CN102796044A - 2,3,4,5-四氢-1h-2-苯并氮杂卓-1-酮衍生物的化学合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂卓-1-酮衍生物的化学合成方法,本发明的合成方法是以取代的邻卤苯甲酸为原料与醇反应,得到相应的取代酸酯;与丙烯腈反应得2-(2’-氰基烯基)苯甲酸酯衍生物中间体;在醇盐的条件下闭环得2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂卓-1-酮衍生物。本方法具有反应步骤少、收率高的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂卓-1-酮衍生物的化学合成方法。
背景技术
2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂卓-1-酮衍生物是一类重要的医药中间体,尤其在精神***及神经衰弱的药物中有很大需求,因此对该类化合物的合成具有广阔的应用前景。
目前对于2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂卓-1-酮衍生物的化学化学合成方法主要有Schmidt重排和Beckmann重排两种方法。Schmidt重排是以3,4-二氢-1(2H)-萘酮和叠氮酸为原料,Beckmann重排是以3,4-二氢-1(2H)-萘酮和羟胺为原料。两种合成反应式如下:
这两种化学合成方法由于在重排过程中芳基迁移在动力学上大于烷基,使得反应的重排主产物为1,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂卓-1-酮衍生物,而2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂卓-1-酮衍生物仅为其中的副产物。总的来说,这两种路线由于反应本身重排机理的限制使得2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂卓-1-酮衍生物很难成为反应的主产物。造成反应收率很低,同时分离困难。
发明内容
本发明的目的是克服现有的两种重排反应合成方法的缺陷,提供一种高收率的2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂卓-1-酮衍生物的化学合成方法。
本发明的化学反应式如下:
(A)、取邻卤苯甲酸衍生物,在醇中通过SOCl2回流条件下进行酯化反应,反应结束后,浓缩反应液,之后加入水,用甲基叔丁基醚萃取,合并有机相,并用饱和NaHCO3溶液洗涤,饱和食盐水洗涤,干燥浓缩得相应邻卤苯甲酸酯;
(B)、取上步所得的邻卤苯甲酸酯,随后在强极性非质子溶剂中,在有机碱、钯及催化剂的条件下,与丙烯腈进行加热回流反应,冷却至室温,加入到冰水中,用石油醚萃取,有机相用1M盐酸,饱和氯化铵,饱和盐水洗,干燥浓缩,加入硅胶脱色过柱得2-(2’-氰基烯基)苯甲酸酯中间体;
(C)、取上步所得的2-(2’-氰基烯基)苯甲酸酯中间体,在有机碱、醇盐及催化剂的条件下,进行闭环反应,反应后过滤浓缩,加入到水中,用石油醚萃取,有机相用1M盐酸和饱和食盐水洗,干燥浓缩,用甲基叔丁基醚(MTEB)重结晶,得2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂卓-1-酮衍生物。
本发明的进一步改进在于:邻卤苯甲酸衍生物,其中R1、R2和R3独立选自:氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或苯基及取代苯基;X选自F、Cl、Br、I。
本发明的进一步改进在于:酯化反应所用的醇为甲醇或乙醇。
本发明的进一步改进在于:步骤B中所用的有机碱为三乙胺、三乙醇胺、吡啶或哌啶。
本发明的进一步改进在于:步骤B中所用的强极性非质子溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
本发明的进一步改进在于:步骤B中所用的催化剂为乙酸钯。
本发明的进一步改进在于:步骤C中的闭环反应中所述的醇盐为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾中的一种。
本发明的进一步改进在于:步骤C中的闭环反应中所述的有机碱为三乙胺、三乙醇胺、吡啶或哌啶。
本发明的进一步改进在于:步骤C中的闭环反应中所述的催化剂为镭内镍。
本发明与现有技术相比具有以下优点:本发明的2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂卓-1-酮衍生物的化学合成方法,其关键点在于关环反应使得庚内酰胺结构形成。这种合成途径直接关环,不存在异构化的缺陷,提高了反应的收率,为该类化合物的高效合成提供了新途径。
具体实施方式:
为了加深对本发明的了解,下面将结合实施例对本发明作进一步详述,下列实施例仅用于解释本发明,并不构成对本发明保护范围的限定。
实施例1:
邻溴苯甲酸甲酯的合成:
将20.0g邻溴苯甲酸和200ml甲醇加入500ml的三口圆底烧瓶中,搅拌溶解,室温下加入SOCl217.8g ,滴毕在回流下反应8h ,浓缩反应液,加入500ml水,用500ml的甲基叔丁基醚萃取,合并有机相,并用饱和NaHCO3溶液洗涤,饱和食盐水洗涤,干燥浓缩得邻溴苯甲酸甲酯22.5g ,收率98% 。
2-(2’-氰基乙烯基)苯甲酸甲酯的合成:
将18.0g的邻溴苯甲酸甲酯、8.4g 丙烯腈、15.9g 三乙胺、0.3g 乙酸钯、170ml DMF和0.8g 三苯基膦依次加入500ml 的三口圆底烧瓶中,机械搅拌,加热回流反应10h ,冷却至室温,加入到冰水中,用石油醚萃取,有机相用1M盐酸,饱和氯化铵,饱和盐水洗,干燥浓缩,加入硅胶脱色过柱得12.5g 淡黄色固体2-(2’-氰基乙烯基)苯甲酸乙酯,收率74% 。
2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂卓-1-酮的合成:
在500ml 的三口烧瓶中,氮气保护磁力搅拌下加入1.1g Re-Ni ,然后依次加入10.0g 2-(2’-氰基乙烯基)苯甲酸甲酯、1.0g TEA、0.8g 甲醇钠和190ml 甲醇,加热至80℃ ,加氢反应10h ,过滤浓缩,加入到水中,用石油醚萃取,有机相用1M盐酸和饱和食盐水洗,干燥浓缩,用甲基叔丁基醚(MTEB)重结晶,得5.8g 2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂卓-1-酮。母液加入硅胶脱色过柱的2.6g 类白色固体,收率67% 。熔点 99.5–100.5℃。1HNMR in CDCl3:δH = 7.96 (1H, NH), 7.67 (1H, H9),7.35 (1H, H7), 7.29 (1H, H8), 7.14 (1H, H6), 3.12 (2H, H3),2.87 (2H, H5), 2.04 (2H, H4)。
实施例2
2-溴-6-甲氧基苯甲酸甲酯的合成:
将23.1g 2-溴-6-甲氧基苯甲酸和200ml甲醇加入500ml的三口圆底烧瓶中,搅拌溶解,室温下加入SOCl217.8g ,滴毕在回流下反应8h ,浓缩反应液,加入500ml水,用500ml的甲基叔丁基醚萃取,合并有机相,并用饱和NaHCO3溶液洗涤,饱和食盐水洗涤,干燥浓缩得2-溴-6-甲氧基苯甲酸甲酯23.5g ,收率96% 。
2-(2’-氰基乙烯基)-6-甲氧基苯甲酸甲酯的合成:
将20.0g的2-溴-6-甲氧基苯甲酸甲酯、8.4g丙烯腈、15.9g 三乙胺、0.3g 乙酸钯、170ml DMF和0.8g 三苯基膦依次加入500ml 的三口圆底烧瓶中,机械搅拌,加热回流反应10h ,冷却至室温,加入到冰水中,用石油醚萃取,有机相用1M盐酸,饱和氯化铵,饱和盐水洗,干燥浓缩,加入硅胶脱色过柱得12.9g 黄色固体2-(2’-氰基乙烯基)-6-甲氧基苯甲酸乙酯,收率69% 。
2,3,4,5-四氢-6-甲氧基-1H-2-苯并氮杂卓-1-酮的合成:
在500ml 的三口烧瓶中,氮气保护磁力搅拌下加入1.1g Re-Ni ,然后依次加入10.0g 2-(2’-氰基乙烯基)-6-甲氧基苯甲酸甲酯、1.0g TEA、0.8g 甲醇钠和200ml 甲醇,加热至80℃ ,加氢反应10h ,过滤浓缩,加入到水中,用石油醚萃取,有机相用1M盐酸和饱和食盐水洗,干燥浓缩,用甲基叔丁基醚(MTEB)重结晶,得5.5g 黄色晶体2,3,4,5-四氢-6-甲氧基-1H-2-苯并氮杂卓-1-酮,收率62.5% 。熔点104–106℃。1HNMR in CDCl3:δH = 7.31–7.24 (2H, H8, H9), 6.98 (1H, H7), 6.51 (1H, NH),3.84 (3H, OCH3), 3.10 (2H, H3), 2.95 (2H, H5), 1.95 (2H, H4)。
实施例3
2-溴-7-甲氧基苯甲酸甲酯的合成:
将23.1g 2-溴-7-甲氧基苯甲酸和200ml甲醇加入500ml的三口圆底烧瓶中,搅拌溶解,室温下加入SOCl217.8g ,滴毕在回流下反应8h ,浓缩反应液,加入500ml水,用500ml的甲基叔丁基醚萃取,合并有机相,并用饱和NaHCO3溶液洗涤,饱和食盐水洗涤,干燥浓缩得2-溴-7-甲氧基苯甲酸甲酯23.2g ,收率95% 。
2-(2’-氰基乙烯基)-7-甲氧基苯甲酸甲酯的合成:
将20.0g的2-溴-7-甲氧基苯甲酸甲酯、8.4g丙烯腈、15.9g 三乙胺、0.3g 乙酸钯、170ml DMF和0.8g 三苯基膦依次加入500ml 的三口圆底烧瓶中,机械搅拌,加热回流反应10h ,冷却至室温,加入到冰水中,用石油醚萃取,有机相用1M盐酸,饱和氯化铵,饱和盐水洗,干燥浓缩,加入硅胶脱色过柱得13.1g 2-(2’-氰基乙烯基)-7-甲氧基苯甲酸乙酯,收率70% 。
2,3,4,5-四氢-7-甲氧基-1H-2-苯并氮杂卓-1-酮的合成:
在500ml 的三口烧瓶中,氮气保护磁力搅拌下加入1.1g Re-Ni ,然后依次加入10.0g 2-(2’-氰基乙烯基)-6-甲氧基苯甲酸甲酯、1.0g TEA、0.8g 甲醇钠和200ml 甲醇,加热至80℃ ,加氢反应10h ,过滤浓缩,加入到水中,用石油醚萃取,有机相用1M盐酸和饱和食盐水洗,干燥浓缩,用甲基叔丁基醚(MTEB)重结晶,得5.7g 黄色晶体2,3,4,5-四氢-6-甲氧基-1H-2-苯并氮杂卓-1-酮,收率65% 。熔点155–157℃。1HNMR in CDCl3:δH = 7.68 (1H, H9), 6.89(1H, NH), 6.84 (1H, H8), 6.71 (1H, H6), 3.84 (3H, OCH3), 3.14 (2H, H3), 2.84 (2H, H5), 2.01 (2H, H4)。
本发明的2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂卓-1-酮衍生物的化学合成方法,其关键点在于关环反应使得庚内酰胺结构形成。这种合成途径直接关环,不存在异构化的缺陷,提高了反应的收率,为该类化合物的高效合成提供了新途径。
Claims (9)
1.一种2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂卓-1-酮衍生物的化学合成方法,其特征在于:化学反应式如下:
(A)、取邻卤苯甲酸衍生物和醇,搅拌溶解,室温下加入SOCl2,滴毕在回流下进行酯化反应,反应结束后,浓缩反应液,之后加入水,萃取,合并有机相,干燥浓缩得相应邻卤苯甲酸酯;
(B)、取上步所得的邻卤苯甲酸酯,随后在强极性非质子溶剂中,在有机碱、钯及催化剂的条件下,与丙烯腈进行加热回流反应,反应结束后,冷却至室温,加入到冰水中,萃取,干燥浓缩,得2-(2’-氰基烯基)苯甲酸酯中间体;
(C)、取上步所得的2-(2’-氰基烯基)苯甲酸酯中间体,在有机碱、醇盐及催化剂的条件下,进行闭环反应,反应后过滤浓缩,加入到水中,萃取,干燥浓缩,重结晶,得2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂卓-1-酮衍生物。
2.根据权利要求1所述的2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂卓-1-酮衍生物的化学合成方法,其特征在于:邻卤苯甲酸衍生物,其中R1、R2和R3独立选自:氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或苯基及取代苯基;X选自F、Cl、Br、I。
3.权利要求书1所述的2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂卓-1-酮衍生物的化学合成方法,其特征在于:所述酯化反应所用的醇为甲醇或乙醇。
4.权利要求书1所述的2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂卓-1-酮衍生物的化学合成方法,其特征在于:所述步骤B中所用的有机碱为三乙胺、三乙醇胺、吡啶或哌啶。
5.权利要求书1所述的2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂卓-1-酮衍生物的化学合成方法,其特征在于:所述步骤B中所用的强极性非质子溶剂为二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
6.权利要求书1所述的2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂卓-1-酮衍生物的化学合成方法,其特征在于:所述步骤B中所用的催化剂为乙酸钯。
7.权利要求书1所述的2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂卓-1-酮衍生物的化学合成方法,其特征在于:所述步骤C中的闭环反应中所述的醇盐为甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾中的一种。
8.权利要求书1所述的2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂卓-1-酮衍生物的化学合成方法,其特征在于:所述步骤C中的闭环反应中所述的有机碱为三乙胺、三乙醇胺、吡啶或哌啶。
9.权利要求书1所述的2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂卓-1-酮衍生物的化学合成方法,其特征在于:所述步骤C中的闭环反应中所述的催化剂为镭内镍。
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