CN110483498B - 一种他唑巴坦中间体的制备方法 - Google Patents
一种他唑巴坦中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN110483498B CN110483498B CN201910876692.9A CN201910876692A CN110483498B CN 110483498 B CN110483498 B CN 110483498B CN 201910876692 A CN201910876692 A CN 201910876692A CN 110483498 B CN110483498 B CN 110483498B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- solvent
- reaction
- preparation
- tazobactam
- mercaptobenzothiazole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Description
技术领域
本发明涉及医药化工生产技术领域,尤其涉及一种他唑巴坦中间体的制备方法。
背景技术
他唑巴坦是一种新型青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂,由日本大鹏制药公司开发,用于治疗多种细菌感染,具有稳定性高、毒性低、抑酶活性强的特点。[(αR,2R)-1-氮杂环丁烷乙酸-2-(2-苯并噻唑二硫代)-α-(1-甲基乙烯基)-4-氧代-二苯甲酯],是合成他唑巴坦的关键中间体,CAS号为87579-79-1,其结构式如式(Ⅱ)所示。式(Ⅱ)所示的中间体是由原料霉烷酸二苯甲酯亚砜和2-巯基苯并噻唑经热裂解开环反应得到,因此一般也称之为热裂解开环物。现有工艺中制备式(Ⅱ)所示的中间体化合物的反应,反应温度高,一般需要110℃以上的温度,副反应较多,导致大量的六元环副产物生成,这些六元环副产物与式(Ⅱ)所示的中间体化合物的性质相似,难以分离,因此,最终反应收率仅能达到89%左右,纯度仅能达到70%左右,对后续反应影响较大。现有工艺中制备式(Ⅱ)所示的中间体化合物的反应,还存在开环裂解反应后需要减压浓缩或者精馏以除去反应生成的水分,才能将其进行下一步反应的问题,操作繁琐,反应时间长,不符合绿色化学工艺的要求,不利于实现工业化生产。
发明内容
针对现有制备式(Ⅱ)所示的中间体化合物的反应工艺存在反应温度高,步骤多,产品收率和纯度较低的问题,本发明提供一种他唑巴坦中间体的制备方法。
为解决上述技术问题,本发明提供的技术方案是:
一种他唑巴坦中间体的制备方法,包括以下步骤:
以青霉烷酸二苯甲酯亚砜和2-巯基苯并噻唑为反应原料,以溶剂A和溶剂B的混合溶剂作为反应溶剂,于70-90℃,经热裂解开环反应制备得到式(Ⅱ)所示的中间体化合物;
其中,所述溶剂A为乙酸乙酯或正庚烷,溶剂B为无水乙醇或异丙醇。
在上述热裂解开环反应中,原料青霉烷酸二苯甲酯亚砜在一定的温度下受热,分子会暂时产生不稳定中心,促使σ-H获得能量发生迁移,得到中间过渡态氮杂环丁酮次磺酸中间体,这种过渡态非常不稳定,会快速和2-巯基苯并噻唑发生反应,生成热裂解开环物。热裂解开环反应是吸热反应,因此,为了提高反应效率和转化率,一般需要较高的反应温度。现有技术一般采用100℃以上的反应温度,但是反应温度越高,也越容易生产副产物,产生大量的六元环杂质。本领技术人员为了降低副产物的生成,采用了减压回流的方式,实现了霉烷酸二苯甲酯亚砜和2-巯基苯并噻唑在较低的温度(70-80℃)下的反应,但是后续还需要减压浓缩干燥,操作繁琐,对设备要求较高,增加设备投资,且得到的热裂解开环物的纯度大概为70%左右,虽然降低了反应温度,但是并未明显提高产品的纯度。
相对于现有技术,本发明提供的他唑巴坦中间体的制备方法,以青霉烷酸二苯甲酯亚砜和2-巯基苯并噻唑为反应原料,选择由乙酸乙酯或正庚烷中一种,及乙醇或异丙醇中的一种,组成混合溶剂,作为反应溶剂,经开环裂解得到式(Ⅱ)所示的中间体化合物。本发明选择的混合溶剂不但可以增加反应体系的均匀程度,有效消除阻碍反应物间接触的因素,增加反应物碰撞几率,提高转化率;还能使生成的过渡态氮杂环丁酮次磺酸中间体更容易发生溶剂化反应,降低过渡态氮杂环丁酮次磺酸中间体的位能,降低了两者反应难度,加快了过渡态与2-巯基苯并噻唑的反应速率,因此,反应温度更低,反应时间更短;更重要的是,本发明选择的混合溶剂还可在反应过程中持续将过渡态氮杂环丁酮次磺酸与2-巯基苯并噻唑缩合反应得到的水脱除,促使两者反应正向进行,有效提高转化率。由于本发明提供的他唑巴坦中间体的制备方法,可在较低温度下反应,因此,也也有效降低了副产物的生成,制备得到的热裂解开环物的纯度更高。
优选的,所述的他唑巴坦中间体的制备方法包括以下步骤:
步骤一、将溶剂A和溶剂B混合均匀,得混合溶剂,将所述混合溶剂加热至70-90℃,加入青霉烷酸二苯甲酯亚砜,搅拌反应5-30min,得如式(I)所示的氮杂环丁酮次磺酸中间体;
步骤二、向所述氮杂环丁酮次磺酸中间体中加入2-巯基苯并噻唑,于70-90℃反应1-6h,蒸发浓缩,得浅黄色油状物;
步骤三、向所述浅黄色油状物中加入***,混合均匀,降温至0-10℃,养晶,得式(Ⅱ)所示的中间体化合物,反应方程式如下。
本发明提供的他唑巴坦中间体的制备方法,不需要减压即可有效降低反应温度,且省去了后续的减压浓缩干燥步骤,制得的式(Ⅱ)所示的中间体化合物的纯度可达92%,收率达95.8%,简化了生产工艺,极大地提高了生产效率,无需增加设备投入,且所用溶剂廉价易得,降低了生产成本,符合绿色化学生产要求,适合大规模工业生产,具有广阔的应用前景。
优选的,所述溶剂A和溶剂B的摩尔比为1:1-5。
更优选的,所述溶剂A和溶剂B的摩尔比为1:1.5-2.5。
优选的,所述青霉烷酸二苯甲酯亚砜和所述混合溶剂的质量比为1:10-25。
更优选的,所述青霉烷酸二苯甲酯亚砜和所述混合溶剂的质量比为1:12-15。
优选的,所述溶剂A为正庚烷,所述溶剂B为无水乙醇。
优选的混合溶剂组成,及青霉烷酸二苯甲酯亚砜和混合溶剂的比例,可使原料充分溶解于溶剂中,增大反应物之间的碰撞几率,并有效降低过渡态氮杂环丁酮次磺酸中间体的位能,降低过渡态与2-巯基苯并噻唑的反应能垒,从而降低反应温度,提高反应速率;且优选的溶剂比还能尽可能多的脱除缩合反应产生的水,促进反应正向进行,提高反应转化率。
优选的,所述青霉烷酸二苯甲酯亚砜和所述2-巯基苯并噻唑的摩尔比为1:0.5-2.5。
更优选的,所述青霉烷酸二苯甲酯亚砜和所述2-巯基苯并噻唑的摩尔比为1:1-2。
优选的青霉烷酸二苯甲酯亚砜和2-巯基苯并噻唑的比例,可促进反应正向进行,减少副产物的生成,提高产品的纯度和收率。
优选的,步骤一中,反应时间为13-17min。
更优选的,步骤一中反应时间为15min。
优选的,步骤二中,反应时间为1.5-2.5h。
更优选的,步骤二中反应时间为2h。
优选的,步骤三中,养晶时间为20-25h。
优选的,步骤一和步骤二中,反应温度为75℃。
优选的反应温度和反应时间,可以提高反应速度,且减少副反应的发生。
优选的,步骤二中,蒸发浓缩的温度为35-45℃,蒸发浓缩的时间为20-30min。
优选的蒸发浓缩的温度和时间,可快速去除产品中的溶剂,同时还能避免蒸发浓缩处理对产品质量的影响,避免杂质在蒸发浓缩过程中的生成,进一步保证了产品的纯度。
优选的,步骤三中,所述***的加入量与所述浅黄色油状物的质量比为5-15:1。
优选的***加入量可以使降温至结晶温度后,体系中的过饱和度更容易控制在一个有利于晶体良好生长的范围内,且不容易产生杂质包藏,有利于产品纯度的提高。
附图说明
图1为实施例1制备的热裂解开环物的核磁共振氢谱图(1HNMR);
图2为实施例1中制备的热裂解开环物的高效液相色谱图;
图3是对比例3制备的热裂解开环物的高效液相色谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,以下结合实施例,对本发明进行进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。
实施例1
一种他唑巴坦中间体的制备方法:
步骤一、在100mL反应瓶中加入51mL正庚烷和51mL无水乙醇,混合均匀,得混合溶剂,将所述混合溶剂油浴加热至75℃,加入5g青霉烷酸二苯甲酯亚砜,搅拌反应15min,得如式(I)所示的氮杂环丁酮次磺酸中间体;
步骤二、向所述氮杂环丁酮次磺酸中间体中加入4.37g2-巯基苯并噻唑,保持75℃反应2h,将反应液在40℃下蒸发浓缩23min,得浅黄色油状物;
步骤三、向所述浅黄色油状物中加入其质量10倍的***,超声溶解,降温至5℃,养晶24h,析出白色晶体6.65g,收率为95.8%,纯度为92.8%。
将实施例1制备的式(Ⅱ)所示的热裂解开环物通过1HNMR进行结构鉴定,如图1所示,结果如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.88(d,J=8.1Hz,1H),7.78(d,J=7.9Hz,1H),7.45(t,J=7.7Hz,1H),7.40–7.27(m,11H),6.91(s,1H),5.38(s,1H),5.14(s,1H),5.00(s,1H),4.91(s,1H),3.44(dd,J=15.4,4.7Hz,1H),3.21(d,J=15.4Hz,1H),1.91(s,3H)。
本实施例制备的式(Ⅱ)所示的热裂解开环物的高效液相色谱图如图2所示。
实施例2
一种他唑巴坦中间体的制备方法:
步骤一、在100mL反应瓶中加入35mL正庚烷和37mL异丙醇,混合均匀,得混合溶剂,将所述混合溶剂油浴加热至70℃,加入4g青霉烷酸二苯甲酯亚砜,搅拌反应30min,得如式(I)所示的氮杂环丁酮次磺酸中间体;
步骤二、向所述氮杂环丁酮次磺酸中间体中加入2.62g2-巯基苯并噻唑,保持70℃反应6h,将反应液在35℃下蒸发浓缩25min,得浅黄色油状物;
步骤三、向所述浅黄色油状物中加入其质量5倍的***,超声溶解,降温至0℃,养晶25h,析出白色晶体2.79g,收率为95.8%,纯度为89.2%。
将实施例2制备的式(Ⅱ)所示的热裂解开环物通过1HNMR进行结构鉴定,结果如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.88(d,J=8.1Hz,1H),7.78(d,J=7.9Hz,1H),7.45(t,J=7.7Hz,1H),7.40–7.27(m,11H),6.91(s,1H),5.38(s,1H),5.14(s,1H),5.00(s,1H),4.91(s,1H),3.44(dd,J=15.4,4.7Hz,1H),3.21(d,J=15.4Hz,1H),1.91(s,3H)。
实施例3
一种他唑巴坦中间体的制备方法:
步骤一、在100mL反应瓶中加入20mL乙酸乙酯和23mL异丙醇,混合均匀,得混合溶剂,将所述混合溶剂油浴加热至85℃,加入1.4g青霉烷酸二苯甲酯亚砜,搅拌反应8min,得如式(I)所示的氮杂环丁酮次磺酸中间体;
步骤二、向所述氮杂环丁酮次磺酸中间体中加入1.31g2-巯基苯并噻唑,保持85℃反应3h,将反应液在45℃下蒸发浓缩20min,得浅黄色油状物;
步骤三、向所述浅黄色油状物中加入其质量8倍的***,超声溶解,降温至10℃,养晶20h,析出白色晶体1.82g,收率为93.3%,纯度为91.2%。
将实施例3制备的式(Ⅱ)所示的热裂解开环物通过1HNMR进行结构鉴定,结果如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.88(d,J=8.1Hz,1H),7.78(d,J=7.9Hz,1H),7.45(t,J=7.7Hz,1H),7.40–7.27(m,11H),6.91(s,1H),5.38(s,1H),5.14(s,1H),5.00(s,1H),4.91(s,1H),3.44(dd,J=15.4,4.7Hz,1H),3.21(d,J=15.4Hz,1H),1.91(s,3H)。
实施例4
一种他唑巴坦中间体的制备方法:
步骤一、在100mL反应瓶中加入10mL乙酸乙酯和6mL无水乙醇,混合均匀,得混合溶剂,将所述混合溶剂油浴加热至90℃,加入1g青霉烷酸二苯甲酯亚砜,搅拌反应5min,得如式(I)所示的氮杂环丁酮次磺酸中间体;
步骤二、向所述氮杂环丁酮次磺酸中间体中加入0.22g2-巯基苯并噻唑,保持90℃反应1h,将反应液在38℃下蒸发浓缩30min,得浅黄色油状物;
步骤三、向所述浅黄色油状物中加入其质量15倍的***,超声溶解,降温至5℃,养晶24h,析出白色晶体0.89g,收率为92.4%,纯度为88.6%。
将实施例4制备的式(Ⅱ)所示的热裂解开环物通过1HNMR进行结构鉴定,结果如下:
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.88(d,J=8.1Hz,1H),7.78(d,J=7.9Hz,1H),7.45(t,J=7.7Hz,1H),7.40–7.27(m,11H),6.91(s,1H),5.38(s,1H),5.14(s,1H),5.00(s,1H),4.91(s,1H),3.44(dd,J=15.4,4.7Hz,1H),3.21(d,J=15.4Hz,1H),1.91(s,3H)。
对比例1
一种他唑巴坦中间体的制备方法:
步骤一、在100mL反应瓶中加入51mL乙酸正丁酯和51mL无水乙醇,混合均匀,得混合溶剂,将所述混合溶剂油浴加热至90℃,加入5g青霉烷酸二苯甲酯亚砜,搅拌反应15min,得如式(I)所示的氮杂环丁酮次磺酸中间体;
步骤二、向所述氮杂环丁酮次磺酸中间体中加入4.37g2-巯基苯并噻唑,保持90℃反应2h,将反应液在40℃下蒸发浓缩25min,得浅黄色油状物;
步骤三、向所述浅黄色油状物中加入35mL***,超声溶解,降温至5℃,养晶24h,析出白色晶体5.41g,收率为78%,纯度为46%。
在实验过程中分水器中没有观察到有水分离出来,说明乙酸正丁酯和无水乙醇不能把实验过程中脱水缩合产生的水分离出来。且温度若低于90℃,青霉烷酸二苯甲酯亚砜和2-巯基苯并噻唑之间不能发生反应。
对比例2
一种他唑巴坦中间体的制备方法:
步骤一、在100mL反应瓶中加入51mL甲苯和51mL环己烷,混合均匀,得混合溶剂,将所述混合溶剂油浴加热至80℃,加入5g青霉烷酸二苯甲酯亚砜,搅拌反应15min,得如式(I)所示的氮杂环丁酮次磺酸中间体;
步骤二、向所述氮杂环丁酮次磺酸中间体中加入4.37g2-巯基苯并噻唑,保持80℃反应2h,将反应液在40℃下蒸发浓缩25min,得浅黄色油状物;
步骤三、向所述浅黄色油状物中加入35mL***,超声溶解,降温至5℃,养晶24h,析出白色晶体5.41g,收率为86.5%,纯度为69.4%。
此反应若温度低于80℃,则青霉烷酸二苯甲酯亚砜和2-巯基苯并噻唑之间不能发生反应。
对比例3
在500mL四口瓶上安装分水器,分水器上带有蛇形冷凝管,在蛇形冷凝管上部安装接入真空泵的真空管和用于调节抽气量的阀门,向四口瓶中投入200mL甲苯、38.35g(0.10mol)青霉烷酸二苯甲酯亚砜、16.73g(0.10mol)2-巯基苯并噻唑,通过调节抽气量,控制内温为70-80℃,减压回流3h,待HPLC检测青霉烷酸二苯甲酯亚砜残留小于1%时,结束反应,减压浓缩至干,加入200mL四氢呋喃搅拌溶解,滤去不溶物,滤液减压浓缩至干,得到白色固体,产率为86.7%,产品纯度为71.6%。
本对比例制备产品的高效液相色谱图如图3所示,其中,6.7min左右对应的是式(Ⅱ)所示的热裂解开环物,4.2min左右对应的是制备过程中产生的主要杂质二硫化二苯并噻唑。对比图2和图3可以看出,本发明提供的开环裂解物的制备方法可显著降低杂质的含量。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
3.如权利要求1所述的他唑巴坦中间体的制备方法,其特征在于,所述溶剂A和溶剂B的摩尔比为1:1.5-2.5;和/或
所述青霉烷酸二苯甲酯亚砜和所述混合溶剂的质量比为1:12-15;和/或
所述青霉烷酸二苯甲酯亚砜和所述2-巯基苯并噻唑的摩尔比为1:1-2。
4.如权利要求1或2所述的他唑巴坦中间体的制备方法,其特征在于,所述溶剂A为正庚烷,所述溶剂B为无水乙醇。
5.如权利要求2所述的他唑巴坦中间体的制备方法,其特征在于,步骤一中,反应时间为13-17min;和/或
步骤二中,反应时间为1.5-2.5h。
6.如权利要求2所述的他唑巴坦中间体的制备方法,其特征在于,步骤二中,蒸发浓缩的温度为35-45℃,蒸发浓缩的时间为20-30min。
7.如权利要求2所述的他唑巴坦中间体的制备方法,其特征在于,步骤三中,所述***的加入量与所述浅黄色油状物的质量比为5-15:1。
8.如权利要求2所述的他唑巴坦中间体的制备方法,其特征在于,步骤三中,养晶时间为20-25h。
9.如权利要求2所述的他唑巴坦中间体的制备方法,其特征在于,步骤一和步骤二中,反应温度为75℃;和/或
步骤一中反应时间为15min;和/或
步骤二中反应时间为2h。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910876692.9A CN110483498B (zh) | 2019-09-17 | 2019-09-17 | 一种他唑巴坦中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201910876692.9A CN110483498B (zh) | 2019-09-17 | 2019-09-17 | 一种他唑巴坦中间体的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN110483498A CN110483498A (zh) | 2019-11-22 |
CN110483498B true CN110483498B (zh) | 2022-03-04 |
Family
ID=68558428
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201910876692.9A Active CN110483498B (zh) | 2019-09-17 | 2019-09-17 | 一种他唑巴坦中间体的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN110483498B (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111004231A (zh) * | 2019-12-18 | 2020-04-14 | 凯莱英医药集团(天津)股份有限公司 | 他唑巴坦中间体的连续合成方法 |
CN113073348B (zh) * | 2021-03-29 | 2022-05-20 | 吉林凯莱英制药有限公司 | 电化学合成他唑巴坦关键中间体的方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102304139A (zh) * | 2011-07-12 | 2012-01-04 | 景德镇市富祥药业有限公司 | 一种2β-***甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物的制备方法 |
CN103497203A (zh) * | 2013-10-16 | 2014-01-08 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种2β-叠氮甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯的合成方法 |
CN104031065A (zh) * | 2014-04-01 | 2014-09-10 | 江西华邦药业有限公司 | 一种他唑巴坦的制备方法 |
CN107033161A (zh) * | 2017-05-04 | 2017-08-11 | 石家庄万业化工科技有限公司 | 一种他唑巴坦酸的合成方法 |
CN108164550A (zh) * | 2018-01-23 | 2018-06-15 | 常州红太阳药业有限公司 | 一种他唑巴坦酸、他唑巴坦二苯甲酯制备工艺与应用 |
-
2019
- 2019-09-17 CN CN201910876692.9A patent/CN110483498B/zh active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102304139A (zh) * | 2011-07-12 | 2012-01-04 | 景德镇市富祥药业有限公司 | 一种2β-***甲基青霉烷酸二苯甲酯二氧化物的制备方法 |
CN103497203A (zh) * | 2013-10-16 | 2014-01-08 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种2β-叠氮甲基-2α-甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯的合成方法 |
CN104031065A (zh) * | 2014-04-01 | 2014-09-10 | 江西华邦药业有限公司 | 一种他唑巴坦的制备方法 |
CN107033161A (zh) * | 2017-05-04 | 2017-08-11 | 石家庄万业化工科技有限公司 | 一种他唑巴坦酸的合成方法 |
CN108164550A (zh) * | 2018-01-23 | 2018-06-15 | 常州红太阳药业有限公司 | 一种他唑巴坦酸、他唑巴坦二苯甲酯制备工艺与应用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
他唑巴坦的合成工艺改进;张悦;《中国优秀博硕士学位论文全文数据库(硕士) 工程科技I辑》;20190815;全文 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN110483498A (zh) | 2019-11-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN110483498B (zh) | 一种他唑巴坦中间体的制备方法 | |
CN107337618B (zh) | 一种同时提高盐酸二甲双胍纯度及收率的生产方法 | |
CN109503513B (zh) | 一种非布司他中间体的“一锅法”合成方法 | |
CN105017229B (zh) | 一种制备咯菌腈的方法 | |
CN108586374B (zh) | 2-苯基苯并噁唑类化合物的制备方法 | |
CN114031511A (zh) | 一种苄索氯铵的合成方法 | |
CN107641130B (zh) | 一种d-磺苄西林钠的制备方法 | |
CN114436875B (zh) | 一种环丙乙酯胺化物的制备方法 | |
CN105820174A (zh) | 一种多取代噻吩并吲哚衍生物的制备方法 | |
CN113307774B (zh) | 一种从咪唑盐酸盐废水中回收咪唑的方法 | |
CN111533747B (zh) | 一种一锅法制备吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的方法 | |
CN114702425A (zh) | (s)-2-氨基-(s)-3-[吡咯烷酮-2’]丙氨酸衍生物及中间体的制备方法 | |
CN109134351B (zh) | S-3-(4-氨基苯基)哌啶的合成方法 | |
CN107879979A (zh) | 一种右美托咪定的制备方法 | |
CN111825614B (zh) | 一种格列喹酮中间体的制备方法 | |
CN108129414B (zh) | 一种枸橼酸莫沙必利中间体的制备方法 | |
CN112479975A (zh) | 一种n-烷基邻苯二甲酰亚胺的制备方法 | |
CN112358436B (zh) | 一种1,2-环戊二甲酰亚胺的制备方法 | |
CN100375751C (zh) | ***水解物的生产工艺方法 | |
CN112500414B (zh) | 一种o-单乙酰更昔洛韦的制备方法 | |
CN109796436B (zh) | 一种高纯度(±)-反-4′-羧基可替宁的方法 | |
CN117417274B (zh) | 一种3-氯-2-羟基丙基磺酸钠的制备方法 | |
CN108440597B (zh) | 一种简便的富马酸替诺福韦酯合成方法 | |
CN115385950B (zh) | 连续臭氧氧化制备4-乙酰氧基氮杂环丁酮的***及方法 | |
CN114890916A (zh) | 一种n-甲氧羰基-l-叔亮氨酸的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |