水溶性。综上表结果可知，R1基团取代会降低该类化合物的抗肿瘤活性；R3由酰胺侧链延长烷基侧链或者将烷基取代换成空间位阻更大的取代基时，或者由弱供电子作用的酰胺侧链换成中等吸电子作用的磺酰胺取代时，其抗肿瘤活性均大幅下降。亲水性和具有强供电性的R2基团的引入有助于该类化合物抗肿瘤活性的提高。
表4实施例1-10制得的化合物极光激酶抑制活性
Figure BDA0002243933080000122
Figure BDA0002243933080000131
如表4所示，本发明中优选的活性化合物a、i及j能够较好的抑制极光激酶的激酶活性。其中i的激酶抑制活性最佳，j虽然具有最好的肿瘤细胞增殖抑制活性，但是激酶抑制活性相对较弱最弱的。
本发明中代表性活性化合物a、i及j的对乳腺癌细胞细胞的周期阻滞结果如图1所示，化合物a、i及j作用于乳腺癌细胞细胞MDA-MB-231细胞24小时后既能诱导乳腺癌细胞细胞MDA-MB-231细胞出现明显的G2/M期阻滞。如图2所示，本发明中代表性活性化合物a、i及j作用于乳腺癌细胞MDA-MB-231细胞48小时后，均能明显的诱导该肿瘤细胞凋亡。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，任何未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (3)

1.一种6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)喹唑啉-4(3H)-酮类化合物，其结构通式(Ⅰ)如下：
Figure FDA0003636368260000011
其中：
R1为氢原子、吗啉甲基；
R2为氢原子、色胺、N,N-二甲基氨基；
R3为-C(O)R4，其中R4为环丙基；
n为1，2，3。
2.一种6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)喹唑啉-4(3H)-酮类化合物，具体化合物为：
(a)N-(6-(3-(2-吗啉乙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙酰胺；
(b)1,1-二乙基-3-(6-(3-(2-吗啉乙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲；
(c)N-(6-(3-(2-吗啉乙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)环丙基甲酰胺；
(d)N-(6-(3-(2-吗啉乙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)戊酰胺；
(e)N-(6-(3-(3-吗啉丙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙酰胺；
(f)N-(6-(3-甲基-2-(吗啉甲基)-4-氧代-3,4二氢喹唑啉-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙酰胺；
(g)N-(6-(4-氧代-3-(2-(哌啶-1-基)乙基)-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙酰胺；
(h)N-(6-(3-(2-(1H-吲哚-2-基)乙基)-4-氧代-3,4-二氢-喹唑啉-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙酰胺；
(i)N-(6-(3-苄基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙酰胺；
(j)N-(6-(3-(2-(二甲胺基)乙基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)丙酰胺。
3.如权利要求1或2所述的6-(2-氨基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)喹唑啉-4(3H)-酮类化合物在制备抗肿瘤药物方面的应用。
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