CN110507608A - 一种盐酸法舒地尔注射液制备工艺 - Google Patents

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Abstract

一种盐酸法舒地尔注射液制备工艺，由以下步骤完成，在浓配罐内加入注射用水，投入葡萄糖或氯化纳溶于浓配罐内，搅拌至完全溶解，投入活性炭吸附，脱炭并趁热过滤到稀配罐。盐酸法舒地尔溶解并导入至稀配罐，调节药液pH，再搅拌，回滤，然后灌装、灭菌、包装。本发明提供了盐酸法舒地尔注射液新的生产制备工艺。本发明的生产制备工艺具有良好杀菌灭菌效果。

Description

一种盐酸法舒地尔注射液制备工艺
技术领域
本发明涉及到一种注射液及制备工艺。属于注射液医药生产领域。
背景技术
盐酸法舒地尔注射液为无色或微黄色澄明液体，抑制平滑肌收缩最终阶段的肌球蛋白轻链磷酸化，使血管扩张。本品只可静脉点滴使用，不可采用其它途径给药。适应于改善和预防蛛网膜下腔出血术后的脑血管痉挛及引起的脑缺血症状。
在注射的生产过程中，无菌生产一直是注射液生产的关键，要在生产注射液的过程中，进行多次灭菌，以达到细菌总数控制在合格数量以内。
盐酸法舒地尔注射液生产过程中也是一样，必须控制细菌总数。现在的控制办法主要为，在高洁净生产环境区内，完成配制药业后，在浓配罐内时行一次活性炭吸附除菌除杂质。然后再过滤脱炭，完成灭菌。依赖于该种方式时，要达到更好的灭菌效果，必须是添加足够量的活性炭，以及活性炭在浓配罐中必须搅拌混合足够的时间，才能达到更好地对细菌吸附。
可见，当浓配罐内的活性炭数量过多，并且吸附时间过长之后，会吸附掉浓配罐内的药业的有效成份，使最后成品的有效成份量降低，并且如果活性炭添加数量过多，会对药液形成新的污染，并增加后期脱炭的工序和成本。因此，在现有盐酸法舒地尔注射液生产过程中，必须控制活性炭的用量，在杀菌效果与活性炭用量上进行平衡取舍，适当降低杀菌要求，满足细菌数量在规定控制数量以内达标即可，未曾更进一步地控制细菌数量。
对于盐酸法舒地尔注射液来讲，直接输入于人体血液内，其中含有的细菌数量越低，理论上则更安全，而细菌生长的速度是比较快的，并且不知种类的细菌可以在各种复杂的环境中生长，因此，如果前期包装在药液内的细菌数量越低，后期在库存的一段时间里药液内生长的细菌数量当然越少。在药液生产期中，对液体内进行有效杀菌非常重要。
因此，在现有注盐酸法舒地尔注射液生产方式中，即希望更好地控制细菌数量，又提心流失药效，并增加过滤成本，属于难以解决的问题矛盾。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种盐酸法舒地尔注射液制备工艺。
本发明提供的盐酸法舒地尔注射液制备工艺，由以下步骤完成，
(1)、在浓配罐内加入水温为75℃以上，配制量总体积45-55％的注射用水，
(2)、投入处方量的药物溶于浓配罐内，搅拌至完全溶解，
(3)、投入活性炭，开启蒸汽阀加热煮沸，不断搅拌保温吸附；
(4)、启动循环脱炭；
(5)、将药液降温至50-60℃，趁热过滤到稀配罐。
(6)、溶解罐内加入注射用水，注射用水温控制在50-60℃；加入处方量的盐酸法舒地尔，搅拌至完全溶解，导入至稀配罐；
(7)、加注射用水到稀配罐至配制量的90％，搅拌，同时加入稀盐酸调节药液pH至4.0～4.3，调节药液温度50-60℃，补足注射用水至全量，再搅拌，回滤；
(4)、取中间体监测药液pH；
(5)、药液再经过滤、灌装、灭菌、包装。
如上所述的一种盐酸法舒地尔注射液的制备工艺，更进一步说明为：
所述投入处方量的药物溶于浓配罐内，搅拌至完全溶解，具体为：搅拌5分钟直至完全溶解，并随后用0.1mol/L HCl调节pH为2.0～3.0；
所述的投入活性炭，开启蒸汽阀加热煮沸，不断搅拌保温吸附，具体为：投入总体积0.2‰w/v至0.4‰w/v的活性炭，开启蒸汽阀加热煮沸，不断搅拌保温吸附10min以上；
所述的启动循环脱炭，具体为：脱炭循环20分钟；
所述的将药液降温至50-60℃，具体为：打开冷却水阀门将药液降温至50-60℃；
所述的加入稀盐酸调节药液pH至4.0～4.3，具体为稀盐酸为0.1mol/L；
补足注射用水至全量后，再搅拌10分钟，回滤25分钟；
所述的药液再经过滤、灌装、灭菌、包装，具体为：经钛滤，0.45微孔滤膜，0.22μm除菌过滤回滤至可见异物合格并置换后灌装，灌装温度控制在50-60℃。
如上所述的一种盐酸法舒地尔注射液的制备工艺，更进一步说明为：
所述的药物为无水葡萄糖、氯化钠之一。
如上所述的一种盐酸法舒地尔注射液的制备工艺，更进一步说明为：
所述的步骤还包括，在将药物投入浓配罐内之前，先将药物在超声罐内溶解并进行第一次杀菌，具体为：
在超声罐中加入药物5倍体积以上的注射用水，并将药物投入到超声罐中，超声音振荡8-10分钟进行第一次杀菌，并同时溶解药物于注射用水中；将溶解药物的注射用水投入浓配罐内，完成药物溶于浓配罐。
如上所述的一种盐酸法舒地尔注射液的制备工艺，更进一步说明为：
所述的超声振荡参数为：声强为1-5W/cm2、频率30-40KHz，超声罐底部产生10.5μm振幅；超声输出功率为45-55w、超声波形为脉冲波，脉冲宽度8-12ms。
如上所述的一种盐酸法舒地尔注射液的制备工艺，更进一步说明为：
所述的步骤还包括，在投入活性炭投入活性炭之前，在浓配罐内进行低压沸腾剪切水杀菌；
所述的低压沸腾剪切水杀菌具体为，将浓配罐内加热至75-80℃，然后抽取负压至浓配罐内为负压，然后持续对浓配罐加热，使浓配罐内产生沸腾，利用水沸腾产生的剪切力进行杀菌。
如上所述的一种盐酸法舒地尔注射液的制备工艺，更进一步说明为：
所述的低压沸腾剪切水杀菌具体为，抽取负压至浓配罐内压力为-62KPa至-54KPa，然后持续对浓配罐加热，并持续抽取罐内负压，并保持浓配罐内压力为-62KPa至-54KPa，使浓配罐内在此条件下产生沸腾23分钟。
如上所述的一种盐酸法舒地尔注射液的制备工艺，更进一步说明为：
所述的步骤还包括，在取中间体监测药液pH之前，在稀配罐内进行回流水剪切杀菌；回流水剪切杀菌具体为，搅动稀配罐内液体反复旋转20-25分钟。
如上所述的一种盐酸法舒地尔注射液的制备工艺，更进一步说明为：
所述的搅动稀配罐内液体反复旋转，具体为，先搅动稀配罐内液体顺时旋转1-3分钟，再搅动稀配罐内液体逆时旋转1-3分钟，如此反复旋转，并每隔1-3分钟转换一次旋转方向，产生高剪切力；
搅动稀配罐内液体反复旋转的搅动方法为：若干第一组回流泵的出水口以顺时针方向并从稀配罐内圆切线方向设置在稀配罐外壁上，第一组回流泵的入水口设置在稀配罐底部，上述设置的第一组回流泵完成稀配罐内顺时针方向旋转的搅动；
若干第二组回流泵的出水口以逆时针方向并从稀配罐内圆切线方向设置在稀配罐外壁上，第二组回流泵的入水口设置在稀配罐底部，上述设置的第二组回流泵完成稀配罐内逆时针方向旋转的搅动；
上述第一组回流泵与第二组回流泵反复交替开启，使稀配罐内液体反复旋转，产生高剪切力；
所述的出水口的出水参数为：流量大于50L/min，流速2-3.5m/s。
如上所述的一种盐酸法舒地尔注射液的制备工艺，更进一步说明为：
在灌装过程中，持续对稀配罐内液体反复旋转搅动；具体为，先搅动稀配罐内液体顺时旋转1-3分钟，再搅动稀配罐内液体逆时旋转1-3分钟，如此反复旋转，并每隔1-3分钟转换一次旋转方向，产生高剪切力；
直至稀配罐内药液罐装完成。
有益效果：
本发明提供了盐酸法舒地尔注射液新的生产制备工艺。
本发明的生产制备工艺具有良好杀菌灭菌效果。
在不投入更多的活性炭吸附杀菌的情况下，利于超声杀菌、浓配罐内沸腾水剪切力灭菌，稀配罐内回流水剪切力灭菌，多次灭菌步骤，更好地降低了药液内的细菌总量。或者在保持现有药液内的细菌总量不变且产品合格的情况下，本发明可以少投入活性炭的用量，以及减少活性炭吸附的时间，以保持药液的有效成份。
具体实施方式
本发明步骤包括浓配、稀释，最后进行罐装。
实施例一：
制备100ml输液袋的盐酸法舒地尔葡萄糖注射液。
配比如下：
实施例二：
制备100ml输液袋的盐酸法舒地尔氯化纳注射液。
配比如下：
实施例三：
制备100ml输液袋的盐酸法舒地尔葡萄糖注射液。配制工艺过程中避光操作。
根据生产指令和工艺参数要求，在浓配罐内加入水温为80℃以上配制量总体积50％的注射用水，投入处方量的无水葡萄糖溶于浓配罐内，开启搅拌5分钟直至完全溶解，用适量0.1mol/L HCl调节pH为2.0～3.0。
投入总体积0.2‰(w/v)的活性炭，开启蒸汽阀加热煮沸，不断搅拌保温吸附15min左右。
脱炭循环20分钟，并打开冷却水阀门，将药液降温至50-60℃。
趁热过滤到目标稀配罐。
取超声罐，加入适量注射用水，注射用水温控制在50-60℃，再加入处方量的盐酸法舒地尔，充分搅拌10分钟直至盐酸法舒地尔完全溶解，以溶液澄清为准，立即加入目标稀配罐内。
打开注射用水阀门，加注射用水到目标稀配罐至配制量的90％，开启搅拌10分钟，同时加入稀盐酸(0.1mol/L)适量调节药液pH至4.0～4.3，调节药液温度50-60℃。
补足注射用水至全量，再搅拌10分钟，同时启动药液泵经回滤***回滤25分钟。
取样口取样送至中间体检测室进行检测。
检测合格的中间体经钛滤，0.45微孔滤膜，0.22μm除菌过滤回滤至可见异物合格并置换后灌装，灌装温度控制在50-60℃，灌装过程的最低温度不得低于50℃。
灭菌、包装。
实施例四：
制备100ml输液袋的盐酸法舒地尔氯化纳注射液。配制工艺过程中避光操作。
根据生产指令和工艺参数要求，在浓配罐内加入水温为80℃以上配制量总体积50％的注射用水。
投入处方量的氯化钠溶于浓配罐内，开启搅拌5分钟直至原料完全溶解。
再投入现体积0.4‰(w/v)的活性炭，开启蒸汽阀加热煮沸，不断搅拌保温吸附15min左右。
脱炭循环20分钟并打开冷却水阀门将药液降温至50-60℃，趁热过滤到目标稀配罐。
取超声罐，加入5L注射用水，注射用水温控制在50-60℃，再加入处方量的盐酸法舒地尔，充分搅拌10分钟直至盐酸法舒地尔完全溶解(溶液澄清)，立即加入目标稀配罐内。
打开注射用水阀门，加注射用水到目标稀配罐至配制量的90％，开启搅拌10分钟，同时加入0.1mol/L的稀盐酸或氢氧化钠适量调节药液pH至5.0～6.0，调节药液温度50-60℃。
补足注射用水至全量，再搅拌10分钟，同时启动药液泵经回滤***回滤25分钟。
在取样口取样送至中间体检测室进行检测。
检测合格的中间体经钛滤，0.45微孔滤膜，0.22μm除菌过滤回滤至可见异物合格并置换后灌装，灌装温度控制在50-60℃，灌装过程的最低温度不得低于50℃。
灭菌、包装。
实施例五：
制备100ml输液袋的盐酸法舒地尔葡萄糖注射液。配制工艺过程中避光操作。
1、先将葡萄糖在超声罐内溶解并进行第一次杀菌，具体为：
在超声罐中加入100L以上的注射用水，并将葡萄糖投入到超声罐中，超声音振荡8-10分钟，超声振荡声强为1-5W/cm2、频率30-40KHz，超声罐底部产生10.5μm振幅；超声输出功率为45-55w、超声波形为脉冲波，脉冲宽度8-12ms。以此进行第一次杀菌并同时溶解葡萄糖于注射用水中。
如果配制批次的数量太大，一次超声罐的容量无法溶解葡萄糖，可以将葡萄糖分两次或多次分别到超声罐内杀菌并溶解。
2、在浓配罐内加入水温为80℃以上配制量总体积50％的注射用水，将溶解葡萄糖的注射用水投入浓配罐内，开启搅拌5分钟直至完全溶解。
3、在搅拌至完全溶解后，将浓配罐内加热至75-80℃，然后抽取负压至浓配罐内压力为-62KPa至-54KPa，然后持续对浓配罐加热，并持续抽取罐内负压，并保持浓配罐内压力为-62KPa至-54KPa，使浓配罐内在此条件下产生沸腾23分钟，利用水沸腾产生的剪切力进行杀菌。
4、用适量0.1mol/L HCl调节pH为2.0～3.0。
5、再投入总体积0.2‰(w/v)的活性炭，开启蒸汽阀加热煮沸，不断搅拌保温吸附15min左右。
6、脱炭循环20分钟，并打开冷却水阀门，将药液降温至50-60℃。
趁热过滤到目标稀配罐。
7、取超声罐，加入5L注射用水，注射用水温控制在50-60℃，再加入处方量的盐酸法舒地尔，开动超声振荡，声强为1-5W/cm2、频率30-40KHz，超声罐底部产生10.5μm振幅；超声输出功率为45-55w、超声波形为脉冲波，脉冲宽度8-12ms。超声振荡10分钟直至盐酸法舒地尔完全溶解，以溶液澄清为准，立即加入目标稀配罐内。如果配制批次的数量太大，一次超声罐的容量无法溶解盐酸法舒地尔，可以将盐酸法舒地尔分两次或多次分别到超声罐内杀菌并溶解。
8、打开注射用水阀门，加注射用水到目标稀配罐至配制量的90％，开启搅拌10分钟，同时加入稀盐酸(0.1mol/L)适量调节药液pH至4.0～4.3，调节药液温度50-60℃。
9、补足注射用水至全量，再搅拌10分钟，然后搅动稀配罐内液体反复旋转20-25分钟，反复旋转为：搅动稀配罐内液体顺时针旋转1-3分钟，然后从逆向再搅动稀配罐内液体旋转1-3分钟，如此反复旋转，并每隔1-3分钟转换一次旋转方向，产生高剪切力；进行回流水剪切杀菌。
搅动稀配罐内液体反复旋转的搅动装置为：在稀配罐上设置两组回流泵，第一组回流泵用于搅动稀配罐内液体顺时针旋转，第二组回流泵用于搅动稀配罐内液体逆时针旋转。
第一组回流泵的出水口以顺时针方向并从稀配罐内圆切线方向设置在稀配罐外壁上，例如，第一组回流泵设置5个出水口，均匀地从上到下分布在稀配罐外壁上。当这5个出水口高速沿切线方向向稀配罐内喷入液体时，就会搅动稀配罐内的药液顺时针旋转。
第一组回流泵的入水口设置在稀配罐内的底部，从稀配罐内的底部吸入药液。因此药液就是通过第一组回流泵进行循环。
第二组回流泵的出水口以逆时针方向并从稀配罐内圆切线方向设置在稀配罐外壁上，其余结构参考第一组回流泵。第二组回流泵搅动稀配罐内的药液逆时针旋转。
上述第一组回流泵与第二组回流泵反复交替开启，使稀配罐内液体反复旋转，产生高剪切力。
所述的出水口的出水参数为：流量大于50L/min，流速2-3.5m/s。
10、启动药液泵经回滤***回滤25分钟。
11、取样口取样送至中间体检测室进行检测。
12、检测合格的中间体经钛滤，0.45微孔滤膜，0.22μm除菌过滤回滤至可见异物合格并置换后灌装，灌装温度控制在50-60℃，灌装过程的最低温度不得低于50℃。
灌装过程中，持续对稀配罐内液体反复旋转搅动；具体为，搅动稀配罐内液体旋转3-5分钟，然后从逆向再搅动稀配罐内液体旋转3-5分钟，如此反复旋转，并每隔3-5分钟转换一次旋转方向，产生高剪切力。搅动的方式与上述对稀配罐内液体反复旋转搅动的方式相同。所述的出水口的出水参数为：流量大于50L/min，流速2-3.5m/s。
13、灭菌、包装。
实施例六：
制备100ml输液袋的盐酸法舒地尔氯化纳注射液。配制工艺过程中避光操作。
1、先将氯化纳在超声罐内溶解并进行第一次杀菌，具体为：
在超声罐中加入100L以上的注射用水，并将氯化纳投入到超声罐中，超声音振荡8-10分钟，超声振荡声强为1-5Wcm2、频率30-40KHz，超声罐底部产生10.5μm振幅；超声输出功率为45-55w、超声波形为脉冲波，脉冲宽度8-12ms。以此进行第一次杀菌并同时溶解氯化纳于注射用水中。
如果配制批次的数量太大，一次超声罐的容量无法溶解氯化纳，可以将氯化纳分两次或多次分别到超声罐内杀菌并溶解。
2、在浓配罐内加入水温为80℃以上配制量总体积50％的注射用水，将溶解氯化纳的注射用水投入浓配罐内，开启搅拌5分钟直至完全溶解。
3、在搅拌至完全溶解后，将浓配罐内加热至75-80℃，然后抽取负压至浓配罐内压力为-62KPa至-54KPa，然后持续对浓配罐加热，并持续抽取罐内负压，并保持浓配罐内压力为-62KPa至-54KPa，使浓配罐内在此条件下产生沸腾23分钟，利用水沸腾产生的剪切力进行杀菌。
4、再投入总体积0.4‰(w/v)的活性炭，开启蒸汽阀加热煮沸，不断搅拌保温吸附15min左右。
5、脱炭循环20分钟，并打开冷却水阀门，将药液降温至50-60℃。
趁热过滤到目标稀配罐。
6、取超声罐，加入5L注射用水，注射用水温控制在50-60℃，再加入处方量的盐酸法舒地尔，开动超声振荡，声强为1-5W/cm2、频率30-40KHz，超声罐底部产生10.5μm振幅；超声输出功率为45-55w、超声波形为脉冲波，脉冲宽度8-12ms。超声振荡10分钟直至盐酸法舒地尔完全溶解，以溶液澄清为准，立即加入目标稀配罐内。如果配制批次的数量太大，一次超声罐的容量无法溶解盐酸法舒地尔，可以将盐酸法舒地尔分两次或多次分别到超声罐内杀菌并溶解。
7、打开注射用水阀门，加注射用水到目标稀配罐至配制量的90％，开启搅拌10分钟，同时加入稀盐酸(0.1mol/L)适量调节药液pH至4.0～4.3，调节药液温度50-60℃。
8、补足注射用水至全量，再搅拌10分钟，然后搅动稀配罐内液体反复旋转20-25分钟，反复旋转为：搅动稀配罐内液体顺时针旋转1-3分钟，然后从逆向再搅动稀配罐内液体旋转1-3分钟，如此反复旋转，并每隔1-3分钟转换一次旋转方向，产生高剪切力；进行回流水剪切杀菌。
搅动稀配罐内液体反复旋转的搅动装置为：在稀配罐上设置两组回流泵，第一组回流泵用于搅动稀配罐内液体顺时针旋转，第二组回流泵用于搅动稀配罐内液体逆时针旋转。
第一组回流泵的出水口以顺时针方向并从稀配罐内圆切线方向设置在稀配罐外壁上，例如，第一组回流泵设置5个出水口，均匀地从上到下分布在稀配罐外壁上。当这5个出水口高速沿切线方向向稀配罐内喷入液体时，就会搅动稀配罐内的药液顺时针旋转。
第一组回流泵的入水口设置在稀配罐内的底部，从稀配罐内的底部吸入药液。因此药液就是通过第一组回流泵进行循环。
第二组回流泵的出水口以逆时针方向并从稀配罐内圆切线方向设置在稀配罐外壁上，其余结构参考第一组回流泵。第二组回流泵搅动稀配罐内的药液逆时针旋转。
上述第一组回流泵与第二组回流泵反复交替开启，使稀配罐内液体反复旋转，产生高剪切力。
所述的出水口的出水参数为：流量大于50L/min，流速2-3.5m/s。
9、启动药液泵经回滤***回滤25分钟。
10、取样口取样送至中间体检测室进行检测。
11、检测合格的中间体经钛滤，0.45微孔滤膜，0.22μm除菌过滤回滤至可见异物合格并置换后灌装，灌装温度控制在50-60℃，灌装过程的最低温度不得低于50℃。
灌装过程中，持续对稀配罐内液体反复旋转搅动；具体为，搅动稀配罐内液体旋转3-5分钟，然后从逆向再搅动稀配罐内液体旋转3-5分钟，如此反复旋转，并每隔3-5分钟转换一次旋转方向，产生高剪切力。搅动的方式与上述对稀配罐内液体反复旋转搅动的方式相同。所述的出水口的出水参数为：流量大于50L/min，流速2-3.5m/s。
12、灭菌、包装。
本发明的上述实施例中，先将各种配料物放入超声罐中溶解，然后进行超声杀菌。超声波是由一系列疏密相间的纵波构成，并通过液体介质向四周传播。当声能足够高时，在疏松的半周期内，液相分子间的吸引力被打破，形成空化核，空化核的寿命约为0.1μS，它在***的瞬间可以产生约4000K和100MPa的局部高温和高压环境，并产生速度约为110m/s具有强烈冲击的微射流，微射流作用会在界面之间形成强烈的机械搅拌效应，而这种效应可以突破层流边界的限制，从而强化界面间的化学反应过程和传递过程。
超声波是频率大于20kHz的声波，是在媒质中传播的一种机械振动。由于其频率高、波长短，除了具有方向性好、功率大、穿透力强等特点以外，超声波能引起空化作用和一系列的特殊效应，如力学效应、热学效应、化学效应和生物效应等。超声波所具有的杀菌效力主要由于超声波所产生的空化作用，使微生物细胞内容物受到强烈的震荡，从而达到对微生物的破坏作用。所谓的空化作用是当超声波作用在介质中，其强度超过某一空气阀值时，会产生空化现象，即液体中微小的空气泡核在超声波作用下被激活，表现为泡核的振荡、生长、收缩及崩溃等一系列动力学过程。空气泡在绝热收缩及崩溃的瞬间，泡内呈现5000℃以上的高温及109K/s的温度变化率，产生高达108N/m2的强大冲击波。利用超声波空化效应在液体中产生的局部瞬间高温及温度交变变化、局部瞬间高压和压力变化，使液体中某些细菌致死，病毒失活，甚至使体积较小的一些微生物的细胞壁破坏。
本实例中，超声灭菌效果如下：
灭菌时长 输出功率 超声波频率 灭菌效果
1分钟 50w 30KHz 8％
3分钟 50w 30KHz 14％
5分钟 50w 30KHz 17％
7分钟 50w 30KHz 21.5％
9分钟 50w 30KHz 22.5％
10分钟 50w 30KHz 23.3％
13分钟 50w 30KHz 24.0％
15分钟 50w 30KHz 24.4％
在超声波灭菌的试验中，灭菌时间能对最终的灭菌效果产生影响，更长的灭菌时间能带来更好的灭菌效果，当灭菌时间在5分钟以上时，灭菌效果能带有大幅的增长，但当超过一定时间后，13分钟以上，灭菌效果并没有呈比例增加，因此认为，5-10分钟内的灭菌时间是最有意义的。本发明在实施中取5-10分钟超声灭菌时间，在超声音使用成本、时间与灭菌之间平衡。
本发明的上述实施例中，在浓配罐内抽取负压至-62KPa至-54KPa，并对浓配罐体持续加热使密封罐内产生对流与沸腾，对浓配罐底部加热采用罐体外部加热，通过红外线加热、电磁加热等方式，这里选择电磁加热。因此，当浓配罐内真空抽走了，内部压力小于大气压，这里取-62KPa至-54KPa，优选-70KPa，根据注射用水沸点与压力关系，在-70KPa时，浓配罐内的液体在77℃后，即可达到沸点，因此，温度控制在75-85℃；浓配罐底部进行加热到超过80℃，浓配罐内即产生了沸腾与对流，利用水沸腾时产生的极速复杂流动进行灭菌。
本发明的上述实施例中，搅动稀配罐内液体旋转3-5分钟，然后从逆向再搅动稀配罐内液体旋转3-5分钟，如此反复旋转，并每隔3-5分钟转换一次旋转方向。
浓配罐内的容积约为3000L，利于现有的抽气机，能够满足抽取负压到-62KPa至-54KPa的能力，并且抽取负压的成本并不高。而稀配罐的容积为7000L，抽取负压的成本过高。因此本发明采取浓配罐抽负压沸腾灭菌，稀配罐采取旋转注射用水灭菌的方式。
而超声罐体积最小，小于1000L，因此可以利用超声振荡，但浓配罐和稀配罐体积过大，采用超声振荡，其成本过高。
因为高速循环的注射用水流让细菌无法附着于容器壁面，并且循环注射用水流具有不确定的乱流，使注射用水分子相互挤压间，产生剪切力，这种剪切力对细胞具有破坏作用。因此而达到一定的效果。
但利于高速循环的注射用水流的剪切力灭菌不宜过长时间，因为本发明的药液人配制的罐装时间不宜过长，必须16小时内完成所以罐装。因此必须严格控制每一步工艺的时间，第二是注射用水剪切力杀菌效果有限，当循环时间超过30分钟后，灭菌效果下降，延长时间变得无意义。因此本发明注射用水剪切力杀菌循环时间取20-25分钟。
在罐装过程中，持续对稀配罐内液体反复旋转搅动，直至稀配罐内药液罐装完成。进一步抑制细菌在此期间生长。
工艺条件：整个操作在10000级局部100级层流罩下操作；膜、接口、密封盖送操作间前必须经表面清洁、消毒处理；开车前必须先检查印字模板的品名、规格是否与生产指令一致。开车后核对印字前三袋的产品批号、生产日期、有效期是否正确。
100ml输液袋的盐酸法舒地尔氯化纳，及100ml输液袋的盐酸法舒地尔葡萄糖注射液成品质量：
上述为本发明示例性说明，不代表本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种盐酸法舒地尔注射液的制备工艺，其特征在于，由以下步骤完成，
(1)、在浓配罐内加入水温为75℃以上，配制量总体积45-55％的注射用水，
(2)、投入处方量的药物溶于浓配罐内，搅拌至完全溶解，
(3)、投入活性炭，开启蒸汽阀加热煮沸，不断搅拌保温吸附；
(4)、启动循环脱炭；
(5)、将药液降温至50-60℃，趁热过滤到稀配罐。
(6)、溶解罐内加入注射用水，注射用水温控制在50-60℃；加入处方量的盐酸法舒地尔，搅拌至完全溶解，导入至稀配罐；
(7)、加注射用水到稀配罐至配制量的90％，搅拌，同时加入稀盐酸调节药液pH至4.0～4.3，调节药液温度50-60℃，补足注射用水至全量，再搅拌，回滤；
(4)、取中间体监测药液pH；
(5)、药液再经过滤、灌装、灭菌、包装。
2.如权利要求1所述的一种盐酸法舒地尔注射液的制备工艺，其特征在于，
所述投入处方量的药物溶于浓配罐内，搅拌至完全溶解，具体为：搅拌5分钟直至完全溶解，并随后用0.1mol/L HCl调节pH为2.0～3.0；
所述的投入活性炭，开启蒸汽阀加热煮沸，不断搅拌保温吸附，具体为：投入总体积0.2‰w/v至0.4‰w/v的活性炭，开启蒸汽阀加热煮沸，不断搅拌保温吸附10min以上；所述的启动循环脱炭，具体为：脱炭循环20分钟；
所述的将药液降温至50-60℃，具体为：打开冷却水阀门将药液降温至50-60℃；
所述的加入稀盐酸调节药液pH至4.0～4.3，具体为稀盐酸为0.1mol/L；
补足注射用水至全量后，再搅拌10分钟，回滤25分钟；
所述的药液再经过滤、灌装、灭菌、包装，具体为：经钛滤，0.45微孔滤膜，0.22μm除菌过滤回滤至可见异物合格并置换后灌装，灌装温度控制在50-60℃。
3.如权利要求1所述的一种盐酸法舒地尔注射液的制备工艺，其特征在于，所述的药物为无水葡萄糖、氯化钠之一。
4.如权利要求1所述的一种盐酸法舒地尔注射液的制备工艺，其特征在于，所述的步骤还包括，在将药物投入浓配罐内之前，先将药物在超声罐内溶解并进行第一次杀菌，具体为：
在超声罐中加入药物5倍体积以上的注射用水，并将药物投入到超声罐中，超声音振荡8-10分钟进行第一次杀菌，并同时溶解药物于注射用水中；将溶解药物的注射用水投入浓配罐内，完成药物溶于浓配罐。
5.如权利要求4所述的一种盐酸法舒地尔注射液的制备工艺，其特征在于，所述的超声振荡参数为：声强为1-5W/cm2、频率30-40KHz，超声罐底部产生10.5μm振幅；超声输出功率为45-55w、超声波形为脉冲波，脉冲宽度8-12ms。
6.如权利要求1所述的一种盐酸法舒地尔注射液的制备工艺，其特征在于，所述的步骤还包括，在投入活性炭投入活性炭之前，在浓配罐内进行低压沸腾剪切水杀菌；
所述的低压沸腾剪切水杀菌具体为，将浓配罐内加热至75-80℃，然后抽取负压至浓配罐内为负压，然后持续对浓配罐加热，使浓配罐内产生沸腾，利用水沸腾产生的剪切力进行杀菌。
7.如权利要求6所述的一种盐酸法舒地尔注射液的制备工艺，其特征在于，所述的低压沸腾剪切水杀菌具体为，抽取负压至浓配罐内压力为-62KPa至-54KPa，然后持续对浓配罐加热，并持续抽取罐内负压，并保持浓配罐内压力为-62KPa至-54KPa，使浓配罐内在此条件下产生沸腾23分钟。
8.如权利要求1所述的一种盐酸法舒地尔注射液的制备工艺，其特征在于，所述的步骤还包括，在取中间体监测药液pH之前，在稀配罐内进行回流水剪切杀菌；回流水剪切杀菌具体为，搅动稀配罐内液体反复旋转20-25分钟。
9.如权利要求8所述的一种盐酸法舒地尔注射液的制备工艺，其特征在于，所述的搅动稀配罐内液体反复旋转，具体为，先搅动稀配罐内液体顺时旋转1-3分钟，再搅动稀配罐内液体逆时旋转1-3分钟，如此反复旋转，并每隔1-3分钟转换一次旋转方向，产生高剪切力；
搅动稀配罐内液体反复旋转的搅动方法为：若干第一组回流泵的出水口以顺时针方向并从稀配罐内圆切线方向设置在稀配罐外壁上，第一组回流泵的入水口设置在稀配罐底部，上述设置的第一组回流泵完成稀配罐内顺时针方向旋转的搅动；
若干第二组回流泵的出水口以逆时针方向并从稀配罐内圆切线方向设置在稀配罐外壁上，第二组回流泵的入水口设置在稀配罐底部，上述设置的第二组回流泵完成稀配罐内逆时针方向旋转的搅动；
上述第一组回流泵与第二组回流泵反复交替开启，使稀配罐内液体反复旋转，产生高剪切力；
所述的出水口的出水参数为：流量大于50L/min，流速2-3.5m/s。
10.如权利要求1所述的一种盐酸法舒地尔注射液的制备工艺，其特征在于，在灌装过程中，持续对稀配罐内液体反复旋转搅动；具体为，先搅动稀配罐内液体顺时旋转1-3分钟，再搅动稀配罐内液体逆时旋转1-3分钟，如此反复旋转，并每隔1-3分钟转换一次旋转方向，产生高剪切力；
直至稀配罐内药液罐装完成。
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