CN110563652B - 一种中间体化合物、卡马西平及其衍生物及奥卡西平及其衍生物的制备方法 - Google Patents
一种中间体化合物、卡马西平及其衍生物及奥卡西平及其衍生物的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种中间体化合物、卡马西平及其衍生物及奥卡西平及其衍生物的制备方法。利用2‑取代基氨基苯乙酸酯或2‑取代基氨基苯乙腈和2‑卤代苯腈为原料，经取代反应、分子内缩合反应、水解、盐酸酸化得到奥卡西平及其衍生物5‑取代基‑10‑氧杂‑10,11‑二氢‑5H‑二苯并[b,f]氮杂
Description
技术领域
本发明涉及一种中间体化合物、卡马西平及其衍生物及奥卡西平及其衍生物的制备方法，属于医药化学化工技术领域。
背景技术
奥卡西平(Ⅰ1)，英文名为Oxcarbazepine，中文名称为10,11-二氢-10-氧代-5H-二苯[b,f]氮杂
-5-甲酰胺或5-氨基甲酰基-10-氧杂-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
奥卡西平是由瑞士Novartis公司研发的一种抗癫痫药。1990年于丹麦上市以来，奥卡西平以独特的抗癫痫机理及确切的疗效和安全性而逐渐成为全球性的一线广谱抗癫痫药物，有较为广阔的市场。奥卡西平(Ⅰ1)的结构式如下所示。
卡马西平(Ⅳ1)，英文名为Carbamazepine，中文名称为5H-二苯并[b,f]氮杂
-5-甲酰胺，是一种抗癫痫药物，对精神运动性发作最有效，对大发作、局限性发作和混合型癫痫也有效，对伴有精神症状的癫痫来减轻精神异常尤为适宜。卡马西平(Ⅳ1)结构式如下所示。
关于奥卡西平和卡马西平的合成报道较多，所涉及到的主要中间体为亚氨基芪(Ⅳ4)、10-甲氧基亚氨基芪(Ⅵ)和10-氧杂-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
根据所用主要中间体原料的不同，其制备方法可分为亚氨基芪方法、10-甲氧基亚氨基芪方法和10-氧杂-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
方法。
1、亚氨基芪方法
专利文献EP0029409以亚氨基芪为原料，和氯腈、三氧化二氮、四氧化二氮制备5-氰基-10-硝基-二苯并[b,f]氮杂
然后于三氟化硼作用下水解制备奥卡西平，过程描述为以下合成路线1。该方法要使用氮氧化物(三氧化二氮或四氧化二氮)进行硝化，操作难度大，水解所用三氟化硼价格昂贵，无工业化价值。
合成路线1
专利文献WO2000055138以亚氨基芪为原料，经乙酰化反应得到5-乙酰基-二苯并[b,f]氮杂
然后和卤素加成，有机碱消除卤化氢，氢溴酸作用下脱去乙酰基得到10-卤代亚氨基芪，再和光气作用、酰胺化得到10-卤-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺，再于大量96wt％硫酸中水解制备奥卡西平，过程描述为以下合成路线2。该方法步骤多，操作过程繁琐，另外需要使用10倍量以上的96wt％硫酸和200倍的水(以10-卤-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺的质量计)，废酸废水量大，不适于当前绿色生产需求。
合成路线2
中国专利文献CN100999497A由亚氨基芪经氯甲酰化反应得到5H-二苯并[b,f]氮杂
-5-甲酰氯，然后和卤素加成生成双卤加成产物，高压氨解双卤加成产物得到10-卤-5H-二苯并[b,f]氮杂
-5-甲酰胺，再于大量96wt％硫酸中水解制备奥卡西平，总收率为62.0％，过程描述为以下合成路线3。该方法氨解压力高，设备要求高，操作安全性低，另外仍无法克服废酸废水量大的弊端。
合成路线3
2、10-甲氧基亚氨基芪方法
“中国医药工业杂志，2006，37(7)，443-444”、美国专利文献US032800(2003)和中国专利文献CN101386595A、CN101423496A提出利用10-甲氧基亚氨基芪制备奥卡西平的方法。10-甲氧基亚氨基芪又名10-甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮杂
在化工和医药合成领域具有十分广泛的用途，可用于奥卡西平或其中间体的制备。
“中国医药工业杂志，2006，37(7)，443-444”利用邻硝基甲苯于甲酸酯和强碱作用下缩合得到2,2′-二(2-硝基苯基)乙烷，还原、磷酸成盐得到2,2′-二(2-氨基苯基)乙烷二磷酸盐，260-300℃高温环合制备10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
然后经酰氯化、溴代、消除得到5-氯甲酰基亚氨基芪，再经溴加成、甲氧基化、甲酰胺化、水解脱甲基化制备奥卡西平，总收率14.8％。过程描述为以下合成路线4。该方法由邻硝基甲苯制备10-甲氧基亚氨基芪，路线长，操作繁琐，环合反应温度高，收率低，产品纯度低，纯化繁琐，三废量大，不适于工业化生产。
而美国专利文献US032800(2003)和中国专利文献CN101386595A、CN101423496A采用5-氯甲酰基-10,11-二溴亚氨基二苄或10,11-二溴亚氨基二苄为原料，与氢氧化钾或甲醇钾的甲醇溶液作用制备10-甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮杂
粗品，经精制获得10-甲氧基-5H-二苯并[b,f]氮杂
精品，单步收率为66.3-70.3％，再经氯甲酰化反应、酰胺化反应、水解反应制备奥卡西平，过程描述为以下合成路线4。该方法以5-氯甲酰基-10,11-二溴亚氨基二苄或10,11-二溴亚氨基二苄为原料，存在原料价格高，成本高的弊端。
合成路线4
3、10-氧杂-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
方法
文献“Eur.J.Org.Chem.，2003，3，578”以10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
为原料，于N-羟基邻苯二甲酰亚胺和苯甲醛催化下，经氧气进行氧化反应得到10-氧杂-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
美国专利文献US6384217经N-溴代丁二酰亚胺进行10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
溴化反应，经水解，再经次氯酸钠进行氧化反应制备10-氧杂-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
中国专利文献CN101781249A以10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
为原料，于氮氧自由基、助催化剂醋酸盐催化下，使用氧化剂次氯酸钙进行氧化反应得到10-氧杂-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
10-氧杂-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
及其衍生物是一种重要的化工医药中间体，可由10-氧杂-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
经氯甲酰化反应、酰胺化反应制备奥卡西平，或由5-氰基-10-氧杂-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
经水解反应制备奥卡西平，过程描述为以下合成路线5。上述方法同样存在原料价格高，不适于工业化生产。
合成路线5
综上所述，建立一种简便、成本低、绿色环保、收率和纯度高的方法制备亚氨基芪、10-甲氧基亚氨基芪、10-氧杂-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
奥卡西平或卡马西平，对于奥卡西平或卡马西平的绿色工业化生产，亚氨基芪、10-甲氧基亚氨基芪、10-氧杂-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
的下游产品开发，均具有迫切需要和重要意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种简便的中间体化合物、卡马西平及其衍生物及奥卡西平及其衍生物的制备方法，具体为卡马西平及其衍生物、10-甲氧基亚氨基芪及其衍生物、奥卡西平及其衍生物的制备方法。本发明方法所用原料廉价易得，成本低；制备方法简单，条件易于实现，操作简便安全，工艺流程简短，后处理简单；三废产生量少，绿色环保；并且本发明方法所得目标产物收率和纯度高，适于工业化生产。
术语说明：
式Ⅱ化合物：2-取代基氨基苯乙酸酯或2-取代基氨基苯乙腈(Ⅱ)；
式Ⅲ化合物：N-取代基-N-2′-氰基苯基-2-氨基苯乙酸酯或N-取代基-N-2′-氰基苯基-2-氨基苯乙腈(Ⅲ)；
式Ⅳ化合物：5-取代基亚氨基芪(Ⅳ)，即卡马西平衍生物；
卡马西平(Ⅳ1)：式Ⅳ化合物结构式中，当取代基R4为氨基甲酰基时，式Ⅳ化合物为卡马西平(Ⅳ1)；
亚氨基芪(Ⅳ4)：式Ⅳ化合物结构式中，当取代基R4为氢时，式Ⅳ化合物为亚氨基芪(Ⅳ4)；
式Ⅴ化合物：5-取代基-10-甲氧基亚氨基芪(Ⅴ)，即中间体化合物；
式Ⅵ化合物：10-甲氧基亚氨基芪(Ⅵ)，即中间体化合物；
式Ⅰ化合物：5-取代基-10-氧杂-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
(Ⅰ)，即奥卡西平衍生物；
奥卡西平(Ⅰ1)：式I化合物结构式中，当取代基R1为氨基甲酰基时，式Ⅰ化合物为奥卡西平(Ⅰ1)。
本说明书中，化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。
本发明的技术方案如下：
一种式Ⅰ所示的奥卡西平衍生物的制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂A中，在缚酸剂的作用下，式Ⅱ化合物和2-卤代苯腈经取代反应制备式Ⅲ化合物；
其中，式Ⅱ化合物结构式中，G为-CN或-COOR′，R′为-CH3、-C2H5、-C3H7或-C4H9；R2为-CN、-CH2Ph、-CH3、-CH2PhCH3、-CH2PhOCH3、-C2H5、-C3H7或-C4H9；式Ⅲ化合物结构式中G的含义与式Ⅱ化合物结构式中G的含义相同，R3为-CN、-CH2Ph、-CH3、-CH2PhCH3、-CH2PhOCH3、-C2H5、-C3H7或-C4H9，R3和R2相同；
(2)于溶剂B中，在碱1的作用下，式Ⅲ化合物经分子内缩合反应，然后于水存在下经水解反应，盐酸酸化得到式Ⅰ化合物；
其中，式Ⅰ化合物结构式中，R1为-CN、-CONH2、-CH2Ph、-CH3、-CH2PhCH3、-CH2PhOCH3、-C2H5、-C3H7或-C4H9；R1和式Ⅲ化合物结构式中的R3相同或不同。
式Ⅰ化合物结构式中的R1和式Ⅲ化合物结构式中的R3的对应关系是：式Ⅲ化合物结构式中的R3分别依次为-CN、-CH2Ph、-CH3、-CH2PhCH3、-CH2PhOCH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9时，式Ⅰ化合物结构式中的R1依次对应为-CN或-CONH2、-CH2Ph、-CH3、-CH2PhCH3、-CH2PhOCH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(3-20):1；优选的，所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(5-15):1。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述缚酸剂为无机碱或有机碱，无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙之一或组合，有机碱选自三乙胺、三丙胺、三异丙胺、三正丁胺、二异丙基乙基胺之一或组合；所述缚酸剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-1.6):1。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述2-卤代苯腈为2-溴苯腈或2-氯苯腈；步骤(1)中所述2-卤代苯腈和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-1.3):1。
根据本发明，优选的，步骤(1)中所述取代反应温度为60-140℃；优选的，所述取代反应温度为90-110℃。取代反应时间为2-10小时；优选的，取代反应时间为4-6小时。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述溶剂B为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂B和式Ⅲ化合物的质量比为(3-15):1；优选的，所述溶剂B和式Ⅲ化合物的质量比为(5-10):1。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述碱1为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基锂或二异丙基氨基锂(LDA)中的一种或两种以上的组合；所述碱1和式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述分子内缩合反应温度为20-110℃；优选的，所述分子内缩合反应温度为40-80℃。分子内缩合反应时间为2-10小时；优选的，分子内缩合反应时间为4-6小时。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述水的质量与式Ⅲ化合物的质量比为(5-10):1。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述水解反应温度为20-100℃；优选的，所述水解反应温度为30-90℃。水解反应时间为1-5小时；优选的，水解反应时间为2-4小时。
根据本发明，优选的，步骤(2)中所述盐酸酸化是使用质量浓度为30-35％的盐酸酸化至体系pH为2-2.5。
根据本发明，优选的，当式Ⅱ化合物结构式中G为-COOR′，R2为-CN时，式Ⅲ化合物结构式中G为-COOR′，R3为-CN；当步骤(2)中所述分子内缩合反应温度为40-55℃，水解反应温度为50-65℃时，式Ⅰ化合物结构式中R1为-CONH2，式Ⅰ化合物为奥卡西平(Ⅰ1)；
利用上述式Ⅰ所示的奥卡西平衍生物制备式Ⅳ所示的卡马西平衍生物的方法，包括步骤：
于溶剂C中，式Ⅰ化合物在还原剂的作用下经还原反应还原羰基为羟基，然后盐酸酸化得到式Ⅳ化合物；
其中，式Ⅳ化合物结构式中，R4为-CN、-CONH2、-CH2Ph、-H、-CH3、-CH2PhCH3、-CH2PhOCH3、-C2H5、-C3H7或-C4H9；R4和式Ⅰ化合物结构式中的R1相同或不同。
式Ⅰ化合物结构式中的R1和式Ⅳ化合物结构式中的R4的对应关系是：当所用式Ⅰ化合物结构式中R1为-CN、-CONH2、-CH2Ph、-CH3、-CH2PhCH3、-CH2PhOCH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9时，式Ⅳ化合物结构式中的R4依次对应为-CN、-CONH2、-CH2Ph(当还原剂为化学还原剂时，即还原剂为非氢气时)或H(当还原反应为催化加氢反应时)、-CH3、-CH2PhCH3(当还原剂为化学还原剂时，即还原剂为非氢气时)或H(当还原反应为催化加氢反应时)、-CH2PhOCH3(当还原剂为化学还原剂时，即还原剂为非氢气时)或H(当还原反应为催化加氢反应时)、-C2H5、-C3H7、-C4H9。
根据本发明，优选的，所述溶剂C为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈中的一种或两种以上的组合；所述溶剂C和式Ⅰ化合物的质量比为(3-15):1；优选的，所述溶剂C和式Ⅰ化合物的质量比为(6-10):1。
根据本发明，优选的，所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或氢气；所述还原剂和式Ⅰ化合物的摩尔比为(0.5-1.0):1。
优选的，当还原剂为氢气时，所述还原反应于催化剂作用下进行，所述催化剂为钯炭或兰尼镍；进一步优选的，钯炭催化剂的质量为式Ⅰ化合物质量的0.5％～10％，兰尼镍催化剂的质量为式Ⅰ化合物质量的5％～25％；最优选的，钯炭催化剂的质量为式Ⅰ化合物质量的1％～5％，兰尼镍催化剂的质量为式Ⅰ化合物质量的10％～15％。优选的，所述还原反应温度为30～60℃，氢气压力为1.0-1.2MPa。还原反应时间为4-8小时。
根据本发明，优选的，所述还原反应的温度为10-80℃；优选的，所述还原反应的温度为30-60℃。还原反应时间为1-8小时。
根据本发明，优选的，所述盐酸酸化是使用质量浓度为30-35％的盐酸酸化至体系pH为2-2.5。
根据本发明，优选的，所述酸化反应的温度为10-50℃；优选的，所述酸化反应的温度为20-40℃。酸化反应时间为1-4小时；优选的，酸化反应时间为2-3小时。
根据本发明，优选的，当式Ⅰ化合物结构式中R1为-CONH2时，式Ⅳ化合物结构式中R4为-CONH2，式Ⅳ化合物为卡马西平(Ⅳ1)；
根据本发明，优选的，当式Ⅰ化合物结构式中R1为-CH2Ph，所述还原剂为氢气时，式Ⅳ化合物结构式中R4为氢，式Ⅳ化合物为中间体化合物亚氨基芪(Ⅳ4)；
根据本发明，优选的，当式Ⅳ化合物结构式中R4为-CH2Ph时，式Ⅳ化合物于溶剂F中、催化剂的作用下，经催化氢解反应制备中间体化合物亚氨基芪(Ⅳ4)。
优选的，所述溶剂F为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈中的一种或两种以上的组合；所述溶剂F和式Ⅳ化合物的质量比为(3-15):1；优选的，所述溶剂F和式Ⅳ化合物的质量比为(6-10):1。
优选的，所述催化剂为钯炭或兰尼镍；进一步优选的，钯炭催化剂的质量为式Ⅳ化合物质量的0.5％～10％，兰尼镍催化剂的质量为式Ⅳ化合物质量的5％～25％；最优选的，钯炭催化剂的质量为式Ⅳ化合物质量的1％～5％，兰尼镍催化剂的质量为式Ⅳ化合物质量的10％～15％。
优选的，所述催化氢解反应温度为30～60℃，氢气压力为1.0-1.2MPa。催化氢解反应时间为4-8小时。
利用上述式Ⅰ所示的奥卡西平衍生物制备式Ⅴ所示的中间体化合物的方法，包括步骤：
于溶剂D中，在碱2作用下，式Ⅰ化合物和甲基化试剂经甲基化反应得到中间体化合物式Ⅴ化合物；
其中，式Ⅴ化合物结构式中，R5为-CN、-CONH2、-CH2Ph、-CH3、-CH2PhCH3、-CH2PhOCH3、-C2H5、-C3H7或-C4H9；R5和式Ⅰ化合物结构式中的R1相同。
根据本发明，优选的，所述溶剂D为四氢呋喃、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂D和式Ⅰ化合物的质量比为(3-30):1；优选的，所述溶剂D和式Ⅰ化合物的质量比为(10-20):1。
根据本发明，优选的，所述碱2为无机碱，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾之一或组合；所述碱2和式Ⅰ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):1。
根据本发明，优选的，所述甲基化试剂为碳酸二甲酯、硫酸二甲酯、溴甲烷或碘甲烷；所述甲基化试剂和式Ⅰ化合物的摩尔比为(1.5-2.5):1。
根据本发明，优选的，所述甲基化反应温度为50-120℃；优选的，所述甲基化反应温度为80-100℃。甲基化反应时间为2-8小时；优选的，甲基化反应时间为3-5小时。
根据本发明，优选的，当式Ⅴ化合物结构式中R5为-CH2Ph、-CH2PhCH3或-CH2PhOCH3时，式Ⅴ化合物于溶剂E中、加氢催化剂作用下，再经催化氢解反应脱苄基得到中间体化合物式Ⅵ化合物；
优选的，所述溶剂E为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈中的一种或两种以上的组合；所述溶剂E和式Ⅴ化合物的质量比为(3-15):1；进一步优选的，所述溶剂E和式Ⅴ化合物的质量比为(6-10):1。
优选的，所述加氢催化剂为钯炭或兰尼镍；进一步优选的，钯炭催化剂的质量为式Ⅴ化合物质量的0.5％～10％，兰尼镍催化剂的质量为式Ⅴ化合物质量的5％～25％；最优选的，钯炭催化剂的质量为式Ⅴ化合物质量的1％～5％，兰尼镍催化剂的质量为式Ⅴ化合物质量的10％～15％。
优选的，所述催化氢解反应温度为20～80℃，氢气压力为0.1-0.5MPa；进一步优选的，所述催化氢解反应温度为30～50℃，氢气压力为0.2-0.4MPa。催化氢解反应时间为2～8小时。催化氢解反应时间为3-5小时。
本发明的制备步骤描述为以下合成路线6：
合成路线6
其中，G为CN或COOR′，R′为-CH3、-C2H5、-C3H7或-C4H9；X为Br或Cl。R2、R3均选自-CN、-CH2Ph、-CH3、-CH2PhCH3、-CH2PhOCH3、-C2H5、-C3H7或-C4H9，R2和R3相同；R1、R5均选自-CN、-CH2Ph、-CH3、-CH2PhCH3、-CH2PhOCH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9或-CONH2，R4选自-CN、-CH2Ph、-CH3、-CH2PhCH3、-CH2PhOCH3、-C2H5、-C3H7、-C4H9、-H或-CONH2，R1和R3相同或不同，R4和R1相同或不同，R5和R1相同。当式Ⅴ化合物经催化加氢制备式Ⅵ化合物时，式Ⅴ化合物结构式中R5选自-CH2Ph、-CH2PhCH3或-CH2PhOCH3。
本发明的技术特点和有益效果：
1、本发明提供了一种奥卡西平及其衍生物的新的制备方法，利用2-取代基氨基苯乙酸酯或2-取代基氨基苯乙腈和2-卤代苯腈经取代反应、分子内缩合反应、水解、盐酸酸化脱羧得到奥卡西平及其衍生物5-取代基-10-氧杂-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
(Ⅰ)。利用奥卡西平衍生物为原料，经还原、盐酸酸化脱水制备卡马西平及其衍生物5-取代基亚氨基芪以及中间体化合物亚氨基芪。利用奥卡西平衍生物为原料，经甲基化反应制备中间体化合物5-取代基-10-甲氧基亚氨基芪以及10-甲氧基亚氨基芪。以本发明方法所得5-取代基-10-氧杂-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
即奥卡西平衍生物，可以方便制备卡马西平及其衍生物、亚氨基芪、10-甲氧基亚氨基芪及其衍生物，对于其下游产品的开发研究具有重要意义。
2、本发明方法所用原料廉价易得，成本低；制备方法简单，条件易于实现，操作简便安全，工艺流程简短，后处理简单；三废产生量少，绿色环保；并且本发明方法所得目标产物收率和纯度高，奥卡西平的总收率可达78.8％，适于工业化生产。
3、本发明所用2-卤代苯腈的氰基具有良好的邻对位活化性能，氰基活化邻位卤素，致使式Ⅱ化合物的氨基和2-卤代苯腈的取代反应易于进行且选择性高；所得式Ⅲ化合物官能团G(氰基或酯)活化其邻位亚甲基，于碱作用下形成碳负离子，经分子内缩合反应和氰基加成形成亚胺基，然后经水解，亚胺基转变为羰基，官能团G转化为羧酸盐，后经酸化脱羧形成目标化合物Ⅰ。此后本发明所涉及的单元操作，如：由式Ⅰ化合物制备式Ⅳ化合物中，式Ⅰ化合物中的羰基还原为羟基、盐酸酸化脱水形成碳碳双键；由式Ⅰ化合物制备式Ⅴ化合物中的甲基化反应以及制备式Ⅵ化合物过程中的催化加氢脱苄基(或苄基衍生物)；上述反应均具有反应专一性。本发明反应易于进行，选择性高，为目标产品的高收率和高纯度提供了保证。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中的“％”为质量百分比，特别说明的除外。
实施例中的收率均为摩尔收率。
实施例1：奥卡西平(5-氨基甲酰基-10-氧杂-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
Ⅰ1)的制备
步骤(1)：N-氰基-N-2′-氰基苯基-2-氨基苯乙酸甲酯(Ⅲ1)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入250克N,N-二甲基甲酰胺，38.0克(0.2摩尔)2-氰基氨基苯乙酸甲酯，38.0克(0.21摩尔)2-溴苯腈，35.0克碳酸钾，95至100℃搅拌反应5小时。冷却至20至25℃，过滤，用30克N,N-二甲基甲酰胺洗涤滤饼，合并滤液，减压蒸馏回收溶剂，向剩余物中加入200克异丙醚重结晶，得到52.2克N-氰基-N-2′-氰基苯基-2-氨基苯乙酸甲酯(Ⅲ1)，收率为89.7％，液相纯度99.3％。
步骤(2)：奥卡西平(5-氨基甲酰基-10-氧杂-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
Ⅰ1)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入180克四氢呋喃，13.8克(0.12摩尔)叔丁醇钾，40至45℃之间，滴加29.1克(0.1摩尔)实施例1步骤(1)所得N-氰基-N-2′-氰基苯基-2-氨基苯乙酸甲酯(Ⅲ1)和50克四氢呋喃的混合物，滴毕，45至50℃搅拌反应4小时。冷却至20至25℃，加入200克水，50至55℃搅拌水解反应3小时，分层，水层用20克二氯甲烷洗涤一次除去少量有机杂质，所得水相用35wt％盐酸酸化体系pH值2.0-2.5，过滤，干燥，得到22.2克奥卡西平(Ⅰ1)，收率为87.9％，液相纯度99.8％。
实施例2：奥卡西平(Ⅰ1)的制备
步骤(1)：N-氰基-N-2′-氰基苯基-2-氨基苯乙酸乙酯(Ⅲ4)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入250克N,N-二甲基甲酰胺，40.8克(0.2摩尔)2-氰基氨基苯乙酸乙酯，38.0克(0.21摩尔)2-溴苯腈，35.0克碳酸钾，100至105℃搅拌反应4小时。冷却至20至25℃，过滤，用30克N,N-二甲基甲酰胺洗涤滤饼，合并滤液，减压蒸馏回收溶剂，向剩余物中加入200克异丙醚重结晶，得到55.1克N-氰基-N-2′-氰基苯基-2-氨基苯乙酸乙酯(Ⅲ4)，收率为90.3％，液相纯度99.2％。
步骤(2)：奥卡西平(Ⅰ1)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入180克四氢呋喃，13.8克(0.12摩尔)叔丁醇钾，40至45℃之间，滴加30.5克(0.1摩尔)实施例2步骤(1)所得N-氰基-N-2′-氰基苯基-2-氨基苯乙酸乙酯(Ⅲ4)和50克四氢呋喃的混合物，滴毕，45至50℃搅拌反应4小时。冷却至20至25℃，加入200克水，60至65℃搅拌水解反应3小时，分层，水层用20克二氯甲烷洗涤一次除去少量有机杂质，所得水相用35wt％盐酸酸化体系pH值2.0-2.5，过滤，干燥，得到21.8克奥卡西平(Ⅰ1)，收率为86.4％，液相纯度99.5％。
所得产物的核磁数据如下：
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：3.86(1H,d,J＝13.88),4.46(1H,d,J＝13.88),4.98(2H,bs),7.31-7.68(7H,m),8.10(1H,dd,J＝1.60,7.94)；13C-NMR(CDCl3,100MHz)δ：48.9,127.3,127.7,128.6,129.0,129.3,129.8,130.1,130.6,133.9,141.2,143.0,156.1,157.3,191.9。
实施例3：卡马西平(5-氨基甲酰基亚氨基芪，Ⅳ1)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的250毫升四口烧瓶中，加入20克甲醇，2.52克(10毫摩尔)实施例1制备的奥卡西平(Ⅰ1)，0.31克(8毫摩尔)硼氢化钠，45至50℃搅拌反应3小时。冷却至20至25℃，用35wt％盐酸酸化体系pH值2.0-2.5，25至30℃搅拌反应2小时，加入20克水，过滤，干燥，得到2.16克卡马西平(Ⅳ1)，收率为91.5％，液相纯度99.7％。
所得产物的核磁数据如下：
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ:7.28–7.47(8H,m),6.92(2H,s),4.81(2H,br)。
实施例4：5-苄基-10-氧杂-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
(Ⅰ2)，即奥卡西平衍生物的制备：
步骤(1)：N-苄基-N-2′-氰基苯基-2-氨基苯乙腈(Ⅲ2)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入120克N,N-二甲基甲酰胺，22.2克(0.1摩尔)2-苄基氨基苯乙腈，18.5克(0.1摩尔)2-溴苯腈，15.5克碳酸钾，95至100℃搅拌反应5小时。冷却至20至25℃，过滤，用20克N,N-二甲基甲酰胺洗涤滤饼，合并滤液，减压蒸馏回收溶剂，向剩余物中加入100克异丙醚重结晶，得到29.5克N-苄基-N-2′-氰基苯基-2-氨基苯乙腈(Ⅲ2)，收率为91.3％，液相纯度99.1％。
步骤(2)：5-苄基-10-氧杂-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
(Ⅰ2)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入200克2-甲基四氢呋喃，8.8克(0.13摩尔)乙醇钠，50至55℃之间，滴加32.3克(0.1摩尔)实施例4步骤(1)所得N-苄基-N-2′-氰基苯基-2-氨基苯乙腈(Ⅲ2)和50克2-甲基四氢呋喃的混合物，滴毕，55至60℃搅拌反应4小时。冷却至20至25℃，加入200克水，80至85℃搅拌水解反应3小时，分层，水层用20克二氯甲烷洗涤一次，所得水相用35wt％盐酸酸化体系pH值2.0-2.5，过滤，干燥，得到26.8克5-苄基-10-氧杂-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
(Ⅰ2)，收率为89.6％，液相纯度99.4％。
实施例5：5-甲基-10-氧杂-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
(Ⅰ3)，即奥卡西平衍生物的制备：
步骤(1)：N-甲基-N-2′-氰基苯基-2-氨基苯乙腈(Ⅲ3)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入120克N,N-二甲基甲酰胺，14.6克(0.1摩尔)2-甲基氨基苯乙腈，15.0克(0.11摩尔)2-氯苯腈，15.5克碳酸钾，105至110℃搅拌反应6小时。冷却至20至25℃，过滤，用20克N,N-二甲基甲酰胺洗涤滤饼，合并滤液，减压蒸馏回收溶剂，向剩余物中加入100克异丙醚重结晶，得到20.6克N-甲基-N-2′-氰基苯基-2-氨基苯乙腈(Ⅲ3)，收率为83.4％，液相纯度98.7％。
步骤(2)：5-甲基-10-氧杂-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
(Ⅰ3)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入200克四氢呋喃，7.0克(0.13摩尔)甲醇钠，50至55℃之间，滴加24.7克(0.1摩尔)实施例5步骤(1)所得N-甲基-N-2′-氰基苯基-2-氨基苯乙腈(Ⅲ3)和30克四氢呋喃的混合物，滴毕，55至60℃搅拌反应5小时。冷却至20至25℃，加入200克水，80至85℃搅拌水解反应3小时，分层，水层用20克二氯甲烷洗涤一次，所得水相用35％盐酸酸化体系pH值2.0-2.5，过滤，干燥，得到18.6克5-甲基-10-氧杂-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
(Ⅰ3)，收率为83.4％，液相纯度99.3％。
实施例6：卡马西平衍生物5-苄基亚氨基芪(Ⅳ2)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入200克甲醇，29.9克(0.1摩尔)5-苄基-10-氧杂-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
(Ⅰ2)(实施例4方法所制)，3.0克(0.08摩尔)硼氢化钠，40至45℃搅拌反应4小时。冷却至20至25℃，用35wt％盐酸酸化体系pH值2.0-2.5，25至30℃搅拌反应2小时，加入100克水，过滤，干燥，得到25.5克5-苄基亚氨基芪(Ⅳ2)，收率为90.1％，液相纯度99.4％。
实施例7：亚氨基芪(Ⅳ4)的制备
向500毫升不锈钢压力釜内加入120克甲醇、14.2克(0.05摩尔)5-苄基亚氨基芪(Ⅳ2)(实施例6方法所制)，0.4克5wt％钯碳催化剂，氮气置换三次后，通入氢气，保持氢气压力为0.2-0.3MPa，35-40℃反应5小时。氮气置换三次，过滤回收钯碳，滤液浓缩，干燥，得到9.36克亚氨基芪(Ⅳ4)，收率97.0％，液相纯度99.7％。
实施例8：亚氨基芪(Ⅳ4)的制备
向500毫升不锈钢压力釜内加入120克甲醇，15.0克(0.05摩尔)5-苄基-10-氧杂-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
(Ⅰ2)(实施例4方法所制)，0.5克5％钯碳催化剂，氮气置换三次后，通入氢气，保持氢气压力为1.0-1.2MPa，45-50℃反应5小时。氮气置换三次，过滤回收钯碳，所得滤液用35wt％盐酸酸化体系pH值2.0-2.5，25至30℃搅拌反应2小时，加入20克水，过滤，干燥，得到9.12克亚氨基芪(Ⅳ4)，收率94.5％，液相纯度99.2％。
实施例9：5-甲基亚氨基芪(Ⅳ3)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的250毫升四口烧瓶中，加入20克甲醇，2.23克(10毫摩尔)5-甲基-10-氧杂-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
(Ⅰ3)(实施例5方法所制)，0.30克(8毫摩尔)硼氢化钠，45至50℃搅拌反应3小时。冷却至20至25℃，用35wt％盐酸酸化体系pH值2.0-2.5，25至30℃搅拌反应2小时，加入20克水，过滤，干燥，得到1.74克5-甲基亚氨基芪(Ⅳ3)，收率为84.1％，液相纯度99.1％。
实施例10：5-苄基-10-甲氧基亚氨基芪(Ⅴ2)的制备
向500毫升不锈钢压力釜内，加入100克甲醇，6.0克(0.02摩尔)5-苄基-10-氧杂-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂
(Ⅰ2)(由实施例4方法所制)，3.6克(0.04摩尔)碳酸二甲酯，4.0克碳酸钾，密闭压力釜，升温，95至100℃搅拌反应4小时。冷却至20至25℃，过滤，用20克甲醇洗涤滤饼，合并滤液，减压蒸馏回收溶剂，剩余物用25克异丙醚重结晶，干燥，得到5.74克5-苄基-10-甲氧基亚氨基芪(Ⅴ2)，收率为91.6％，液相纯度99.2％。
实施例11：10-甲氧基亚氨基芪(Ⅵ)的制备
向100毫升不锈钢压力釜内加入50克甲醇，6.26克(0.02摩尔)5-苄基-10-甲氧基亚氨基芪(Ⅴ2)(实施例10方法所制)，0.2克5wt％钯碳催化剂，氮气置换三次后，通入氢气，保持氢气压力为0.2-0.3MPa，35-40℃反应5小时。氮气置换三次，过滤回收钯碳，滤液浓缩，干燥，得到4.17克10-甲氧基亚氨基芪(Ⅵ)，收率93.5％，液相纯度99.2％。
Claims (16)
1.一种式Ⅰ所示的奥卡西平衍生物的制备方法，包括步骤：
(1)于溶剂A中，在缚酸剂的作用下，式Ⅱ化合物和2-卤代苯腈经取代反应制备式Ⅲ化合物；
所述缚酸剂为无机碱或有机碱，无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸氢钙之一或组合，有机碱选自三乙胺、三丙胺、三异丙胺、三正丁胺、二异丙基乙基胺之一或组合；
其中，式Ⅱ化合物结构式中，G为-CN或-COOR′，R′为-CH3、-C2H5、-C3H7或-C4H9；R2为-CN、-CH2Ph、-CH3、-CH2PhCH3、-CH2PhOCH3、-C2H5、-C3H7或-C4H9；式Ⅲ化合物结构式中G的含义与式Ⅱ化合物结构式中G的含义相同，R3为-CN、-CH2Ph、-CH3、-CH2PhCH3、-CH2PhOCH3、-C2H5、-C3H7或-C4H9，R3和R2相同；
(2)于溶剂B中，在碱1的作用下，式Ⅲ化合物经分子内缩合反应，然后于水存在下经水解反应，盐酸酸化得到式Ⅰ化合物；
所述碱1为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氨基锂或二异丙基氨基锂(LDA)中的一种或两种以上的组合；所述分子内缩合反应温度为20-110℃；所述水解反应温度为20-100℃；
其中，式Ⅰ化合物结构式中，R1为-CN、-CONH2、-CH2Ph、-CH3、-CH2PhCH3、-CH2PhOCH3、-C2H5、-C3H7或-C4H9；R1和式Ⅲ化合物结构式中的R3相同或不同。
2.根据权利要求1所述的奥卡西平衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、步骤(1)中所述溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂A和式Ⅱ化合物的质量比为(3-20):1；
b、步骤(1)中所述缚酸剂和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-1.6):1；
c、步骤(1)中所述2-卤代苯腈为2-溴苯腈或2-氯苯腈；步骤(1)中所述2-卤代苯腈和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-1.3):1；
d、步骤(1)中所述取代反应温度为60-140℃；
e、步骤(2)中所述溶剂B为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基环戊醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂B和式Ⅲ化合物的质量比为(3-15):1；
f、步骤(2)中所述碱1和式Ⅲ化合物的摩尔比为(1.0-1.5):1；
g、步骤(2)中所述水的质量与式Ⅲ化合物的质量比为(5-10):1；
h、步骤(2)中所述盐酸酸化是使用质量浓度为30-35％的盐酸酸化至体系pH为2-2.5。
3.根据权利要求1所述的奥卡西平衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
i、步骤(1)中所述取代反应温度为90-110℃；
ii、步骤(2)中所述分子内缩合反应温度为40-80℃；
iii、步骤(2)中所述水解反应温度为30-90℃。
4.根据权利要求1所述的奥卡西平衍生物的制备方法，其特征在于，当式Ⅱ化合物结构式中G为-COOR′，R2为-CN时，式Ⅲ化合物结构式中G为-COOR′，R3为-CN；当步骤(2)中所述分子内缩合反应温度为40-55℃，水解反应温度为50-65℃时，式Ⅰ化合物结构式中R1为-CONH2，式Ⅰ化合物为奥卡西平(Ⅰ1)；
5.一种式Ⅳ所示的卡马西平衍生物的制备方法，其特征在于，包括利用权利要求1-4任一项所述的奥卡西平衍生物的制备方法，进一步包括步骤：
于溶剂C中，式Ⅰ化合物在还原剂的作用下经还原反应还原羰基为羟基，然后盐酸酸化得到式Ⅳ化合物；
其中，式Ⅳ化合物结构式中，R4为-CN、-CONH2、-CH2Ph、-H、-CH3、-CH2PhCH3、-CH2PhOCH3、-C2H5、-C3H7或-C4H9；R4和式Ⅰ化合物结构式中的R1相同或不同。
6.根据权利要求5所述的卡马西平衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂C为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈中的一种或两种以上的组合；所述溶剂C和式Ⅰ化合物的质量比为(3-15):1；
b、所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾或氢气；所述还原剂和式Ⅰ化合物的摩尔比为(0.5-1.0):1；
c、所述还原反应的温度为10-80℃；
d、所述盐酸酸化是使用质量浓度为30-35％的盐酸酸化至体系pH为2-2.5；
e、所述酸化反应的温度为10-50℃。
7.根据权利要求6所述的卡马西平衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
i、当还原剂为氢气时，所述还原反应于催化剂作用下进行，所述催化剂为钯炭或兰尼镍；钯炭催化剂的质量为式Ⅰ化合物质量的0.5％～10％，兰尼镍催化剂的质量为式Ⅰ化合物质量的5％～25％；所述还原反应温度为30～60℃，氢气压力为1.0-1.2MPa；
ii、所述还原反应的温度为30-60℃；
iii、所述酸化反应的温度为20-40℃。
8.根据权利要求5所述的卡马西平衍生物的制备方法，其特征在于，
当式Ⅰ化合物结构式中R1为-CONH2时，式Ⅳ化合物结构式中R4为-CONH2，式Ⅳ化合物为卡马西平(Ⅳ1)；
当式Ⅰ化合物结构式中R1为-CH2Ph，所述还原剂为氢气时，式Ⅳ化合物结构式中R4为氢，式Ⅳ化合物为中间体化合物亚氨基芪(Ⅳ4)；
9.根据权利要求5所述的卡马西平衍生物的制备方法，其特征在于，当式Ⅳ化合物结构式中R4为-CH2Ph时，式Ⅳ化合物于溶剂F中、催化剂的作用下，经催化氢解反应制备中间体化合物亚氨基芪(Ⅳ4)。
10.根据权利要求9所述的卡马西平衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
i、所述溶剂F为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈中的一种或两种以上的组合；所述溶剂F和式Ⅳ化合物的质量比为(3-15):1；
ii、所述催化剂为钯炭或兰尼镍；钯炭催化剂的质量为式Ⅳ化合物质量的0.5％～10％，兰尼镍催化剂的质量为式Ⅳ化合物质量的5％～25％；
iii、所述催化氢解反应温度为30～60℃，氢气压力为1.0-1.2MPa。
11.一种式Ⅴ所示的中间体化合物的制备方法，其特征在于，包括利用权利要求1-4任一项所述的奥卡西平衍生物的制备方法，进一步包括步骤：
于溶剂D中，在碱2作用下，式Ⅰ化合物和甲基化试剂经甲基化反应得到中间体化合物式Ⅴ化合物；
其中，式Ⅴ化合物结构式中，R5为-CN、-CONH2、-CH2Ph、-CH3、-CH2PhCH3、-CH2PhOCH3、-C2H5、-C3H7或-C4H9；R5和式Ⅰ化合物结构式中的R1相同。
12.根据权利要求11所述的式Ⅴ所示的中间体化合物的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
a、所述溶剂D为四氢呋喃、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂D和式Ⅰ化合物的质量比为(3-30):1；
b、所述碱2为无机碱，无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾之一或组合；所述碱2和式Ⅰ化合物的摩尔比为(1.0-2.0):1；
c、所述甲基化试剂为碳酸二甲酯、硫酸二甲酯、溴甲烷或碘甲烷；所述甲基化试剂和式Ⅰ化合物的摩尔比为(1.5-2.5):1；
d、所述甲基化反应温度为50-120℃。
13.根据权利要求12所述的式Ⅴ所示的中间体化合物的制备方法，其特征在于，所述甲基化反应温度为80-100℃。
14.根据权利要求11所述的式Ⅴ所示的中间体化合物的制备方法，其特征在于，当式Ⅴ化合物结构式中R5为-CH2Ph、-CH2PhCH3或-CH2PhOCH3时，式Ⅴ化合物于溶剂E中、加氢催化剂作用下，再经催化氢解反应脱苄基得到中间体化合物式Ⅵ化合物；
15.根据权利要求14所述的式Ⅴ所示的中间体化合物的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：
i、所述溶剂E为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇或乙腈中的一种或两种以上的组合；所述溶剂E和式Ⅴ化合物的质量比为(3-15):1；
ii、所述加氢催化剂为钯炭或兰尼镍；钯炭催化剂的质量为式Ⅴ化合物质量的0.5％～10％，兰尼镍催化剂的质量为式Ⅴ化合物质量的5％～25％；
iii、所述催化氢解反应温度为20～80℃，氢气压力为0.1-0.5MPa。
16.根据权利要求15所述的式Ⅴ所示的中间体化合物的制备方法，其特征在于，所述催化氢解反应温度为30～50℃，氢气压力为0.2-0.4MPa。
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