CN110343113B - 一种托法替布中间体的制备方法 - Google Patents

一种托法替布中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种托法替布中间体的制备方法，属于生物化学技术领域。本发明提供的托法替布中间体的制备方法，包括如下步骤：将化合物A、甲酸钠、钯碳和溶剂进行脱苄反应，得到托法替布中间体。本发明采用甲酸钠作为氢给体脱苄基制备枸橼酸托法替布中间体，本发明提供的制备方法与采用氢气作为氢给体相比，不需要加压且反应条件安全；与水合肼作为氢给体相比，不存在易燃易爆的风险；与甲酸铵作为氢给体相比，不存在氢给体挥发堵塞反应器的风险。本发明提供的制备方法反应条件安全，产率高、纯度高，适宜工业化生产。

Description

一种托法替布中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及生物化学技术领域，具体涉及一种托法替布中间体的制备方法。
背景技术
类风湿关节炎(RA)是一种以慢性进行性关节病变为主的全身性自身免疫病，如不及时给予规范治疗，病情会逐渐加重，最后导致畸形、关节强直和功能丧失，是临床常见的主要致残性疾病之一。我国RA患病人数近500万，致残率高，给社会和患者均造成沉重的负担。治疗RA的常用药物有三类：非甾体类抗炎药(NSAID)、皮质醇类药物和抗风湿药(DMARD)。研究证实三类药物中只有DMARD可延缓关节结构破坏进展，在RA症状改善幅度方面的疗效更加明显。
枸橼酸托法替尼是由美国辉瑞制药公司开发的一种治疗类风湿关节炎药物，商品名Xeljanz，用于对氨甲喋呤治疗应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿关节炎(RA)。
枸橼酸托法替布合成路线如下：
Figure BDA0002159200630000011
传统的托法替布中间体制备方法主要有三种：一是，采用钯碳/氢气体系，即在钯碳(催化剂)存在条件下，化合物A在氢气(氢给体)的作用下脱去苄基制备得到，但是该方法中需要加入氢气以及加压，存在较大的安全隐患，不利于大规模工业安全生产；二是，采用钯碳/水合肼体系；该反应在中性的介质中进行，条件温和，在常压下就可以高产率地得到脱苄产物，但是肼是易燃易爆品，在运输、储存、生产过程中都存在较大的安全隐患，同时肼及其衍生物具有潜在的基因毒性结构，在药品生产中使用，残留控制要求高，产品安全隐患大；三是，采用钯碳/甲酸铵体系，该方法条件温和，在常压下就可以高产率地得到脱苄产物，但是在脱苄基回流反应过程中，甲酸铵很容易挥发冷凝堵塞冷凝管，不仅物料配比比例高，而且很容易由于冷凝管堵塞形成密闭***，在回流操作中***密闭会造成安全隐患。
发明内容
本发明的目的在于提供一种托法替布中间体的制备方法。本发明提供的制备方法产率高、纯度高、安全，适宜工业化生产。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种托法替布中间体的制备方法，包括如下步骤：
将化合物A、甲酸钠、钯碳和溶剂进行脱苄反应，得到托法替布中间体；
所述化合物A和托法替布中间体的结构式如下：
Figure BDA0002159200630000021
优选的，所述化合物A、甲酸钠和钯碳的质量比为1：(0.4～1.5):(0.05～0.15)。
优选的，所述溶剂为乙醇水溶液，所述乙醇水溶液的质量分浓度为70～98％。
优选的，所述化合物A和溶剂的质量比为1:(5.5～22)。
优选的，所述脱苄反应的温度为40～90℃，所述脱苄反应的时间为2～10h。
优选的，所述脱苄反应完成后，还包括将所得反应液依次进行萃取、结晶和干燥。
优选的，所述萃取采用的萃取剂包括四氢呋喃、乙酸乙酯或二氯甲烷。
优选的，所述结晶采用的溶剂包括乙酸乙酯、甲苯或正庚烷。
优选的，所述结晶的温度为0～40℃，时间为0.5～8h。
优选的，所述干燥的温度为20～80℃，时间为2～8h。
本发明提供了一种托法替布中间体的制备方法，包括如下步骤：将化合物A、甲酸钠、钯碳和溶剂进行脱苄反应，得到托法替布中间体中间体。本发明采用甲酸钠作为氢给体脱苄基制备枸橼酸托法替布中间体，本发明提供的制备方法与采用氢气作为氢给体相比，不需要加压且反应条件安全；与水合肼作为氢给体相比，不存在易燃易爆的风险；与甲酸铵作为氢给体相比，不存在氢给体挥发堵塞反应器的风险。本发明提供的制备方法反应条件安全，产率高、纯度高，适宜工业化生产。如实施例结果所示，托法替布中间体中间体的产率高达86％，纯度高达99.75％。
附图说明
图1为本发明制备托法替布中间体的工艺流程图；
图2为实施例1制备的托法替布中间体的纯度检测结果图；
图3为实施例1制备的托法替布中间体的氢谱图；
图4为实施例1制备的托法替布中间体的质谱图；
图5为实施例2制备的托法替布中间体的纯度检测结果图；
图6为实施例3制备的托法替布中间体的纯度检测结果图；
图7为实施例4制备的枸橼酸托法替布的纯度检测结果图；
图8为实施例5制备的枸橼酸托法替布的纯度检测结果图；
图9为实施例6制备的枸橼酸托法替布的纯度检测结果图。
具体实施方式
本发明提供了一种托法替布中间体的制备方法，包括如下步骤：
将化合物A、甲酸钠、钯碳和溶剂混合，进行脱苄反应，得到托法替布中间体；
所述化合物A和托法替布中间体的结构式如下：
Figure BDA0002159200630000041
在本发明中，若无特殊说明，所有的原料组分均为本领域技术人员熟知的市售商品。
在本发明中，所述化合物A(N-(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-胺)、甲酸钠和钯碳的质量比优选为1:(0.4～1.5):(0.05～0.15)，更优选为1:(0.5～1.2):(0.08～0.12)，最优选为1:(0.5～1):(0.09～0.11)。
在本发明中，所述溶剂优选为乙醇水溶液，所述乙醇水溶液的质量浓度优选为70～98％，更优选为75～95％，最优选为80～95％。
在本发明中，所述化合物A和溶剂的质量比优选为1:(5.5～22)，更优选为1:(8～15)，最优选为1:(10～12)。
在本发明中，所述混合优选在搅拌条件下进行，所述搅拌的速度优选为50～200r/min。在本发明中，所述脱苄反应的温度优选为40～90℃，更优选为50～80℃，最优选为50～60℃；所述脱苄反应的时间优选为2～10h，更优选为3～8h，最优选为5～6h。
在本发明中，所述脱苄反应完成后，优选还包括将所得反应液依次进行萃取、结晶和干燥。
在本发明中，所述萃取采用的萃取剂优选包括四氢呋喃、乙酸乙酯或二氯甲烷。在本发明中，所述萃取的次数优选为两次；两次萃取所需萃取剂的总用量优选为所述化合物A质量的1～4倍。
所述萃取完成后，本发明优选还包括将所得萃取液进行浓缩，得到含中间体的粘稠液体。在本发明中，所述浓缩的方式优选为减压蒸馏。在本发明中，所述减压蒸馏的温度优选为50～80℃，更优选为60～70℃；所述减压蒸馏的压力优选<0.1MPa，更优选为0.06～0.09MPa；本发明对于所述减压蒸馏的时间没有特殊限定，能够保证所述有机相中的溶剂蒸馏完毕即可。
在本发明中，所述结晶采用的溶剂优选包括乙酸乙酯、甲苯或正庚烷。在本发明中，所述结晶溶剂的用量优选为所述化合物A质量的1～4倍。在本发明中，在所述含托法替布中间体的粘稠液体中加入结晶溶剂后优选升温至80～100℃，以使托法替布中间体充分溶解，然后再进行结晶，得到托法替布中间体结晶溶液。在本发明中，所述结晶优选在搅拌条件下进行，所述搅拌的速度优选为50～200r/min。搅拌速度过快，会导致产品颗粒细，不容易分离过滤；搅拌速度过慢，会导致产品颗粒大，易爆，且杂质增多。在本发明中，所述结晶的温度优选为0～40℃，更优选为10～40℃，进一步优选为30～40℃；所述结晶的时间优选为0.5～8h，更优选为2～8h，进一步优选为3～6h。在本发明中，所述结晶的温度过高会导致产品收率低；温度过低会导致料液粘稠，不容易过滤。本发明通过控制结晶条件，能够大大提高产物的收率和纯度。
在本发明中，所述结晶完成后，优选还包括将所述托法替布中间体结晶溶液进行固液分离，将所得晶体进行洗涤和干燥，得到托法替布中间体。本发明对于所述固液分离的方式没有特殊限定，采用本领域熟知的固液分离方式即可，具体如离心或过滤。本发明对于所述离心的速度和时间没有特殊限定，采用本领域熟知的离心速度和时间即可。在本发明中，所述洗涤采用的溶剂优选包括乙酸乙酯、甲苯或正庚烷。在本发明中，所述干燥的方式优选为常压鼓风干燥或减压真空干燥。所述干燥的温度优选为20～80℃，更优选为40～70℃，最优选为50～60℃；所述干燥的时间优选为2～8h，更优选为3～7h，最优选为4～6h。
本发明提供的制备方法采用甲酸钠作为氢给体脱苄制备得到托法替布中间体，在中性的介质中进行脱苄反应，反应条件温和，在常压条件下就可以高产率地得到脱苄产物，高效、安全，容易实现工业化大生产。本发明制备的托法替布中间体产率高、纯度高，经后续工序可制备得到高纯度的枸橼酸托法替布产品。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
按照图1所示的工艺流程图进行制备：
在搅拌条件下，将化合物A(10g)、甲酸钠(6g)、钯碳(1g)和乙醇水溶液(105g，95.24wt％)混合，在50℃条件下反应4h，得到含托法替布中间体的反应液；
在所述含托法替布中间体的反应液中加入四氢呋喃(共20g)分两次进行萃取，合并萃取液后进行减压蒸馏，得到含托法替布中间体的粘稠液体；
在所述含托法替布中间体的粘稠液体加入乙酸乙酯(共20g)升温至80℃，在搅拌提条件下降温至50℃后，结晶3h，得到含托法替布中间体的固料混合液；
将所述含托法替布中间体的固料混合液进行抽滤，然后采用乙酸乙酯(10g)洗涤两次所得晶体，在70℃条件下鼓风干燥4h，得到托法替布中间体(6.3g，摩尔收率86％)。
采用高效液相色谱对制备的托法替布中间体的纯度进行检测，测试结果如图2所示。由图2中数据计算可得，制备的托法替布中间体的纯度为99.75％。
托法替布托法替布中间体的氢谱图如图3所示，质谱图如图4所示。由图3和图4可知，本发明成功制备得到所示结构的托法替布中间体。
实施例2
在搅拌条件下，将化合物A(10g)、甲酸钠(6g)、钯碳(1g)和乙醇水溶液(105g，95.24wt％)混合，在50℃条件下反应5h，得到含托法替布中间体的反应液；
在所述托法替布中间体的反应液中加入四氢呋喃(共20g)分两次进行萃取，合并萃取液后进行减压蒸馏，得到含托法替布中间体的粘稠液体；
在所述含托法替布中间体的粘稠液体加入甲苯(共20g)升温至80℃，在搅拌提条件下降温至40℃后，结晶4h，得到含托法替布中间体的固料混合液；
将所述含托法替布中间体的固料混合液进行抽滤，然后采用甲苯(10g)洗涤两次所得晶体，在50℃条件下鼓风干燥6h，得到托法替布托法替布中间体(6.2g，摩尔收率85％)。
采用高效液相色谱对制备的托法替布中间体的纯度进行检测，测试结果如图5所示。由图5中数据计算可得，制备的托法替布中间体的纯度为99.71％。
实施例3
在搅拌条件下，将化合物A(10g)、甲酸钠(6g)、钯碳(1g)和乙醇水溶液(105g，95.24wt％)混合，在50℃条件下反应5h，得到含托法替布中间体的反应液；
在所述含托法替布中间体的反应液中加入二氯甲烷(共20g)分两次进行萃取，合并萃取液后进行减压蒸馏，得到含中间体的粘稠液体；
在所述含托法替布中间体的粘稠液体加入正庚烷(共20g)升温至80℃，在搅拌提条件下降温至50℃后，结晶3h，得到含托法替布中间体的固料混合液；
将所述含托法替布中间体的固料混合液进行抽滤，然后采用正庚烷(10g)洗涤两次所得晶体，在70℃条件下鼓风干燥4h，得到托法替布中间体(6.0g，摩尔收率82％)。
采用高效液相色谱对制备的托法替布中间体的纯度进行检测，测试结果如图6所示。由图6中数据计算可得，制备的托法替布中间体的纯度为99.49％。
实施例4
在搅拌条件下，将实施例1制备的托法替布中间体(6g)、四氢呋喃(18mL)、二氮杂二环(DBU，3.6g)搅拌混合均匀，升温至50℃后加入氰乙酸乙酯(6.5g)，在50℃条件下搅拌12h，抽滤，在丙酮/水存在条件下，将抽滤所得固体物料和枸橼酸反应得到枸橼酸托法替布。
采用高效液相色谱对制备的枸橼酸托法替布的纯度进行检测，测试结果如图7所示。由图7中数据计算可得，制备的枸橼酸托法替布的纯度为99.87％。
实施例5
按照实施例5的制备方法制备枸橼酸托法替布，与实施例5的区别仅在于，托法替布中间体由实施例2制备得到。
采用高效液相色谱对制备的枸橼酸托法替布的纯度进行检测，测试结果如图8所示。由图8中数据计算可得，制备的枸橼酸托法替布的纯度为100％。
实施例6
按照实施例5的制备方法制备枸橼酸托法替布，与实施例5的区别仅在于，托法替布中间体由实施例3制备得到。
采用高效液相色谱对制备的枸橼酸托法替布的纯度进行检测，测试结果如图9所示。由图9中数据计算可得，制备的枸橼酸托法替布的纯度为99.99％。
由上述实施例测试结果可知，本发明制备的托法替布中间体收率高达86％，纯度高达99.75％；以本发明制备的托法替布中间体为原料制备的枸橼酸托法替布的纯度高达100％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种托法替布中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将化合物A、甲酸钠、钯碳和溶剂进行脱苄反应，所得反应液依次进行萃取、结晶和干燥，得到托法替布中间体；
所述化合物A、甲酸钠和钯碳的质量比为1:(0.4～1.5):(0.05～0.15)；
所述溶剂为乙醇水溶液，所述乙醇水溶液的质量浓度为70～98％；
所述萃取采用的萃取剂为四氢呋喃或乙酸乙酯；
所述化合物A和托法替布中间体的结构式如下：
Figure FDF0000009762170000011
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物A和溶剂的质量比为1:(5.5～22)。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脱苄反应的温度为40～90℃，时间为2～10h。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述结晶采用的溶剂为乙酸乙酯、甲苯或正庚烷。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述结晶的温度为0～40℃，时间为0.5～8h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述干燥的温度为20～80℃，时间为2～8h。
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