CN111057021A - 均三嗪类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

均三嗪类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类均三嗪类化合物及其药学可接受的盐，实验证明，该类化合物可以通过抑制布鲁顿酪氨酸激酶Btk来治疗或预防与蛋白激酶活性相关的疾病如白血病、淋巴瘤。

Description

均三嗪类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种化合物及其制法和用途，具体为均三嗪类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
随着白血病及淋巴瘤发病率和死亡率的逐步提高，对白血病和淋巴瘤发病机制的研究及其临床治疗引起了人们极大的重视。研究表明，B细胞受体(B-cell Receptor，BCR)信号通路紊乱是B细胞系白血病和淋巴瘤的主要发病原因之一。在恶性B细胞中，BCR通路异常活跃，抑制B细胞的正常分化和凋亡，促进B细胞异常增殖，从而导致多种疾病的发生，如急性淋巴细胞白血病(Acute Lymphocytic Leukemia,ALL)、瓦尔登斯特罗氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's Macroglobulinemia,WM)、套细胞淋巴瘤(Mantle Cell Lymphoma,MCL)、慢性淋巴细胞白血病(Chronic Lymphocytic Leukemia,CLL)及非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin’s Lymphoma,NHL)等。布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase,Btk)是TEC家族(TFKs)的重要成员，在B淋巴细胞的各个发育阶段均有表达，是BCR信号通路中的关键调控者，对B细胞的分化、增殖和凋亡有重要影响。因此，BTK已经成为B细胞系相关疾病的重要治疗靶点。
鉴于BTK在B细胞肿瘤的发生、进展过程中起到的重要作用，以BTK为靶点的小分子抑制剂的研究备受关注。近年来，已有两个不可逆BTK抑制剂上市，Ibrutinib已先后被FDA批准用于MCL、CLL、SLL及cGVHD的治疗，Acalabrutinib被批准用于CLL的治疗。然而，尽管Ibrutinib在临床上取得了巨大的成功，但其耐药性仍然不可避免的产生。研究认为，这可能是因为Ibrutinib会损害肿瘤的黏合和转移，但并不会直接引起肿瘤细胞死亡所导致的。而第二代选择性更高的Btk抑制剂Acalabrutinib在使用后也很快会出现耐药突变。相较于不可逆抑制剂，可逆抑制剂在Btk特异性H3空腔中以氢键、范德华力、疏水作用等与BTK分子间形成较弱的作用力，具有更好的激酶选择性，有利于减小毒性和风险，使可逆抑制剂更适合于长期服用。然而可逆抑制剂也存在一些缺点，如抑制强度不够大，抑制时间短，H3区域突变产生耐药等。因此，开发新型的BTK抑制剂具有极大的意义。
发明内容
发明目的：本发明的目的在于提供一种均三嗪类化合物，这一系列化合物均具有均三嗪母核。本发明的另一个目的在于公开该类化合物的制备方法，该方法可操作性强且较为高效。本发明还有一个目的是公开该类化合物在制备布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂中的应用以及其在制备治疗或预防白血病、淋巴瘤药物中的应用。
技术方案：本发明所述均三嗪类化合物及其药学可接受的盐，包含结构如通式(I)或通式(II)所示的化合物：
Figure BDA0002312120780000021
其中，n＝1-2；
环A选自芳基；
X选自C、N、O；
R选自H、Cl、NH2；
R2选自取代或未取代的芳基、杂芳基、R5O-、CH3O(CH2)n-、R6CO-、R7NHCO-；其中，当R2选自杂芳基，杂芳基至少含有一个N原子，取代基为C1～C3烷基、卤素、甲氧基或三氟甲氧基；当R2选自R5O-，R5为取代或未取代的苯基，其中取代基选自甲基、甲氧基；当R2选自CH3O(CH2)n-，n＝1～4；当R2选自R6CO-，其中R6为五元或六元不饱和杂环；当R2选自R7NHCO-，其中R7为取代或未取代的芳基或杂芳基，其中杂芳基至少含有一个杂原子，所述杂原子选自N、O、S，取代基选自C1-C4烷基、卤素、甲氧基、三氟甲氧基；
R3选自H、C1～C3烷基；
R4选自R8CONH-，其中R8选自C2～C4烷基，C2～C4烯基，C2～C4炔基，饱和五元杂环，所述杂环含有1～3个选自O、N、S的杂原子；
所述卤素选自F、Cl、Br、I。
所述的化合物及其药学可接受的盐：
其中，环A选自苯基；
R2选自取代或未取代吡啶、R5O-、CH3O(CH2)n-、R6CO-、R7NHCO-；其中，当R2选自取代或未取代吡啶，取代基为甲基、卤素、甲氧基或三氟甲氧基；当R2选自R5O-，R5为取代或未取代的苯基，其中取代基选自甲基、甲氧基；当R2选自CH3O(CH2)n-，n＝1～4；当R2选自R6CO-，其中R6为四氢吡咯、吗啉、哌啶；当R2选自R7NHCO-，其中R7为取代或未取代的芳基或杂芳基，其中杂芳基至少含有一个杂原子，所述杂原子选自N、O、S，取代基选自甲基、卤素、甲氧基、三氟甲氧基；
R3选自H、CH3。
所述的化合物及其药学可接受的盐，所述化合物选自下述化合物：
N-(3-((4-氨基-6-((4-苯氧苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-((4-氨基-6-((4-(2-甲氧乙氧基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-((4-氯-6-((4-苯氧苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-((4-氯-6-((4-(2-甲氧乙氧基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-((4-((4-苯氧苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-((4-((4-(2-甲氧乙氧基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-((4-((4-(2-甲氧苯氧基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-((4-((4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-((4-((4-(哌啶-1-羰基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
4-((4-((3-丙烯酰胺苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-((4-((3-丙烯酰胺苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
N-(3-((4-((4-(吡啶-3-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-((4-((4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-((4-((4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-((4-((4-(6-氟吡啶-3-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-((4-((4-(6-氯吡啶-3-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
N-(2-甲基-5-((4-((4-(哌啶-1-羰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
(E)-N-(3-((4-((4-(哌啶-1-羰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丁-2-烯胺；
1-(6-((4-((4-(哌啶-1-羰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吲哚啉-1-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(3-((4-((4-(哌啶-1-羰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丁-2-炔-1-酮；
N-(3-((4-((4-(哌啶-1-羰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)噻吩-2-甲酰胺。
药物组合物，包含前面任意一项所述的化合物及其药学可接受的盐。
所述组合物由前面任意一项所述的化合物及其药学可接受的盐添加药学上可接受的辅料制备成制剂。
所述的化合物及其药学可接受的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure BDA0002312120780000041
反应条件：(a)迈克尔受体、碳酸钠、丙酮，0℃，1h；(b)氨水、四氢呋喃，36℃，3h；(c)芳香胺、醋酸钯、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、碳酸铯、二氧六环，110℃；(d)芳香胺、碳酸钠、丙酮，60℃，4h；
或：
Figure BDA0002312120780000042
反应条件：(e)迈克尔受体、N,N-二异丙基丙氨、二氧六环，室温，5min；(f)芳香胺、醋酸钯、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、碳酸铯、二氧六环，110℃，5h。
所述的化合物及其药学可接受的盐在制备抑制布鲁顿酪氨酸激酶的药物中的应用。
所述的化合物及其药学可接受的盐在制备治疗或预防白血病药物中的应用。
所述的化合物及其药学可接受的盐在制备治疗或预防淋巴瘤药物中的应用。
在一些实施例中，所述化合物选自下述化合物
Figure BDA0002312120780000043
Figure BDA0002312120780000044
Figure BDA0002312120780000051
Figure BDA0002312120780000052
Figure BDA0002312120780000053
药理实验及实验实施例中化合物的代号等同于以上代号所对应的化合物结构。
有益效果：本发明所述的均三嗪类化合物及其药学可接受的盐可用于制备布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，治疗或预防与该激酶活性相关的疾病。例如通过抑制Btk来治疗或预防与蛋白激酶活性相关的疾病，例如白血病、恶性淋巴瘤。
具体实施方式
1H-NMR核磁共振由Bruker AV300型(300HZ)核磁共振仪测定(TMS为内标物)，质谱分别由岛津GC/MS-QP2010型质谱仪(EI-MS)、Agilent 100LC-MDS-Trans/SL型质谱仪(EI-MS)测定。
柱层析硅胶为100-200目、200-300目或300-400目硅胶(青岛海洋化工厂)，洗脱剂为石油醚-乙酸乙酯体系或二氯甲烷-甲醇体系。薄层层析(TLC)用GF254薄层层析板(烟台江友硅胶开发有限公司)；TLC展开体系为石油醚-乙酸乙酯体系或二氯甲烷-甲醇体系；TLC在ZF7型三用紫外分析仪(河南巩义予华仪器有限公司)下照射显示。部分化合物纯度使用岛津HPLC在254nm下检测，流动相为甲醇/水体系。
合成路线
路线一
Figure BDA0002312120780000061
反应条件：(a)迈克尔受体,碳酸钠，丙酮，0℃,1h；(b)氨水，四氢呋喃，36℃,3h；(c)芳香胺,醋酸钯，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁，碳酸铯，二氧六环，110℃；(d)芳香胺，碳酸钠，丙酮，60℃，4h。
路线二：
Figure BDA0002312120780000062
反应条件：(e)迈克尔受体,N,N-二异丙基丙氨，二氧六环，室温,5min；(f)芳香胺,醋酸钯，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁，碳酸铯，二氧六环，110℃，5h。
实施例1
中间体N-(3-氨基苯基)丙烯酰胺的合成
将间硝基苯胺(3g，21.70mmol)，碳酸氢钠(5.02g，32.60mmol)加入到20ml乙腈中，混匀。冰浴下滴加丙烯酰氯(1eq)，常温下搅拌30min，水析，抽滤，得白色固体(3.94g，94.47％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),8.57(q,J＝2.0Hz,1H),7.88–7.73(m,2H),7.49(td,J＝8.2,1.5Hz,1H),6.38–6.13(m,2H),5.70(td,J＝9.8,1.9Hz,1H)。
将N-(3-硝基苯基)丙烯酰胺(0.5g，2.60mmol)、还原铁粉(0.44g，7.80mmol)、氯化铵(0.42g，7.80mmol)置于10ml乙醇与水(1:1)混合溶剂中，85℃反应1h。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，分液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏掉有机溶剂，柱层析分离得黄色固体(0.37g，87.84％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),7.08–6.84(m,2H),6.76(d,J＝8.0Hz,1H),6.42(dd,J＝17.0,10.0Hz,1H),6.34–6.12(m,2H),5.75–5.60(m,1H),5.05(s,2H)。
实施例2
中间体N-(3-氨基-4-甲基苯基)丙烯酰氯的合成
合成方法同实施例1，柱层析得白色固体0.47g，收率80.82％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.08(s,1H),6.70(d,J＝8.1Hz,1H),6.62(s,1H),6.37(dd,J＝17.0,10.0Hz,1H),6.19(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),6.07(dd,J＝17.0,2.1Hz,1H),5.56(dd,J＝10.1,2.2Hz,1H),4.75(s,2H),1.89(s,3H)。
实施例3
中间体(E)-N-(3-氨基苯基)丁基-2-烯酰胺的合成
合成方法同实施例1，柱层析分离得黄色油状物0.16g，收率93.51％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.66(s,1H),7.01(s,1H),6.95(d,J＝15.7Hz,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,2H),6.29(d,J＝8.0Hz,1H),6.15(d,J＝15.2Hz,1H),5.09(s,2H),1.89(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例4
中间体N-(3-氨基苯基)丁基-2-炔酰胺的合成
合成方法同实施例1，柱层析分离得黄色固体0.83g，收率97.23％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),6.94–6.86(m,2H),6.65(d,J＝7.9Hz,1H),6.26(dd,J＝7.8,2.2Hz,1H),5.07(s,2H),2.01(s,3H)。
实施例5
中间体N-(3-氨基苯基)噻吩-2-甲酰胺的合成
合成方法同实施例1，柱层析得黄色固体，收率43.8％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),8.02(d,J＝3.8Hz,1H),7.84(d,J＝5.0Hz,1H),7.22(t,J＝4.3Hz,1H),7.00(dd,J＝16.6,8.7Hz,2H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.54–6.10(m,1H),5.13(s,1H),3.39(s,1H).
实施例6
中间体1-(6-氨基吲哚-1-基)丙基-2-烯-1-酮的合成
合成方法同实施例1，柱层析得白色固体，收率46.20％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.38(s,1H),6.71(d,J＝7.7Hz,1H),6.56(s,1H),6.10(dd,J＝9.2,3.7Hz,2H),5.67–5.56(m,1H),4.89–4.77(m,2H),3.96(s,2H),2.79(s,2H)。
实施例7
中间体4-(2-甲氧乙氧基)苯胺的合成
将对氟硝基苯(0.5g，3.54mmol)，乙二醇甲醚(0.335ml，4.25mmol),氢氧化钾(0.3g，5.31mmol)加入到10ml二甲基亚砜中，60℃搅拌过夜，水析，抽滤得0.537g黄色固体，收率为76.9％。
实施例8
中间体4-(吗啉甲酰基)苯胺的合成
冰浴下将对硝基苯甲酰氯(1g,5.39mmol)分批加入到含有吗啉(0.7g，8.08mmol)、三乙胺(1.5eq)的无水四氢呋喃溶液中，反应1h,乙酸乙酯萃取，旋干溶剂，得1.3g白色固体，收率100％。
将上述产物、还原铁粉(3eq)、氯化铵(3eq)置于10ml乙醇与水(1:1)混合溶剂中，85℃反应1h。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，分液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏掉有机溶剂，柱层析分离得浅黄色固体，收率82.1％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.99(d,J＝8.4Hz,2H),6.41(d,J＝8.4Hz,2H),5.40(s,2H),3.44(m,J＝4.3Hz,4H),3.38–3.28(m,4H).
实施例9
中间体4-(哌啶甲酰基)苯胺的合成
合成方法同实施例8，柱层析得黄色固体，收率84.0％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.09(d,J＝8.5Hz,2H),6.54(d,J＝8.5Hz,2H),5.47(s,2H),3.56–3.37(m,4H),1.60(dt,J＝11.1,5.7Hz,2H),1.48(q,J＝10.9,8.9Hz,4H).
实施例10
中间体4-氨基-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺的合成
合成方法同实施例8，柱层析得黄色固体，收率89.9％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),8.35(d,J＝5.7Hz,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(m,J＝8.5Hz,3H),7.22–7.01(m,1H),6.60(d,J＝8.6Hz,2H),5.84(s,2H).
实施例11
中间体4-氨基-N-(5-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺的合成
合成方法同实施例8，柱层析得黄色固体，收率89.9％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),8.18(s,1H),8.08(d,J＝8.5Hz,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,2H),7.61(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),6.59(d,J＝8.5Hz,2H),5.82(s,2H),2.27(s,3H).
实施例12
中间体4-(吡啶-3-基)苯胺的合成
将对溴硝基苯(2g，9.9mmol)，吡啶-3-硼酸(1eq)，双三苯基膦氯化钯(0.1eq)，碳酸钾(2eq)加入到无水二氧六环中，氮气保护，80℃反应10h，水析，抽滤，柱层析得黄色固体(1.4g，70％)。
将上述产物、还原铁粉(3eq)、氯化铵(3eq)置于10ml乙醇与水(1:1)混合溶剂中，85℃反应1h。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，分液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压蒸馏掉有机溶剂，柱层析分离得黄色固体，收率92.4％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.43(d,J＝4.6Hz,1H),7.93(d,J＝7.9Hz,1H),7.45(s,1H),7.42(s,1H),7.39(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),6.66(s,2H),5.37(s,2H).
实施例13
中间体4-(6-甲基吡啶-3-基)苯胺的合成
合成方法同实施例12，柱层析得黄色固体，收率79.8％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.78(s,1H),8.94(d,J＝10.5Hz,1H),8.52(d,J＝8.4Hz,2H),8.37(d,J＝8.1Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),4.52(s,2H),3.60(s,3H).
实施例14
中间体4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯胺的合成
合成方法同实施例12，柱层析得黄色固体，收率82.1％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝2.4Hz,1H),7.69(d,J＝11.1Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),6.66(d,J＝8.6Hz,1H),6.49(d,J＝8.4Hz,2H),5.07(s,1H),3.70(s,3H).
实施例15
中间体4-(6-氟吡啶-3-基)苯胺的合成
合成方法同实施例12，柱层析得黄色固体，收率86.3％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),8.06(td,J＝8.3,2.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.11(dd,J＝8.5,3.0Hz,1H),6.77–6.43(m,2H),5.29(s,2H).
实施例16
中间体4-(6-氯吡啶-3-基)苯胺的合成
合成方法同实施例12，柱层析得黄色固体，收率81.4％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J＝2.4Hz,1H),7.94(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),7.39(dd,J＝13.1,8.5Hz,3H),6.61(d,J＝8.4Hz,2H),5.37(s,3H).
实施例17
中间体N-(3-((4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的合成
将三聚氯氰(4.67g，21.6mmol)溶于丙酮中，冰浴下缓慢滴加含丙烯酰胺(1eq)的丙酮溶液，维持该温度反应3.5h，水析，抽滤得白色固体8.3g，收率78.5％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),10.22(s,1H),8.64(s,1H),7.97(s,1H),7.50(d,J＝5.9Hz,1H),7.42–7.21(m,2H),6.57–6.36(m,1H),6.27(d,J＝16.5Hz,1H),5.86–5.65(d,J＝10.1Hz,1H).
实施例18
中间体N-(3-((4-氨基-6-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的合成
将N-(3-((4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(1g，3.22mmol)，30％氨水(1eq)加入四氢呋喃溶液中，60℃反应4h，水析，抽滤得0.89g白色固体，收率89％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),9.88(s,1H),7.64(s,1H),7.52(m,2H),7.37(d,J＝8.5Hz,2H),7.17(t,J＝8.1Hz,1H),6.39(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.18(d,J＝17.1Hz,1H),5.76–5.61(d,J＝10.3Hz,1H).
实施例19
中间体N-(3-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的合成
将2,4-二氯均三嗪(1g，6.7mmol)溶于二氧六环溶液，室温下缓慢滴加4-氨基苯基丙烯酰胺(1eq)和DIPEA(1.1eq)，反应5min，水析，抽滤得白色固体1.6g，收率80.4％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),10.24(s,1H),8.64(s,1H),7.97(d,J＝26.7Hz,1H),7.50(s,1H),7.43–7.10(m,2H),6.47(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.27(d,J＝18.9Hz,1H),5.76(d,J＝12.0Hz,1H).
实施例20
中间体N-(5-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-2-甲基苯基)丙烯酰胺的合成
合成方法同实施例19，水析得白色固体，收率73％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H),8.93(s,1H),8.47(s,1H),7.47(s,1H),7.30(d,J＝7.5Hz,1H),7.12(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),6.39(dd,J＝16.8,10.1Hz,1H),5.90(dd,J＝10.1Hz,3.1Hz,1H),5.87–5.80(m,1H),1.89(s,3H).
实施例21
中间体(E)-N-(3-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丁-2-烯胺
合成方法同实施例19，收率78.8％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),9.20(s,1H),8.47(s,1H),7.67(s,0H),7.31(d,J＝7.5Hz,1H),7.24(t,J＝7.5Hz,1H),7.04(d,J＝5.9Hz,1H),6.89–6.78(m,1H),6.11(d,J＝16.1Hz,1H),1.99(s,3H).
实施例22
中间体1-(6-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吲哚啉-1-基)丙烯酰胺
合成方法同实施例19，收率78.2％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),8.47(s,1H),7.49(s,1H),7.22(s,1H),7.00(s,1H),6.32(dd,J＝16.8,10.1Hz,1H),6.01–5.53(m,2H),4.30(m,J＝7.1Hz,2H),3.36–3.09(m,2H).
实施例23
中间体N-(3-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丁-2-炔基酰胺的合成
合成方法同实施例19，收率76.4％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),10.71(s,1H),8.64(s,1H),7.95(s,1H),7.56–6.93(m,3H),3.54(s,3H).
实施例24
中间体N-(3-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)噻吩-2-酰胺的合成
合成方法同实施例19，收率74.2％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),10.35(s,1H),8.67(s,1H),8.07(d,J＝3.7Hz,2H),7.88(d,J＝5.0Hz,1H),7.52(d,J＝7.7Hz,1H),7.46–7.32(m,1H),7.25(t,J＝4.4Hz,1H).
实施例25
N-(3-((4-氨基-6-((4-苯氧苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(A1)的合成
将4-氨基二苯醚(1eq)，DIPEA(4eq)加入含N-(3-((4-氨基-6-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的丙酮溶液中，80℃反应24h，乙酸乙酯萃取，旋干溶剂，柱层析得白色固体，收率46.4％.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),9.11(s,1H),9.09(s,1H),7.82(s,2H),7.79(s,1H),7.59(s,1H),7.36(t,J＝9.2Hz,3H),7.20(t,J＝7.3Hz,1H),7.09(t,J＝7.3Hz,1H),6.94(t,J＝7.4Hz,4H),6.54(s,2H),6.49–6.34(m,1H),6.24(d,J＝13.5Hz,1H),5.71(d,J＝12.6Hz,1H).13C NMR(75MHz,-d6)δ167.31,165.05,164.85,163.51,158.28,150.78,140.87,139.32,136.87,132.43,130.34,128.91,127.10,123.09,121.95,119.84,117.91,116.70.HRMS(ESI)m/z calcd for C24H21N7O2[M+H]+440.1836,found 440.1790.
实施例26
N-(3-((4-氨基-6-((4-(2-甲氧乙氧基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(A2)的合成
合成方法同实施例25，收率40.4％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.07(s,1H),9.09(s,1H),8.89(s,1H),7.81(s,1H),7.65(d,J＝8.4Hz,3H),7.36(d,J＝7.9Hz,1H),7.21(t,J＝8.1Hz,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,2H),6.62–6.40(m,3H),6.27(d,J＝18.6Hz,1H),5.76(d,J＝8.7Hz,1H),4.15–3.95(m,2H),3.71–3.55(m,2H),3.31(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ167.30,165.04,164.86,163.48,153.96,140.96,139.28,133.88,132.46,128.92,127.20,122.06,116.63,114.55,70.95,67.44,58.63.HRMS(ESI)m/z calcd for C21H23N7O3[M+H]+422.1938,found 422.1896.
实施例27
N-(3-((4-氯-6-((4-苯氧苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(A3)的合成
室温下将4-氨基二苯醚(1eq)分批加入含N-(3-((4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺的丙酮溶液中，同时加入三乙胺(2eq)，室温反应2h，乙酸乙酯萃取，旋干溶剂，柱层析得白色固体，收率62.1％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),10.17(s,1H),7.90(s,2H),7.67(s,3H),7.48–7.17(m,1H),7.10(m,J＝7.4Hz,3H),7.05–6.77(m,1H),6.40(s,1H),6.23(s,1H),5.69(d,J＝24.4Hz,1H).13C NMR(75MHz,-d6)δ167.42,165.01,164.82,163.51,157.81,150.78,139.84,139.32,136.87,132.43,131.15,128.90,127.20,123.09,120.31,119.89,117.91,114.89.HRMS(ESI)m/z calcd for C24H19ClN6O2[M+H]+459.1333,found 459.1229.
实施例28
N-(3-((4-氯-6-((4-(2-甲氧乙氧基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(A4)的合成
合成方法同实施例27，收率57.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),10.18(s,1H),10.13(s,1H),7.82(s,1H),7.71(s,1H),7.52(s,2H),7.41(s,1H),7.28(t,J＝7.6Hz,1H),6.88(d,J＝36.1Hz,2H),6.47(dt,J＝18.7,9.4Hz,1H),6.28(d,J＝16.9Hz,1H),5.77(d,J＝10.0Hz,1H),4.03(s,2H),3.64(s,2H),3.38(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ168.53,164.58,163.59,155.18,139.56,132.32,131.68,129.22,127.42,123.05,114.71,70.87,67.49,58.64.HRMS(ESI)m/z calcd for C21H21ClN6O3[M+H]+441.1450,found 441.1334.
实施例29
N-(3-((4-((4-苯氧苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(A5)的合成
将N-(3-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(1eq)，4-氨基二苯醚(1eq)，碳酸铯(1.5eq)，醋酸钯(0.08eq)和1,1’-双(二苯基磷)二茂铁(0.6eq)加入到二氧六环溶液中，90℃反应6h，旋蒸除掉二氧六环，柱层析得白色固体，收率42.4％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),9.81(s,2H),8.35(s,1H),7.92(s,1H),7.75(s,2H),7.37(t,J＝7.9Hz,3H),7.25(t,J＝8.1Hz,1H),7.10(t,J＝7.4Hz,1H),6.97(d,J＝7.8Hz,4H),6.59–6.28(m,1H),6.23(d,J＝18.5Hz,1H),5.70(d,J＝9.8Hz,1H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ166.57,164.06,163.80,163.62,158.01,151.75,139.53,135.55,132.29,130.40,130.16,129.15,127.33,123.31,122.59,119.86,118.12,116.89.HRMS(ESI)m/z calcdfor C24H20N6O2[M+H]+425.1726,found 425.1681.
实施例30
N-(3-((4-((4-(2-甲氧乙氧基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(A6)的合成
合成方法同实施例29，收率45.1％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),9.78(s,1H),9.68(s,1H),8.34(s,1H),7.93(s,1H),7.64(d,J＝7.0Hz,2H),7.43(d,J＝7.2Hz,1H),7.28(t,J＝8.0Hz,1H),6.89(d,J＝7.7Hz,2H),6.51(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H),6.30(d,J＝16.7Hz,1H),5.91–5.62(m,1H),4.06(s,2H),3.76–3.58(m,2H),3.41(s,3H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ166.46,164.74–163.90(m),163.66,154.74,139.81,139.43,132.53,132.30,129.15,127.46,122.72,115.89–112.59(m),70.89,67.47,58.62.HRMS(ESI)m/zcalcd for C22H22N6O3[M+H]+407.1826,found 407.1787.
实施例31
N-(3-((4-((4-(2-甲氧苯氧基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(B1)的合成
合成方法同实施例29，收率41.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),9.78(s,2H),8.34(s,1H),7.93(s,1H),7.70(s,2H),7.40(d,J＝6.9Hz,1H),7.25(t,J＝8.0Hz,1H),6.95(s,4H),6.89(d,J＝7.8Hz,2H),6.45(dd,J＝19.2,7.4Hz,1H),6.25(d,J＝16.8Hz,1H),5.72(d,J＝9.5Hz,1H),3.75(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.52,164.05,163.79,163.58,155.72,153.40,150.79,139.52,134.70,132.32,129.10,127.26,122.70,120.29,118.41,115.45,55.86.HRMS(ESI)m/z calcd for C25H22N6O3[M+H]+455.1827,found 455.1787.
实施例32
N-(3-((4-((4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(B2)的合成
合成方法同实施例29，收率39.8％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),10.00(s,1H),9.90(s,1H),8.42(s,1H),7.97(s,2H),7.89(s,2H),7.62–7.20(m,3H),6.50(dd,J＝16.7,10.1Hz,1H),6.29(d,J＝16.9Hz,1H),5.93–5.59(m,1H),3.62(s,4H),3.52(s,4H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ169.51,166.69,164.10,163.87,163.63,141.11,139.59,132.36,129.52,129.18,128.36,127.35,120.01,66.60.HRMS(ESI)m/z calcd forC23H23N7O3[M+H]+446.1937,found 446.1896.
实施例33
N-(3-((4-((4-(哌啶-1-羰基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(B3)的合成
合成方法同实施例29，收率42.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.17(s,1H),9.97(s,1H),9.88(s,1H),8.40(s,1H),7.94(s,1H),7.83(s,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),7.28(t,J＝8.0Hz,3H),6.48(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.27(d,J＝18.7Hz,1H),5.75(d,J＝11.9Hz,1H),1.56(d,J＝47.3Hz,6H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ169.29,166.66,164.08,163.86,163.59,140.77,140.75,139.59,132.36,130.58,129.15,127.90,127.30,120.04,26.27,24.58.HRMS(ESI)m/z calcd for C24H25N7O2[M+H]+444.2134,found 444.2103.
实施例34
4-((4-((3-丙烯酰胺苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺(B4)的合成
合成方法同实施例29，收率29.4％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),10.20(s,1H),10.13(s,1H),9.98(s,1H),8.47(s,1H),8.41(s,1H),8.23(d,J＝8.1Hz,1H),8.00(d,J＝13.1Hz,5H),7.86(t,J＝7.2Hz,1H),7.55(s,1H),7.46(d,J＝7.2Hz,1H),7.37(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(s,1H),6.62–6.37(m,1H),6.29(d,J＝16.8Hz,1H),5.75(d,J＝9.6Hz,1H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ166.75,165.84,164.11,163.90,163.66,152.84,148.34,143.31,139.65,138.52,132.36,129.24,127.88,127.33,120.08,119.53,115.14.HRMS(ESI)m/z calcd for C24H20N8O2[M+H]+453.1779,found 453.1743.
实施例35
4-((4-((3-丙烯酰胺苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺(B5)的合成
合成方法同实施例29，收率30.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.54(s,1H),10.18(s,1H),10.11(s,1H),9.97(s,1H),8.45(s,1H),8.21(s,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(d,J＝7.9Hz,2H),7.95(s,2H),7.64(d,J＝10.7Hz,1H),7.54(s,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),6.49(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.27(d,J＝16.9Hz,1H),5.72(s,1H),2.28(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ166.73,165.60,164.10,163.89,163.64,150.65,148.03,143.20,139.66,138.86,132.37,129.21,129.15,128.96,127.98,127.29,119.51,114.71,17.78.HRMS(ESI)m/z calcd for C25H22N8O2[M+H]+467.1943,found467.1899.
实施例36
N-(3-((4-((4-(吡啶-3-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(B6)的合成
合成方法同实施例29，收率37.4％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),9.99(s,1H),9.93(s,1H),8.91(s,1H),8.57(s,1H),8.43(s,1H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.95(d,J＝6.7Hz,3H),7.67(d,J＝7.1Hz,3H),7.47(dd,J＝10.3,6.3Hz,3H),7.33(t,J＝7.9Hz,1H),6.50(dd,J＝16.8,10.1Hz,1H),6.38–6.18(m,1H),5.76(s,1H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ166.65,164.11,163.85,163.60,148.42,147.76,139.89,139.69,139.54,135.68,134.00,132.35,131.43,129.22,127.37,124.28,121.15.HRMS(ESI)m/z calcdfor C23H17N7O[M+H]+410.1731,found 410.1685.
实施例37
N-(3-((4-((4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(B7)的合成
合成方法同实施例29，收率32.1％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),9.96(d,J＝12.9Hz,2H),8.76(s,1H),8.42(s,1H),7.99(s,1H),7.92(d,J＝7.7Hz,3H),7.63(d,J＝7.3Hz,2H),7.46(d,J＝7.7Hz,1H),7.33(dt,J＝7.9,3.9Hz,1H),6.50(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H),6.29(d,J＝16.9Hz,1H),5.86–5.60(m,1H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ166.63,164.09,163.83,163.59,156.76,146.94,139.53,134.27,132.80,132.33,131.59,129.22,127.39,127.07,123.55,121.17,24.13.HRMS(ESI)m/z calcd for C24H21N7O[M+H]+424.1882,found 424.1841.
实施例38
N-(3-((4-((4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(B8)的合成
合成方法同实施例29，收率34.8％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),9.89(s,2H),8.48(s,1H),8.41(s,1H),7.98(d,J＝6.9Hz,2H),7.89(d,J＝7.2Hz,2H),7.59(d,J＝7.3Hz,2H),7.45(d,J＝7.9Hz,2H),7.33(t,J＝8.0Hz,1H),6.92(d,J＝8.6Hz,1H),6.50(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.36–6.14(m,3H),5.75(d,J＝9.9Hz,1H),3.92(s,3H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ166.62,164.12,163.84,163.64,163.22,144.65,139.52,139.10,137.60,132.33,131.58,129.51,129.21,127.37,126.76,121.25,110.97,53.70.HRMS(ESI)m/z calcd for C24H21N7O2[M+H]+440.1831,found 440.1790.
实施例39
N-(3-((4-((4-(6-氟吡啶-3-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(B9)的合成
合成方法同实施例29，收率47.2％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),9.99(s,1H),9.94(s,1H),8.54(s,1H),8.42(s,1H),8.25(t,J＝9.0Hz,1H),8.07–7.83(m,3H),7.65(d,J＝7.6Hz,2H),7.45(d,J＝7.8Hz,2H),7.38–7.20(m,1H),6.49(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H),6.31(s,1H),5.75(d,J＝10.5Hz,1H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ166.65,164.30,164.09,163.84,163.59,161.18,145.41,145.21,140.27,139.52,134.31,132.33,130.25,129.23,127.37,121.11,110.27,109.78.HRMS(ESI)m/z calcd for C23H18FN7O[M+H]+428.1631,found 428.1590.
实施例40
N-(3-((4-((4-(6-氯吡啶-3-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(B10)的合成
合成方法同实施例29，收率46.6％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),9.98(d,J＝19.4Hz,2H),8.74(s,1H),8.43(s,1H),8.12(d,J＝6.8Hz,1H),7.97(s,3H),7.69(s,2H),7.59(d,J＝7.9Hz,1H),7.55–7.40(m,2H),7.35(d,J＝6.9Hz,1H),6.69–6.36(m,1H),6.29(d,J＝16.7Hz,1H),5.75(d,J＝9.1Hz,1H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ166.65,164.10,163.85,163.59,149.12,147.77,140.25,139.54,137.56,135.12,132.36,129.90,129.22,127.42,124.73,121.10.HRMS(ESI)m/z calcd for C23H18ClN7O[M+H]+444.1339,found444.1232.
实施例41
N-(2-甲基-5-((4-((4-(哌啶-1-羰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺(C1)的合成
合成方法同实施例29，收率39.7％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H),9.84(s,1H),9.59(s,1H),8.40(s,1H),7.83(s,3H),7.54(s,1H),7.33(d,J＝7.4Hz,2H),7.20(d,J＝7.9Hz,1H),6.79–6.37(m,1H),6.39–6.06(m,1H),5.76(d,J＝9.7Hz,1H),2.01(d,J＝6.8Hz,3H)1.58(m,J＝31.4Hz,6H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ169.33,166.58,163.94,163.87,163.72,140.75,137.32,136.50,132.18,130.59,127.97,127.05,119.93,26.19,24.58,17.89.HRMS(ESI)m/z calcd for C25H27N7O2[M+H]+458.2301,found 458.2260.
实施例42
(E)-N-(3-((4-((4-(哌啶-1-羰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丁-2-烯胺(C2)的合成
合成方法同实施例29，收率41.0％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,2H),9.88(s,1H),8.41(s,1H),7.95(s,1H),7.86(d,J＝6.7Hz,2H),7.42(d,J＝7.8Hz,2H),7.34–7.15(m,3H),6.83(dq,J＝13.8,7.3,6.9Hz,1H),6.18(d,J＝16.4Hz,1H),1.89(d,J＝6.8Hz,3H),1.57(d,J＝30.7Hz,6H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ169.34,166.66,164.11,163.96,163.87,140.75,140.30,139.87,139.56,130.56,129.07,127.90,126.51,120.03,56.53,24.58,17.98.HRMS(ESI)m/z calcd for C25H27N7O2[M+H]+458.2305,found458.2260.
实施例43
1-(6-((4-((4-(哌啶-1-羰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吲哚啉-1-基)丙-2-烯-1-酮(C3)的合成
合成方法同实施例29，收率37.8％。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),9.74(s,1H),8.56(s,1H),7.84(s,3H),7.50(s,1H),7.33(d,J＝7.4Hz,2H),7.27(d,J＝7.9Hz,1H),6.74–6.37(m,1H),6.51–6.21(d,1H),5.79(d,J＝9.7Hz,1H),1.58(m,J＝31.4Hz,8H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.34,166.55,164.10,163.85(d,J＝2.1Hz),143.49,140.76,130.43,127.92,124.67,119.97,68.17,58.52,48.55,35.85,27.42,24.59.HRMS(ESI)m/z calcd for C26H27N7O2[M+H]+470.2304,found 470.2270.
实施例44
1-(3-((4-((4-(哌啶-1-羰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丁-2-炔-1-酮(C4)的合成
合成方法同实施例29，收率44.1％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.63(s,1H),9.97(s,1H),9.87(s,1H),8.38(s,1H),7.86(d,J＝25.8Hz,4H),7.29(d,J＝15.3Hz,4H),2.04(s,3H),1.56(d,J＝41.0Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.32,166.66,164.08,163.84,151.01,139.09,130.59,129.11,127.90,120.01,84.65,76.37,24.59,3.69.HRMS(ESI)m/z calcd for C25H25N7O2[M+H]+456.2140,found 456.2103.
实施例45
N-(3-((4-((4-(哌啶-1-羰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)噻吩-2-甲酰胺(C5)的合成
合成方法同实施例29，收率48.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),9.96(d,J＝26.8Hz,2H),8.41(s,1H),8.06(d,J＝3.4Hz,2H),7.85(d,J＝4.4Hz,3H),7.45(d,J＝7.7Hz,1H),7.34(s,0H),7.32(s,1H),7.31–7.25(m,2H),7.25–7.17(m,1H),1.51(d,J＝48.2Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.24,166.69,164.12,163.88,160.37,140.55,139.27,132.32,130.58,129.59,129.05,128.54,127.88,120.01,24.56.HRMS(ESI)m/zcalcd for C27H27N7O2S[M+H]+500.1868,found 500.1824.
实施例46
部分药理试验及结果
1.CCK-8法测试Raji细胞增殖实验
Raji细胞以含10％胎牛血清的RPMI1640培养液培养，取对数生长期细胞用于实验，调整细胞密度为8×104个/mL，100μl/孔接种于96孔板，培养4小时后，加入100μl/孔的含药培养基，样品最终浓度为50×10-5mol/L、2×10-5mol/L、1×10-5mol/L和1×10-6mol/L，每个浓度3个复孔，以相同体积的培养基代替测试药物作为对照组，继续培养48小时后加入10μl/孔CCK-8，培养4h后，用酶标检测仪于450nm波长处测定每孔吸光度(A)值，按公式计算细胞增殖抑制率：抑制率＝(对照组A值-实验组A值)/(对照组A值-空白组A值)×100％，并计算出IC50。
2.CCK-8法测试Ramos细胞增殖实验
Ramos细胞以含10％胎牛血清的RPMI1640培养液培养，取对数生长期细胞用于实验，调整细胞密度为8×104个/mL，100μl/孔接种于96孔板，培养4小时后，加入100μl/孔的含药培养基，样品最终浓度为50×10-5mol/L、2×10-5mol/L、1×10-5mol/L和1×10-6mol/L，每个浓度3个复孔，以相同体积的培养基代替测试药物作为对照组，继续培养48小时后加入10μl/孔CCK-8，培养4h后，用酶标检测仪于450nm波长处测定每孔吸光度(A)值，按公式计算细胞增殖抑制率：抑制率＝(对照组A值-实验组A值)/(对照组A值-空白组A值)×100％，并计算出IC50。
3.Btk酶活性抑制测试
根据ATP可以磷酸化Btk而形成ADP的原理，ADP-GloTM激酶***可以将产生ADP转化为荧光标记的ATP属于ATP酪氨酸激酶，从而测定激酶的活性。其简要的步骤为：1.酶抑制反应，即将测试的抑制剂加入含有酶底物的激酶反应液中，然后加入ATP，反应60mins；2.加入ADP-GloTM试剂终止激酶反应，并清除剩余的ATP；3.室温孵育40分钟；4.添加检测试剂和荧光酶使ADP转化为荧光标记的ATP；5.室温孵育30mins；6.检测荧光，计算抑制率。
本发明化合物的部分药理实验结果：
Figure BDA0002312120780000181
Figure BDA0002312120780000191
以Btk抑制剂Ibrutinib为阳性对照，对合成的均三嗪类化合物进行了Raji细胞和Ramos抗增殖实验。研究结果表明，大部分化合物对Raji细胞表现出较好的抑制活性。在以Ibrutinib为对照的Btk酶抑制实验中，大部分化合物都对Btk有较好的抑制作用。因此该类化合物可作为Btk抑制剂，用于治疗白血病或淋巴瘤。

Claims (9)

1.一种均三嗪类化合物及其药学可接受的盐，其特征在于包含结构如通式(I)或通式(II)所示的化合物：
Figure FDA0002312120770000011
其中，n＝1-2；
环A选自芳基；
X选自C、N、O；
R选自H、Cl、NH2；
R2选自取代或未取代的芳基、杂芳基、R5O-、CH3O(CH2)n-、R6CO-、R7NHCO-；其中，当R2选自杂芳基，杂芳基至少含有一个N原子，取代基为C1～C3烷基、卤素、甲氧基或三氟甲氧基；当R2选自R5O-，R5为取代或未取代的苯基，其中取代基选自甲基、甲氧基；当R2选自CH3O(CH2)n-，n＝1～4；当R2选自R6CO-，其中R6为五元或六元不饱和杂环；当R2选自R7NHCO-，其中R7为取代或未取代的芳基或杂芳基，其中杂芳基至少含有一个杂原子，所述杂原子选自N、O、S，取代基选自C1-C4烷基、卤素、甲氧基、三氟甲氧基；
R3选自H、C1～C3烷基；
R4选自R8CONH-，其中R8选自C2～C4烷基，C2～C4烯基，C2～C4炔基，饱和五元杂环，所述杂环含有1～3个选自O、N、S的杂原子；
所述卤素选自F、Cl、Br、I。
2.根据权利要求1所述的化合物及其药学可接受的盐，其特征在于：
其中，环A选自苯基；
R2选自取代或未取代吡啶、R5O-、CH3O(CH2)n-、R6CO-、R7NHCO-；其中，当R2选自取代或未取代吡啶，取代基为甲基、卤素、甲氧基或三氟甲氧基；当R2选自R5O-，R5为取代或未取代的苯基，其中取代基选自甲基、甲氧基；当R2选自CH3O(CH2)n-，n＝1～4；当R2选自R6CO-，其中R6为四氢吡咯、吗啉、哌啶；当R2选自R7NHCO-，其中R7为取代或未取代的芳基或杂芳基，其中杂芳基至少含有一个杂原子，所述杂原子选自N、O、S，取代基选自甲基、卤素、甲氧基、三氟甲氧基；
R3选自H、CH3。
3.根据权利要求1所述的化合物及其药学可接受的盐，其特征在于所述化合物选自下述化合物：
N-(3-((4-氨基-6-((4-苯氧苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-((4-氨基-6-((4-(2-甲氧乙氧基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-((4-氯-6-((4-苯氧苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-((4-氯-6-((4-(2-甲氧乙氧基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-((4-((4-苯氧苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-((4-((4-(2-甲氧乙氧基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-((4-((4-(2-甲氧苯氧基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-((4-((4-(吗啉-4-羰基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-((4-((4-(哌啶-1-羰基)苯基氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
4-((4-((3-丙烯酰胺苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺；
4-((4-((3-丙烯酰胺苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-N-(5-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺；
N-(3-((4-((4-(吡啶-3-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-((4-((4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-((4-((4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-((4-((4-(6-氟吡啶-3-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
N-(3-((4-((4-(6-氯吡啶-3-基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
N-(2-甲基-5-((4-((4-(哌啶-1-羰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；
(E)-N-(3-((4-((4-(哌啶-1-羰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丁-2-烯胺；
1-(6-((4-((4-(哌啶-1-羰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)吲哚啉-1-基)丙-2-烯-1-酮；
1-(3-((4-((4-(哌啶-1-羰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丁-2-炔-1-酮；
N-(3-((4-((4-(哌啶-1-羰基)苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)噻吩-2-甲酰胺。
4.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1-3中任意一项所述的化合物及其药学可接受的盐。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述组合物由权利要求1-3中任意一项所述的化合物及其药学可接受的盐添加药学上可接受的辅料制备成制剂。
6.一种如权利要求1所述的化合物及其药学可接受的盐的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
Figure FDA0002312120770000031
反应条件：(a)迈克尔受体、碳酸钠、丙酮，0℃，1h；(b)氨水、四氢呋喃，36℃，3h；(c)芳香胺、醋酸钯、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、碳酸铯、二氧六环，110℃；(d)芳香胺、碳酸钠、丙酮，60℃，4h；
或：
Figure FDA0002312120770000032
反应条件：(e)迈克尔受体、N,N-二异丙基丙氨、二氧六环，室温，5min；(f)芳香胺、醋酸钯、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、碳酸铯、二氧六环，110℃，5h。
7.如权利要求1-3中任意一项所述的化合物及其药学可接受的盐在制备抑制布鲁顿酪氨酸激酶的药物中的应用。
8.如权利要求1-3中任意一项所述的化合物及其药学可接受的盐在制备治疗或预防白血病药物中的应用。
9.如权利要求1-3中任意一项所述的化合物及其药学可接受的盐在制备治疗或预防淋巴瘤药物中的应用。
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