CN111100110A - 7-哌嗪基苯并噻吩或其盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了7‑哌嗪基苯并噻吩或其盐的制备方法，其包括：(1)化合物3与化合物4进行取代关环反应，得到化合物5；(2)化合物5进行水解脱羧，得到化合物6；(3)对化合物6进行硝基还原反应，得到化合物7；(4)化合物7与化合物8‑1的盐进行反应，即得。本发明的制备方法可以采用廉价的水杨醛作为起始物料，经多步反应后制备得到7‑哌嗪基苯并噻吩或其盐，该制备方法的合成路线中不使用昂贵的均相钯催化剂，生产成本低，操作简便，反应条件温和，且总反应收率较高。
Description
技术领域
本发明涉及7-哌嗪基苯并噻吩或其盐的制备方法。
背景技术
CN106518841A中公开了一类环己烷衍生物或其立体异构体或盐，其中化合物I对多巴胺D3受体、5-羟色胺具有较强亲和力，而对D2受体亲和力较弱，表现出对D3/D2受体的高选择性，有较强的抗精神***症症状作用，并且仅有极低的毒性，安全性好，可用于制备神经精神类疾病药物。
7-哌嗪基苯并噻吩或其盐是合成该化合物I的重要合成中间体。目前，其合成方法是通过将7-溴苯并噻吩与Boc保护的哌嗪在钯磷配合物下进行偶联，钯磷配合物中采用了昂贵的均相钯催化剂，例如dba类钯催化剂(Pd2(dba)3、Pd(dba)2等)、膦配体类钯催化剂(二(三叔丁基膦)钯、四(三苯基膦)钯等)，该方法反应操作困难，催化试剂昂贵，产品中存在重金属超标等风险；并且为了防止双取代杂质的形成，一般采用了哌嗪保护基，导致增加反应步骤，反应收率不高(约30％-65％)，不利于产业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服现有的7-哌嗪基苯并噻吩的合成工艺中采用昂贵的均相钯催化剂，生产成本高，且反应收率不高等的缺陷，提供一种新的7-哌嗪基苯并噻吩(简称化合物9-1)或其盐的制备方法。本发明的制备方法可以采用廉价的水杨醛作为起始物料，经多步反应后制备得到化合物9-1或其盐，该制备方法的合成路线中不使用昂贵的均相钯催化剂，生产成本低，操作简便，反应条件温和，且总反应收率较高。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
本发明提供了一种7-哌嗪基苯并噻吩或其盐的制备方法，其包括下述步骤：
(1)化合物3与巯基乙酸酯(化合物4)进行取代关环反应，得到7-硝基苯并噻吩-2-甲酸酯(化合物5)；
(2)化合物5进行水解脱羧，得到7-硝基苯并噻吩(化合物6)；
(3)对化合物6进行硝基还原反应，得到7-氨基苯并噻吩(化合物7)；
(4)化合物7与双(2-氯乙基)胺(化合物8-1)的盐进行反应，得到7-哌嗪基苯并噻吩(化合物9-1)；
其中，X为对甲苯磺酰氧基(-OTs)、苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基(-OTf)、甲烷磺酰氧基(-OMs)或卤素；R1为C1-C6的烷基或苄基。所述卤素即为氟、氯、溴或碘。
步骤(1)中，化合物3可通过市售渠道购买，或者按本领域常规方法制备得到。本发明中，当X为对甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或甲烷磺酰氧基时，化合物3优选按下述方法制得：
1)将水杨醛(化合物1)和硝化试剂进行硝化反应，得到3-硝基水杨醛(化合物2)；
2)3-硝基水杨醛和取代试剂进行羟基取代反应，即得化合物3；
或者，采用市售的3-硝基水杨醛进行羟基取代反应，即得化合物3；
步骤1)中，所述硝化反应的方法和条件可为本领域常规的方法和条件，一般采用区域选择性反应，以减少或避免异构体拆分。可按Synthetic Communications；2011，41(20)，2985-2992等文献方法，在硝酸盐以及三氯异氰尿酸的作用下，选择性硝化制备得到。
步骤2)中，所述羟基取代反应的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述羟基取代反应通常在碱存在下进行。所述碱较佳地为三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种。所述碱和3-硝基水杨醛的摩尔比较佳地为2:1-3:1。所述取代试剂可为本领域常规使用的取代试剂，只要能制备得到具有对应X基团的化合物3即可，所述取代试剂较佳地为对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯或甲烷磺酰氯。所述取代试剂和3-硝基水杨醛的摩尔比可按一般反应配比进行选择，较佳地为1:1-1:1.05。所述羟基取代反应的温度较佳地为室温。所述羟基取代反应的时间较佳地为2-4h。所述羟基取代反应的溶剂较佳地为二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺。
按本领域常识，在步骤2)的所述羟基取代反应结束后，可进行本领域常规的后处理操作，包括但不限于萃取、洗涤、干燥、过滤等操作。在本发明的一具体实施方式中，在所述羟基取代反应后，所述后处理为：将反应液和稀盐酸混合，搅拌分液，用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，碳酸氢钠水溶液和食盐水分别洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，即可。
步骤(1)中，化合物3与化合物4的摩尔比可按一般反应配比进行选择，较佳地为1:1-1:1.1。
步骤(1)中，所述取代关环反应的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述取代关环反应通常在碱存在和氮气保护下进行。所述碱较佳地为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种。所述碱和化合物3的摩尔比较佳地为1.2:1-1.5:1。所述取代关环反应的温度较佳地为室温。所述取代关环反应的时间较佳地为2-6h。所述取代关环反应的溶剂较佳地为DMF或N-甲基吡咯烷酮。
按本领域常识，在步骤(1)的所述取代关环反应结束后，可进行本领域常规的后处理操作，包括但不限于析晶、过滤、洗涤、干燥等操作。在本发明的一具体实施方式中，在所述取代关环反应后，所述后处理为：将反应液和冰水混合搅拌，析晶后抽滤，滤饼用冰水洗涤，烘干，即可。
步骤(2)中，所述水解脱羧的方法和条件可为本领域常规的方法和条件，一般可以分两步进行，或者也可以一步进行。
在分两步进行的情况下，先在碱存在下进行水解反应，调酸后再进行脱羧反应。所述碱较佳地为氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种。所述水解反应的温度一般为室温。所述水解反应的时间较佳地为1-2h。所述水解反应的溶剂较佳地为醇水溶液，例如甲醇水溶液。所述调酸较佳地为调节pH值至1-2。所述脱羧反应的催化剂较佳地为铜粉和/或氧化亚铜。所述脱羧反应的温度较佳地为120-150℃。所述脱羧反应的时间较佳地为2-8h。所述脱羧反应的溶剂较佳地为喹啉、DMF或吡啶。
在一步进行的情况下，所述水解脱羧的反应溶剂一般为氯化氢水溶液或者氯化钠、二甲亚砜和水的混合溶液，较佳地为氯化钠、二甲亚砜和水的混合溶液。所述水解脱羧的温度一般为100-200℃，所述水解脱羧的时间较佳地为6-8h。
步骤(3)中，所述硝基还原反应的方法和条件可为本领域常规的方法和条件，例如可以采用钯碳、锌粉醋酸、铁粉盐酸、保险粉或水合肼等还原条件。在采用钯碳进行硝基还原反应时，所述硝基还原反应的温度一般为室温，通入氢气置换多次，反应的溶剂可以为乙酸乙酯、四氢呋喃、甲醇或乙醇。在采用锌粉醋酸进行硝基还原反应时，所述硝基还原反应的温度一般为室温，反应的溶剂可以为二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇或乙醇。
步骤(4)中，所述反应的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述反应一般在碱存在下进行，所述碱较佳地为碳酸钾、碳酸钠和三乙胺中的一种或多种。所述化合物8-1的盐较佳地为盐酸盐。所述反应的温度一般为回流温度。所述反应的时间较佳地为14-24h。所述反应的溶剂较佳地为异丙醇、正丁醇或DMF。
按本领域常识，在步骤(4)的所述反应结束后，可进行本领域常规的后处理操作，包括但不限于萃取、洗涤、干燥、过滤等操作。在本发明的一具体实施方式中，在所述反应后，所述后处理为：旋干溶剂后加入水和乙酸乙酯，搅拌分液，用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，即可。
本发明中，所述7-哌嗪基苯并噻吩的盐可为本领域常规的能够用于制备化合物I的盐，较佳地为盐酸盐。
在制备7-哌嗪基苯并噻吩的盐的情况下，按本领域常识，所述制备方法除包括前述步骤(1)-(4)之外，还进一步包括步骤(4)之后的成盐步骤(5)。所述成盐的方法和条件均为本领域常规的方法和条件。在一些实施方式中，将步骤(4)的产物与氯化氢的醇溶液混合搅拌，对析出物进行后处理，以制备得到7-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐；其中，所述醇较佳地为乙醇和/或异丙醇；所述搅拌的时间较佳地为0.5-2h；所述后处理较佳地为：抽滤，乙醇洗涤，然后干燥。
本发明还提供了一种化合物9或其盐的制备方法，其包括下述步骤：
如前所述的步骤(1)-(3)；
(4)化合物7与化合物8或其盐进行反应，得到化合物9；
其中，X为对甲苯磺酰氧基(-OTs)、苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基(-OTf)、甲烷磺酰氧基(-OMs)或卤素；L为离去基团；
R2为H、氨基保护基、
按本领域常识，当R2为时
时，则化合物9即为式I化合物。
其中，L可为本领域常见的离去基团，例如对甲苯磺酰氧基(-OTs)、苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基(-OTf)、甲烷磺酰氧基(-OMs)或卤素等。
其中，所述氨基保护基可为本领域常规的氨基保护基，较佳地为-Boc、-Cbz或-Bn。
其中，步骤(1)-(3)的优选条件皆同前所述。
步骤(4)中，所述反应的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述反应一般在碱存在下进行，所述碱较佳地为碳酸钾、碳酸钠和三乙胺中的一种或多种。所述化合物8的盐较佳地为盐酸盐。所述反应的温度一般为回流温度。所述反应的时间较佳地为14-24h。所述反应的溶剂较佳地为异丙醇、正丁醇或DMF。
本发明中，所述化合物9的盐可为本领域常规的盐，较佳地为盐酸盐。
在化合物9的盐的情况下，按本领域常识，所述制备方法除包括前述步骤(1)-(4)之外，还进一步包括步骤(4)之后的成盐步骤(5)。所述成盐的方法和条件均为本领域常规的方法和条件。
按本领域常识，在本发明的各反应完成后，可按本领域常识进行后处理操作，包括但不限于萃取、过滤、洗涤、干燥等纯化操作。
本发明中，所述的室温为本领域常规意义上的室温温度，一般为10-30℃。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明的制备方法可以采用廉价的水杨醛作为起始物料，经多步反应后制备得到7-哌嗪基苯并噻吩或其盐，该制备方法的合成路线中不使用昂贵的均相钯催化剂，生产成本低，且总反应收率较高。本发明的制备方法可以通过简单路线制得化合物9，该制备方法的合成路线中不使用昂贵的均相钯催化剂，生产成本低，且总反应收率较高。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，如果对于反应温度或操作温度没有做出具体说明，则该温度通常指室温(10-30℃)。
本文中，有时将术语“式X所示化合物”表述为“化合物X”，这是本领域技术人员能够理解的。比如式I化合物和化合物I都是指代相同的化合物。
实施例1
按Synthetic Communications；2011，41(20)，2985-2992文献方法，在硝酸盐以及三氯异氰尿酸的作用下，选择性硝化水杨醛制备得到3-硝基水杨醛(化合物2)。
于100ml单口烧瓶中，3-硝基水杨醛(1.67g，0.01mol)，三乙胺(4ml，0.028mol，2.8eq)，二氯甲烷(40ml)搅拌溶解。冰浴冷却至10℃以下，加入对甲苯磺酰氯(1.90g，0.01mol，1eq)，加毕，自然升温，搅拌反应4h。取样检测，3-硝基水杨醛反应完全后，将反应液倒入冰的稀盐酸中，搅拌分液，水相二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得到3.2g黄色固体(化合物3-1)。
实施例2
将实施例1制得的固体3.2g(化合物3-1，0.01mol)，碳酸钾(1.66g，0.012mol，1.2eq)，DMF(50ml)于氮气保护下，冰浴冷却中，搅拌。待冷却至10℃以下，加入巯基乙酸甲酯(1.17g，0.011mol，1.1eq)。加毕，自然升温，搅拌反应6h。取样检测，原料反应完全后，将反应液倒入150ml冰水中，搅拌15min，有黄色固体析出，抽滤，滤饼用冰水淋洗，烘干，得到7-硝基-苯并噻吩-2羧酸甲酯(化合物5)，黄色固体2.3g。
1H NMR(CDCl3)δ：8.52(1H，d，J＝8Hz)，8.23(1H，d，J＝8Hz)，8.19(1H，s)，7.62(1H，t，J＝8Hz)，4.00(3H，s)
2-氯-3-硝基-苯甲醛(3.7g，0.02mol)，碳酸钾(3.32g，0.024mol，1.2eq)，DMF(70ml)于氮气保护下，冰浴冷却中，搅拌。待冷却至10℃以下，加入巯基乙酸甲酯(2.34g，0.022mol，1.1eq)。加毕，自然升温，搅拌反应6h。取样检测，原料反应完全后，将反应液倒入250ml冰水中，搅拌15min，有黄色固体析出，抽滤，滤饼用冰水淋洗，烘干，得到7-硝基-苯并噻吩-2羧酸甲酯(化合物5)，黄色固体4.7g。
实施例3
两步脱羧：
实施例2的制备方法制得的7-硝基-苯并噻吩-2羧酸甲酯(2.37g，0.01mol)溶于甲醇中，加入1N氢氧化钠水溶液(20ml，2eq)，搅拌反应2h。取样检测，原料反应完全。旋干溶剂，残留用加水稀释，用1N盐酸调节pH1～2后，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得到7-硝基-苯并噻吩-2羧酸，黄色固体2.3g
将上述7-硝基-苯并噻吩-2羧酸(2.3g)，DMF(20ml)和氧化亚铜(0.3g)混合搅拌，油浴120℃加热反应2h，取样检测，基本反应完全，减压蒸除溶剂，残留物加水，乙酸乙酯搅拌，分液，水相乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得到7-硝基苯并噻吩(化合物6)，黄色固体1.61g，90％收率。
1H NMR(CDCl3)δ：8.41(1H，d，J＝7.6Hz)，8.15(1H，d，J＝7.6Hz)，7.67(1H，s)，7.54(1H，t，J＝7.6Hz)，7.49(1H，d，J＝7.6Hz)
或者，一步脱羧：
7-硝基-苯并噻吩-2羧酸甲酯(2.37g，0.01mol)，浓盐酸(5ml)，DMSO(20ml)，油浴150℃加热反应24h，停止加热，待反应液冷却至rt后，加入100ml水，搅拌，调节pH8～9，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得到7-硝基苯并噻吩(化合物6)，黄色固体0.7g。
核磁检测结果同前。
实施例4
实施例3的制备方法制得的7-硝基苯并噻吩(1.3g)溶于乙酸乙酯(30ml)中，加入钯碳(0.2g)，氢气置换3次，室温搅拌反应4h。取样检测，反应完全后，滤除钯碳，旋干得到7-氨基苯并噻吩1.1g。
MS(ESI)M+1＝150。
实施例5
实施例4的制备方法制得的7-硝基苯并噻吩(2g)溶于四氢呋喃(30ml)中，加入醋酸(3g)，冰浴冷却至10℃。加入锌粉(3g)，加毕，自然升温反应4h。取样检测，反应完全后，滤除固体，滤饼用四氢呋喃淋洗，滤液旋干，加水和乙酸乙酯搅拌，分液，水相乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干，得到7-氨基苯并噻吩1.1g。
MS(ESI)M+1＝150。
实施例6
实施例5的制备方法制得的7-氨基苯并噻吩(1.49g，0.01mol)，双(2-氯乙基)胺盐酸盐(1.77g，0.01mol，1eq)，碳酸钾(2.76g，0.02mol，2eq)，异丙醇(40ml)，混合搅拌，加热回流14小时。旋干溶剂，留物加水和乙酸乙酯搅拌，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得到粗品黄色油状物2.8g。
将上述粗品(2.8g)溶于20ml乙醇中，加入30％氯化氢乙醇溶液(3ml)搅拌，有白色固体析出，搅拌1h后抽滤，滤饼用冰乙醇淋洗，烘干，得到7-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐，白色固体2.11g，收率83％。由3-硝基水杨醛(化合物2)到7-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐的总收率为74.7％。
MS(ESI)：M+1＝219。
游离碱：1H NMR(CDCl3)δ：7.53(1H，t，J＝7.6Hz)，7.41(1H，d，J＝7.6Hz)，7.35～7.31(2H，m)，6.95(1H，d，J＝7.6Hz)，3.33～3.22(8H，m)，2.80(1H，m)
实施例7
7-氨基苯并噻吩(1.49g，0.01mol)，N-Boc-双(2-氯乙基)胺(2.41g，0.01mol，1eq)，碳酸钾(2.76g，0.02mol，2eq)，异丙醇(40ml)，混合搅拌，加热回流14小时。旋干溶剂，留物加水和乙酸乙酯搅拌，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得到粗品黄色油状物3.7g。柱层析纯化，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝30：1～10：1，得到白色固体2.4g(化合物9-2)，75％收率。
1H NMR(CDCl3)δ：7.57(1H，d，J＝7.6Hz)，7.44(1H，d，J＝7.6Hz)，7.38～7.34(2H，m)，6.95(1H，d，J＝7.6Hz)，3.69(4H，m)，3.20(4H，m)，1.53(9H，s)
实施例8
于500ml单口烧瓶中，二乙醇胺(1.1g，0.01mol，1eq)，碳酸钾(2.76g，0.02mol，2eq)，乙腈(300ml)混合搅拌，加入反式-对甲苯磺酸-2-(4-Boc氨基环己基)乙酯(3.97g，0.01mol，1.1eq)加毕，油浴升温至75℃，搅拌反应过夜(8h)。取样检测，原料基本反应完全，停止加热，待反应液冷却至rt后，旋干溶剂，残留物加水和乙酸乙酯溶解，搅拌溶清后，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得到粗品淡黄色固体3.2g
MS(ESI)m/z:M+1＝331。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.38(1H，br)，3.62(4H，t，J＝5.6Hz)，3.36(1H，br)，2.65(6H，m)，2.56(2H，m)，1.99(2H，m)，1.75(2H，m)，1.44(9H，s)，1.38(2H，m)，1.29(1H，m)，1.04(4H，m)
上述粗品3.2g溶于20ml的DCM中，加入三乙胺(2.53g，0.025mol，2.5eq)冰浴冷却混合搅拌，待反应液冷却至10℃以下，缓慢加入甲烷磺酰氯(2.42g，0.021mol，2.1eq)。加毕，自然升温搅拌反应2h。取样检测，待原料反应完全后，将反应液倒入冰的1N盐酸中搅拌，调节pH6～7，分液，水相用DCM萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得到化合物8-3粗品5g，可直接用于下一步反应。
实施例9
实施例8所制得的化合物8-3(4.86g，0.01mol)、7-氨基苯并噻吩(化合物7)(1.49g，0.01mol，1eq)、碳酸钾(2.76g，0.02mol，2eq)和异丙醇(50ml)，混合搅拌，加热回流反应14小时。旋干溶剂，残留物加水和乙酸乙酯搅拌，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得到粗品黄色油状物6g。柱层析纯化，洗脱剂石油醚：乙酸乙酯＝1：1～0：1，得到化合物9-1，类白色固体3g。
上述化合物9-1(3g)，无水乙醇20ml，混合搅拌，加入氯化氢乙醇溶液(3ml)后，油浴升温55℃搅拌反应，随着反应有白色固体析出，反应2h后，取样检测原料反应完全，停止加热，待反应液冷却至室温后，抽滤，滤饼用乙醇淋洗，烘干后得到类白色固体A2.53g。
上述盐酸盐中间体A 2.53g(0.006mol)、二氯甲烷(35ml)和三乙胺(1.7ml，0.012mol，2eq)混合，冰浴冷却至10℃以下，加入二甲氨基甲酰氯(0.71g，0.0066mol，1.1eq)。加毕，自然升温反应2h。取样检测，原料基本反应完全。冰浴冷却下，反应液用1N稀盐酸调节pH6～7，分液，水相二氯甲烷(30ml*2)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得到粗品2.7g淡黄色固体。
粗品经柱层析纯化，洗脱剂：二氯甲烷：甲醇＝50：1～30：1，和乙酸乙酯重结晶，得到化合物I，白色固体1.3g。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.52(1H d,J＝7.6Hz)，7.41(1H d,J＝5.2Hz)，7.32(2Hm)，6.94(1H d,J＝7.6Hz)，4.12(1H d,J＝7.6Hz)，3.59(1H m)，3.29(4H s)，2.88(6H s)，2.72(4H m)，2.50(2H m)，2.03(2H m)，1.79(2H m)，1.50(2H m)，1.26(1H m)，1.11(4H m)；
MS(ESI)m/z:M+1＝415。
实施例10
于100ml单口烧瓶中，加入反式-对甲苯磺酸-2-(4-(3,3-二甲基脲)环己基)乙酯(1.47g，0.004mol)、二乙醇胺(0.46g，0.0044mol，1.1eq)、碳酸钾(1.1g，0.008mol，2eq)和乙腈(40ml)，混合搅拌，油浴75℃加热反应过夜。取样检测，原料反应完全后，停止加热。待反应液冷却至室温后，旋干溶剂，残留物加水(50ml)和二氯甲烷(30ml)搅拌溶清，分液。水相用二氯甲烷(50ml*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得到粗品淡黄色固体1.3g，直接下一步反应。
上述粗品1.3g溶于20ml的DCM中，加入三乙胺(1g，0.01mol，2.5eq)冰浴冷却，混合搅拌，待反应液冷却至10℃以下，缓慢加入甲烷磺酰氯(1g，0.0084mol，2.1eq)。加毕，自然升温搅拌反应2h。取样检测，待原料反应完全后，将反应液倒入冰的1N盐酸中搅拌，调节pH6～7，分液，水相用DCM萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得到化合物8-4粗品2g，可直接用于下一步反应。
实施例11
实施例10所制得的化合物8-4(1.83g，0.004mol)，7-氨基苯并噻吩(化合物7)(0.6g，0.004mol)，碳酸钾(1.1g，0.008mol，2eq)，叔丁醇(30ml)，混合搅拌，100℃加热反应14小时。旋干溶剂，残留物加水和乙酸乙酯搅拌，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干，得到粗品黄色油状物2g。柱层析纯化，洗脱剂二氯甲烷：甲醇＝50：1～30：1，得到类白色固体1.2g，经乙酸乙酯重结晶，得到白色固体0.84g(化合物I)。
Claims (10)
1.一种7-哌嗪基苯并噻吩或其盐的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：
(1)化合物3与化合物4进行取代关环反应，得到化合物5；
(2)化合物5进行水解脱羧，得到化合物6；
(3)对化合物6进行硝基还原反应，得到化合物7；
(4)化合物7与化合物8-1的盐进行反应，即得；
其中，X为对甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、甲烷磺酰氧基或卤素；R1为C1-C6的烷基或苄基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，X为对甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或甲烷磺酰氧基，化合物3按下述方法制得：
1)将化合物1和硝化试剂进行硝化反应，得到化合物2；
2)化合物2和取代试剂进行羟基取代反应，即得；
或者，化合物2进行羟基取代反应，即得；
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述羟基取代反应在碱存在下进行，所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种；
所述碱和化合物2的摩尔比为2:1-3:1；
所述取代试剂为对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯或甲烷磺酰氯；
所述取代试剂和化合物2的摩尔比为1:1-1:1.05；
所述羟基取代反应的温度为室温；
所述羟基取代反应的时间为2-4h；
和/或，所述羟基取代反应的溶剂为二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，化合物3与化合物4的摩尔比为1:1-1:1.1；
步骤(1)中，所述取代关环反应在碱存在和氮气保护下进行，所述碱较佳地为碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种；
步骤(1)中，所述碱和化合物3的摩尔比为1.2:1-1.5:1；
步骤(1)中，所述取代关环反应的温度为室温；
步骤(1)中，所述取代关环反应的时间为2-6h；
和/或，步骤(1)中，所述取代关环反应的溶剂为DMF或N-甲基吡咯烷酮。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述水解脱羧分两步进行：先在碱存在下进行水解反应，调酸后再进行脱羧反应；所述碱较佳地为氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种；所述水解反应的温度较佳地为室温；所述水解反应的时间较佳地为1-2h；所述水解反应的溶剂较佳地为醇水溶液；所述调酸较佳地为调节pH值至1-2；所述脱羧反应的催化剂较佳地为铜粉和/或氧化亚铜；所述脱羧反应的温度较佳地为120-150℃；所述脱羧反应的时间较佳地为2-8h；所述脱羧反应的溶剂较佳地为喹啉、DMF或吡啶；
或者，步骤(2)中，所述水解脱羧一步进行，所述水解脱羧的反应溶剂为氯化氢水溶液或者为氯化钠、二甲亚砜和水的混合溶液；所述水解脱羧的温度为100-200℃，所述水解脱羧的时间为6-8h。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述硝基还原反应采用钯碳、锌粉醋酸、铁粉盐酸、保险粉或水合肼的还原条件。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述反应在碱存在下进行，所述碱为碳酸钾、碳酸钠和三乙胺中的一种或多种；
步骤(4)中，所述化合物8-1的盐为盐酸盐；
步骤(4)中，所述反应的温度为回流温度；
步骤(4)中，所述反应的时间为14-24h；
和/或，步骤(4)中，所述反应的溶剂为异丙醇、正丁醇或DMF。
8.如权利要求1-7任一项所述的制备方法，其特征再也，除包括前述步骤(1)-(4)之外，还进一步包括步骤(4)之后的成盐步骤(5)：将步骤(4)的产物与氯化氢的醇溶液混合搅拌，对析出物进行后处理，以制备得到7-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐。
9.一种化合物9或其盐的制备方法，其特征在于，其包括下述步骤：
权利要求1-6任一项中所述的步骤(1)-(3)；
(4)化合物7与化合物8或其盐进行反应，得到化合物9；
其中，X为对甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、甲烷磺酰氧基或卤素；L为离去基团；
R2为H、氨基保护基、
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述氨基保护基为-Boc、-Cbz或-Bn；
L为对甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、甲烷磺酰氧基或卤素；
步骤(4)中，所述反应在碱存在下进行，所述碱为碳酸钾、碳酸钠和三乙胺中的一种或多种；
步骤(4)中，所述反应的温度为回流温度；
步骤(4)中，所述反应的时间为14-24h；
和/或，步骤(4)中，所述反应的溶剂为异丙醇、正丁醇或DMF。
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|---|---|---|---|---|
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| CN103242290A (zh) * | 2013-05-21 | 2013-08-14 | 苏州科捷生物医药有限公司 | 6-叔丁基-4,5,6,7-四氢苯并噻吩-2-胺的制备方法 |
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2018
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