CN106243180A - 炔雌醇新晶型 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种炔雌醇新晶型，该晶型是一种甲酰胺溶剂合物，该晶型为正交晶系，实验式为C₄₂H₅₄N₂O₆，相对分子量为582.87。本发明提供了一种在高温、高湿、光照条件下稳定的新晶型化合物，该晶型具有较好的理化性质，为高效药物组合物的制备提供了基础。

Description

炔雌醇新晶型

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种炔雌醇的新晶型，具体的涉及一种炔雌醇的甲酰胺溶剂合物。

背景技术

炔雌醇为3-羟基-19-去甲-17α-孕甾-1,3,5(10)-三烯-20-炔-17-醇，实验式为C₂₀H₂₄O₂。炔雌醇为白色或类白色的结晶性粉末，无臭，在乙醇、丙醇或***中易溶，在氯仿中溶解，在水中不溶。炔雌醇是口服避孕药中最常用的***，其与炔诺酮、甲地孕酮、炔诺孕酮以及左炔孕酮等孕激素组成各种复方制剂。炔雌醇与孕激素配用，对抑制***有协同作用，可增强避孕效果。

同一药物可能存在两种或两种以上的不同晶型物质状态，这种现象称为药物的多晶型。药物的多晶型是由于物质在结晶时受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，导致分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。多晶型在固体有机化合物中是一种非常普遍的现象，特别在有机化学制药领域，对于固体、半固体制剂和混悬剂等剂型，同一固体药物可因制备工艺不同、结晶条件的改变而得到不同晶型的晶体。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物利用度及疗效等方面可能会有显著的不同。通过晶型研究，可以保证药物在制备、贮存过程中的有效晶型。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，已成为药物研发过程中的重要内容以及药品质量控制中不可或缺的项目。

研究药物多晶型现象及其性质，将有助于保证在制备和贮存过程中药物的物理性和化学稳定性；减少毒性，提高生物利用度，增进治疗效果；确保每批生产药物间的等效性；改善药物粉末的压片性能；有效防止药物在制备或贮存过程中产生不良晶型而影响外观质量等。

通过对药物晶型稳定性的研究可以保证后续制剂的稳定性，从而保证药品的质量，保障患者用药的安全有效，提高制药企业的经济效益，而对药物晶型的研究，可以有利于仿制药和原研药在生物利用度上达到等效性，促进仿制药工业的发展。因此对现有药物进行晶型研究具有重要的意义。

发明内容

为了弥补现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供米一种炔雌醇晶型。

本发明的目的之二在于提供一种炔雌醇甲酰胺溶剂合物的制备方法。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

本发明提供了一种炔雌醇晶型X，所述晶型X为甲酰胺溶剂合物。

进一步，所述晶型X的实验式为C₄₂H₅₄N₂O₆。

进一步，所述晶型C为正交晶系，空间群为P2₁2₁2₁， α＝β＝γ＝90°，Z＝4，晶胞体积为

本发明提供了一种米非司酮晶型C，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在12.714°±0.2°、14.254°±0.2°、16.349°±0.2°、18.434°±0.2°、18.922°±0.2°、19.861°±0.2°、21.623°±0.2°、21.966°±0.2°、25.824°±0.2°、26.88°±0.2°、28.264°±0.2°、31.748°±0.2°处有特征衍射峰。

进一步，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射还在9.129°±0.2°、9.932°±0.2°、11.761°±0.2°、17.202°±0.2°、17.91°±0.2°、22.741°±0.2°、23.179°±0.2°、23.815°±0.2°、25.09°±0.2°、30.755°±0.2°、31.265°±0.2°、33.046°±0.2°、34.759°±0.2°、37.313°±0.2°、37.701°±0.2°、38.812°±0.2°处有特征衍射峰。

本发明提供了一种米非司酮晶型C的制备方法，将炔雌醇溶解于正溶剂中，溶液缓慢滴入反溶剂中，搅拌析出晶体。

进一步，所述正溶剂为甲醇，反溶剂为甲酰胺。

进一步，所述炔雌醇与甲醇的重量体积比为40:1-400:1。

进一步，所述正溶剂与反溶剂的体积比为1:2-1:10。

本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包括上面所述的晶型X以及药学上可接受的载体。

进一步，药学上可接受的载体指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，适合于人使用，有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。

本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制。本发明的活性成分或药物组合物的施用方式没有特别限制，可口服给药、非胃肠道给药、通过吸入喷雾给药、局部给药、直肠给药、鼻给药、颊给药、***给药或通过植入的贮药装置给药。优选口服给药或注射给药。本发明药物组合物可含有任何常用的无毒可药用载体、辅料或赋形剂。在某些情况下，药用酸、碱或缓冲剂可用来调节制剂的pH以提高所配制的化合物或其给药剂型的稳定性。本文所用术语非胃肠道包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞠内、损伤部位内、和颅内注射或输注技术。只要能达到目标组织，本发明所述药物组合物可以通过任何途径给予受体。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和***胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。

所述的固体剂型还可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。

用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。

除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。

除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。

本发明所述的药物组合物也可以脂质体输送***形式给药，如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡。脂质体可有多种磷脂形成，如胆甾醇、硬脂基胺或磷脂酰胆碱。所述脂质体载体包括(但不限于)玉米油甘油酯、二乙二醇单***、乙醇、甘油、四氢呋喃聚乙二醇醚、聚乙二醇甘油辛酰基癸酸酯、聚乙二醇甘油亚油酸酯、中链偏甘油酯、中链甘油三酯、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚氧乙烯蓖麻油、聚乙二醇氢化蓖麻油、丙二醇单辛酸酯、丙二醇单月桂酸酯、精制大豆油、甘油三醋酸酯、柠檬酸三乙酯、或其混合物，增稠剂选自形成油凝胶的赋形剂(例如胶体二氧化硅或膨润土)、或高粘度亲脂性或两性赋形剂(例如聚氧乙烯氢化蓖麻油、氢化植物油、聚乙二醇甘油-羟基硬脂酸酯、聚乙二醇甘油蓖麻醇酸酯或硬脂)。

本发明药物组合物可以局部给药的药物组合物，可以配制成软膏、乳膏剂、混悬剂、洗剂、散剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。

本发明化合物可以单独给药，或者与其他治疗药物(如化疗药)联合给药。

本发明的药物组合物可用于临床妇科疾病的治疗，包括治疗功能失调性子宫出血、***、避孕、子宫内膜异位症、子宫腺肌病、原发性痛经等。

在本发明中，术语“PXRD”或“X-射线粉末衍射图谱”是指实验观测到的衍射图或源自其的参数。通过峰位置(横坐标)及峰强度(纵坐标)表征粉末X-射线衍射图谱。在具体检测中，X-射线粉末衍射图的2θ值是可以随着机器以及随着样品制备中的变化和批次间变化而轻微变化。

在本发明的具体实施方式中，图1所示的衍射峰不代表式米非司酮晶型C所显示衍射峰的详尽情况，本发明所含的PXRD迹线中所示的强度是示例性的，并不用于绝对比较，峰的相对强度可能随取向效应而变。

术语“溶剂合物”是一种包括药物物质及化学计算量或非化学计算量的一种或多种溶剂分子(例如：甲酰胺)的分子复合物。当溶剂与药物紧密结合时，所得复合物将具有与湿度无关的充分确定的化学计算量。然而，当该溶剂是微弱地结合时，如在通道溶剂合物及吸湿性化合物中，该溶剂含量将会取决于湿度及干燥条件。在这些情形中，该复合物通常为非化学计算量的。

本发明的优点和有益效果：

本发明的米非司酮晶型C具有较好的热力学和光照稳定性，有利于稳定的质量控制和工业应用。

本发明的米非司酮晶型C制备简单，工艺稳定。

附图说明

图1显示炔雌醇晶型X的X-射线粉末衍射(PXRD)图谱；

图2为炔雌醇晶型X的差示扫描热量法(DSC)扫描图谱；

图3为炔雌醇晶型X的热重分析(TGA)扫描图谱；

图4为炔雌醇晶型X的红外(IR)扫描图谱。

具体的实施方式

下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明。以下实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring HarborLaboratoryPress,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。

实施例1炔雌醇晶型X的制备

将200mg炔雌醇溶解于0.5ml甲醇中，溶液缓慢滴入4ml甲酰胺中，搅拌析出固体。

实施例2炔雌醇晶型X的制备

将40mg炔雌醇溶解于1ml甲醇中，溶液缓慢滴入2ml甲酰胺中，搅拌析出固体。

实施例3炔雌醇晶型X的单晶-X射线衍射(SXRD)检测

1、使用仪器是X-射线单晶衍射仪(Gemini A Ultra,美国Agilent公司)，发射的CuKa射线，以ω/2θ扫描方式收集数据。数据的还原和吸收校正使用CrysAlisPRO软件处理。空间群根据***的消光规律确定，并由精修结果验证。晶体结构使用SHELXS-97程序，由直接法解出，以全矩阵最小二乘法修正结果，碳上的氢原子坐标按理论计算加入，其他原子上的氢原子坐标根据电子密度图计算加入。

2、结果

结果如表1所示，炔雌醇晶型X为甲酰胺溶剂合物。

表1米非司酮B的结晶学参数

实施例4炔雌醇晶型X的PXRD检测

1、晶型样品的处理

晶型样品经研磨并过100目筛，精密称量50mg作为衍射实验用样品。

2、X-射线粉末衍射检测仪的设定

使用日本Rigaku公司的X-射线粉末衍射检测仪(D/max-2550)进行检测，具体采集信息如下：Cu阳极(40kV，150mA)，2θ扫描范围3～80°，扫描速度8°/min，步长0.02°，DS发射狭缝1°，SS防散射狭缝1°，RS接收狭缝为0.15mm。

3、结果

结果如表2和图1所示，炔雌醇晶型X的X-射线粉末衍射图谱在2θ值的相应位置对应有特征衍射峰。

表2炔雌醇晶型X的X-射线粉末衍射图的表征数据

实施例5炔雌醇晶型X的差示扫描热量法(DSC)检测

1、将约2-4mg的样品精确称重到铝坩埚盘中，使用非密封的盖来密封。

2、将样品负载到DSC仪器中，将样品以10K/min从30℃加热到200℃并监测热-流动反应中的变化。根据需要，使用铟和铅参考标准的两点校准来预先校准仪器。

3、结果

DSC检测结果如图2所示，炔雌醇晶型X在约176.8.℃处存在一个吸热峰。

实施例6炔雌醇晶型X的热重分析(TGA)

1、称取4-10mg的样品置于具有小针孔的密闭铝盘中，30℃下保持平衡，

2、使用Mettler Toledo公司的TGA/DSC-1进行热重分析，以10K/min从30℃加热至250℃，氮气流速为50ml/min。

3、结果

分析结果如图3所示，从TG图中可以看出，B晶型在室温至200℃范围内，其失重率为13.05％，说明该晶型中含有约13.05％的溶剂，与X射线单晶衍射结果一致。

实施例7炔雌醇晶型X的红外(IR)分析

1、晶型样品经研磨并过100目筛，KBr压片。

2、使用PerkinElmer公司的Spectrum 400对样品进行扫描，光谱扫描范围为4000-650cm^-1，分辨率4.000cm^-1，扫描次数16次，采用衰减全反射技术(ATR)测定红外吸收光谱。

3、结果

结果如图4所示，炔雌醇晶型X的红外光谱在3434、3278、3027、2992、2970、2944、2927、2903、2869、2845、2107、1863、1681、1608、1581、1497、1456、1435、1353、1318、1282、1250、1184、1168、1155、1136、1115、1064、1051、1022、1010、971、934、917、869、850、819、783、757、729、691、660、620、593、572、544、493、475、445cm^-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm^-1。

实施例8炔雌醇晶型X的稳定性研究

1、将样品分别在高温(60±2℃)、高湿(90％±5％)、光照(4500±500lx)条件下放置10天，于第0天、5天、10天分别取样进行粉末X射线衍射分析。

2、于压力为2T、4T、6T和8T条件下压片，取样进行粉末X射线衍射分析。

3、结果

经X射线粉末衍射测式，主要2θ角均未发生显著变化，说明炔雌醇晶型X在高温、高湿、光照下稳定，炔雌醇晶型X属于稳定晶型。

上述实施例的说明只是用于理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也将落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

1.一种炔雌醇晶型X，其特征在于，所述晶型X为甲酰胺溶剂合物。

2.根据权利要求1所述的晶型X，其特征在于，所述晶型X的实验式为C₄₂H₅₄N₂O₆。

3.根据权利要求1所述的晶型X，其特征在于，所述晶型X为正交晶系，空间群为P2₁2₁2₁，晶胞参数为α＝β＝γ＝90°，Z＝4，晶胞体积为

4.根据权利要求1-3任一项所述的晶型X，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在12.714°±0.2°、14.254°±0.2°、16.349°±0.2°、18.434°±0.2°、18.922°±0.2°、19.861°±0.2°、21.623°±0.2°、21.966°±0.2°、25.824°±0.2°、26.88°±0.2°、28.264°±0.2°、31.748°±0.2°处有特征衍射峰。

5.根据权利要求4所述的晶型X，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射还在9.129°±0.2°、9.932°±0.2°、11.761°±0.2°、17.202°±0.2°、17.91°±0.2°、22.741°±0.2°、23.179°±0.2°、23.815°±0.2°、25.09°±0.2°、30.755°±0.2°、31.265°±0.2°、33.046°±0.2°、34.759°±0.2°、37.313°±0.2°、37.701°±0.2°、38.812°±0.2°处有特征衍射峰。

6.权利要求1-5任一项所述的炔雌醇晶型X的制备方法，其特征在于，将炔雌醇溶解于正溶剂中，溶液缓慢滴入反溶剂中，搅拌析出晶体。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述正溶剂为甲醇，反溶剂为甲酰胺。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述炔雌醇与甲醇的重量体积比为40:1-400:1。

9.根据权利要求6-8任一项所述的制备方法，其特征在于，所述正溶剂与反溶剂的体积比为1:2-1:10。

10.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1-5任一项所述的晶型X以及药学上可接受的载体。