CN105399725B - 曲格列汀化合物其盐、晶体、药物组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种新的二肽基肽酶Ⅳ抑制剂曲格列汀化合物，其半琥珀酸盐、水合物、新晶型药，含有它们的药物组合物和在制备糖尿病疾病药物中的用途。本发明提供的新晶型含有0.5个琥珀酸分子，减少了非活性成分的摄入，相对毒性低且有效成分含量更高，在制剂中应用更安全、有效，也更适用于高剂量制剂的临床应用。与现有曲格列汀琥珀酸盐晶型相比，本发明提供的新晶型稳定性好，有利于固体制剂湿法制粒或制成液体制剂，而且便于药物制造、存储、运输；本发明提供的新晶型纯度高，用药更安全。
Description
技术领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种降糖药曲格列汀的半琥珀酸盐及其晶体或晶型，还涉及所述盐及其晶体或晶型的制备方法、其药物组合物及其在制备治疗糖尿病疾病的药物中的应用。
背景技术
随着人民生活水平不断的提高，糖尿病的患病率呈逐渐上升趋势，已经成为严重威胁人类健康的慢性疾病之一。近年来，二肽基肽酶-Ⅳ抑制剂(DPP-Ⅳ抑制剂)作为针对糖尿病的新靶点的药物，越来越受到人们的关注，并广泛的应用于临床。DPP-Ⅳ抑制剂是首类可通过提高机体自身能力控制血糖水平的新型2型糖尿病药物，可用作单药，也可与其它口服降糖药联用，其作用机制独特，具有不产生低血糖、不引起体重增加，以及副作用小等独特优势，同时引起胃肠道不良反应的发生率亦很低。
曲格列汀(Trelagliptin)，化学名为2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈，是由武田(Takeda)和Furiex研发的一种新型的超长效DPP-Ⅳ抑制剂，每周口服一次，而市场上同类DPP-Ⅳ抑制剂需要每天口服一次，因此，其用药优势无疑将为糖尿病患者提供了更为方便的治疗选择，有望大幅改善患者的便利性和依从性。该药于2015年3月7日获日本卫生劳动福利部(MHLW)批准上市，商品名为Zafatek，其片剂含曲格列汀琥珀酸盐晶型A作为药物活性成分，片剂的规格有50mg和100mg。
专利文献US 20090275750A1公开了曲格列汀及其制备方法，但是未公开其固态形式。曲格列汀属于水难溶性化合物，在制剂中一般以固体形式使用，因此，对其固态形式研究具有十分重要的意义。
中国发明专利CN201310056368.5(发明名称曲格列汀新的固态形式及其制备方法和用途)公开了呈多种晶体形态的曲格列汀，包括晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E和无定形态及其制备方法。
专利文献ZL200780049086.5(发明名称：2-[6-(3-氨基-哌啶-1-基)-3-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基]-4-氟-苄腈的琥珀酸盐的多晶型物及其使用方法)公开了呈多种晶体形态的曲格列汀琥珀酸盐，包括晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G和无定形态及它们的制备方法和表征。
经过对曲格列汀琥珀酸盐固态形式的进一步研究，我们发现，在有机溶剂或水残留的情况下，曲格列汀琥珀酸盐不能维持原有的结晶状态。因此，为了满足药物固体制剂对于药物活性形态的严格要求，扩大制剂开发所选用的原料形态，本领域需要开发新的曲格列汀的盐及其晶体或晶型。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种稳定性、溶解性、吸湿性、流动相、纯度均具有优势，且适于工业化大生产和长期储存的曲格列汀盐及其晶型。
本发明公开了一种曲格列汀半琥珀酸盐，其结构式如下：
本发明还公开了一种曲格列汀半琥珀酸盐的水合物，其结构式如下：
其中n＝1.0～2.5。
其结构图见图2，氢键结构图见图3。
本发明还公开了一种曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ，所述的结构式如下式所示：
其中的n＝2.0～2.5，优选为2.25。
所述的曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ，属于三斜晶系，P1空间群，晶胞参数为：α＝85.87～85.89°，β＝87.30～87.32°，γ＝83.36～83.38°，
所述晶型I的X-射线粉末衍射图(CuKα辐射)在以下衍射角2θ±0.2°处具有特征峰：4.7，9.5，11.3，11.8，12.5，15.8，17.0。
优选地，所述晶型I的X-射线粉末衍射图(CuKα辐射)进一步可在如下衍射角2θ±0.2°处具有特征峰：4.7，9.5，11.3，11.8，12.5，15.8，17.0，18.8，19.1，19.7，21.3，21.8，22.6，25.1，25.6，26.8。
非限制性地，所述晶型I具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图。
进一步地，本发明的曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ热失重分析图包含4.1％～5.1％的质量损失，图4为n＝2.25时的热失重分析。
进一步地，本发明的曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ的DSC图显示(图5)，曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ的熔点(峰顶值)为189.5℃。
本发明还公开了所述的曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ的制备方法，将曲格列汀加入到溶剂中，加热回流溶解，加入琥珀酸，反应体系中曲格列汀的质量g与溶剂的体积ml的比为1:3～20，曲格列汀和琥珀酸的摩尔比为2:1，所述的回流温度为30～80℃，搅拌15～120min，转至室温后搅拌1～24h后，抽滤，在40～50℃的温度下真空干燥，得到曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ。
优选地，加入琥珀酸的方法为：将琥珀酸溶于溶剂中形成溶液后加入到曲格列汀溶液体系，或者直接将固态的琥珀酸加入到曲格列汀溶液体系。
其中所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、甲基乙基酮、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、水中的一种或者多种以任意比例混合的溶剂。
优选地，所述溶剂选自正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃中的一种或者多种以任意比例混合的溶剂。
更优选地，所述溶剂为异丙醇和四氢呋喃的一种或者两种以任意比例混合的溶剂。
优选地，反应中曲格列汀的重量g与溶剂的体积ml比为1:10～15。
优选地，所述的加热回流的温度为40～70℃。
优选地，所述的析晶温度为室温，析晶时间为2～3小时。
本发明还公开了曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅱ，所述的结构式如下式所示：
所述的曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅱ，属单斜晶系，P21空间群，晶胞参数为：α＝90.00°，β＝100.404(27)°，γ＝90.00°，
所述晶型Ⅱ的X-射线粉末衍射图(CuKα辐射)在以下衍射角2θ±0.2°处具有特征峰：4.6，9.3，12.7，13.2，14.3，15.5，16.8。
优选地，所述晶型I的X-射线粉末衍射图(CuKα辐射)进一步可在如下衍射角2θ±0.2°处具有特征峰：4.6，9.3，12.7，13.2，14.3，15.5，16.8，18.7，20.5，21.8，22.4，23.5。
非限制性地，所述晶型Ⅱ具有基本上如图6所示的X-射线粉末衍射图。
本发明的曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅱ，热失重分析图显示，包含2.3％的质量损失。
本发明的曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅱ的DSC图显示(图8)，曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅱ的熔点(峰顶值)为190.6℃。
本发明还公开了所述的曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅱ的制备方法：
将曲格列汀加入到溶剂中，加热回流溶解，加入琥珀酸，反应体系中曲格列汀的质量g与溶剂的体积ml的比为1:3～20，曲格列汀和琥珀酸的摩尔比为2:1，所述的回流温度为30～80℃，搅拌15～120min，转至室温后搅拌1～24h后，抽滤，在40～50℃的温度下真空干燥，得到曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅱ。
优选地，加入琥珀酸的方法为：将琥珀酸溶于溶剂中形成溶液后加入到曲格列汀溶液体系，或者直接将固态的琥珀酸加入到曲格列汀溶液体系。
其中所述溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、甲基乙基酮、乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、水中的一种或多种以任意比例混合的溶剂。
优选地，所述溶剂选自乙腈、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、水中的一种或多种以任意比例混合的溶剂。更优选地，所述溶剂为乙腈和水以任意比例混合的溶剂。
优选地，反应中曲格列汀的重量g与溶剂的体积ml比为1:10～1:15。
优选地，所述的加热回流的温度为40～70℃。
优选地，所述的析晶温度为室温，析晶时间为2～3小时。
本发明人在研究过程中发现，将曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ和曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅱ，在100℃～120℃温度下热处理30～90分钟后，水合物晶型会脱水转变成无水晶型，然而该无水晶型极易吸水，在降温过程中，很快又转变成为曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅱ。因此，曲格列汀半琥珀酸盐无水晶型在室温条件下难以存在。
在25℃、相对湿度92％(饱和KNO3溶液)环境中，将本发明的曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ和晶型Ⅱ放置5天，曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ能稳定存在。
通过稳定性竞争实验对比，专利文献ZL200780049086.5报道的曲格列汀琥珀酸盐在有机溶剂(例如：二甲基亚砜、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮等)或有机溶剂与水，尤其在乙醇、水或乙醇与水的混合溶剂中的晶浆，不能维持原有的结晶形态，而是转变成本发明的曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ或者晶型Ⅱ或者是两种晶型的混合物，说明本发明的曲格列汀半琥珀酸盐水合物具有更好的稳定性。这一性质使得本发明的曲格列汀半琥珀酸盐水合物更适合固体制剂的湿法制粒工艺或制成液体制剂，有利于对药物制造、存储、运输等过程中保持稳定，从而使产品质量保持稳定。
本发明公开了一种含有曲格列汀半琥珀酸盐的组合物，其中曲格列汀半琥珀酸盐以选自晶型I和/或晶型II形式存在。应指出的是，曲格列汀半琥珀酸盐的其他结晶和无定形形式也可以存在于组合物中。所述药物组合物可以包括以0.005％～95％(重量/重量)的范围存在于组合物中。
其中所述的药物组合物还包括除曲格列汀半琥珀酸盐以外的常规药用载体；赋形剂；稀释剂；润滑剂；粘合剂；润湿剂；崩解剂；助流剂；甜味剂；调味剂；乳化剂；增溶剂；pH缓冲剂；芳香剂；表面稳定剂；助悬剂；以及其它常规的药学上无活性的试剂。特别的，该药物组合物可以包括乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、磷酸二钙、碳酸钙、糖精钠、羧甲基纤维素、硬脂酸镁、硬脂酸钙、交联羧甲纤维素钠、滑石、淀粉、天然的树胶、糖蜜、聚乙烯基吡咯烷、纤维素及其衍生物、聚维酮、交聚维酮乙酸酯、柠檬酸钠、环糊精衍生物、单月桂酸山梨醇酐酯、三乙醇胺乙酸钠、油酸三乙醇胺、生物相容的聚合物、乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸和其它这类试剂。
其中所述的药物组合物可以制备成经口给药的片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、粉剂、锭剂、糖浆剂、混悬剂，或适合肠胃外给药的水性或非水性的注射用溶液或乳液；优选地，所述的药物组合物选自制备为适合经口给药的片剂、胶囊剂或颗粒剂；更优选地，所述适合经口给药的片剂或胶囊剂通过湿法制粒工艺制备。
本发明还公开了曲格列汀半琥珀酸盐、曲格列汀半琥珀酸盐的水合物、所述晶型Ⅰ和/或晶型Ⅱ，以及含有它们的药物组合物在制备治疗由二肽基肽酶Ⅳ介导的疾病的药物中的用途，优选所述疾病为Ⅱ型糖尿病。
本发明的曲格列汀半琥珀酸盐水合物及其晶体具有以下有益效果：
1、半琥珀酸盐：与已知的曲格列汀琥珀酸盐相比，本发明的曲格列汀半琥珀酸盐只含有0.5个琥珀酸分子，减少了非活性成分的摄入，相对毒性低且有效成分含量更高，在制剂中应用更加安全、更加有效，也更适用于高剂量药物的临床适用。
2、水合物：通过HPLC进行纯度检测，与已知的曲格列汀琥珀酸盐相比，本发明的曲格列汀半琥珀酸盐水合物具有更高的纯度，对样品中杂质的纯化起到了很好的作用。
3、晶型：本发明公开的晶型Ⅰ、晶型Ⅱ两种晶型在溶液中的稳定性明显优于已公开的曲格列汀琥珀酸盐的各种晶型。有利于固体制剂湿法制粒或制成液体制剂，而且便于药物制造、存储、运输；且时纯度高，用药更安全。
附图说明
图1是曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型ⅠX-射线粉末衍射(PXRD)图。
图2是曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ的晶体结构图。
图3是曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ的氢键连接图。
图4是曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ的热重分析(TG)图。
图5是曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ的差示扫描分析(DSC)图。
图6是曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型ⅡX-射线粉末衍射(PXRD)图。
图7是曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅱ的热重分析(TG)图。
图8是曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅱ的差示扫描分析(DSC)图。
图9是曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ热处理前后的对比图(a为热处理前的XRD图；b为热处理后的XRD图，为无水晶型)。
图10-1是曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ高湿处理前后的对比图(a为高湿处理前的XRD图；b为高湿处理后的XRD图)。
图10-2是曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅱ高湿处理前后的对比图(a为高湿处理前的XRD图；b为高湿处理后的XRD图)。
图11是曲格列汀琥珀酸盐A晶型在乙醇中混悬前后的对比图(a为混悬前的XRD图，b为混悬后的XRD图；其中b与曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ一致)。
图12是曲格列汀琥珀酸盐A晶型在乙醇和水的混合溶剂中混悬前后的对比图(a为混悬前的XRD图；b为混悬后的XRD图；其中b与曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ一致)。
图13是曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅱ在乙醇中混悬前后的对比图(a为混悬前的XRD图，b为混悬后的XRD图；其中b有部分与曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ一致)。
图14是曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅱ在乙醇和水的混合溶剂中混悬前后的对比图(a为混悬前的XRD图，b为混悬后的XRD图；其中b与曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ一致)。
具体实施方式
检测仪器及方法：
单晶衍射：Rigaku R-AXIS-RAPID单晶衍射仪，采用MoKα射线，用SHELXS97和SHELXL97进行结构解析和修正。使用Diamond和Mercury软件获得结构图。
粉末X射线衍射(XRD)表征：仪器：Rigaku D/Max-2550PC，CuKα辐射，功率40kV×250mA，扫描范围2θ3～40°，步宽(step width)0.02°,扫描速度5°/min。
热重分析(TG)表征:仪器：TA公司SDT Q600，吹扫气：氮气120ml/min,升温速度：10℃/min，温度范围：室温～380℃。
差示扫描量热分析(DSC)表征：仪器：TA公司DSC Q100，吹扫气：氮气50ml/min,升温速度：10℃/min，温度范围：室温～300℃。
通过下属实施例将有助于进一步理解本发明，但是不用于限制本发明。所述实施例详细描述本发明的曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ和曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅱ的制备方法和应用。对本领域技术人员显而易见的是，对于材料和方法两者的许多改变可在不脱离本发明范围的情况下实施。
实施例1：曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ及其制备
取15.00g(41.97mmol)曲格列汀置于圆底烧瓶中，加入200mL四氢呋喃和100mL异丙醇，搅拌加热到40℃，加热过程中固体逐渐溶解；称取琥珀酸2.47g(20.91mmol)加入到曲格列汀溶液中，加入后有白色固体析出，继续搅拌60min，停止加热，自然冷却到室温并搅拌2h。过滤，滤饼用异丙醇洗涤2次，抽干，在40℃下真空干燥，得到曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ。
将按以上制备得到的曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ，经由空间群P1的三斜晶胞来鉴别，这些三斜晶胞的特征是通过在296K下用单晶X射线结构分析测定的下述参数：α＝85.883(2)°，β＝87.312(3)°，γ＝83.373(2)°，晶胞内分子数Z＝2，分子式：2(C18H21FN5O2)·C4H4O4·2(H2O)·0.25(H2O)；原子坐标见表1。
根据这些晶体学数据证明：曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ的结构中含有2个曲格列汀分子、1个琥珀酸分子和2.25个水分子，琥珀酸作为二元羧酸其两个羧基上的氢离子分别转移到2个曲格列汀分子中哌啶环上的伯胺基上，形成盐型并通过分子内氢键连接，其晶体结构如图2所示。结构分析显示曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ中存在着丰富的氢键网络，将曲格列汀分子、琥珀酸分子和水分子紧密的连接在一起，图3为氢键连接图，因此，晶体中包含的水分子具有较高的稳定性，也表明其为水合物晶型。
表1曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ各原子的原子坐标和温度因子
表2曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型ⅠX-射线粉末衍射的特征衍射谱线
实施例2：曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ的制备
取15.0g(41.97mmol)曲格列汀置于圆底烧瓶中，加入150mL四氢呋喃，搅拌加热到50℃，加热过程中固体逐渐溶解；称取琥珀酸2.47g(20.91mmol)溶于50mL异丙醇中；将琥珀酸溶液加入到曲格列汀溶液中，加入过程中有白色固体析出，继续搅拌20min，停止加热，自然冷却到室温并搅拌2h。过滤，滤饼用异丙醇洗涤2次，抽干，在50℃下真空干燥，得到曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ。
经检测，X-射线粉末衍射的特征衍射谱线等均与实施例1相同。
实施例3：曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ的制备
取15.0g(41.97mmol)曲格列汀置于圆底烧瓶中，加入100mL四氢呋喃和50mL异丙醇，搅拌加热到70℃，加热过程中固体逐渐溶解；称取琥珀酸2.47g(20.91mmol)加入到曲格列汀溶液中，有白色固体析出，继续搅拌30min，停止加热，自然冷却到室温并搅拌2h。过滤，滤饼用异丙醇洗涤2次，抽干，在50℃下真空干燥，得到曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ。
经检测，X-射线粉末衍射的特征衍射谱线等均与实施例1相同。
实施例4：曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ的制备
取1100g(3.08mol)曲格列汀置于圆底烧瓶中，加入8400mL四氢呋喃和4200mL异丙醇，搅拌加热到60℃，加热过程中固体逐渐溶解；称取琥珀酸183g(1.55mol)加入到曲格列汀溶液中，有白色固体析出，继续搅拌30min，停止加热，自然冷却到室温并搅拌2h。过滤，滤饼用异丙醇洗涤2次，抽干，在50℃下真空干燥，得到曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ。
经检测，X-射线粉末衍射的特征衍射谱线等均与实施例1相同。
实施例5：曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ的制备
取曲格列汀琥珀酸盐A晶型10g，加入20ml药用酒精中，搅拌加热到60℃，加热过程中固体逐渐溶解，继续搅拌15min，停止加热，自然冷却到室温，析晶，抽滤，在50℃下真空干燥，得到曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ。
经检测，X-射线粉末衍射的特征衍射谱线等均与实施例1相同。
实施例6：曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅱ的制备
取15.0g(41.97mmol)曲格列汀置于圆底烧瓶中，加入270mL乙腈和27mL水中，搅拌加热到40℃，加热过程中固体逐渐溶解；称取琥珀酸2.47g(20.91mmol)，到曲格列汀溶液中，加入后继续搅拌20min，停止加热，自然冷却到室温并搅拌2h。过滤，抽干，在50℃下真空干燥，得到曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅱ。
表3曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅱ的X-射线粉末衍射的特征衍射谱线
实施例7：曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅱ的制备
取15.0g(41.97mmol)曲格列汀置于圆底烧瓶中，加入150mL乙腈和10mL水，搅拌加热到70℃，加热过程中固体逐渐溶解；称取琥珀酸2.47g(20.91mmol)加入到曲格列汀溶液中，继续搅拌20min，停止加热，自然冷却到室温并搅拌2h。过滤，抽干，在50℃下真空干燥，得到曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅱ。
经检测，其X-射线粉末衍射的特征衍射谱线与实施例6相同。
实施例8：曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅱ的制备
取15.0g(41.97mmol)曲格列汀置于圆底烧瓶中，加入150mL乙腈，搅拌加热到70℃，加热过程中固体逐渐溶解；称取琥珀酸2.47g(20.91mmol)溶于10mL水中，将琥珀酸的水溶液加入到曲格列汀溶液中，继续搅拌30min，停止加热，自然冷却到室温并搅拌2h。过滤，抽干，在50℃下真空干燥，得到曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅱ。
经检测，其X-射线粉末衍射的特征衍射谱线与实施例6相同。
实施例9：曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅱ的制备
取15g(41.97mmol)曲格列汀置于圆底烧瓶中，加入200mL乙腈和15mL水，搅拌加热到60℃，加热过程中固体逐渐溶解；称取琥珀酸2.47g(20.91mol)，加入到曲格列汀溶液中，继续搅拌30min，停止加热，自然冷却到室温并搅拌2h。过滤，抽干，在50℃下真空干燥，得到曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅱ。
经检测，其X-射线粉末衍射的特征衍射谱线与实施例6相同。
实施例10：曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅱ的制备
取20g曲格列汀琥珀酸盐A晶型置于圆底烧瓶中，加入100mL乙腈，搅拌加热到70℃，加热过程中固体不见溶清，逐渐滴加水约11mL，至固体完全溶解，置于室温下，析晶4h。过滤，抽干，在50℃下真空干燥，得到曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅱ。
经检测，其X-射线粉末衍射的特征衍射谱线与实施例6相同。
实施例11：曲格列汀半琥珀酸盐无水晶型的制备
取曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ或者晶型Ⅱ适量，摊平于表面皿上，放入120℃烘箱，40～60min，拿出立即进行PXRD表征，即为曲格列汀半琥珀酸盐无水晶型。
图9为曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ热处理前后对比图，其中图谱a为热处理前的XRD图；图谱b为热处理后的XRD图，为无水晶型。
实施例12：针对本发明曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型的高湿稳定性试验
将按本发明实施例1制备得到的曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ和按实施例6制备得到的晶型Ⅱ放在在25℃、相对湿度92％(饱和KNO3溶液)环境中进行高湿稳定性试验。试验结果表明，晶型Ⅰ能稳定存在(图10-1)，而晶型Ⅱ则逐渐转变为晶型Ⅰ(图10-2)。
图10-1为曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ高湿条件下放置前后对比图。其中图谱a为高湿处理前的XRD图；图谱b为高湿处理后的XRD图。两者相同。
图10-2为曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅱ高湿条件下放置前后对比图。其中图谱a为高湿处理前的XRD图；图谱b为高湿处理后的XRD图。晶型Ⅱ则基本上已转变为晶型Ⅰ。
实施例13：针对本发明曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型与已知的曲格列汀琥珀酸盐，进行稳定性竞争实验。
所述的稳定性竞争实验是：分别取等量的将按本发明实施例1制备得到的曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ、按实施例6制备得到的晶型Ⅱ和按专利文献ZL200780049086.5制备得到曲格列汀琥珀酸盐晶型A，分别置于乙醇、乙醇和水的混合溶剂中形成悬浊液，在室温下，振摇5天后，进行PXRD表征。曲格列汀琥珀酸盐A晶型在上述溶剂中混悬前后的图见图11、图12，晶型II在上述溶剂中混悬前后的图见图13、图14。
试验结果如下表：
图11是曲格列汀琥珀酸盐A晶型在乙醇中混悬前后的对比图，其中图谱a为混悬前的XRD图，图谱b为混悬后的XRD图。图中显示：图谱b与曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ一致。
图12是曲格列汀琥珀酸盐A晶型在乙醇和水的混合溶剂中混悬前后的对比图，其中图谱a为混悬前的XRD图，图谱b为混悬后的XRD图。图中显示：图谱b与曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ一致。
图13是曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅱ在乙醇中混悬前后的对比图，其中图谱a为混悬前的XRD图，图谱b为混悬后的XRD图。图中表明混悬后有部分晶型II转变成晶型Ⅰ。
图14是曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅱ在乙醇和水的混合溶剂中混悬前后的对比图，其中图谱a为混悬前的XRD图，图谱b为混悬后的XRD图。图中表明混悬后转变成曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ。
实施例14：曲格列汀半琥珀酸盐晶型I片剂
每片50mg的曲格列汀半琥珀酸盐晶型I(游离碱形式的重量)的处方：
曲格列汀半琥珀酸盐(晶型I) 58.3mg
乳糖 24.6mg
微晶纤维素 33.3mg
交联羧甲基纤维素 3.0mg
羟丙纤维素 5.0mg
羟丙甲纤维素 4.0mg
二氧化硅 4.0mg
硬脂酸镁 1.5mg
欧巴代85F640030 2.3mg
以常规方法制备得到片剂。
实施例15：曲格列汀半琥珀酸盐晶型II片剂
每片25mg的曲格列汀半琥珀酸盐晶型II(游离碱形式的重量)的处方
曲格列汀半琥珀酸盐(晶型I) 29.2mg
乳糖 12.3mg
微晶纤维素 16.7mg
交联羧甲基纤维素 1.5mg
羟丙纤维素 2.5mg
羟丙甲纤维素 2.0mg
二氧化硅 2.0mg
硬脂酸镁 0.8mg
欧巴代85F640030 1.2mg
以常规方法制备得到片剂。
Claims (20)
1.曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ，其特征在于，所述晶型Ⅰ为三斜晶系，P1空间群，晶胞参数为： α＝85.87～85.89°，β＝87.30～87.32°，γ＝83.36～83.38°， 晶胞内分子数Z＝2；
其中所述的曲格列汀半琥珀酸盐水合物结构如下：
其中n＝2.0～2.5。
2.根据权利要求1所述的曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅰ，其特征是所述的n＝2.25。
3.根据权利要求1所述的晶型Ⅰ，其特征在于，所述晶型使用Cu-Kα辐射，具有以2θ±0.2°表示的X-射线粉末衍射图，在以下位置具有特征峰：4.7，9.5，11.3，11.8，12.5，15.8，17.0。
4.根据权利要求3所述的晶型Ⅰ，其特征在于，在以下位置具有特征峰：4.7，9.5，11.3，11.8，12.5，15.8，17.0，18.8，19.1，19.7，21.3，21.8，22.6，25.1，25.6，26.8。
5.根据权利要求1所述的晶型Ⅰ，其特征在于，具有如图1所示的X-射线粉末衍射图。
6.根据权利要求1所述的晶型Ⅰ，其特征在于，具有如图5所示的DSC差热分析图，包含4.1％～5.1％的质量损失。
7.曲格列汀半琥珀酸盐水合物晶型Ⅱ，其特征在于，所述晶型Ⅱ为单斜晶系，P21空间群，晶胞参数为： α＝90.00°，β＝100.404(27)°，γ＝90.00°，
其中所述的曲格列汀半琥珀酸盐水合物结构如下：
其中n＝1。
8.根据权利要求7所述的晶型Ⅱ，其特征在于，所述晶型使用Cu-Kα辐射，具有以2θ±0.2°表示的X-射线粉末衍射图，在以下位置具有特征峰：4.6，9.3，12.7，13.2，14.3，15.5，16.8。
9.根据权利要求8所述的晶型Ⅱ，其特征在于，在以下位置具有特征峰：4.6，9.3，12.7，13.2，14.3，15.5，16.8，18.7，20.5，21.8，22.4，23.5。
10.根据权利要求7所述的晶型Ⅱ，其特征在于，具有如图6所示的X-射线粉末衍射图。
11.根据权利要求7所述的晶型Ⅱ，其特征在于，具有如图8所示的DSC差热分析图，包含2.3％的质量损失。
12.制备根据权利要求1～6任一项所述的晶型Ⅰ或7～11任一项所述的晶型Ⅱ的方法，包括如下步骤：
将曲格列汀加入到溶剂中，加热回流溶解，加入琥珀酸，反应体系中曲格列汀的质量与溶剂的体积的比为1:3～20g/mL，曲格列汀和琥珀酸的摩尔比为2:1，所述的回流温度为30～80℃，搅拌15～120min，转至室温后搅拌1～24h后，抽滤，在40～50℃的温度下真空干燥。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其中所述的制备晶型Ⅰ的溶剂选自正丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、水中的一种或多种以任意比例混合的溶剂；制备晶型Ⅱ的溶剂为选自乙腈、异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、水中的一种或多种以任意比例混合的溶剂。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其中所述的制备晶型Ⅰ溶剂选自异丙醇和四氢呋喃以任意比例混合的溶剂；制备晶型Ⅱ的溶剂选自乙腈和水以任意比例混合的溶剂。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其中所述的制备晶型Ⅰ的溶剂为异丙醇和四氢呋喃体积比为1:2～3；制备晶型Ⅱ的溶剂为乙腈和水的体积比为10～15:1。
16.一种药物组合物，包含权利要求1～6任一项所述的晶型Ⅰ、权利要求7～11任一项所述的晶型Ⅱ。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物制备成适合经口给药的片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、粉剂、锭剂、糖浆剂、混悬剂，或适合肠胃外给药的水性或非水性的注射用溶液或乳液。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物制备成适合经口给药的片剂、胶囊剂或颗粒剂。
19.根据权利要求18所述的药物组合物，其特征在于所述适合经口给药的片剂或胶囊剂通过湿法制粒工艺制备。
20.权利要求1～6任一项所述晶型Ⅰ、权利要求7～11任一项所述的晶型Ⅱ在制备预防和/或治疗由二肽基肽酶Ⅳ介导的疾病的药物中的用途，其中所述疾病为Ⅱ型糖尿病。
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