CN113387884A - 一种孟鲁司特钠杂质h的制备方法 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
本发明公开了一种制备孟鲁司特钠杂质H的方法。本发明将2‑(2‑(3（S）‑(2‑(7‑氯‑2‑喹啉基)‑乙烯基)苯基)‑3‑羟基丙基)苯甲酸甲酯（化合物A）在三乙胺催化下，和酰氯试剂反应生成甲磺酸酯衍生物，最后和1‑巯甲基环丙基乙酸（化合物B）反应生成孟鲁司特钠杂质H。该方法无需对杂质H的中间体进行干燥，可直接投入下一步反应，且无需过柱纯化，有效缩短了制备周期，提高了工作效率，杂质H纯度在98.0%以上。
Description
技术领域
本申请属于医药合成领域，具体涉及一种孟鲁司特钠杂质H的制备方法。
背景技术
孟鲁司特钠[商品名为顺尔宁 (singular)]是由默克公司开发的一种强效白三烯受体拮抗剂，可与呼吸道中的白三烯受体选择性结合，阻断过敏介质的作用，改善呼吸道炎症，使气道畅通。1998年2月首次在芬兰和墨西哥上市，同年4月和10月分别在英国和美国上市，并于2002年登陆中国市场。根据我国《支气管哮喘防治指南》2008年版推荐，白三烯调节剂是除吸入激素外，唯一可单独使用的长期控制药，可作为轻度哮喘的替代治疗药物和中重度哮喘的联合治疗用药。
目前，尚无有关制备孟鲁司特钠杂质H的文献报道。美国药典（USP–NF 2021）中孟鲁司特钠的质量标准尤其是有关物质项中有了更加严格的规定，除了药典中列出结构式的5个杂质外，其它单一杂质限度均不得大于0.10%（孟鲁司特钠杂质H限度为不得大于0.1%）。近年来，随着仿制药一致性评价工作的推进，药物的质量研究工作尤其是杂质的研究变得更加重要。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成孟鲁司特钠杂质H的方法。该方法操作简单，反应周期短，为孟鲁司特钠原料药质量控制提供合格的对照品。
为了实现上述目的，本申请采取的技术方案如下：
一种孟鲁司特钠杂质H的制备方法，其制备工艺如下：
所述的孟鲁司特钠杂质H的制备方法，包括以下步骤：
（1）以二氯甲烷作为反应溶剂，加入2-(2-(3（S）-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)苯甲酸甲酯，加入N,N-二异丙基乙胺，冷却至0~5℃，滴加酰氯试剂，滴加完毕，保持温度在-15℃~15℃，反应60~120min；
（2）步骤（1）反应完成后，氮气保护下，30% 甲醇钠溶液（5mol/L）加入步骤（1）中，降温至-5℃～0℃，加入1-巯甲基环丙基乙酸，保持温度-5℃～0℃，搅拌反应6小时，TLC检测，反应完全；
（3）在步骤（2）处理完毕的反应体系中，加入纯化水和乙酸乙酯，滴加0.5mol/L酒石酸溶液，滴毕，pH值在5～6之间，搅拌1小时，反应结束，静置，分液，浓缩有机相，将其滴加至正庚烷中，养晶30min后抽滤，干燥得到孟鲁司特钠杂质H。
所述的步骤（1）中，2-(2-(3（S）-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)苯甲酸甲酯：二氯甲烷：N,N-二异丙基乙胺：酰氯试剂的质量比为：1：10~15: 0.5~1.0:0.55~0.75。
所述的酰氯试剂选自甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯或磺酰氯中的任意一种。
所述的步骤（2）中，2-(2-(3（S）-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)苯甲酸甲酯：30% 甲醇钠：1-巯甲基环丙基乙酸的质量比为：1:2.35~3.50：0.35~0.55。
所述的步骤（3）中 2-(2-(3（S）-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)苯甲酸甲酯：乙酸乙酯：水：正庚烷的质量比为：1：5.5~7.5：15.0~25.0:10.0~15.0。
本发明的有益效果：是提供一种合成孟鲁司特钠杂质H的方法。该方法操作简单，反应周期短，为孟鲁司特钠原料药质量控制提供合格的对照品。该方法无需对杂质H的中间体进行干燥，可直接投入下一步反应，且无需过柱纯化，有效缩短了制备周期，提高了工作效率，杂质H纯度在98.0%以上。
具体实施方式
下述实例仅用于说明本发明，不用于限制本发明的范围
实施例1
以二氯甲烷作为反应溶剂，加入50g 2-(2-(3（S）-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)苯甲酸甲酯（109mmol）、N,N-二异丙基乙胺（28.5mL）加入到550mL二氯甲烷，冷却至0℃，缓慢滴加甲基磺酰氯（16.3g，142mmol），滴毕，保温反应90min。氮气保护下，加入37g 30% 甲醇钠（5mol/L），降温至-5℃℃，加入15.5g 1-巯甲基环丙基乙酸（111mmol），保持温度-5℃℃，搅拌反应约6小时。TLC检测，反应完全。加入纯化水和乙酸乙酯，滴加0.5mol/L酒石酸溶液，滴毕，pH值在5～6之间，搅拌1小时，反应结束。静置，分液，浓缩有机相，将其滴加至600ml正庚烷中，养晶约30min后抽滤，干燥得到孟鲁司特钠杂质H3.92g；纯度98.6%。
实施例2
以二氯甲烷作为反应溶剂，加入20g 2-(2-(3（S）-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)苯甲酸甲酯（43.6mmol）、N,N-二异丙基乙胺（11.4mL）加入到200mL二氯甲烷，冷却至0℃，缓慢滴加对甲苯磺酰氯（10.83g，56.8mmol），滴毕，保温反应60min。氮气保护下，加入14.8g 30% 甲醇钠，降温至-5℃，加入6.2g 1-巯甲基环丙基乙酸（44.4mmol），保持温度-5℃℃，搅拌反应约6小时。TLC检测，反应完全。加入纯化水和乙酸乙酯，滴加0.5mol/L酒石酸溶液，滴毕，pH值在5～6之间，搅拌1小时，反应结束。静置，分液，浓缩有机相，将其滴加至240ml正庚烷中，养晶约30min后抽滤，干燥得到孟鲁司特钠杂质H 1.32g；纯度98.3%。
实施例3
以二氯甲烷作为反应溶剂，加入10g 2-(2-(3（S）-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)苯甲酸甲酯（26.8mmol）、N,N-二异丙基乙胺（5.7mL）加入到110mL二氯甲烷，冷却至0℃，缓慢滴加苯磺酰氯（5.41g，28.4mmol），滴毕，保温反应120min。氮气保护下，加入7.4g 30% 甲醇钠，降温至-5℃，加入3.1g 1-巯甲基环丙基乙酸（22.2mmol），保持温度-5℃，搅拌反应约6小时。TLC检测，反应完全。加入纯化水和乙酸乙酯，滴加0.5mol/L酒石酸溶液，滴毕，pH值在5～6之间，搅拌1小时，反应结束。静置，分液，浓缩有机相，将其滴加至120ml正庚烷中，养晶约30min后抽滤，干燥得到孟鲁司特钠杂质H 0.70g；纯度98.1%，
实施例4
以二氯甲烷作为反应溶剂，加入25g 2-(2-(3（S）-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)苯甲酸甲酯（54.5mmol）、N,N-二异丙基乙胺（14.2mL）加入到250mL二氯甲烷，冷却至0℃，缓慢滴加磺酰氯（8.54g，71mmol），滴毕，保温反应60min。氮气保护下，加入18.5g 30% 甲醇钠，降温至-5℃，加入7.75g 1-巯甲基环丙基乙酸（55.5mmol），保持温度-5℃，搅拌反应约6小时。TLC检测，反应完全。加入纯化水和乙酸乙酯，滴加0.5mol/L酒石酸溶液，滴毕，pH值在5～6之间，搅拌1小时，反应结束。静置，分液，浓缩有机相，将其滴加至300ml正庚烷中，养晶约30min后抽滤，干燥得到孟鲁司特钠杂质H 1.89g；纯度98.6%。
分别利用核磁氢谱和核磁碳谱对目标化合物的结构进行表征，结果如下：
表1 杂质H在CDCl3中的1H-NMR数据
对于核磁共振碳谱数据解析如下：
杂质H结构中有34个碳，而本品的13C谱显示有34组碳峰，这与杂质H结构相符。根据DEPT谱和HMQC谱，可对杂质H样品的13C谱解析如下：
1、DEPT谱显示本品的13C谱中含有1组伯碳峰，与杂质H分子结构相符。其中δ51.96的伯碳峰，在HMQC谱中与δ3.82氢28相关，归属为28位甲基。
2、DEPT谱显示本品的13C谱中含有6组仲碳峰，与杂质H结构相符。其中δ40.08的仲碳峰，在HMQC谱中与δ2.37、2.57氢30相关，归属为30位亚甲基碳。
3、δ38.78的仲碳峰，在HMQC谱中与δ2.47氢30a，δ2.59氢30b相关，归属为30位亚甲基碳。
4、δ38.67的仲碳峰，在HMQC谱中与δ2.21-2.13氢20相关，归属为20位亚甲基碳。
5、δ32.83的仲碳峰，在HMQC谱中与δ2.92氢19a、δ3.09氢19b相关，归属为19位亚甲基碳。
6、δ12.58的仲碳峰，在HMQC谱中与δ0.51氢32相关，归属为32位亚甲基碳。
7、δ12.40的仲碳峰，在HMQC谱中与δ0.41氢33相关，归属为33位亚甲基碳。
8、DEPT谱显示本品的13C谱中含有16组叔碳峰，与杂质H分子结构相符。其中δ49.98的叔碳峰，在HMQC谱中与δ3.92氢18相关，归属为18位次甲基碳。
9、因杂质H纯度较低，低场峰形不佳，耦合常数难以计算，H-H COSY谱较难辨认，故将喹啉环2,3,4,7,8位,、两苯环13,14,15,17,22,23,24,25位及双键10,11位上的次甲基氢难以归属。故上述次甲基氢所对应碳谱也难以归属，现将所有上述次甲基氢所对应碳谱罗列如下：136.48,135.80,132.03,131.04,130.83,129.00,
128. 70,128.37,127.51,127.24,126.71,126.43,126.09,119.13。
25、DEPT谱显示本品的13C谱中含有11组季碳峰，与杂质H分子结构相符。参照孟鲁司特钠分子中季碳的归属，
其δ176.57的季碳峰，归属为37羰基位季碳；δ168.00的季碳峰，归属为27位羰基碳；δ156.92的季碳峰，归属为9位季碳；δ146.02的季碳峰，归属为5位季碳；δ143.41的季碳峰，归属为26位季碳；δ143.28的季碳峰，可归属为16位季碳；δ136.43的季碳峰，归属为21位季碳；δ135.61的季碳峰，归属为12位季碳；δ129.46的季碳峰，归属为6位季碳；δ125.62的季碳峰，归属为1位季碳；δ16.69的季碳峰，归属为31位季碳。
经过上述核磁共振氢谱图和核磁共振碳谱图的解析，本申请制备的目标化合物与孟鲁司特杂质H的结构相符。
Claims (6)
1.一种孟鲁司特钠杂质H的制备方法，其特征在于，其制备工艺如下：
2.如权利要求1所述的孟鲁司特钠杂质H的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）以二氯甲烷作为反应溶剂，加入2-(2-(3（S）-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)苯甲酸甲酯，加入N,N-二异丙基乙胺，冷却至0~5℃，滴加酰氯试剂，滴加完毕，保持温度在-15℃~15℃，反应60~120min；
（2）步骤（1）反应完成后，氮气保护下，30% 甲醇钠加入步骤（1）中，降温至-5℃～0℃，加入1-巯甲基环丙基乙酸，保持温度-5℃～0℃，搅拌反应6小时，TLC检测，反应完全；
（3）在步骤（2）处理完毕的反应体系中，加入纯化水和乙酸乙酯，滴加0.5%酒石酸溶液，滴毕，pH值在5～6之间，搅拌1小时，反应结束，静置，分液，浓缩有机相，将其滴加至正庚烷中，养晶30min后抽滤，干燥得到孟鲁司特钠杂质H。
3.如权利要求2所述的孟鲁司特钠杂质H的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，2-(2-(3（S）-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)苯甲酸甲酯：二氯甲烷：N,N-二异丙基乙胺：酰氯试剂的质量比为：1：10~15: 0.5~1.0:0.55~0.75。
4.如权利要求2所述的孟鲁司特钠杂质H的制备方法，其特征在于：所述的酰氯试剂选自甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯或磺酰氯中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的孟鲁司特钠杂质H的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，2-(2-(3（S）-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)苯甲酸甲酯：30% 甲醇钠：1-巯甲基环丙基乙酸的质量比为：1:2.35~3.50：0.35~0.55。
6.根据权利要求2所述的孟鲁司特钠杂质H的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，所述的2-(2-(3（S）-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)苯甲酸甲酯：乙酸乙酯：水：正庚烷的质量比为：1：5.5~7.5：15.0~25.0:10.0~15.0。
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