KR101929960B1 - 에르타페넴 나트륨의 결정형 및 이의 제조 방법 - Google Patents

에르타페넴 나트륨의 결정형 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

에르타페넴 나트륨의 결정형 E가 제공된다. 또한, 원료 물질로서 낮은 농도의 에르타페넴 나트륨 수용액을 사용함을 특징으로 하는, 에르타페넴 나트륨의 결정형 E의 제조 방법이 제공된다. 상기 결정형 E는 여과 및 건조가 용이하고, 건조 공정에서의 특성이 안정하며, 상기 결정의 순도가 높아 98.5% 이상에 이를 수 있다.

Description

에르타페넴 나트륨의 결정형 및 이의 제조 방법{CRYSTALLINE FORM OF ERTAPENEM SODIUM AND PREPARATION METHOD THEREFOR}
본 발명은 에트라페넴 나트륨의 결정형에 대한 연구, 상세하게는 에르타페넴 나트륨의 결정형 E 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
에르타페넴 나트륨은 화학식(I)의 구조를 가지며, 이의 화학명은 (1R,5S,6S,8R,2S*,4S*)-2-[2-[(3-카르복시페닐)카르바모일]-피롤리디닐-4-티오]-6-(1-하이드록시에틸)-1-메틸카르바페넴-3-카르복실산 일나트륨염이다.
Figure 112013061174074-pct00001
(I)
에르타페넴 나트륨은 Merck & Co. (U.S.) 와 AstraZeneca가 협력하여 개발한, 신규의 광범위한 약효의 카르바페넴 항생제로서, 그램-양성 및 그램-음성 호기성 및 혐기성 세균에 대해 양호한 항균 활성을 갖는다.
다형성(polymorphism)은 화합물의 중요한 특성이며, 일반적으로 대부분의 합성의약품에 존재한다. 결정형이 상이한 물질은 안정성, 균일성, 생체이용성, 및 제형화 등에 있어서 중요한 영향력을 갖는다. 에르타페넴 나트륨은 안정성이 불량하고, 열, 산 등에 매우 민감하다. 제품의 분해를 감소시키고, 제형 제품의 품질을 향상시키기 위하여, 연구원들이 에르타페넴 나트륨의 결정형에 대해 엄청남 연구를 수행하였으며, 에르타페넴 나트륨의 다양한 결정형 및 이에 대한 제조 방법이 선행 기술에 개시된 바 있다.
예를 들어, WO03026572에는 에르타페넴 나트륨의 결정형 A 및 결정형 B와 이에 대한 제조 방법이 개시되어 있다. 상기 결정형 A는 2θ각도로 제시되는 X-선 회절 스펙트럼에서 있어서 약 4.8°, 6.7°, 10.5°, 11.7°, 13.6°, 14.4 °,16.0°, 17.2 °, 18.4°, 19.7°, 20.8°, 21.6°, 22.1°, 23.1°, 24.1°, 26.1°, 26.6°, 27.0°, 27.4°, 28.6°, 및 31.1°에서 주요 회절 피크를 갖는다. 상기 결정형 B는 2θ각도로 제시되는 X-선 회절 스펙트럼에서 있어서 약 4.8°, 6.8°, 7.8°, 10.4°, 11.8°, 13.6°, 14.4°, 15.2°, 17.3°, 18.5°, 19.0°, 19.7°, 20.9°, 21.9°, 23.1°, 24.1°, 24.5°, 26.1°, 26.5°, 26.9°, 27.7°, 28.7°, 30.0°, 31.1°, 및 32.2°에서 주요 회절 피크를 갖는다.
결정형 A의 제조 방법은 a) 1-프로판올을 화학식(II) 및 화학식(III)의 에르타페넴 및/또는 이들의 염 형태를 함유하는 수용액에 첨가하는 단계; b) 상기 용액을 -5℃ 이하로 냉각시키는 단계; c)산을 이용하여 pH를 약 6과 약 5 사이에서 조절하는 단계; d) 상기 수용액 용적에 대해 약 0.5 내지 약 3 용적의 메탄올, 및 상기 수용액 용적에 대해 약 0.5 내지 약 3 용적의 1-프로판올을 상기 용액에 첨가함으로써 결정화시키는 단계; 및 e) 분리시켜 에르타페넴 나트륨의 결정형 A를 수득하는 단계를 포함한다.
Figure 112013061174074-pct00002
(II)
Figure 112013061174074-pct00003
(III)
결정형 B의 제조 방법은 에르타페넴 나트륨의 결정형 A를 물과 2-프로판올의 혼합물로 세척하여 결정형 B를 수득하는 단계를 포함하며, 여기서 상기 혼합물은 약 5% 내지 약 25%의 물(v/v)을 함유한다.
또한, WO03027067에는 에르타페넴 나트륨의 결정형 C가 개시되어 있다. 이 특허에 개시되어 있는 방법에서는, 에르타페넴 나트륨의 결정형 C가 분리되고 상기 언급한 에르타페넴 나트륨의 결정형 A 또는 결정형 B를 에틸 아세테이트, 아세톤, 또는 이들의 혼합물의 수성 용매로 세척한 후 수득된다. 상기 화합물의 결정형 C는 2θ각도로 제시되는 X-선 회절 스펙트럼에서 있어서 4.8°, 6.8°, 7.8°, 10.7°, 11.8°, 13.7°, 14.6°, 17.3°, 18.6°, 19.14°, 19.9°, 21.0°,, 22.1°, 24.2°, 26.1°, 27.9°, 28.7°, 31.3°, 및 32.5°에서 주요 회절 피크를 갖는다.
에르타페넴 나트륨의 결정형 A, 결정형 B, 및 결정형 C의 제조 방법은 모두 다음과 같은 단점을 갖는다: 상기 언급한 방법에서, 에르타페넴 나트륨을 결정화시킬 때, 에르타페넴 나트륨의 결정화 용액에 대한 농도가 모두 100 mg/mL 이상의 것이 요구된다. 에르타페넴 나트륨이 쉽게 분해되고 중합될 수 있다는 사실로 인하여, 통상의 농축법 및 나노여과법(nanofiltration)은 생성물의 실질적인 분해를 일으킬 것이다. 따라서, 에르타페넴 나트륨 용액의 과도한 농도로 인하여, 결정의 순도와 색상 둘다 요구조건을 만족시키기 어렵다. 그 외, 상기 언급한 방법에서는 다량의 용매가 또한 도입되어야 하며, 이는 환경 보호에 있어서 좋지 못하다.
WO2009150630에는 에르타페넴 나트륨의 결정형 D가 개시되어 있다. 이 결정형 D는 2θ각도로 제시되는 X-선 회절 스펙트럼에서 있어서 약 4.44°, 5.26°, 7.44°, 8.12°, 10.98°, 12.74°, 19.28°, 22.93°, 23.51°, 25.07°, 및 30,15°에서 주요 회절 피크를 갖는다. 결정형 D의 제조 방법은 다음 단계를 포함한다: a) 에르타페넴 나트륨을 물과 메탄올로 처리하는 단계; b) 단계 a)에서 수득한 용액을 1-프로판올로 처리하는 단계; c) 단계 b)에서 수득한 혼합물을 고체의 침전을 위하여, 약 0℃ 또는 0℃ 보다 낮은 온도에서 교반시키는 단계; d) 단계 c)에서 수득한 고체를 아세톤으로 처리하여 에르타페넴 나트륨의 결정형 D를 수득하는 단계. 에르타페넴 나트륨의 결정형 D의 단점은 결정화 특성이 불량하고, 입자가 작으며, 흡인여과가 어렵다는 것이다.
선행 기술에 개시되어 있는 에르타페넴 나트륨의 상기 언급한 다양한 결정형 외에, 에르타페넴 나트륨의 무정형 생성물을 제조하기 위한 여러가지 방법이 또한 선행 기술에 개시되어 있다. 예를 들면, 하기와 같다:
CN1752090A에는, 아세톤과 프로판올을 에르타페넴 나트륨의 반응 시스템에 가하고, 추출 후, 불용성 물질을 제거하고, 생성물을 증발 결정화의 방법으로 침전시킨 다음, 이를 95% 에탄올과 메틸 아세테이트로 세척하고, 정제하여, 에르타페넴 나트륨의 무정형 생성물을 수득한다.
다른 예를 들면, 문헌: "Synthesis of carbapenem antibiotic ertapenem" by ZHANG Yi-feng (Journal of China Pharmaceutical University, 2007, 38(4): 305-310)에 언급되어 있는 에르타페넴 나트륨 고체의 제조 방법이 있는데, 이는 다음 단계를 포함한다: 에르타페넴 나트륨의 반응액을 여과한 다음, 여액을 디클로로메탄으로 추출하고, 수층을 감압하에서 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 이후 CHP-20P 수지로 정제한 다음 동결건조시켜 에르타페넴 나트륨의 백색 분말을 수득하는데, 이는 X-선 조사 후 무정형 생성물로 나타났다.
상기 언급한 에르타페넴 나트륨의 무정형 생성물의 주요 단점은 다음과 같다: 불량한 안정성, 낮은 순도, 및 색상 등급의 요구조건을 충족하기 어렵다는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 기술적 문제점은 에르타페넴 나트륨의 결정형 E를 제공하는 것이다. 선행 기술과 비교하여, 본 발명에 의해 제공되는 에르타페넴 나트륨의 결정형 E의 제조 방법에서는, 요구되는 에르타페넴 나트륨 용액의 농도가 낮고, 수득되는 결정형 E의 순도가 높으며 양호한 안정성을 갖는다.
상기 언급한 기술적 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명은 화학식(I)로 나타낸 에르타페넴 나트륨의 결정형 E를 제공한다:
Figure 112013061174074-pct00004
(I)
CuKα 조사법을 사용한, 결정형의 X-선 회절 스펙트럼은 브래그 각도(Bragg angles) 2θ(°)에서 다음과 같은 주요 회절 피크를 갖는다: 4.220, 4.900, 6.980, 8.000, 10.720, 11.960, 13.958, 14.740, 17.319, 18.641, 19.200, 22.060, 24.780, 26.299, 및 27.920±0.2°.
본 발명은 또한 다음과 같은 단계를 포함하는, 에르타페넴 나트륨의 결정형 E의 제조 방법을 제공한다:
a) 40 내지 100 mg/mL 농도의 에르타페넴 나트륨의 수용액을 제공하는 단계;
b) 0 내지 20℃의 조건에서, 상기 에르타페넴 나트륨 수용액의 pH 값을 산을 사용하여 5.3 내지 5.6으로 조절하는 단계;
c) 상기 단계 b)에서 수득한 용액에 메탄올과 1-프로판올을, 물:메탄올:1-프로판올의 용적비가 1:0.5 내지 2:0.25 내지 1.5가 될 때까지 적가한 다음, -10 내지 -5℃로 냉각시키고 정치시키는 단계;
d) 상기 단계 c)에서 수득한 용액에 메탄올과 1-프로판올을, 물:메탄올:1-프로판올의 용적비가 1:0.8 내지 3:0.8 내지 3.5가 될 때까지 적가한 다음, -30 내지 -10℃로 냉각시키고 결정을 침전시켜, 에르타페넴 나트륨의 결정형 E를 수득하는 단계.
바람직하게는, 상기 단계 a)에서의 에르타페넴 나트륨 수용액의 농도가 50 내지 90 mg/mL이다.
바람직하게는, 단계 b)의 산이 포름산, 아세트산, 프로파노산 및 염산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상, 바람직하게는 아세트산이다.
바람직하게는, 단계 b)에서 에르타페넴 나트륨의 수용액의 pH 값을 산으로 5.4 내지 5.5로 조절한다.
바람직하게는, 단계 d)에서 결정을 침전시키기 위한 온도가 -25 내지 -15℃이다.
바람직하게는, 단계 c)에서, 메탄올과 1-프로판올을 물:메탄올:1-프로판올의 용적비가 1:0.8 내지 1.5:0.4 내지 1이 될 때까지, 단계 b)에서 수득한 용액에 적가한다.
바람직하게는, 단계 d)에서, 메탄올과 1-프로판올을 물:메탄올:1-프로판올의 용적비가 1:1 내지 2.5:1 내지 3이 될 때까지, 단계 c)에서 수득한 용액에 적가한다.
바람직하게는, 상기 방법이 단계 c)에서 메탄올과 1-프로판올을 가한 후 수득한 용액에 씨드 결정(seed crystal)을 적가하는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 감염증 치료용 약제의 제조에 있어서 에르타페넴 나트륨의 결정형 E의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 언급한 기술적 해법에 따라서 에르타페넴 나트륨의 결정형 E를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 약제학적 조성물이 바람직하게는 주사용 동결건조된 분말이다.
본 발명은 에르타페넴 나트륨의 결정형 E를 제공한다. 본 발명에 의해 제공되는 결정형 E는 여과하고, 건조시키기 용이하며, 건조 공정중 자연 상태에서 안정하고, 결정의 순도가 높아 98.5% 이상에 이를 수 있다. 또한, 본 발명에 의해 제공되는 에르타페넴 나트륨의 결정형 E의 제조 공정에서는, 사용되는 에르타페넴 나트륨 용액의 농도가 더 낮기 때문에, 농축시키는데 있어서의 어려운 점과 에너지 소모량이 감소되어, 산업적 생산에 있어 유리하다.
도 1은 본 발명의 실시예 1에서 제조된 에르타페넴 나트륨의 결정형 E의 X-선 회절 스펙트럼이다.
본 발명은 에르타페넴 나트륨의 결정형 E를 개시한다. CuKα 조사법을 사용한, 결정형의 X-선 회절 스펙트럼은 브래그 각도(Bragg angles) 2θ(°)에서 다음과 같은 주요 회절 피크를 갖는다: 4.220, 4.900, 6.980, 8.000, 10.720, 11.960, 13.958, 14.740, 17.319, 18.641, 19.200, 22.060, 24.780, 26.299, 및 27.920. 당해 분야의 숙련가들이 인지할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따르는 결정형의 회절 피크가 상기 언급된 2θ 각도 내에서 나타난 것들로 제한되지 않고, 실험적 오류 및 기타 인자로 인하여 상기 언급된 2θ 각도 ±0.2°내에 나타난 회절 피크를 추가로 포함하며, 이는 또한 본 발명의 보호 범주내에 있다. 본 명세서에 언급된 에르타페넴 나트륨 수용액의 농도는 용질 질량 대 용매 용적의 비이다.
본 발명은 다음 단계를 포함함을 특징으로 하는, 에르타페넴 나트륨의 결정형 E의 제조 방법을 개시한다:
a) 40 내지 100 mg/mL 농도의 에르타페넴 나트륨의 수용액을 제공하는 단계;
b) 0 내지 20℃의 조건에서, 상기 에르타페넴 나트륨 수용액의 pH 값을 산을 사용하여 5.3 내지 5.6으로 조절하는 단계;
c) 상기 단계 b)에서 수득한 용액에 메탄올과 1-프로판올을, 물:메탄올:1-프로판올의 용적비가 1:0.5 내지 2:0.25 내지 1.5가 될 때까지 적가한 다음, -10 내지 -5℃로 냉각시키고 정치시키는 단계;
d) 상기 단계 c)에서 수득한 용액에 메탄올과 1-프로판올을, 물:메탄올:1-프로판올의 용적비가 1:0.8 내지 3:0.8 내지 3.5가 될 때까지 적가한 다음, -30 내지 -10℃로 냉각시키고 결정을 침전시켜, 에르타페넴 나트륨의 결정형 E를 수득하는 단계.
본 발명에 따라서, 단계 a)에서는, 조 에트라페넴 나트륨을 물에 용해시켜, 농도가 40 내지 100 mg/mL인 수용액을 수득할 수 있다. 상기 조 에르타페넴 나트륨의 경우, 선행 기술에 개시되어 있는 방법에 따라서 제조할 수 있으며, 특정 예로는 CN93101472.7, CN02803742.1, CN9880609.1, CN200510030660.5, US 특허 US6504027, WO03026572, WO2008062279, 문헌: "Synthesis of carbapenem antibiotic ertapenem" by ZHANG Yi-feng (Journal of China Pharmaceutical University, 2007, 38(4): 305-310) 등에 개시되어 있는 제조 방법이 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 상기 언급한 문헌의 내용은 본 명세서에서 참고로 인용된다. 단계 a)에서 에르타페넴 나트륨 수용액의 농도는 바람직하게는 50 내지 90 mg/mL이다.
본 발명에 따라서, 단계 b)에서는, 2 내지 18℃, 더욱 바람직하게는 5 내지 15℃의 조건에서 산을 사용하여 에르타페넴 나트륨 수용액의 pH를 5.3 내지 5.6, 바람직하게는 5.4 내지 5.5로 조절한다. 상기 산은 바람직하게는 포름산, 아세트산, 프로파노산 및 염산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상이며, 더욱 바람직하게는 아세트산이다.
본 발명에 따라서, 단계 c)에서는, 단계 b)에서 수득한 용액에 메탄올과 1-프로판올을, 물:메탄올:1-프로판올의 용적비가 1:0.8 내지 1.5:0.4 내지 1이 될 때까지 적가한 다음, -10 내지 -5℃로 냉각시키고 정시키는 것이 바람직하다. 정치시키기 전에, 씨드 결정을 첨가한 다음 정치시키고, 용액이 혼탁해질 때까지 교반시키는 것이 바람직하다. 정시키기는 시간은 5 내지 30분이 바람직하다.
단계 d)에서는, 단계 c)에서의 온도를 변화시키지 않고 유지한 다음, 물:메탄올:1-프로판올의 용적비가 1:0.8 내지 3:0.8 내지 3.5, 바람직하게는 1:1내지 2.5:1 내지 3이 될 때까지 메탄올과 1-프로판올을 적가한 다음, -30 내지 -10℃, 바람직하게는 -25 내지 -15℃로 냉각시키고, 이어서 1 내지 10시간 동안 교반시켜 에르타페넴 나트륨의 결정형 E를 침전된 결정으로 수득한다.
본 발명에 따라서, 단계 d) 후에, 에르타페넴 나트륨의 결정형 E를 분리시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 분리 방법의 경우, 여과 및 당해 분야의 숙련가에게 숙지되어 있는 다른 방법들, 예를 들면 여과한 다음 건조시킬 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 감염증 치료용 약제의 제조에 있어서 에르타페넴 나트륨의 결정형 E의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명에 의해 제공되는 에르타페넴 나트륨의 결정형 E를 포함하는, 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 약제학적 조성물은 주사용 동결건조된 분말인 것이 바람직하다.
선행 기술과 비교할 때, 본 발명에 의해 제공되는 에르타페넴 나트륨의 결정형 E는 여과하고, 건조시키기 용이하며, 건조 공정중 자연 상태에서 안정하고, 결정의 순도가 높고 98.5% 이상에 달할 수 있다. 또한, 본 발명에 의해 제공되는 에르타페넴 나트륨의 결정형 E의 제조 방법에서는, 사용되는 에르타페넴 나트륨 용액의 낮은 농도로 인하여, 농축에 대한 어려운 점 및 에너지 소모량이 감소되어, 산업적 생산에 유리하다.
본 발명을 추가로 이해하기 위하여, 본 발명에 의해 제공되는 에르타페넴 나트륨의 신규한 결정형을 실시예와 관련하여 설명하지만, 본 발명의 보호 범주가 하기의 실시예로 제한되는 것은 아니다.
하기 실시예에서 샘플의 X-선 회절 스펙트럼은 다음과 같은 조건하에서 측정하였다:
장치: Rigaku D/max-2550 powder X-ray diffractometer, Japan;
조건: CuKα 조사, 흑연 단색화장치(graphite monochromator), 튜브 전압 40 kV, 튜브 전류 40 mA, 2θ 스캐닝 범위 2 내지 40°, 스캐닝 속도 8°/분, 단계 폭 0.02°.
실시예 1: 다음 단계에 따른, 에르타페넴 나트륨의 결정형 E의 제조:
a) 조 에르타페님 나트륨 10g을 취하여 물에 용해시켜 80 mg/mL의 용액을 조제하였다;
b) 상기 단계 a)에서 수득한 용액의 pH 값을 염산을 사용하여 0℃에서 5.5로 조절하였다;
c) 메탄올과 1-프로판올을 상기 단계 b)에서 수득한 용액에, 물:메탄올:1-프로판올의 용적비가 1:1:0.6이 될 때까지 적가하고, -8℃로 냉각하여, 씨드 결정을 가하고 30분간 정치시키고, 용액이 혼탁해질 때까지 교반시켰다;
d) 상기 단계 c)에서 수득한 용액의 온도를 변화시키지 않고 유지하고, 메탄올과 1-프로판올을 물:메탄올:1-프로판올의 몰비가 1:1.2:1.5가 될 때까지 추가로 가하고, -18℃로 냉각시키고, 5시간 동안 교반시킨 다음, 결정을 침전시켰다;
e) 여과 및 건조시켜 고체 8.5 g을 수득하였다.
상기 제조된 고체를 취하여 HPLC로 시험하면, 에르타페넴 나트륨의 순도가 99.3%였다.
상기 제조된 고체를 추가로 취하여 X-선으로 시험하고, X-선 회절 스펙트럼 데이타를 표 1에 제시한다:
실시예 1에서 제조된 에르타페넴 나트륨의 결정형 E의 X-선 회절 스펙트럼
2θ 각도
(°)		 결정의 면간격(Interplanar spacing) d (Å) 상대적 높이(Relative height, %)
4.220 20.9215 27.3
4.900 18.0179 71.2
6.980 12.6541 43.8
8.000 11.0423 34.8
10.720 8.2461 100.0
11.960 7.3936 38.9
13.958 6.3394 27.3
14.740 6.0048 42,3
16.239 5.4539 9,4
17.319 5.1159 28.3
18.641 4.7562 26.8
19.200 4.6189 79.8
20.039 4.4273 14.3
21.279 4.1720 14,0
22.060 4.0260 64.0
24.780 3.5900 43.4
26.299 3.3859 20.7
27.920 3.1929 25.4
28.963 3.0803 6.9
실시예 2 내지 6
에르타페넴 나트륨의 결정형 E를 상이한 기술적 조건하에서 제조하였고, 상세한 기술적 변수는 표 2에 제시되어 있다:
실시예 2 내지 6에서의 기술적 변수
단계 조건 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6
a) 용액 농도 mg/mL 40 50 70 90 100

b)
 온도 ℃ 18℃ 5℃ 12℃ 8℃ 20℃
pH 값 5.6 5.5 5.3 5.5 5.4
산 아세트산 프로파노산 포름산 염산 아세트산

c)
 물:메탄올:1-프로판올의 용적비 1:2:1.5 1:1.5:1 1:1.2:0.8 1:0.8:0.4 1:0.5:0.25
온도 ℃ -5℃ -9℃ -10℃ -6℃ -8℃
정치시간 30분 20분 10분 10분 5분

d)
 물:메탄올:1-프로판올의 용적비 1:3:3.5 1:2.5:3 1:1.5:2 1:1:1.2 1:0.8:0.8
냉각온도 -25℃ -22℃ -20℃ -18℃ -15℃
교반시간 10시간 8시간 5시간 3시간 1시간
비교예 1 내지 2
에르타페넴 나트륨의 결정형 E를 상이한 기술적 조건하에서 제조하였고, 상세한 기술적 변수는 표 3에 제시되어 있다:
비교예 1 내지 2에서의 기술적 변수
단계 조건 비교예 1 비교예 2
a) 용액 농도 mg/mL 30 110

b)
 온도 ℃ 2℃ 10℃
pH 값 5.5 5.5
산 포름산 염산

c)
 물:메탄올:1-프로판올의 용적비 1:2.5:2 1:0.4:0.25
온도 ℃ -10℃ -6℃
정치시간 20분 10분

d)
 물:메탄올:1-프로판올의 용적비 1:3.5:4 1:0.5:0.6
냉각온도 -25℃ -15℃
교반시간 3시간 1시간
실시예 2 내지 6 및 비교예 1 내지 2의 생성물의 중량, 수율, HPLC 순도, 및 결정형을 각각 측정하였으며, 결과는 표 4에 제시되어 있다:
실시예 2 내지 6 및 비교예 1 내지 2의 결과
번호 생성물 중량(g) 수율(%) HPLC 순도(%) 결정 특징
실시예 2 4.3 43 98.5 결정형 E
실시예 3 7.5 75 99.0 결정형 E
실시예 4 8.3 83 99.3 결정형 E
실시예 5 8.6 86 99.0 결정형 E
실시예 6 8.8 88 98.7 결정형 E
비교예 1 침전된 결정이 없음 - - -
비교예 2 9.0 87 98.5 혼합된 결정형
표 4의 결과는 에르타페넴 나트륨 용액의 농도가 40 내지 100 mg/mL 범위내에 있고 본 발명의 조건하에서, 에르타페넴 나트륨의 결정형 E가 수득될 수 있음을 나타낸다. 샘플 회수율은 에르타페넴 나트륨의 결정화 농도를 증가시킴에 따라 증가되었다; 그 결정들은 에르타페넴 나트륨 용액의 농도가 40 mg/mL 보다 낮을 때 침전되기 어려웠으며, 100 mg/mL 보다 더 높을 때, 수득된 에르타페넴 나트륨의 결정형은 결정형 E와 상이하였다.
실시예 7:
결정형 E와 다른 결정형의 안정성에 대한 비교 시험
에르타페넴 나트륨의 결정형 A와 결정형 B를 WO03026572에 개시되어 있는 방법에 따라서 제조하고, 에르타페넴 나트륨의 결정형 C는 WO3027067에 개시되어 있는 방법에 따라서 제조하며, 에르타페넴 나트륨의 결정형 D는 WO2009150630에 개시되어 있는 방법에 따라서 제조하고, 에르타페넴 나트륨의 무정형 생성물은 CN1752090A에 개시되어 있는 방법에 따라서 제조하였다.
상기 언급한 에르타페넴 나트륨의 결정형 A, B, C, D, 무정형 고체, 및 실시예 1에 따라 제조된 결정형 E를 6℃ 냉장하에서 및 -20℃ 냉동하에서 1년간 보관하고, 각각 1개월, 3개월, 6개월, 9개월, 및 12개월에 샘플을 취하여, 확보해둔 샘플의 전체 불순도과 함량을 시험하였으며, 상세한 데이타를 표 5에 제시하였다:
보존 후 결정형 E 및 결정형 A, B, C, D, 및 무정형 생성물의 성능 결과
보관조건
 냉장 6℃
 냉동 -20℃
샘플링시간
 개월
0		 개월
3		 개월
6		 개월
9		 개월
12		 개월
0		 개월
3		 개월
6		 개월
9		 개월
12
결정형 E
 전체 불순물(%) 0.8 1.3 1.6 2.1 3.2 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8
함량
(%)		 99.1 98.5 98.1 97.5 96.8 99.1 99.0 99.1 99.0 98.9
무정형
 전체 불순물(%) 1.2 2.1 5.3 7.1 9.3 1.2 1.2 1.3 1.5 1.7
함량
(%)		 98.5 97.9 94.5 92.3 90.1 98.5 98.4 98.5 98.2 98.1
결정형 A
 전체 불순물(%) 0.7 1.2 1.5 2.0 3.0 0.7 0.7 0.7 0.7 0.7
함량
(%)		 99.2 98.6 98.1 97.6 96.9 99.2 99.2 99.1 99,2 99.1
결정형 B
 전체 불순물(%) 0.8 1.4 1.7 2.1 3.3 0.8 0.8 0.9 0.8 0.9
함량
(%)		 99.1 98.3 98.0 97.5 96.6 99.1 99.1 99.0 99.0 98.9
결정형 C
 전체 불순물(%) 0.8 1.1 1.4 1.9 3.0 0.8 0.8 0.8 0.8 0.8
함량
(%)		 99.2 98.7 98.2 97.8 96.9 99.2 99.2 99.1 99.2 99.2
결정형 D
 전체 불순물(%) 1.0 1.9 3.1 4.6 6.5 1.0 1.1 1.1 1.2 1.2
함량
(%)		 98.8 98.0 96.8 94.7 93.2 98.8 98.7 98.7 98.6 98.5
에르타페넴 나트륨의 결정형 E, 및 결정형 A, B, C가 비슷한 안정성을 가지며, 이는 무정형 및 결정형 D 보다 더 안정하다는 것을 표 5에서의 결과로부터 알 수 있다.
실시예 8: 에르타페넴 나트륨의 동결건조된 분말
조제식:
실시예 1의 샘플 1.046 g
중탄산나트륨 175 mg
수산화나트륨 40 mg
주사용 물 적량
상기 조제물에 대한 제조 공법은 다음과 같다:
먼저, 중탄산나트륨과 수산화나트륨을 상기 조제식의 양으로 칭량하여 주사용 물에 용해시키고, 5℃ 이하로 빙욕중에서 냉각시키고, 상기 조제식의 양으로 실시예 1의 샘플을 가하여 용해시킨 다음, pH 값을 수산화나트륨 용액을 사용하여 7.5로 조절한 다음, 생성물을 여과하여 동결건조시킴으로써 수득하였다.
상기한 실시예들은 본 발명의 방법과 이의 핵심적인 아이디어를 더 잘 이해시킬 목적일 뿐이다. 본 발명은 또한 본 발명의 원리로부터 벗어나지 않고도 당해 분야의 숙련가에 의해 개선 및 개량될 수 있으며, 이들 개선 및 개량도 본 발명의 특허청구의 보호 범주내에 속한다는 것이 표시되어야 한다.
개시된 실시예의 상기 설명은 당해 분야의 숙련가가 본 발명을 실현하거나 적용할 수 있도록 한다. 이들 실시예에 대한 다양한 변형이 당해 분야의 숙련가에게 자명하며, 본 명세서에서 정의된 기본적인 원리는 본 발명의 정신 및 범주로 부터 벗어나지 않고도, 다른 예로 실현될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명에 나타낸 이들 실시예로 제한되는 것이 아니라, 본 명세서에 개시된 원리 및 신규한 특징과 일치하는 최대의 범주에 따를 것이다.

Claims (12)

  1. 하기와 같은 X-선 회절 스펙트럼을 가짐을 특징으로 하는, 화학식(I)의 에르타페넴 나트륨의 결정형 E:
    Figure 112018089731821-pct00005
    (I)
    Figure 112018089731821-pct00007
  2. 다음 단계들을 포함함을 특징으로 하는 제1항에 따른 에르타페넴 나트륨의 결정형 E의 제조 방법:
    a) 40 내지 100 mg/mL 농도의 에르타페넴 나트륨의 수용액을 제공하는 단계;
    b) 0 내지 20℃의 조건에서, 상기 에르타페넴 나트륨 수용액의 pH 값을 산을 사용하여 5.3 내지 5.6으로 조절하는 단계;
    c) 상기 단계 b)에서 수득한 용액에 메탄올과 1-프로판올을, 물:메탄올:1-프로판올의 용적비가 1:0.5 내지 2:0.25 내지 1.5가 될 때까지 적가한 다음, -10 내지 -5℃로 냉각시키고 정치시키는 단계;
    d) 상기 단계 c)에서 수득한 용액에 메탄올과 1-프로판올을, 물:메탄올:1-프로판올의 용적비가 1:0.8 내지 3:0.8 내지 3.5가 될 때까지 적가한 다음, -30 내지 -10℃로 냉각시키고 결정을 침전시켜, 에르타페넴 나트륨의 결정형 E를 수득하는 단계.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 단계 a)에서의 에르타페넴 나트륨 수용액의 농도가 50 내지 90 mg/mL임을 특징으로 하는 제조 방법.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 단계 b)에서 산이 포름산, 아세트산, 프로파노산 및 염산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상임을 특징으로 하는 제조 방법.
  5. 제2항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 b)에서의 에르타페넴 나트륨 수용액의 pH 값을 산을 사용하여 5.4 내지 5.5로 조절함을 특징으로 하는 제조 방법.
  6. 제2항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 d)에서 결정을 침전시키기 위한 온도가 -25 내지 -15℃임을 특징으로 하는 제조 방법.
  7. 제2항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 c)에서, 메탄올과 1-프로판올을 상기 단계 b)에서 수득한 용액에, 물:메탄올:1-프로판올의 용적비가 1:0.8 내지 1.5:0.4 내지 1이 될 때까지 적가함을 특징으로 하는 제조 방법.
  8. 제2항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 단계 d)에서, 메탄올과 1-프로판올을 상기 단계 c)에서 수득한 용액에, 물:메탄올:1-프로판올의 용적비가 1:1 내지 2.5:1 내지 3이 될 때까지 적가함을 특징으로 하는 제조 방법.
  9. 제2항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법이 단계 c)에서 메탄올과 1-프로판올을 적가한 후 수득한 용액에 씨드 결정(seed crystal)을 첨가하는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 하는 제조 방법.
  10. 감염증 치료에 사용하기 위한 제1항에 따른 에르타페넴 나트륨의 결정형 E.
  11. 제1항에 따른 에르타페넴 나트륨의 결정형 E를 포함하는 감염증 치료용 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    주사용 동결건조된 분말인, 약제학적 조성물.
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