CN103874414A - 用于制备大环内酰胺类的方法和中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明包括可用作大环内酰胺类制备中的中间体的化合物、制备该中间体的方法和由该中间体制备大环内酰胺类的方法。本文所述的方法和中间体的一个用途是制备能够抑制HCVNS3蛋白酶活性的大环内酰胺化合物。HCVNS3抑制化合物具有治疗和研究用途。

Description

用于制备大环内酰胺类的方法和中间体
发明领域
本发明涉及可用于制备大环内酰胺类的方法和中间体。本文所述的方法和中间体的一个用途是制备能够抑制HCV NS3蛋白酶活性的大环内酰胺化合物。HCV NS3抑制化合物具有治疗和研究用途。
发明背景
丙型肝炎病毒（HCV）感染是严重的健康问题。HCV感染在相当大量的感染个体中引起慢性肝病，如肝硬变和肝细胞癌。几种病毒编码的酶是治疗干预的公认靶，包括金属蛋白酶（NS2-3）、丝氨酸蛋白酶（NS3）、解旋酶（NS3）和RNA依赖的RNA聚合酶（NS5B）。
在不同参考文献中论述了HCV感染的潜在治疗，包括Balsano, Mini 　 Rev. 　 Med. 　 Chem. 　 8(4):307-318, 2008，Rönn等人, Current 　 Topics 　 in 　 Medicinal 　 Chemistry 　 8:533-562, 2008，Sheldon等人, 　 Expert 　 Opin. 　 Investig. 　 Drugs 　 16(8):1171-1181, 2007和De Francesco等人, 　 Antiviral 　 Research 　 58:1-16, 2003。
描述能够抑制HCV蛋白酶活性的大环内酰胺化合物的公开文献的实例包括McCauley等人, WO2011014487；Harper等人, WO2010011566; Liverton等人, 　WO2009134624；McCauley等人, WO2009108507；Liverton等人,WO2009010804；Liverton等人,WO2008057209；Liverton等人, WO2008051477；Liverton等人, WO2008051514；Liverton等人, WO2008057208；Crescenzi等人, WO2007148135；Di Francesco等人, 　WO2007131966；Holloway等人, WO2007015855；Holloway等人, WO2007015787；Holloway等人, WO2007016441；Holloway等人, WO2006119061；Liverton等人, J. 　 Am. 　 Chem. 　 Soc., 130:4607-4609, 2008；和Liverton等人, 　 Antimicrobial 　 Agents 　 and 　 Chemotherapy　54:305-311, 2010。
发明概述
本发明包括可用作大环内酰胺类制备中的中间体的化合物、制备该中间体的方法和制备大环内酰胺类的方法。本文所述的方法和中间体的一个用途是制备能够抑制HCV NS3蛋白酶活性的大环内酰胺化合物。HCV NS3抑制化合物具有治疗和研究用途。
可使用本文所述的程序和中间体制备的HCV抑制化合物的一个实例是化合物A，或其可药用盐：
Figure 2012800503616100002DEST_PATH_IMAGE001
。
第一方面涉及制备化合物A的方法，其包括将
或其盐偶联到
Figure 2012800503616100002DEST_PATH_IMAGE003
或其盐上以形成化合物A或其盐的步骤，其中所述偶联包括使用偶联剂和吡啶或吡啶衍生物。
本发明的另一方面涉及具有式I的结构的化合物或其盐:
Figure 2012800503616100002DEST_PATH_IMAGE004
(式I)，其中R1是离去基，或
Figure 2012800503616100002DEST_PATH_IMAGE005
(结构 I)，条件是如果R1是离去基，则R2是H；且如果R1是结构I，则R2是H且R3是OH，或R2和R3作为共价键连接在一起；
R4C1-6烷基或芳基；且
R5是C1-8烷基或C3-8环烷基。
本发明的另一些方面涉及制备式I的化合物的方法。
本发明的另一方面涉及制备化合物18的方法，其包括以下步骤：
Figure 2012800503616100002DEST_PATH_IMAGE006
。
本发明的另一方面涉及制备化合物18的方法，其包括以下步骤：
。
本发明的另一些方面包括化合物A、化合物14和化合物19的不同形式。
在本文中进一步描述或从随后的说明书、实施例和所附权利要求中显而易见本发明的其它实施方案、方面和特征。
附图简述
图1图解化合物19水合物1的X-射线衍射图。
图2图解化合物19水合物1的固态C-13 CPMAS NMR。
图3图解化合物14甲磺酸盐的MeCN溶剂合物的X-射线衍射图。
发明详述
本文所述的方法和中间体可用于合成大环内酰胺类，如化合物A和因一个或多个官能团而不同于化合物A的化合物。
可改性的官能团包括不同的烷基代替叔丁基，和改变环丙基磺酰基官能团（例如用乙基代替亚乙基，和/或用甲基环丙基代替环丙基）。
在本文中阐述了不同的中间体和合成程序，其中最终获得化合物A。但是，要理解的是，基于本文中提供的指导，可以使用适当的中间体和通过添加或改变不同的官能团制备其它大环内酰胺类。在McCauley等人,WO2011014487；Harper等人, WO2010011566；Liverton等人, WO2009134624; McCauley等人, WO2009108507; Liverton等人, 　WO2009010804；Liverton等人, WO2008057209；Liverton等人, WO2008051477；Liverton等人, WO2008051514；Liverton等人, WO2008057208; Crescenzi等人, WO2007148135; Di Francesco等人, WO2007131966; Holloway等人, WO2007015855; Holloway等人, 　WO2007015787; Holloway等人, WO2007016441; Holloway等人, WO2006119061; Liverton等人, J. 　 Am. 　 Chem. 　 Soc., 130:4607-4609, 2008; 和Liverton等人, 　 Antimicrobial 　 Agents 　 and 　 Chemotherapy　54:305-311, 2010中提供了具有不同官能团的不同大环内酰胺类的实例。
Harper等人,WO2010011566描述了用于制备化合物A的备选方法。Harper等人,WO2010011566等也包括例示化合物A抑制HCV复制子活性和NS3/4A的能力的数据。
能够抑制HCV活性的大环内酰胺化合物具有不同用途，包括体内抑制HCV活性，体外抑制HCV活性和抑制HCV NS3酶活性。HCV活性的体内抑制可用于治疗用途。体外抑制HCV活性具有不同用途，包括用于获得抗HCV突变体，进一步表征官能团抑制HCV复制子或酶活性的能力，和研究HCV复制或蛋白酶活性。
大环酸
方案A图解可用于制备大环内酰胺的总体方案。方案A的不同方面和实施方案涉及单独或与上游或下游步骤任意组合的各不同步骤。
Figure 2012800503616100002DEST_PATH_IMAGE008
方案A中所示的化合物是中性形式。应该理解的是，本申请通篇描述的不同实施方案包括不同化合物的适当的酸或碱形式。
“PG”是指保护基。在本申请通篇描述的使用保护基的不同实施方案中：PG是酸不稳定的carbomate；PG是BOC、Fmoc、9-蒽基甲基、Msz、Moz或Cbz；或PG是Boc。
各R1是如对下式描述的离去基，包括不同的实施方案。
R4如对式I所述，包括如下提供的不同实施方案。
R5如对结构I所示，包括如下提供的不同实施方案。
在方案B中图解优选的总体方案。方案B的另一些方面和实施方案涉及单独或与上游或下游步骤任意组合的各不同步骤。
Figure 2012800503616100002DEST_PATH_IMAGE009
本发明的一个方面涉及化合物式I或其盐：
Figure 2012800503616100002DEST_PATH_IMAGE010
(式I)，其中R1是离去基，或
Figure 2012800503616100002DEST_PATH_IMAGE011
(结构 I)，条件是如果R1是离去基，则R2是H；且如果R1是结构I，则R2是H且R3是OH，或R2和R3作为共价键连接在一起；
R4C1-6烷基或芳基；且
R5是C1-8烷基或C3-8环烷基。
在第一实施方案中，R1离去基是卤素、甲磺酸酯基（mesylate）、甲苯磺酸酯基（tosylate）或CF3SO3。
在第二实施方案中，R1离去基是卤素。
在第三实施方案中，R1离去基是Cl。
在第四实施方案中，R1是结构I。
在第五实施方案中，R4是C1-6烷基且R1如式I或实施方案1-4中所提供。
在第六实施方案中，R4是甲基且R1如式I或实施方案1-4中所提供。
在第七实施方案中，R5是叔丁基且另一些变体如式I或实施方案1-6中所提供。
在第八实施方案中，R5是环己基且另一些变体如式I或实施方案1-6中所提供。
在第九实施方案中，该化合物是：
Figure 2012800503616100002DEST_PATH_IMAGE012
(化合物14)、
Figure 2012800503616100002DEST_PATH_IMAGE013
(化合物16)、
Figure 2012800503616100002DEST_PATH_IMAGE014
(化合物17)；或其盐。
在第十实施方案中，化合物14是甲磺酸盐和/或MeCN溶剂合物。
第一方面涉及制备化合物16A的方法
Figure 2012800503616100002DEST_PATH_IMAGE015
其中化合物14A、15A和16A可以以盐的形式提供。提到反应中的不同化合物可能（例如可以）以盐的形式提供时，是指任一化合物、化合物的任何组合或所有化合物可以以盐的形式提供；
R1是如上文在涉及式I的化合物或其盐的方面和实施方案中所述的离去基；且
R4和R5如上文在涉及式I的化合物或其盐的方面和实施方案中所述。
在另一实施方案中，通过包括下列步骤的方法制备化合物16：
Figure 2012800503616100002DEST_PATH_IMAGE016
其中化合物14、15和16可以以盐的形式提供。
在关于反应中所用的化合物的不同实施方案中，化合物14是甲磺酸盐，化合物14是甲磺酸盐的MeCN溶剂合物，和/或化合物15是TBA盐或DBA盐。
在关于用于制备16A或化合物16的反应条件的实施方案中，进行使用合适的催化剂的Sonogashira交叉偶联。合适的催化剂包括卤化铜与钯盐的组合。在不同的实施方案中，该催化剂是碘化铜(I)、溴化铜(I)、氯化铜(I)或氰化铜(I)。优选在胺碱存在下使用碘化铜(I)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)的组合。
合适的溶剂包括醇、THF或MeCN。可用的醇的实例包括甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇。
优选的胺碱是三乙胺、三丁基胺、Hunig's碱、叔丁基胺和二异丙基胺。
优选的通用温度范围是~20-80℃，该温度更优选为大约30-50℃，或进一步规定为35℃。
在另一实施方案中，通过化合物16或16A的内酰胺化形成化合物17或17A。内酰胺化可以使用本文所述的技术进行。
第二方面涉及制备化合物17的方法，其包括：
Figure 2012800503616100002DEST_PATH_IMAGE017
其中化合物14、15、16和17可以以盐的形式提供，并且在内酰胺化前不分离化合物16。
关于偶联的不同实施方案如上文在关于制备化合物16的实施方案中所提供。
中间化合物16不需要分离并可以作为水性后处理后的粗制流直接使用。控制反应混合物中的水含量以使副产物的形成最小化和提高收率是更好的。KF spec优选为KF <2000 ppm，优选<500 ppm。在不同的实施方案中，在-10至50℃，优选0℃下进行反应；并缓慢添加化合物16，优选经10小时。
合适的溶剂包括DMAc、DMF、NMP、二氯甲烷、IPAc、EtOAc和THF。DMAc是优选的。可以使用各种内酰胺化偶联剂，如HATU、EDC、EDC-HOBT、EDC-吡啶、EDC-HOAT、EDC-HOPO、CIP、EDC-HOSu、EDC-PFP、T3P和HATU/EDC变体。 优选使用HATU。
第三方面涉及制备化合物18或其盐的方法，包括化合物17或其盐的氢化步骤。合适的条件包括使用钯催化剂和溶剂。溶剂的实例包括THF、Me-THF、甲基环戊基醚、EtOAc、IPAc、MeOH、EtOH、丙醇、异丙醇、DMAc。THF是优选溶剂。通用温度范围是0–40℃，优选15–25℃的温度。
第四方面涉及制备化合物19或其盐的方法，包括水解化合物18或其盐的步骤。合适的条件包括使用在水性溶剂，如MeTHF、THF、MeOH、EtOH、IPA和正丙醇中的碱，如NaOH、LiOH和KOH。通用温度范围是0-80℃，优选40-50℃。在一个实施方案中，化合物19以水合物的形式提供。
第五方面涉及制备化合物18的方法，其包括：
Figure 2012800503616100002DEST_PATH_IMAGE018
其中化合物14、15、16、21和18可以以盐的形式提供，并且不分离化合物16和21。
合适的氢化条件的实例如上文对化合物17的氢化所述。
合适的内酰胺化条件的实例如上文对化合物16的内酰胺化所述。
第六方面涉及制备化合物14的方法，其包括以下步骤：
Figure 2012800503616100002DEST_PATH_IMAGE019
其中化合物11、12、13和14可以以盐的形式提供，并且不分离化合物13。
该反应可以通过在碱存在下用化合物12 SNAR置换化合物11进行。Sarges等人, J. 　 Med. Chem. 33:2240-2254, 1990描述了化合物11。该反应的通用温度是20-100℃，优选温度是40-45℃。可以使用多种多样的溶剂，包括非质子极性溶剂、DMF、DMAc、NMP、DMSO和DMPU。优选溶剂是DMAc。可以使用不同的碱，包括Cs2CO3、DBU、K2CO3、K3PO4和KOtBu。优选的碱是DBU。该反应的一个优点是高区域选择性和没有检测到羟基脯氨酸的异构化。
可以在多种多样的溶剂，包括IPAc、EtOAc、MeCN和DMAc中用各种酸，包括pTSA、PhSO3H、MeSO3H、HCl、H2SO4、HBr、AcOH-HCl进行脱保护。优选使用在MeCN中的甲磺酸，以便作为MeCN溶剂合物MeSO3H盐从反应混合物中直接分离化合物14。该反应的通用温度是0-80℃，优选温度是~40℃。
上游和下游步骤的组合的实例包括包含方面1、3、4和6；方面2、3、4和6；方面4、5和6；和这些组合内的子集的方法。涉及包含相邻步骤或一系列相邻步骤的子集的方法。例如，在方面1、3、4和6的组合内的子集包括包含1和3；1、3和4；1、3、4和6；6和1；3和4的方法；诸如此类。
化合物 A
另一方面涉及制备化合物A的方法，其包括将
Figure 2012800503616100002DEST_PATH_IMAGE020
或其盐偶联到
Figure 2012800503616100002DEST_PATH_IMAGE021
或其盐上以形成化合物A或其盐的步骤，其中所述偶联包括使用偶联剂和吡啶或吡啶衍生物。
优选不存在可检出的HOBt。该反应可以使用偶联剂、非质子有机溶剂和吡啶或吡啶衍生物进行。通用温度是-10℃至50℃（优选 0至20℃）。偶联剂的实例包括二环己基碳二亚胺（DCC）、N,N'-二异丙基碳二亚胺（DIC）和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺（EDC）和HATU。非质子有机溶剂的实例包括乙腈、THF、THF-DMAc、THF-DMF、THF-NMP和甲苯。在一个实施方案中，使用THF-DMAc或THF。
在不同的实施方案中，使用EDC；EDC与吡啶和乙腈一起使用；EDC与至少10当量的吡啶和乙腈一起使用；及EDC与吡啶和THF-DMAc一起使用。
在涉及与THF-DMAc一起使用EDC的一个实施方案中，化合物19水合物在THF中共沸干燥并与化合物20和DMAc合并，接着添加吡啶或吡啶衍生物和EDC。优选温度范围是大约0℃至20℃，优选在0-5℃下1小时，接着15-20℃另外1-2小时。与EDC一起使用THF-DMAc或THF的反应条件的使用有利于控制反应分布和抑制副产物的形成，例如通过减轻偶联剂的过度反应。其它程序在不存在淬灭的情况下可能导致偶联剂与化合物A的显著过度反应。
在一个实施方案中，这一方面，包括任何实施方案中所用的化合物20是pTSA盐。
优选的吡啶衍生物在3和4位具有供电子或中性基团。涵盖吡啶和衍生物的通用结构的实例包括：
Figure 2012800503616100002DEST_PATH_IMAGE022
其中 R5是氢、芳基、卤素、C1-6烷基、O-C1-6烷基或C3-C8环烷基。优选试剂是吡啶、4-苯基吡啶、4-烷基吡啶、甲基吡啶、3-或4-单或二烷基吡啶，其中烷基可以是C1-6烷基。
化合物
术语“烷基”是指具有在指定范围内的碳原子数的一价直链或支链的饱和脂族烃基。因此，例如，“C1-6烷基”是指任何己基烷基和戊基烷基异构体以及正-、异-、仲-和叔-丁基、正-和异-丙基、乙基和甲基。作为另一实例，“C1-4烷基”是指正-、异-、仲-和叔-丁基、正-和异丙基、乙基和甲基。
术语“环烷基”是指任何具有在指定范围内的碳原子数的烷烃单环环。因此，例如，“C3-8环烷基”（或“C3-C8环烷基”）是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
术语“卤素”（或“卤代”）是指氟、氯、溴和碘（或是指氟代、氯代、溴代和碘代）。
术语“卤代烷基”是指其中一个或多个氢原子已被卤素（即F、Cl、Br和/或I）替代的如上定义的烷基。因此，例如，“C1-6卤代烷基”（或“C1-C6卤代烷基”）是指具有一个或多个卤素取代基的如上定义的C1至C6直链或支链烷基。术语“氟烷基”具有类似含义，只是卤素取代基限于氟。合适的氟烷基包括(CH2)0-4CF3系列（即三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟正丙基等）。
“芳基”是苯基、取代苯基、萘基、取代萘基、杂芳基或取代杂芳基，条件是取代苯基、取代萘基和取代杂芳基各自具有1至5个取代基，所述取代基独立地选自：
(1) C1-6烷基，
(2) 被OH、O-C1-6烷基、O-C1-6卤代烷基、CN、NO2、N(RC)RD、C(O)N(RC)RD、C(O)RC、CO2RC、SRC、S(O)RC、SO2RC、SO2N(RC)RD、N(RC)C(O)RD、N(RC)CO2RD、N(RC)SO2RD、N(RC)SO2N(RC)RD、OC(O)N(RC)RD、N(RC)C(O)N(RC)RD或N(RC)C(O)C(O)N(RC)RD取代的C1-6烷基，
(3) O-C1-6烷基，
(4) C1-6卤代烷基，
(5) O-C1-6卤代烷基，
(6) OH，
(7) 卤素，
(8) CN，
(9) NO2，
(10) N(RC)RD，
(11) C(O)N(RC)RD，
(12) C(O)RC，
(13) C(O)-C1-6卤代烷基，
(14) C(O)ORC，
(15) OC(O)N(RC)RD，
(16) SRC，
(17) S(O)RC，
(18) SO2RC，
(19) SO2N(RC)RD，
(20) N(RC)SO2RD，
(21) N(RC)SO2N(RC)RD，
(22) N(RC)C(O)RD，
(23) N(RC)C(O)N(RC)RD，
(24) N(RC)C(O)C(O)N(RC)RD，或
(25) N(RC)CO2RD；且
RC和RD各自独立地为H或C1-6烷基。
“杂芳基”是(i) 含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂芳环或(ii) 含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的9-或10-元双环稠环体系。
本文所述的化合物中的原子可表现出它们的天然同位素丰度，或一种或多种原子可人为富集具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于自然界中主要发现的原子质量或质量数的特定同位素。本发明意在包括本文所述的化合物的所有合适的同位素变体。例如，氢（H）的不同同位素形式包括氕（1H）和氘（2H）。氕是自然界中发现的主要氢同位素。氘的富集可提供某些治疗益处，如增加体内半衰期或降低剂量要求，或可提供可用作生物样品的表征标准的化合物。
无需过度实验，可通过本领域技术人员公知的常规技术或通过与本文中提供的方案和实施例中描述的那些类似的方法使用适当的同位素富集试剂和/或中间体制备本文所述的同位素富集化合物。
本文所述的具有适当官能团的化合物可以以盐的形式提供。在本文中参考可能的盐描述此类化合物的实例。此类参考用于举例说明，附加实施方案包括具有合适的基团的本文所述的任何化合物的盐。
可药用盐可以与化合物一起用于治疗患者。但是，非可药用盐可能可用于制备中间体化合物。
可药用盐适合给药于患者，优选人类。合适的盐包括可例如通过将化合物溶液与可药用酸如盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或苯甲酸的溶液混合形成的酸加成盐。带有酸性部分的化合物可以与合适的可药用盐混合以提供例如碱金属盐（例如钠盐或钾盐）、碱土金属盐（例如钙盐或镁盐）和与合适的有机配体形成的盐，如季铵盐。在存在酸（-COOH）或醇基团的情况下，也可以使用可药用酯以改变该化合物的溶解度或水解特性。
中间体形式
第一实施方案涉及化合物19水合物I，其中该水合物的特征在于其使用铜Kα辐射（即辐射源是Cu Kα1和Kα2辐射的组合）获得的X-射线粉末衍射图包含三个或更多个特征峰。特征峰显示在图1中。
第二实施方案涉及化合物19水合物I，其中该水合物的特征在于其使用铜Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图包含在大约8.7、22.2和23.5度的2θ值。
关于本文中提供的2θ值，提到“大约”是指+ 0.1。
第三实施方案涉及化合物19水合物I，其中该水合物的特征在于其使用铜Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图包含在大约8.7、22.2、23.5、8.3、14.7、7.6、22.8和11.3度的2θ值（即在2θ值下的反射）。
第四实施方案涉及化合物19水合物I，其中该水合物的特征在于图2中提供的固态碳-13 CPMAS NMR谱。
第四实施方案涉及化合物19水合物I，其中该水合物的特征在于其固态碳-13 CPMAS NMR包含在大约174.7、172.0、161.4、156.8、156.3、149.5、142.1、133.9、128.2、121.3、105.0、76.9、60.7、57.5、55.1、53.5、35.8、34.7、33.4、32.4、29.5、27.8、24.0和20.2 ppm的峰。
关于本文中提供的固态碳-13 CPMAS NMR 2θ值，提到“大约”是指+ 0.1。
第五实施方案涉及化合物14甲磺酸盐的MeCN溶剂合物，其中该溶剂合物的特征在于其使用铜Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图包含三个或更多个特征峰。特征峰显示在图3中。
第六实施方案涉及化合物14甲磺酸盐的MeCN溶剂合物，其中该溶剂合物的特征在于其使用铜Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图包含在大约5.3、12.0和14.1度的2θ值。
第七实施方案涉及化合物14甲磺酸盐的MeCN溶剂合物，其中该溶剂合物的特征在于其使用铜Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图包含在大约5.3、12.0、14.1、22.7、9.3、16.1、20.9、17.2、25.8和32.3度的2θ值。
给药和组合物
本文所述的具有治疗用途的化合物，如化合物A，可给药于HCV感染患者。术语“给药”及其变型（例如“给予”化合物）是指向需要治疗的个体提供该化合物。当化合物与一种或多种其它活性剂（例如可用于治疗HCV感染的抗病毒剂）联合提供时，“给药”及其变型各自被理解为包括同时和相继提供该化合物或盐和其它药剂。
本文所用的术语“组合物”意在包括包含指定成分的产物以及由于合并指定成分而直接或间接产生的任何产物。
“可药用”是指该药物组合物的成分彼此相容并适合其接受者。
本文所用的术语“对象”（在本文中也称作“患者”）是指作为治疗、观察或实验目标的动物，优选哺乳动物，最优选人。
术语“有效量”是指足以发挥治疗或预防作用的量。对HCV感染患者而言，有效量足以实现一个或多个下列作用：降低HCV复制能力，降低HCV载量和提高病毒清除率。对未感染HCV的患者而言，有效量足以实现下列一项或多项：降低HCV感染的易感性和降低感染病毒建立慢性病持续感染的能力。
为了抑制HCV NS3蛋白酶和治疗HCV感染和/或降低HCV感染的可能性或症状严重性，任选为盐形式的该化合物可通过使活性剂与该药剂的作用位点接触的方式给药。它们可作为独立治疗剂或治疗剂的组合通过可与药物联合使用的常规方式给药。它们可独自给药，但通常与根据所选给药途径和标准制药实践选择的药物载体一起给药。
化合物可例如以含有有效量化合物和可药用载体（例如适合给药于人类患者的载体）、辅助剂和赋形剂的药物组合物的单位剂量形式通过一种或多种下列途径给药：口服、肠胃外（包括皮下注射、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输液技术）、通过吸入（例如以喷雾形式）或直肠。适于口服给药的液体制剂（例如悬浮液、糖浆、酏剂等）可使用如水、二醇、油、醇之类的介质。适于口服给药的固体制剂（例如粉剂、丸剂、胶囊和片剂）可使用固体赋形剂，如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。肠胃外组合物通常使用无菌水作为载体和任选使用其它成分，例如溶解助剂。可注射溶液可例如使用包含盐溶液、葡萄糖溶液或含盐水和葡萄糖的混合物的溶液的载体制备。适用于制备药物组合物的方法的进一步指导可见于Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版（Lippincott Williams & Wilkins, 2006）。
治疗化合物可以以单剂量或分剂量在每天0.001至1000 mg/kg哺乳动物（例如人）体重的剂量范围内口服给药。一个剂量范围是以单剂量或分剂量每天口服0.01至500 mg/kg体重。另一剂量范围是以单剂量或分剂量每天口服0.1至100 mg/kg体重。对于口服给药，该组合物可以以含有1.0至500毫克活性成分，特别是1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500和750毫克活性成分的片剂或胶囊形式提供，以便依症状调节给予所治疗的患者的剂量。用于任何特定患者的具体剂量水平和给药频率可变，并取决于多种因素，包括所用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时长、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药模式和时间、***速率、药物组合、特定病症的严重性和经受治疗的宿主。
HCV 抑制活性
可以使用本领域公知的技术评测化合物抑制HCV NS3活性、HCV复制子活性和HCV复制活性的能力（参见例如Carroll等人, 　 J. 　 Biol. 　 Chem. 　 278:11979–11984, 2003.）。
一种这样的测定法是如下文和Mao等人, Anal. 　 Biochem. 　 373:1-8, 2008和Mao等人, 　WO 2006/102087中所述的HCV NS3蛋白酶时间分辨荧光（TRF）测定法。可以例如在含有50 mM HEPES（pH 7.5）、150 mM NaCl、15%甘油、0.15% TRITON X-100、10 mM DTT和0.1% PEG 8000的100微升最终体积的测定缓冲液中进行NS3蛋白酶测定。NS3和NS4A用DMSO中各种浓度的抑制剂预孵育30分钟。通过加入TRF肽底物（最终浓度100 nM），引发反应。在室温下1小时后用100微升500 mM MES，pH 5.5淬灭NS3介导的底物水解。使用VICTOR V2或FUSION荧光光度计（Perkin Elmer Life and Analytical Sciences），以在340 nm的激发和在615 nm的发射以及400 µs延迟，检测产物荧光。选择不同酶形式的测试浓度以产生10-30的信号/背景比（S/B）。使用对数据的标准四参数拟合推导IC50值。使用下式由IC50值推导Ki值，
IC50 = Ki (1 + [S] / KM),　　　　　Eqn (1),
其中[S]是该反应中底物肽的浓度，KM是米氏常数。参见P. Gallinari等人, 38 Biochem. 5620-32(1999)；P. Gallinari等人, 72 J. Virol. 6758-69 (1998)；M. Taliani等人, 240 Anal. Biochem. 60-67 (1996)；和Mao等人, 　 Analytical 　 Biochemistry 　 373: 1-8, (2008)。
缩写
BOC: 叔丁氧基羰基
Cbz: 苄氧基羰基
CDI: 1,1'-羰基二咪唑
CIP: 2-氯-1-甲基碘化吡啶鎓
CPME: 环戊基甲基醚
DABO: 1,4-二氮杂双环[2.2.2.]辛烷
DBA 二苄基胺盐
DBU: 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCC: N,N'-二环己基碳二亚胺
DIC: N,N'-二异丙基碳二亚胺
DIPEA: 二异丙基乙基胺
DMAc: N,N-二甲基乙酰胺
DMF: N,N-二甲基甲酰胺
DMPU: N,N-二甲基亚丙基脲
DMSO: 二甲亚砜
EDC: 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
EtOAc: 乙酸乙酯
Fmoc: 9-芴基甲氧基羰基
HATU: 六氟磷酸2-(1H-7-氮杂苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓
HOAT: 1-羟基-7-氮杂苯并***
HOBT: 1-羟基苯并***
HOPO: 2-羟基吡啶-N-氧化物
HOSu: N-羟基琥珀酰亚胺
IPA: 异丙醇
IPAc: 乙酸异丙酯
MTBE: 叔丁基甲基醚
MsOH和MSA: CH3SO3H或甲磺酸
Moz: 对甲氧基苄氧基羰基
Msz: 4-甲基亚硫酰基苄氧基羰基
NMP: N-甲基吡咯烷酮
PFP: 五氟酚
T3P: 丙基膦酸酐
TBA: 叔丁基胺
TEA: 三乙胺
THF: 四氢呋喃
pTSA和TsOH各自是对甲苯磺酸的缩写。
实施例
下面提供的实施例旨在例示本发明及其实践。除非权利要求书中另行提供，这些实施例不应被视为限制本发明的范围或精神。
实施例 1: 2-[2-(3- 氯 - 丙基 )- 环丙基 ]-4,4,5,5- 四甲基 -[1,3,2] 二氧杂硼杂环戊烷（化合物 3 ）的制备
Figure 2012800503616100002DEST_PATH_IMAGE023
可以如Shirakawa等人（Synthesis 　 11:1814-1820, 2004.）所述制备化合物2。
如下制备化合物3：在N2下向配有氮气入口、机械搅拌器、滴液漏斗和热电偶的5升烧瓶中加入800毫升二氯甲烷和800毫升在庚烷中的1M二乙基锌溶液（0.8摩尔，1.07当量）。该溶液用冰浴冷却至3℃的内部温度。然后从滴液漏斗经1小时向该烧瓶中加入57.6毫升三氟乙酸（0.748摩尔，1.0当量）在200毫升二氯甲烷中的溶液，使内部温度保持低于10℃。将所得悬浮液在3℃下搅拌30分钟。然后向该烧瓶中一次性加入72.4毫升二碘甲烷（0.897摩尔，1.2当量）。在3℃下搅拌30分钟后，将172毫升2（0.748摩尔，1.0当量）一次性添加到该溶液中。然后使该烧瓶升温至室温并开始形成白色沉淀。在3小时后，GC分析表明该反应处于90%转化率。该悬浮液老化另外17小时或直至观察到2完全消耗。此时，加入800毫升1 M HCl（0.8摩尔，1.07当量）并观察到+5℃放热。将该双相混合物搅拌30分钟以溶解沉淀固体并分离有机层。水层用200毫升二氯甲烷萃取，合并的有机层用500毫升盐水洗涤并真空浓缩产生194克黄色油状的3（74 wt %在DCM中）。　　
Figure 2012800503616100002DEST_PATH_IMAGE024
25 psi, 200℃前入口. 5 min @ 50℃, 倾斜升温25℃/min至250℃，然后保持4 min, tr(2)=9.78 min, tr(3)=10.08 min。
实施例 2: 2-(3- 氯 - 丙基 )- 环丙醇（化合物 4 ）的制备
Figure 2012800503616100002DEST_PATH_IMAGE025
向配有氮气入口、机械搅拌器、滴液漏斗和热电偶的3升烧瓶中加入在1升甲醇中的143克3（0.585摩尔，1.0当量）。然后从滴液漏斗经30分钟向该烧瓶中加入58.5毫升10 M氢氧化钠（0.585摩尔，1.0当量），同时用外部冷却使内部温度保持低于10℃。在搅拌30分钟后，从滴液漏斗经1小时缓慢加入120毫升30重量%过氧化氢溶液（1.17摩尔，2当量），以使内部温度保持低于10℃。在添加完成后，然后将所得无色浆料在环境温度下搅拌30分钟或直至通过GC观察到3完全消耗。从滴液漏斗经30分钟加入2 M HCl（375毫升），以使内部温度保持低于10℃。然后从滴液漏斗向这种清澈黄色溶液中缓慢加入500毫升1 M Na2SO3溶液，以使内部温度保持低于10℃。然后过滤所得悬浮液并用3 x 200毫升MTBE萃取。浓缩，接着硅胶柱色谱法（6:4己烷:乙酸乙酯）以除去频哪醇，产生60.6克清澈油状的产物4（90重量%）。　　
Figure 2012800503616100002DEST_PATH_IMAGE026
25 psi, 200℃前入口. 5 min @ 50℃, 倾斜升温25℃/min至250℃，然后保持4 min, tr(3)=10.08 min, tr(4)=7.15 min。
实施例 3: 2- 戊 -4- 炔基 - 环丙醇（ rac - 化合物 5 ）的制备
Figure 2012800503616100002DEST_PATH_IMAGE027
向配有温度探针、氮气入口和隔膜的二颈15毫升烧瓶中加入1克4（7.28毫摩尔，1.0当量）和3.0毫升THF。用冰浴将该溶液冷却至0℃的内部温度。经注射泵经1小时向这种溶液中缓慢加入2.95毫升33重量%正己基锂（7.28毫摩尔，1.0当量）。内部温度升至6.8℃且溶液变成黄色。在配有温度探针、氮气入口和隔膜的单独三颈100毫升烧瓶中在室温下将0.82克乙炔锂-乙二胺络合物（8.01毫摩尔，1.1当量）在5.0毫升DMPU中制浆。经由套管经5分钟将脱质子环丙醇的***液转移到这种室温浆料中。在该添加后，用加热罩将该棕色混合物加热至52℃的内部温度持续3小时或直至通过GC观察到大于98%转化率。用冰浴将该棕色混合物冷却至3℃，然后移除冰浴以防止冻结。向其中缓慢加入17.5毫升0.5 N HCl并施加冰浴以保持低于21℃的内部温度。该混合物随后用10毫升MTBE和5毫升水稀释，然后转移到分液漏斗中并除去水层。水层用15毫升MTBE萃取一次，然后将合并的有机层用20毫升水，接着20毫升盐水洗涤。有机层然后真空浓缩以提供1.27克黄色油状的rac-5（72重量%）。　　
Figure DEST_PATH_IMAGE028
200℃前入口。5 min @ 50℃, 倾斜升温25℃ / min至250℃，然后保持4 min, tr(4) = 7.15 min, tr(rac- 5) = 6.72 min。
实施例 4: 乙酸外消旋反式 - 2- 戊 -4- 炔基 - 环丙酯（ rac - 化合物 6 ）的制备
Figure 2012800503616100002DEST_PATH_IMAGE029
在N2下向配有氮气入口、机械搅拌器、滴液漏斗和热电偶的5升烧瓶中加入31.2克rac-5（251毫摩尔，1.0当量）、350毫升MTBE和45.5毫升三乙胺（327毫摩尔，1.3当量），接着在丙酮/冰浴中将该溶液冷却至< 5℃的内部温度。从滴液漏斗经30分钟向该溶液中加入23.7毫升乙酰氯（301毫摩尔，1.1当量），同时保持内部温度<10℃。然后将所得浆料升温至室温并老化2小时。反应混合物随后用200毫升水稀释。有机层在经MgSO4干燥之前用200毫升2 N HCl，然后用300毫升饱和NaHCO3洗涤。在真空中除去溶剂以产生41.8克rac-6。　　
Figure DEST_PATH_IMAGE030
60 cm/s线性速度, 20:1分流, 120℃等温, tr(5) = 25.0, 29.6 min, tr(6) = 17.1, 17.5 min。
实施例 5: (1R, 2R)-2- 戊 -4- 炔基 - 环丙醇（ ent - 化合物 -5 ）的制备
Figure 2012800503616100002DEST_PATH_IMAGE032
向配有顶置搅拌器和温度探针的1升烧瓶中加入rac-6在MTBE中的60重量%溶液（44.8克，0.27摩尔）和另外730毫升已用0.1 M pH 7水性磷酸盐缓冲液饱和的MTBE，以产生60 g/l的rac-6的最终溶液浓度。在整个水解反应（其通过添加730毫克Novozym 435引发）过程中将该烧瓶置于冰浴中以保持大约10℃的内部温度。该反应在10℃下老化大约4小时直至转化达到41%，此时ent-5的ee为96%。反应混合物随后经150毫升中孔玻璃过滤器漏斗过滤，该固体固定化酶用80毫升MTBE洗涤三次。所得MTBE溶液随后将溶剂切换成庚烷。将在庚烷中的混合物（39.2千克，大约50升）施加到Biotage Flash 400 L柱（40 x 60 cm, 40 kg硅胶, 60埃, 40-63 um）上并相继用165升2.5:97.5、75升10:90和330升25:75 的EtOAc/庚烷（v/v）洗脱。在将该混合物施加到柱后，取18升级分。醇ent-5的富集级分通过TLC（二氧化硅，20% EtOAc/庚烷）定位，然后通过GC分析（HP-1, 30 m x 320 um x 0.25 um膜, 9.14 psi恒定He压力, 15:1分流, 50℃ 5 min，然后25 deg/min至275℃并保持5 min，醇的RT 8.8 min）。将级分15-21浓缩以产生3.48千克（80重量%, 92 %ee）目标ent-5（化合物7）。
GC: Restek RT-Bdex SA (30 m x 0.25mm x 0.25 µm), 60 cm/s线性速度, 20:1分流, 120℃等温, tr(5) = 25.0, 29.6 min, tr(6) = 17.1, 17.5 min。
实施例 6: (S)-3,3- 二甲基 -2-((1R,2R)-2- 戊 -4- 炔基 - 环丙氧基羰基氨基 )- 丁酸（化合物 8 ）的制备
Figure 2012800503616100002DEST_PATH_IMAGE033
向配有机械搅拌器、热电偶和回流冷凝器的50升圆底烧瓶中加入化合物7（3.477 kg @ 81重量%，通过NMR，92 % ee）和14.1升（5 L/kg）Hunigs碱。向所得均匀溶液中以固体形式逐份加入CDI，同时使内部温度保持在21-25℃之间。所得浆料在室温下老化1小时。向该浆料中加入固体形式的L-叔亮氨酸并将反应混合物加热至95℃的内部温度持续2.5小时。将反应混合物冷却至室温并用17升水稀释。将该混合物老化30分钟以溶解所有固体，然后转移到100升圆柱萃取器中。水层然后用12升MTBE洗涤。水层用8升MTBE洗涤。所得水层用浓HCl将pH调节至1.5-2.0的最终pH。该双相混合物用MTBE（2 X 12升）萃取，合并的有机相用6升水、接着5升盐水洗涤。
然后将MTBE层经真空转移到配有机械搅拌器、热电偶和分批浓缩器的50升圆底烧瓶中并在减压下除去溶剂，在蒸馏过程中使批料的内部温度保持< 20℃。然后通过用~ 5升环戊基甲基醚（CPME）冲洗将溶剂切换成CPME，然后稀释至~ 20升最终体积。这种材料不经进一步提纯用于下一反应。
通过硅胶色谱法以无色油形式获得分析样品：
Figure 2012800503616100002DEST_PATH_IMAGE034
Figure 2012800503616100002DEST_PATH_IMAGE035
。
实施例 7: 6- 甲氧基 - 喹喔啉 -2,3- 二醇（化合物 10 ）的制备
Figure 2012800503616100002DEST_PATH_IMAGE036
在氮气下在配有机械搅拌器、热电偶和冷凝器的50升烧瓶中加入4-甲氧基-1,2-苯二胺二盐酸盐（化合物9）（2.65 kg @ 98重量%，12.30摩尔）、草酸（1.582 kg @ 98重量%，17.22摩尔）和3 N HCl (aq)（17.8升）。用蒸汽将该灰色非均质浆料加热至90℃持续7.25小时。通过HPLC监测反应。然后将所得灰色浆料冷却至20℃的内部温度整夜。过滤该浆料，使用水（1.0-1.5 L/Kg）辅助转移。该浅灰色固体用2滤饼体积的水（5.0-5.5 L/Kg）洗涤。该固体在真空/氮气吹扫下干燥24小时，此时该固体仍非常湿。产物随后用甲醇洗浆，并在真空炉中在40-45℃下干燥48小时以产生灰白色产物化合物10，通过HPLC测定为99.95%纯度。通过NMR检测没有甲醇，且KF= 0.05重量%水。
HPLC 条件 : Zorbax Eclipse Plus C18 50 x 4.6毫米，1.8 um, 1.5 mL/min, 210 nm, 25℃, 洗脱剂: 水0.1% H3PO4 (A), 乙腈 (B). 90% A 0 min, 5% A 5 min, 5% A 6 min。　　
化合物9（二胺HCl盐）　 　0.394 min
化合物10　　　　　　　　　1.55 min（有时两个峰）。
实施例 8: 2,3- 二氯 -6- 甲氧基喹喔啉（化合物 11 ）的制备
Figure 2012800503616100002DEST_PATH_IMAGE037
在配有机械搅拌器、热电偶和冷凝器的22升圆底烧瓶中添加2,3-二氯-6-甲氧基喹喔酮化合物10（3.8千克）。在室温下缓慢装入POCl3（5.92 L @ 99%）。将该灰色浆料加热至98℃持续20小时。在2-3小时后，该浆料从灰色变成绿色，然后变成黄色，最后变成均匀的红色。随着该浆料在POCl3中变均匀，产生显著量的HCl释气。使该深红色的均匀溶液缓慢冷却至80℃以下。此时，装入19升乙腈（5.0 L/Kg），这产生深棕色浆料。在冰浴中将该反应冷却至10-15℃并在100升圆柱形容器中反向淬灭到45.6升冷水（12.0 L/Kg）中。这种放热淬灭保持在27℃以下。使用MeCN（~ 4升）辅助浆料转移。过滤该棕色浆料并使用5升水洗涤烧瓶。用1滤饼体积的水（~5升）洗涤该固体。滤液的pH为酸性。该固体接着用2滤饼体积的5%碳酸氢钠（~20.00升）置换洗涤。pH在8-9之间。用2滤饼体积的水（总共20升）进行洗浆。pH不变。该固体在减压和氮气流下干燥72小时以产生棕褐色产物化合物11，通过HPLC测定为99.5%纯度，KF= 0.5重量%水。
HPLC 条件 : Zorbax Eclipse Plus C18 50 x 4.6毫米，1.8 um, 1.5 mL/min, 210 nm, 25℃；洗脱剂: 水 0.1% H3PO4 (A), 乙腈 (B). 90% A 0 min, 5% A 5 min, 5% A 6 min。　　
化合物 10　　　　　1.55 min（有时两个峰）
化合物 11　　　　　4.55 min。
通过硅胶色谱法获得无色泡沫形式的分析样品：
Figure 2012800503616100002DEST_PATH_IMAGE039
。
实施例 9: (2S,4R)-4-(3- 氯 -7- 甲氧基喹喔啉 -2- 基氧基 )-2-( 甲氧基羰基 ) 吡咯烷鎓甲磺酸盐 (14) 的制备
Figure 2012800503616100002DEST_PATH_IMAGE040
在环境温度下向2,3-二氯喹喔啉11（100克，0.437摩尔）和N-Boc-4-反式 -羟基-L-脯氨酸甲酯（12，118克，0.48摩尔）在DMAc（500毫升，KF < 150）中的浆料中加入DBU（86克，0.568摩尔）。该浆料在40-45℃下搅拌~35小时。然后将该批料冷却至15℃。加入乙酸乙酯（1.2升），接着加入柠檬酸（10%，504毫升，162毫摩尔），同时使内部温度保持< 25℃。有机相用10%柠檬酸溶液（200毫升）和水（200毫升），接着水（400毫升x 2）洗涤。将有机相共沸干燥并将溶剂切换成MeCN至~880毫升最终体积。加入MeSO3H（36毫升，0.555摩尔）并将反应混合物在40℃下老化~16小时。在35℃下向反应浆料中经2小时逐滴加入MTBE（1.05升）。然后，将该批料进一步冷却至0­­–5℃并在过滤前老化2–3小时。湿滤饼用MTBE中的30% MeCN（600毫升x 2）置换洗涤，并在40℃下真空烘干以提供产物14。
Figure 2012800503616100002DEST_PATH_IMAGE041
HPLC条件: Hypersil Gold PFP柱, 150 x 4.6毫米，3.0 um；柱温40℃；流速1.8 mL/min；和波长215 nm。　　
梯度:　　　min　　　　　　CH3CN　　0.1% H3PO4
　　　　　 0　　　 　　　　25　　　　　75
　　　　　 12　　　　　　　70　　　　　30
　　　　　 12.1　　　　　　 25　　　　　75
　　　　　 14　　　　　　　25　　　　　75
保留时间:　　　　　　　　min.
二氯喹喔啉11　　　　　　7.8
脯氨酸喹喔啉13　　　　　9.8
De-Boc喹喔啉14　　　　　3.6。
实施例 10: (S)-2-(((1R,2R)-2-(5-(6- 甲氧基 -3-((3R,5S)-5-( 甲氧基羰基 ) 吡咯烷 -3- 基氧基 ) 喹喔啉 -2- 基 ) 戊 -4- 炔基 ) 环丙氧基 ) 羰基氨基 )-3,3- 二甲基丁酸（ 16 ）和炔大环酯（ 17 ）的制备
向三颈烧瓶中加入碘化铜(I)（0.219克，1.152毫摩尔）、氯喹喔啉MsOH盐14（50克，115毫摩尔）、炔酸TBA盐15（49.3克，121毫摩尔）和双(三苯基膦)二氯化钯(II)（0.404克，0.573毫摩尔）。该烧瓶用氮气真空脱气。加入MeOH（500毫升）并将反应混合物再用氮气真空脱气。加入三乙胺（32.1毫升，230毫摩尔）。反应溶液在35℃下老化3–5小时。该批料然后在真空中浓缩至~100毫升体积。加入THF（250毫升）和EtOAc（250毫升）。将反应混合物冷却至5℃以下。在5℃以下缓慢加入HCl溶液（1 N, ~180毫升）直至将反应溶液的pH调节至~2。加入NaCl水溶液（10%，350毫升）。分离的水相用THF（250毫升）和EtOAc（250毫升）的溶液反萃。合并的有机相用10% NaCl水溶液（500毫升）洗涤。有机相在真空中在20℃以下用THF共沸浓缩直至溶液的KF小于500 ppm。然后，在真空中在20℃以下将反应溶剂切换成DMAc（650毫升）。
HATU（55.1克，145毫摩尔）在DMAc（650毫升）中的溶液在环境温度下用氮气真空脱气。然后将该溶液冷却至0℃并在0-5℃以下逐滴加入DIPEA（58.5毫升，335毫摩尔）。然后，经10小时逐滴加入炔喹喔啉酸16（65克试样，112毫摩尔）在DMAc中的上述溶液，同时使内部温度保持在0℃。在添加后，该批料在0℃下搅拌另外2小时。在5℃以下加入EtOAc（750毫升）。在使批料温度保持低于5℃的同时缓慢加入10% NaCl水溶液（400毫升）、水（125毫升）和1 N HCl溶液（100毫升）的溶液。然后用1 N HCl（~25毫升）将该溶液调节至pH = 2。分离的水相用EtOAc（500毫升）反萃。合并的有机相用10% NaCl水溶液（500毫升）洗涤。在将10% NaCl 水溶液（500毫升）添加到合并的有机相中后，将该混合溶液冷却至0-5℃。加入1 N NaOH水溶液（~25毫升）以调节pH = ~7。分离的有机相经硅藻土过滤并将溶液切换成IPA至300毫升最终体积。加入乙酸（5.0毫升），然后将该批料加热至回流持续30分钟。将该浆料冷却至60℃并经1小时逐滴添加水（250毫升）。在添加后，该批料老化另外30分钟，然后在大约2小时内缓慢冷却至环境温度。在老化至少1小时后，过滤该批料。湿滤饼用50% IPA水溶液（100毫升）置换洗涤。在环境温度下抽吸干燥提供56克大环炔酯17。
Figure 2012800503616100002DEST_PATH_IMAGE043
IPC HPLC条件: Ascentis Express C18柱, 100 x 4.6毫米，2.7微米；柱温40℃；流速1.8 mL/min；和波长215 nm。　　
梯度:　　　　min　　　　CH3CN　　　0.1% H3PO4
　　　　　　　0　　　　　　10　　　　　　90
　　　　　　　6　　　　　　95　　　　　　5
　　　　　　　9　　　　　　95　　　　　　5
　　　　　　　9.1　　　　　10　　　　　　90
保留时间:　　　　　　　　min.
De-Boc喹喔啉14　　　 　2.3
炔喹喔啉酸16　　　　　　3.3
炔大环酯17　　　　　　　5.7。
实施例 11: 大环酯 18 的制备
Figure 2012800503616100002DEST_PATH_IMAGE044
炔大环酯17（10.0克，17.71毫摩尔）和5% Pd/C 50%湿（3.5克，0.822毫摩尔）在THF（100毫升）中的混合物在环境温度下在40 psig氢气下氢化至少10小时。在反应完成后，该批料经硅藻土过滤，过滤的催化剂用THF（100毫升）洗涤。合并的滤液在真空中溶剂切换成IPA至~50毫升最终体积。将该浆料加热至回流持续大约1小时。然后将该批料冷却至50℃并经1小时逐滴加入水（30毫升）。该批料经2小时缓慢冷却至0℃以下并在0℃下搅拌另外1小时，接着过滤。湿滤饼用水中的57% IPA***液（0-5℃）（17.5毫升）洗涤。在环境温度下抽吸干燥产生8.5克目标大环酯18。
Figure 2012800503616100002DEST_PATH_IMAGE046
IPC HPLC条件: Ascentis Express C18柱, 100 x 4.6毫米，2.7微米；柱温40℃；流速1.8 mL/min；和波长215 nm。　　
梯度:　　　　　min　　　CH3CN　　　0.1% H3PO4
　　　　　　　　0　　　　　10　　　　　90
　　　　　　　　6　　　　　95　　　　　5
　　　　　　　　9　　　　　95　　　　　5
　　　　　　　　9.1　　　　10　　　　　90
保留时间:　　　　　　　　　　　　　min.
炔大环酯17　　　　　　　　　　　　5.7
顺式-烯大环酯（反应中间体）　　　　6.0
反式 -烯大环酯（反应中间体）　　　　6.1
化合物18　　　　　　　　　　　　　6.2。
实施例 12: 大环酸（ 19 ）的制备
Figure 2012800503616100002DEST_PATH_IMAGE047
在环境温度下向大环酯18（90克，158.3毫摩尔）在MeOH（720毫升）中的浆料中逐滴加入2 M NaOH（237.4毫升，475毫摩尔）。将反应混合物在50℃下老化2-3小时。将反应溶液冷却至35-40℃并逐滴加入在50% aq MeOH中的5 N HCl（70毫升）。该批料用游离酸半水合物19（~100毫克）种晶并在40℃下老化30分钟至1小时。在40℃下经2-4小时逐滴加入另外的在50% aq MeOH中的5 N HCl（30毫升）。该浆料老化另外1小时，之后冷却至环境温度。该浆料老化另外1小时，之后过滤。湿滤饼用水中的65% MeOH（3x 270毫升，置换洗涤、洗浆和置换洗涤）洗涤。在环境温度下的抽吸干燥或在60-80℃下在干燥氮气吹扫下真空烘干提供85.6克灰白色固体形式的大环酸半水合物19。
Figure 2012800503616100002DEST_PATH_IMAGE048
IPC HPLC条件: Hypersil Gold PFP柱, 150 x 4.6mm, 3.0µm, 柱温40℃；流速1.8 mL/min；和波长215 nm。　　
梯度:　　　　　min　　　CH3CN　　　0.1% H3PO4
　　　　　　　　0　　　　25　　　　　　75
　　　　　　　　12　　 　80　　　　　　20
　　　　　　　　12.1　 　25　　　　　　75
　　　　　　　　14　　 　25　　　　　　75
保留时间:　　　　　　min.
化合物18　　　　　　6.78
化合物19　　　　　　5.41。
实施例 13: 化合物 A 的制备
Figure 2012800503616100002DEST_PATH_IMAGE049
将大环酸半水合物19（10.16克，18.03毫摩尔）溶解在THF（50 - 90毫升）中。该溶液以100毫升最终体积共沸干燥。在环境温度下加入磺酰胺pTSA盐20（7.98克，1.983毫摩尔），接着加入DMAc（15毫升）。将该批料冷却至0-10℃并逐滴加入吡啶（10毫升）。然后，在0-10℃下逐份或一次性加入EDC HCl（4.49克，23.44毫摩尔）。反应混合物在0-10℃下老化1小时，然后升温至15-20℃持续2-4小时。加入MeOAc（100毫升），接着加入在5% NaCl水溶液中的15wt%柠檬酸（50毫升），同时借助外部冷却使内部温度保持至< 25℃。分离的有机相用5% NaCl水溶液中的15wt%柠檬酸（50毫升）、接着5% NaCl（50毫升）洗涤。将有机相溶剂切换成丙酮至~80毫升的最终体积。在35-40℃下逐滴加入水（10毫升）。该批料用化合物A一水合物形式III（~10毫克）种晶并在35-40℃下老化0.5 -1小时。在35-40℃下经2-4小时逐滴加入另外的水（22毫升）。该浆料在20℃下老化2-4小时，之后过滤。湿滤饼用水中的60%丙酮（40毫升x 2）置换洗涤。在环境温度下抽吸干燥产生白色固体形式的化合物A一水合物形式III。
Figure 2012800503616100002DEST_PATH_IMAGE050
HPLC条件: Ascentis Express柱, 10 cm x 4.6mm x 2.7µm；柱温40℃；流速1.8 mL/min；和波长215 nm。　　
梯度:　　　　min　　　　CH3CN　　0.1% H3PO4
　　　　　　　0　　　　　20　　　　　80
　　　　　　　5　　　　　55　　　　　45
　　　　　　　15　　 　　55　　　　　45
　　　　　　　25　　 　　95　　　　　5
　　　　　　　27　　 　　95　　　　　5
　　　　　　　27.1　　　　20　　　　　80
　　　　　　　32　　 　　20　　　　　80
保留时间:　　　　　min.
化合物A　　 　　　14.50。
实施例 14: 制备化合物 A 的另一程序
Figure 2012800503616100002DEST_PATH_IMAGE052
在19℃下向配有顶置搅拌的50升烧瓶中加入大环酸19（1.06千克粗制，1.00当量）、胺-pTSA（862克粗制，1.12q）和MeCN 7.42升。该浆料在水浴中冷却，加入吡啶（2.12升，13.8当量），老化15分钟，然后一次性加入EDC（586克，1.60当量），老化1.5小时，同时其变成清澈的均匀溶液。
该溶液在水浴中冷却，然后用2 N HCl（1.7升）淬灭，种晶（9.2克），老化15分钟并经2.5小时加入剩余HCl水溶液。形成黄色浆料。该浆料在室温下老化整夜，过滤，用MeCN/水（1:1v/v）8 L洗涤，以获得化合物A（水合物II）。
在室温下将化合物A溶解在丙酮4升中，过滤并在顶置搅拌下转移到12升RBF中，用额外的丙酮1升漂洗，加热至50℃，加入水0.9升，种晶10克，老化15分钟，然后经2.5小时加入水0.8升，经2.5小时加入额外的水3.3v，停止加热，冷却至室温，在室温下老化整夜，过滤，用水/丙酮（1:1v/v）4升洗涤，并在空气中在真空下干燥。以灰白色固体形式获得化合物A水合物III，670克。
实施例 15: 大环酯（ 18 ）的另一制备
Figure 2012800503616100002DEST_PATH_IMAGE053
向三颈烧瓶中加入碘化铜(I)（0.020克，0.104毫摩尔）、氯喹喔啉MsOH盐14（4.5克，10.5毫摩尔）、炔酸TBA盐15（4.4克，10.9毫摩尔）和双(三苯基膦)二氯化钯(II)（0.036克，0.052毫摩尔）。该烧瓶用氮气真空脱气。加入MeOH（45毫升）并将反应混合物再用氮气真空脱气。加入三乙胺（2.89毫升，20.7毫摩尔）。反应溶液在35℃下老化3–5小时。该批料然后在真空中浓缩至~9毫升体积。加入THF（23毫升）和EtOAc（23毫升）。将反应混合物冷却至5℃以下。在5℃以下缓慢加入HCl溶液（1 N, ~16毫升）直至将反应溶液的pH调节至~2。加入NaCl水溶液（10%, 32毫升）。分离的水相用THF（23毫升）和EtOAc（23毫升）的溶液反萃。合并的有机相用10% NaCl水溶液（45毫升）洗涤。在真空中在20℃以下将溶剂切换成MeOH（75毫升）。
向反应混合物中加入DARCO KB-B（1.0克）并将所得悬浮液在20℃下搅拌1小时，接着经硅藻土过滤。湿滤饼用MeOH（25毫升）洗涤。合并的滤液在Pearlman's催化剂（1.2克，碳载20% Pd(OH)2，50%湿）存在下在1大气压氢气下在环境温度下氢化至少5小时。在反应完成后，该悬浮液经硅藻土过滤并将含有酸21的滤液溶剂切换成DMAc（65毫升）。
HATU（5.05克，13.3毫摩尔）在DMAc（65毫升）中的溶液在环境温度下用氮气真空脱气。将该溶液冷却至0℃并在0-5℃下逐滴加入DIPEA（5.4毫升，30.9毫摩尔）。然后经10小时逐滴加入酸21（5.98克试样，10.2毫摩尔）在DMAc中的上述溶液，同时使内部温度保持在0℃。在添加后，该批料在0℃下搅拌另外2小时以提供大环酯18。大环酯18的后处理程序和分离与实施例11中所述相同。
实施例 16: 化合物 19 表征
使用不同技术表征化合物19，包括X-射线衍射和固态碳-13核磁共振（NMR）谱。在带有PW3040/60操作台的Philips Analytical X’Pert PRO X-射线衍射***上生成X-射线粉末衍射图。使用PW3373/00陶瓷Cu LEF X-射线管K-α辐射作为源。
分别使用Bruker 4 mm HXY三共振CPMAS和Bruker 4 mm H/FX双共振CPMAS探针记录碳-13谱。使用质子/碳-13变幅交叉偏振（VACP）以3 ms接触时间和3 s脉冲延迟收集碳-13谱，同时在13 kHz下魔角自旋（MAS）样品。在傅里叶变换之前对碳-13谱施加30 Hz的谱线增宽。使用甘氨酸的羰基碳（176.7 ppm）作为二级参考在TMS标度上报道化学位移。
图1提供结晶化合物19水合物I的特征X-射线衍射图。该水合物表现出与下列晶面间距对应的特征反射：
Figure 2012800503616100002DEST_PATH_IMAGE054
。
图2显示化合物19水合物1的固态碳-13 CPMAS NMR谱。在174.7、172.0、161.4、156.8、156.3、149.5、142.1、133.9、128.2、121.3、105.0、76.9、60.7、57.5、55.1、53.5、35.8、34.7、33.4、32.4、29.5、27.8、24.0和20.2 ppm下观察到水合物I的特征峰。
实施例 18: 化合物 14 甲磺酸 , MeCN 溶剂合物表征
通过X-射线衍射表征化合物18甲磺酸盐的MeCN溶剂合物。结果显示在图3中。在表8中提供特征峰。
在带有PW3040/60操作台的Philips Analytical X’Pert PRO X-射线衍射***上生成X-射线粉末衍射图。使用PW3373/00陶瓷Cu LEF X-射线管K-α辐射作为源。
Figure 2012800503616100002DEST_PATH_IMAGE055
本申请通篇描述的参考文献无一被默认为是所要求保护的本发明的现有技术。

Claims (13)

1.制备化合物A或其盐的方法：
Figure 892928DEST_PATH_IMAGE001
包括将
Figure 196870DEST_PATH_IMAGE002
或其盐偶联到
Figure 471993DEST_PATH_IMAGE003
或其盐上的步骤，其中所述偶联包括使用偶联剂和吡啶或吡啶衍生物。
2.权利要求1的方法，其中所述偶联剂是EDC，且所述方法包括使用至少10当量吡啶和乙腈。
3.权利要求1的方法，其中所述偶联剂是EDC，且所述方法包括使用THF-DMAc或THF和-10℃至50℃的温度范围。
4.具有式I的结构的化合物或其盐：
Figure 177781DEST_PATH_IMAGE004
(式I)
其中R1是离去基，或
Figure 512948DEST_PATH_IMAGE005
(结构 I)，
条件是如果R1是离去基，则R2是H；且如果R1是结构I，则R2是H且R3是OH，或R2和R3作为共价键连接在一起；
R4C1-6烷基或芳基；且
R5是C1-8烷基或C3-8环烷基。
5.权利要求4的化合物，其中所述化合物选自：
Figure 304186DEST_PATH_IMAGE006
(化合物14)、(化合物16)和
Figure 943295DEST_PATH_IMAGE008
(化合物17)；或其盐。
6.权利要求5的化合物，其中所述化合物是化合物14甲磺酸盐的MeCN溶剂合物，其中所述溶剂合物的特征在于其使用铜Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图包含在大约5.3、12.0和14度的2θ值。
7.制备权利要求4的化合物的方法，其包括以下步骤：
Figure 777259DEST_PATH_IMAGE009
其中14A、15A和16A可以以盐的形式提供。
8.制备权利要求6的化合物的方法，其包括以下步骤：
Figure 727897DEST_PATH_IMAGE010
其中化合物14、15和16可以以盐的形式提供。
9.制备权利要求6的化合物的方法，其包括以下步骤：
Figure 672719DEST_PATH_IMAGE011
其中化合物14、15、16和17可以以盐的形式提供，并且在内酰胺化前不分离化合物6。
10.制备化合物18的方法，其包括以下步骤：
Figure 25203DEST_PATH_IMAGE012
其中化合物14、15、16、21和18中任何一个可以以盐的形式提供，并且不分离化合物16和21。
11.权利要求8-10中任一项的方法，其中化合物14是权利要求6的溶剂合物，且化合物15是TBA盐。
12.权利要求8-11中任一项的方法，进一步包括通过包括以下步骤的方法制备化合物14：
Figure 30069DEST_PATH_IMAGE013
其中化合物11、12、13和14可以以盐的形式提供，并且在脱保护前不分离化合物13；且PG是保护基。
13.化合物，其选自：
a) 化合物14甲磺酸盐的MeCN溶剂合物，其中所述溶剂合物的特征在于其使用铜Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图包含在大约5.3、12.0和14.1度的2θ值；和
b) 化合物19水合物，其特征在于(i)其使用铜Kα辐射获得的X-射线粉末衍射图包含在大约8.7、22.2和23.5度的2θ值；或(ii) 其固态碳-13 CPMAS NMR包含在大约174.7、172.0、161.4、156.8、156.3、149.5、142.1、133.9、128.2、121.3、105.0、76.9、60.7、57.5、55.1、53.5、35.8、34.7、33.4、32.4、29.5、27.8、24.0和20.2 ppm的峰。
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