BR112019015191A2 - Compostos de amida e uso dos mesmos - Google Patents

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amino
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BR112019015191-5A
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Chung Cheng-Ho
Tseng Shi-Liang
Yang Yung-Ning
Chen Yen-Fu
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Alphala Co., Ltd.
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Abstract

trata-se de compostos de fórmula (i) abaixo e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: em que cada uma das variáveis r1, r2, l, e z é conforme definida no presente documento. revelam-se, também, métodos para reduzir o nível glicêmico e tratar distúrbios associados a glucagon com um composto de fórmula (i) ou um sal do mesmo e uma composição farmacêutica contendo o mesmo.

Description

“COMPOSTOS DE AMIDA E USO DOS MESMOS” [001 ]O presente pedido reivindica o benefício da data de depósito do Pedido Provisório com número de série U.S. 62/449.620, depositado em 24 de janeiro de 2017, que se encontra incorporado ao presente documento a título de referência.
CAMPO DA INVENÇÃO [002]A presente invenção refere-se a compostos que atuam como antagonistas ou agonistas inversos do receptor de glucagon, composições farmacêuticas que compreendem os compostos, e aos usos dos compostos ou composições.
FUNDAMENTOS [003]Diabetes é um enorme problema de saúde pública e afeta milhões de pessoas ao redor do mundo. Os dois hormônios principais, insulina e glucagon, que regulam a homeostase de açúcar no sangue, representam papéis importantes na diabetes. O glucagon é secretado por células alfa pancreáticas e pode estimular glicogenólise e gliconeogênese. Ademais, a sinalização de glucagon também pode afetar o metabolismo de lipídeo, ingestão de alimentos, sistema cardiovascular e massa de tecido adiposo. O antagonismo de sinalização de glucagon vem sendo praticado como uma terapia potencial para diabetes há muito tempo. Muitos foram realizados através de interferência à ligação entre receptor e ligante. O receptor d e glucagon é um receptor acoplado de proteína G classe B e é principalmente expresso no fígado e menos em outros tecidos. O antagonismo de receptor de glucagon por moléculas pequenas reduz os mensageiros secundários a jusante incluindo cAMP e íons de cálculo que levam à expressão de genes gliconeogênicos e elevação de açúcar no sangue subsequente. Camundongos com receptor de glucagon -/- exibem resistência à obesidade induzida por dieta e diabetes induzida por estreptozotocina. Atualmente, diversos antagonistas de receptor de glucagon de moléculas pequenas entraram em testes clínicos e mostraram uma redução de açúcar no sangue
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2/123 significativa versus placebo. O antagonismo de receptor de glucagon também pode ter benefício em doenças cardiovasculares através de proteção de cardiomiócitos. Em um modelo de camundongo inativado com receptor de glucagon, os animais mostraram uma taxa de sobrevivência superior e insuficiência cardíaca inferior após infarte do miocárdio.
[004]Há uma necessidade de desenvolver novos moduladores de receptor de glucagon que tenham menos efeitos colaterais prejudiciais para uso terapêutico.
SUMÁRIO [005]A presente invenção se refere a determinados compostos de amida como moduladores de receptor de glucagon para tratar distúrbios associados a glucagon. De modo inesperado, esses compostos, que atuam como antagonistas ou agonistas inversos do receptor de glucagon, produzem uma eficácia maior em modular o receptor de glucagon para reduzir o nível glicêmico, conforme comparado a agentes terapêuticos conhecidos.
[006]Um aspecto desta invenção é extraído aos compostos de fórmula formula (I) abaixo e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
R
O [007]Nessa fórmula, Ri é ; R2 é -CH2CH2CO2R5 ou -CH2CH2SO3H; L é -X-CH(R6)- ou -CH(R6)X-, X sendo NH ou O; e Z é C ou N, em que R3 é alquila C1-6, arila, ou heteroarila, sendo que a alquila C1-6 é opcionalmente substituída por uma a três porções halo e cada dentre arila e heteroarila é opcionalmente substituída por uma a três porções
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3/123 selecionadas a partir do grupo que consiste em alquila C1-6, cicloalquila C3-10, arila, alquila C1-6, alcóxi C1-6 e halo halogênio substituídos; FU representa uma a três porções selecionadas a partir de H, halo, hidroxila, ciano, amino, alquila C1-6, alcóxi C1-6, alquila C1-6 e cicloalquila C3-10 halogênio substituídas; Rs é H, alquila C1-6, cicloalquila C3-10 e alquila C1-6 halogênio substituída; e Re é alquila C1-6, cicloalquila C310, ou heterocicloalquila C1-10, sendo que a alquila C1-6 é opcionalmente substituída por uma a três porções selecionadas a partir de halo, hidroxila, alcóxi C1-6, e arila, e cada dentre cicloalquila C3-10 e heterocicloalquila C1-10 é opcionalmente substituída uma a duas porções selecionadas a partir do grupo que consiste em alquila C1-6, alcóxi C1-6, e halo.
[008]0 termo “alquila” se refere a um grupo de hidrocarboneto linear ou ramificado, contendo 1 a 20 (por exemplo, 1 a 10 e 1 a 6) átomos de carbono. Exemplos incluem metil, etil, n-propil, /-propil, n-butil, Z-butil e t-butil.
[009]0 termo “cicloalquila” se refere a um grupo de hidrocarboneto monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico saturado e parcialmente insaturado tendo 3 a 12 (por exemplo, 3 a 10 e 3 a 8) átomos de carbono. Exemplos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclopentenila, cicloexila, cicloexenila, cicloeptila, e ciclooctila.
[010]0 termo “heterocicloalquila” se refere a um sistema de anel não aromático monocíclico com 5 a 8 membros, bicíclico com 8 a 12 membros ou tricíclico com 11 a 14 membros tendo um ou mais heteroátomos (por exemplo, O, N, P e S). Exemplos incluem piperazinil, imidazolidinil, azepanil, pirrolidinil, diidrotiadiazolil, dioxanil, morfolinil, tetraidropuranil e tetraidrofuranoil.
[011]O termo “alcóxi” se refere a um grupo-O-alquila. Exemplos incluem metóxi, etóxi, propóxi e isopropóxi.
[012]O termo “halo” se refere a um radical fluoro, cloro, bromo ou iodo. O termo “amino” se refere a um radical derivado a partir de amina, que é não substituído
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4/123 ou mono-/bi-substituído por alquila, arila, cicloalquila, heterocicloalquila ou heteroarila.
[013]O termo “arila” se refere a um sistema de anel aromático monocíclico com 6 carbonos, bicíclico com 10 carbonos, tricíclico com 14 carbonos. Exemplos de grupos arila incluem fenila, naftila e antracenila.
[014]O termo “heteroarila” se refere a um sistema de anel aromático monocíclico com 5 a 8 membros, bicíclico com 8 a 12 membros ou tricíclico com 11 a 14 membros tendo um ou mais heteroátomos (por exemplo, O, N, P e S). Exemplos incluem triazolil, oxazolil, tiadiazolil, tetrazolil, pirazolil, piridil, furil, imidazolil, benzimidazolil, pirimidinil, tienil, quinolinil, indolil, tiazolila e benzotiazolil.
[015]Alquila, cicloalquila, heterocicloalquila, alcóxi, arila e heteroarila mencionados no presente documento incluem porções substituídas e não substituídas. Possíveis substituintes em cicloalquila, heterocicloalquila, alcóxi, arila e heteroarila incluem, mas não se limitam a, alquila C1-C10, alquenila C2-C10, alquinila C2-C10, cicloalquila C3-C20, cicloalquenila C3-C20, heterocicloalquila C1-C20, heterocicloalquenila C1-C20, alcóxi C1-C10, arila, ariloxi, heteroarila, heteroariloxi, amino, alquilamino C1-C10, dialquilamino C1-C20, arilamino, diarilamino, alquilsulfonamino C1-C10, arilsulfonamino, alquilimino C1-C10, arilimino, alquilsulfonimino C1-C10, arilsulfonimino, hidroxila, halo, tio, alquiltio C1-C10, ariltio, alquilsulfonil C1-C10, arilsulfonil, acilamino, aminoacil, aminotioacil, amido, amidino, guanidina, ureido, tioureido, ciano, nitro, nitroso, azido, acil, tioacil, aciloxi, carboxila, e éster carboxílico. Por outro lado, possíveis substituintes em alquil incluem todos os substituintes citados acima exceto por alquila C1-C10. Cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila também podem ser fundidos entre si.
[016]Além dos compostos de fórmula (I) descritos anteriormente, seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, onde aplicáveis, também são abrangidos por esta invenção. Um sal pode ser formado entre um ânion e um grupo positivamente carregado (por exemplo, amino) em um composto. Exemplos de um ânion adequado
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5/123 incluem cloreto, brometo, iodeto, sulfato, nitrato, fosfato, citrato, metanossulfonato, trifluoroacetato, acetato, malato, tosilato, tartrato, fumurato, glutamato, glucuronato, lactato, glutarato e maleato. Um sal também pode ser formato entre um cátion e um grupo negativamente carregado. Exemplos de cátion adequado incluem íon de sódio, íon de potássio, íon de magnésio, íon de cálcio, e um cátion de amônio como íon de tetrametilamônio. Um sal inclui, ainda, aqueles contendo átomos de nitrogênio quaternário. Um solvato se refere a um complexo formado entre um composto ativo e um solvente farmaceuticamente aceitável. Exemplos de solvente farmaceuticamente aceitável incluem água, etanol, isopropanol, acetato de etila, ácido acético, e etanolamina.
[017]Outro aspecto desta invenção consiste em uma composição farmacêutica para tratar distúrbios associados a glucagon, tal como um distúrbio metabólico associado a glucagon (por exemplo, diabetes tipo I, diabetes tipo II).
[018]A composição farmacêutica contém um dos compostos de fórmula (I) descritos acima ou seu sal farmaceuticamente aceitável e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[019]Esta invenção também abrange o uso dessa composição para a fabricação de um medicamento para tratar distúrbios (por exemplo, um distúrbio metabólico) associado a glucagon.
[020]Uma composição para administração oral pode ser qualquer forma de dosagem oralmente aceitável incluindo cápsulas, comprimidos, emulsões e suspensões, dispersões e soluções aquosas. No caso de comprimidos, carreadores comumente usados incluem lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, como estearato de magnésio, também são tipicamente adicionados. Para administração oral em uma forma de cápsula, diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando suspensões ou emulsões aquosas forem administrados oralmente, o ingrediente ativo pode ser suspenso ou dissolvido em uma fase oleosa combinada
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6/123 com agentes emulsificantes ou de suspensão. Caso seja desejado, podem-se adicionar determinados agentes adoçantes, flavorizantes ou colorantes. Formas de dosagem sólidas orais podem ser preparadas por técnicas por aspersão a seco; estratégia de extrusão por fusão a quente, micronização, e tecnologias de nanomoagem.
[021 ]Um aerossol nasal ou composição de inalação podem ser preparados de acordo com técnicas bem conhecidas na arte de formulações farmacêuticas. Por exemplo, essa composição pode ser preparada como uma solução em solução salina, empregando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção, fluorocarbonos, e/ou outros agentes de solubilização ou dispersantes conhecidos na técnica. Uma composição tendo um composto ativo também pode ser administrada sob a forma de supositórios para administração retal.
[022]O carreador na composição farmacêutica deve ser “aceitável” no sentido de que seja compatível ao ingrediente ativo da composição (e, de preferência, capaz de estabilizar o ingrediente ativo) e não prejudicial ao indivíduo a ser tratado. Um ou mais agentes de solubilização podem ser utilizados como excipientes farmacêuticos para entrega de um composto ativo. Exemplos de outros carreadores incluem óxido de silício coloidal, estearato de magnésio, celulose, lauril sulfato de sódio, e D&C Yellow #10.
[023]Ainda o escopo da presente invenção encontra-se um método para tratar distúrbios (por exemplo, um distúrbio metabólico) associado a glucagon.
[024]O método inclui administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[025]Os compostos descritos anteriormente ou uma composição farmacêutica contendo um ou mais deles podem ser administrados a um indivíduo oralmente, parenteralmente, por aspersão por inalação, topicamente, retalmente, nasalmente,
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7/123 bucalmente, ou através de um reservatório implantado. O termo “parenteral” conforme o uso em questão inclui técnicas de injeção ou infusão subcutânea, intracutânea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intrasternal, intratecal, intralesional e intracraniana.
[026]O termo “tratar” se refere à aplicação ou administração do composto a um indivíduo com o propósito de curar, aliviar, melhorar, alterar, remediar, aprimorar, ou afetar a doença, o sintoma ou a pré-disposição. “Uma quantidade eficaz” se refere à quantidade do composto que é necessária para conferir o efeito desejado no indivíduo. Quantidades eficazes variam, conforme reconhecido por indivíduos versados na técnica, dependendo da rota de administração, uso de excipiente, e a possiblidade de coutilização com outros tratamentos terapêuticos como o uso de outros agentes ativos.
[027]Os detalhes da uma ou mais modalidades da invenção são apresentados na descrição abaixo. Outros recursos, objetos e vantagens da invenção se tornarão aparentes a partir da descrição e das reivindicações.
DESCRIÇÃO DETALHADA [028]Revelam-se abaixo em detalhes compostos de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
Figure BR112019015191A2_D0001
O (I), [029]em que cada uma das variáveis Ri, R2, L, e Z é definida conforme na seção do SUMÁRIO.
[030]Em uma modalidade, os compostos de fórmula (I) têm R1 sendo nA „ N'°\ „ o-N . Tipicamente, R2 é -CH2CH2CO2R5; L é -XPetição 870190070147, de 23/07/2019, pág. 17/138
8/123
H. / ^3
CH(Re)- ou -CH(Re)-X-, X sendo NH; e Z é C. Por exemplo, R1 é 0 N'°\ „ O A „ N ou ; L é -CH(R6)-X-, X sendo NH ou O; e Z é C. L também pode ser-X-CH(R6)-, X sendo NH ou O. Nota-se que nessa modalidade, R3 pode ser alquila
C1-6, fenila ou piridinila opcionalmente substituídas; e Re tipicamente é alquila C1-6. nA / 1X3 [031 ]Um composto exemplificador de fórmula (I) tem R1 sendo % 0 N , ou ; R2 sendo -CH2CH2CO2R5; L sendo -X-CH(Rs)- ou CH(R6)-X-; e Z sendo C, em que R3 é alquila C1-6, fenila ou piridinila opcionalmente substituídas, Rsé H ou alquila C1-6, Re é alquila C1-6, e X é NH.
[032]Em
-=\/R4 ou outra modalidade, compostos de fórmula (I) têm R1 sendo /=Xr4 . R4 tipicamente é H. Novamente, R2 pode ser CH2CH2CO2R5; L pode ser-X-CH(Re)- ou -CH(R6)-X-, X sendo NH e Re sendo alquila
C1-6; e Z pode ser C ou N. Nessa modalidade, um composto exemplificador de fórmula /τΐ—R4 /τΐ—R4 (I) tem R1 sendo s ou 0 ; R2 sendo -CH2CH2CO2R5; L sendo X-CH(Re)- ou -CH(Re)-X-; e Z sendo C, em que R4 é H, Rsé H ou alquila C1-6, Re é alquila C1-6, e X é NH. Nessa modalidade, outro composto exemplificador de fórmula /τι—R4 /τι—^\z R4 (I) tem R1 sendo s ou 0 ; R2 sendo -CH2CH2CO2R5; L sendo X-CH(Re)- ou -CH(Re)-X-; e Z sendo N, em que R4 é H, Rsé H ou alquila C1-6, Re é alquila C1-6, e X é NH.
[033]Na modalidades supramencionada, R3 pode ser alquila C1-6, arila, ou heteroarila com 6 membros, sendo que a alquila C1-6 é opcionalmente substituída por uma a três porções halo e cada dentre a arila e a heteroarila com 6 membros sendo
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9/123 opcionalmente substituída por uma a três porções selecionadas a partir do grupo que consiste em metila, trifluorometila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, F e Cl.
[034]Nas modalidades supramencionadas, Re pode ser alquila C1-6 ou cicloalquila C3-10, sendo que a alquila C1-6 é opcionalmente substituída por uma a três porções selecionadas a partir do grupo que consiste em fluoro, hidroxila, metóxi, e fenila.
[035]Referindo-se à variável L na fórmula (I), 0 átomo de carbono ligado a X e Re pode ter uma configuração estereoisomérica de fíouS,e esses compostos podem ter um excesso enantiomérico de 90% ou maior (por exemplo, > 95% e > 99%).
[036]Também nesta invenção encontra-se uma composição farmacêutica para tratar distúrbios associados a glucagon, tal como um distúrbio metabólico associado a glucagon (por exemplo, diabetes tipo I e diabetes tipo II), sendo que a composição contém um dos compostos de fórmula (I) apresentados acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador farmaceuticamente aceitável.
[037]Também abrangido por esta invenção encontra-se um método para tratar distúrbios associados a glucagon, sendo que 0 método inclui administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[038]Na presente invenção, 0 indivíduo supramencionado pode ser um mamífero, por exemplo, um ser humano.
[039]Na presente invenção, as doenças, afecções ou distúrbios associados a glucagon podem ser, por exemplo, hiperglicemia, diabetes tipo II, síndrome metabólica, intolerância à glicose, glicosúria, nefropatia diabética, neuropatia diabética, retinopatia diabética, hiperinsulinemia, síndrome de resistência à insulina, catarata, obesidade, dislididemia, hipertensão e infarto do miocárdio. No entanto, a presente invenção não se limita a esses, e os compostos ou 0 sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos da presente invenção podem ser aplicados a quaisquer outras
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10/123 doenças, afecções ou distúrbios associados à trajetória de sinalização de glucagon. Em um aspecto da presente invenção, as doenças, afecções ou distúrbios associados a glucagon são hiperglicemia, diabetes tipo II, intolerância à glicose, síndrome de resistência à insulina e obesidade. Em outro aspecto da presente invenção, as doenças, afecções ou distúrbios associados a glucagon são diabetes Tipo II.
[040]Em uma modalidade da presente invenção, o composto pode ser qualquer um selecionado a partir do grupo que consiste em compostos 1-1 a 1-62, compostos 2-1 a 2-48, compostos 3-1 a 3-15, compostos 4-1 a 4-30, compostos 5-1 a 5-8, compostos 6-1 a 6-2, e compostos 7-1 a 7-4 listados nas Tabelas 1 a 7 a seguir. Em um aspecto da presente invenção, o composto da presente invenção pode ser qualquer um selecionado a partir do grupo que consiste em composto 1-2, composto 1-38, composto 1-39, composto 1-41, composto 1-43, composto 1-45, composto 1-47, composto 1-49, composto 2-18, composto 2-19, composto 2-27, composto 2-28, e compostos 4-27 a 4-30.
[041 ]Os métodos para sintetizar os compostos de fórmula (I) são bem conhecidos na técnica. Vide, por exemplo, R. Larock, Comprehensive Organic Transformations (2â Ed., VCH Publishers 1999); P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (4â Ed., John Wiley and Sons 2007); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis (John Wiley and Sons 1994); L. Paquette, ed., Enciclopédia of Reagents for Organic Synthesis (2â ed., John Wiley and Sons 2009); P. Roszkowski, J.K. Maurin, Z. Czarnocki “Enantioselective synthesis of (R)-(-)-praziquantel (PZQ)” Tetrahedron: Asymmetry 17 (2006) 1415-1419; e L. Hu, S. Magesh, L. Chen, T. Lewis, B. Munoz, L. Wang “Direct inhibitors of keap1-nrf2 interaction as antioxidant inflammation modulators,” WO2013/067036.
[042]Logo, os compostos de fórmula (I) preparados podem ser inicialmente triados usando ensaios in vitro, por exemplo, o ensaio de inibição de cAMP de
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11/123 glucagon e o ensaio de ligação de l125-glucagon ambos descritos no EXEMPLO 6 abaixo, por sua potência em se ligar ao receptor de glucagon e inibir cAMP a jusante. Eles podem ser subsequentemente avaliados usando ensaios in vivo conhecidos no campo. Os compostos selecionados podem ser adicionalmente testados para verificar sua eficácia em modelos de eficácia e efeitos adversos relacionados a doença. Com base nos resultados, uma faixa de dosagem apropriada e rota de administração podem ser determinadas.
[043]Sem uma elaboração adicional, acredita-se que um indivíduo versado na técnica, com base na descrição anterior, utilize a presente invenção em sua extensão máxima. Portanto, os exemplos específicos a seguir, isto é, EXEMPLOS 1 a 7, devem ser construídos como meramente ilustrativos, e não limitativos do restante da revelação de forma alguma. Todas as publicações citadas no presente documento são incorporadas a título de referência em suas totalidades.
[044]Dentre os exemplos específicos, os EXEMPLOS 1 a 5 apresentam os procedimentos para preparar determinados intermediários e 172 compostos exemplificadores de fórmula (I), bem como os dados analíticos para os compostos assim preparados; e os EXEMPLOS 6 e 7 apresentam os protocolos para testar esses compostos.
[045]Descrevem-se abaixo os procedimentos usados para sintetizar os 172 compostos exemplificadores descritos anteriormente.
[046]Exceto onde declarado em contrário, todos os materiais de partida estavam comercialmente disponíveis e usados conforme fornecidos. As reações que exigem condições anidras foram realizadas em recipientes de vidro secos por chamas e resfriadas sob uma atmosfera de argônio ou nitrogênio. Exceto onde declarado em contrário, as reações foram realizadas sob argônio ou nitrogênio e monitoradas por cromatografia de camada delgada analítica realizada em placas revestidas com vidro (5 cm_10 cm) pré-revestidas com gel de silica 60 F254 conforme fornecido por MerckA
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12/123 visualização dos cromatogramas resultantes foi realizada olhando-se sob uma lâmpada ultravioleta (λ=254 nm), seguida pela imersão em uma solução de nBuOH de Ninhidrina (0,3% p/v) contendo ácido acético (3% v/v) ou solução de etanol de ácido fosfomolíbdico (2,5% p/v) e carbonização por pistola de calor. Os solventes para reações foram secos sob uma atmosfera de argônio ou nitrogênio antes do uso conforme se segue: THF, Tolueno, e DCM foram secos pela coluna de Peneira Molecular Seca 5A (LC technology solution Inc), e DMF de hidreto de cálcio ou anidro com disponibilidade comercial. Cromatografia instantânea foi rotineiramente usada para purificação de misturas de produto usando Colunas Instantâneas Descartáveis de Gel de Silica RediSep Rf, Gold® 20 a 40 / 40 a 60 microns de gel de silica e Colunas de Fase Reversa RediSep Rf Gold® C18 Reutilizáveis, 20 a 40 microns fornecida junto a RediSep. Os sistemas de eluente são fornecidos em concentrações de volume/volume. Espectros 13C e 1H NMR foram registrados em Bruker AVIII (400 M Hz). Clorofórmio-d ou sulfóxido de dimetila d6 e CD3OD foram usados como 0 solvente e TMS (õ 0,00 ppm) como um padrão interno. Os valores de deslocamento químico são reportados em ppm relativo a TMS em unidades delta (δ). Multiplicidades são registradas como s (singleto), br s (singleto amplo), d (dupleto), t (tripleto), q (quarteto), dd (dupleto de dupleto), dt (dupleto de tripleto), m (multipleto). As constantes de acoplamento (J) são expressas em Hz. Espectros de massa por eletroaspersão (ESMS) foram registrados usando um espectrômetro de massa Thermo LTQ XL. Os dados espectrais foram registrados como valores m/z.
EXEMPLO 1: Síntese dos compostos mostrados na Tabela 1 a seguir [047]O esquema a seguir foi seguido para sintetizar Compostos 1 -1 a 1 -62. Esquema I
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13/123
Figure BR112019015191A2_D0002
Figure BR112019015191A2_D0003
Etapa I: reação de Grignard nBu
Figure BR112019015191A2_D0004
OMe
OH [048]Uma solução de metil
4-formilbenzoato (9,84 g, 60,0 mmol) em tetraidrofurano (30 mL) foi resfriada a -78 °C. A essa solução, adicionaram-se 2M / cloreto de butilmagnésio (30 mL) por gotejamento por 20 minutos. A reação foi agitada a -78 °C por 2 h. A reação foi, então, arrefecida bruscamente pela adição de cloreto de amônio aquoso saturado. Essa mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca por sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Uma purificação por cromatografia em gel de silica forneceu metil 4-(1-hidroxipentil)benzoato 1-1. Óleo incolor, rendimento (4,80 g, 36%).
Etapa II: Formação de hidrazina nBu
Figure BR112019015191A2_D0005
OH
I-2 n-nh2
H
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14/123 [049]A uma solução de metil 4-(1 -hidroxipentil)benzoato (4,80 g, 21,59 mmol) em EtOH absoluto (30 mL) adicionou-se monoidrato de hidrazina (2,50 g, 50 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida em refluxo de um dia para o outro, então, resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em 60 mL de H2O , filtrado, lavado com H2O (2x 50 mL) e EtOH (2x40 mL) para proporcionar 0 composto título I-2 como um sólido brancosujo (3,83 g, 80%).
Etapa III: amidação
Figure BR112019015191A2_D0006
OH |_3 [050]A uma solução de I-2, ácido benzoico (0,67g, 5,5 mmol), EDCI (1,44 g, 7,5 mmol) e HOBt (1,15 g, 7,5 mmole) em 20ml de DMF. A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para 0 outro, então, concentrada a vácuo. Adicionouse água ao resíduo e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A mesma foi adicionalmente concentrada a vácuo para fornecer um produto sólido branco I-3 (1,04 g, 64 %).
Etapa IV: anulações
Figure BR112019015191A2_D0007
[051]Os compostos I-3 (1,04 g, 3,2 mmol), TsCI (0,91 g, 4,8 mmol) e TEA (1,5 mL, 9,6 mmol) foram misturados em ACN (20 mL) e agitados em temperatura ambiente por 1 h. A essa solução de reação, concentrada para remover metanol e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e seca em sulfato de magnésio anidro. A mesma foi filtrada, 0 solvente evaporado sob pressão reduzida. Uma purificação do resíduo de óleo bruto por cromatografia em coluna (EA: Hex= 30:
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100) produziu um produto sólido I-4 (0,80 g, 81%).
Figure BR112019015191A2_D0008
[052]O produto bruto foi dissolvido em DCM (20 mL) e clorocromato de piridínio (0,30 g, 1,4 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A solução foi filtrada por celite e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna instantânea em gel de silica (EA: Heaxano = 10:100). O produto como um composto sólido branco I-5 (0,30g, 100%).
Etapa VI: aminação redutiva
Figure BR112019015191A2_D0009
[053]A uma solução de I-5 (0,17 g, 0,58 mmol) em metanol (5 mL) adicionase etil 4-aminobenzoato (0,09 g, 0,53 mmol), e decaborano (0,04 g, 0,32 mmol) agitado de um dia para o outro. A reação foi monitorada por TLC. Uma vez que o material de partida for consumido, então, extraído com EtOAc e H2O, seco com Na2SCU e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante é purificado por cromatografia em gel de silica, eluindo com EA : Hexano = 20:100 para produzir 0,36 g do sólido branco I-6.
Etapa VII: hidrólise
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Figure BR112019015191A2_D0010
[054]O Composto I-6 (0,45 g, 1,0 mmol) foi dissolvido em dioxano (20 ml_) seguido pela adição de 2M / LiOH(aq) 20mL. A mistura de ração foi aquecida a 60°C por 1 h. A reação foi monitorada por TLC. Mediante o término da reação, o solvente foi removido por evaporação giratória e adicionou-se HCI(aq) em pH 4~5. O composto de reação foi extraído com EtOAc. Acamada orgânica combinada foi seca com MgSCU anidro e concentrada a vácuo para fornecer um sólido bruto branco I-7 (0,42 g, 100 %).
Etapa VIII: amidação
Figure BR112019015191A2_D0011
o
I-8 [055]A uma solução de Composto I-7 (426 mg, 1 mmole), éster cloridrato de etil /3-alanina (230 mg, 1,5 mmol), EDCI (288 mg, 1,5 mmol), EtaN (304 mg, 3 mmol) e HOBt (229 mg, 1,5 mmol) em THF (20ml) seco. A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, então, concentrada a vácuo. Adicionou-se água ao resíduo e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A mesma foi adicionalmente concentrada a vácuo para fornecer um resíduo. A purificação do resíduo de óleo bruto por cromatografia em coluna (EA: Hex = 60: 100) produziu um produto de óleo incolor I-8.
Etapa IX: hidrólise
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Figure BR112019015191A2_D0012
[056]O Composto I-8 (0,52 g, 1 mmol) foi dissolvido em THF (20 mL) seguido pela adição de 20 mL de 2M LiOH(aq). A mistura de reação foi aditada em temperatura ambiente por 2 h. A reação foi monitorada por TLC. Mediante o término da reação, o solvente foi removido por evaporação giratória e adicionou-se HCI(aq) em pH 4~5. O composto de mistura foi extraído com EtOAc. A camada orgânica combinada foi seca com MgSCU anidro e concentrada a vácuo para fornecer um produto de óleo marrom I-9 (0,21 g, 43%, rendimento de duas etapas).
[057]Composto 1-1 [058]Ácido 3-(4-((2-metil-1 -(4-(5-f en il-1,3,4-oxadiazol-2-il)f eni l)propi I) amino)benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0013
[059]1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6) : δ 12,11 (br. s., 1 H), 8,04-8,13 (m, 4 H), 7,98 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,58-7,67 (m, 5 H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,68 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,28 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,35-3,46 (m, 2 H), 2,43 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,05 (m, 1 H), 1,04 (d, J = 6,0 Hz, 3 H), 0,83 (d, J = 6,0 Hz, 3H).MS (M+1 ):485.
[060]Composto 1-2.
[061 ] Meti I 3-(4-((2-metil-1 - (4-(5-f en i I-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)propil)amino) benzamido) propanoato
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Figure BR112019015191A2_D0014
[062]1H NMR (400 M Hz, CDCI3): δ 8,09-8,16 (m, 4 H), 7,52-7,57 (m, 5 H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,61 (t, J = 6,0 Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 4,48-4,65 (m, 1 H), 4,28 (br. s., 1 H), 3,64-3,71 (m, 5 H), 2,61 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,08-2,21 (m, 1 H), 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 3H).; MS (M+1 ):499.
[063]Composto 1-3.
[064] Eti I 3-(4-((2-metil-1 - (4-(5-feni 1-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)propil)amino) benzamido) propanoato
Figure BR112019015191A2_D0015
[065]1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6) : δ 8,09-8,15 (m, 2 H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,99 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,56-7,68 (m, 5 H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,69 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,29 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,02 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,34-3,42 (m, 2 H), 2,45-2,49 (m, 2 H), 2,05 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 1,09-1,19 (m, 3 H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1 ):513. HPLC: 99,6% [066]Composto 1-4.
[067]Ácido 3-(4-((2-metil-1 - (4-(5-(trif luorometi I)-1,3,4-oxadiazol-2il)fenil)propil)amino) benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0016
[068]1 H NMR (400 M Hz, DMSO-d6) : δ 7,95 - 8,04 (m, 3 H), 7,62 (d, J= 8,0
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Hz, 2 Η), 7,49 (d, J =8,0 Hz, 2 Η), 6,63 - 6,77 (m, 1 Η), 6,56 (d, J= 8,0 Hz, 2 Η), 4,30 (br. s., 1 H), 3,30 (br. s., 2 H), 2,42 (t, J= 7,2 Hz, 2 H), 2,04 (m, 1 H), 1,03 (d, J= 6,4 Hz, 3 H), 0,81 (d, J= 6,4 Hz, 3H). MS (M+1 ):477.
[069]Composto 1-5.
[070]Ácido 3-(4-((3-metil-1 -(4-(5-fen il-1,3,4-oxadiazol-2il)fenil)butil)amino)benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0017
[071]1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6): δ 7,95-8,16 (m, 5 H), 7,56-7,70 (m, 5 H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,75 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,56 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,47-4,64 (m, 1 H), 3,50 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,39 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 1,63-1,88 (m, 2 H), 1,36-
1,59 (m, 1 H), 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,4 Hz, 3H).MS (M+1 ):499 .
[072]Composto 1-6.
[073] Eti I 3-(4-((1 - (4-(5-feni 1-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butil)amino)benzamido)
Figure BR112019015191A2_D0018
[074]1H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 8,11 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 8,06 (d, J =
8,3 Hz, 2 H), 7,95-8,03 (m, 1 H), 7,62 (m, 5 H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,77 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,54 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,47-4,59 (m, 1 H), 4,02 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,35-3,41 (m, 2 H), 1,64-1,87 (m, 2 H), 1,28-1,50 (m, 2 H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H). MS (M+1): 513.
[075]Composto 1-7.
[076]Ácido 3-(4-((1 - (4-(5-feni I-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butil)amino) benzamido) propanóico
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Figure BR112019015191A2_D0019
[077]1 H NMR (400 Μ Hz, DMSO-de) : δ 8,11 (dd, J = 7,6, 2,2 Hz, 2 H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,99 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,58-7,69 (m, 5 H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,77 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,54 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,53 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 2,41 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 1,63 - 1,88 (m, 2 H), 1,28-1,50 (m, 2 H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
[078]Composto 1-8.
[079]Ácido 3-(4-((1 - (4-(5-(trif luorometi I)-1,3,4-oxadiazol-2-il)feni I) butil) amino)benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0020
[080]1 H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 7,96-8,04 (m, 3 H), 7,63 (d, J =8,4 Hz, 2 H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,77 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,52 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 4,50 a 4,58 (m, 1 H), 3,21 -3,46 (m, 2 H), 2,43 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 1,75-1,88 (m, 1 H), 1,61 1,74 (m, 1 H), 1,22-1,54 (m, 2 H), 0,83-1,01 (m, 3H).MS (M+1): 477.
[081]Composto 1-9.
[082]Ácido 3-(4-((3-metil-1 - (4-(5-(trif luorometil)-1,3,4-oxadiazol-2il)fenil)butil)amino) benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0021
[083]1 H NMR (400 M Hz, DMSO-de): δ 7,96-8,05 (m, 3 H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz,
H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,76 (d, J =7,2 Hz, 1 H), 6,55 (d, J =8,8 Hz, 2 H), 4,544,63 (m, 1 H), 3,22-3,47 (m, 2 H), 2,43 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 1,65-1,82 (m, 2 H), 1,34
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1,56 (m, 1 Η), 0,96 (d, J =6,8 Hz, 3 Η), 0,91 (d, J=6,4 Hz, 3H). MS (M+1): 491. [084]Composto 1-10.
[085] Eti I 3-(4-((2-metil-1 - (4-(5-feni I-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butil)amino) benzamido) propanoato
OEt [086]1H NMR (400 M Hz, CDCh): δ 8,08-8,13 (m, 2 H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 7,47-7,56 (m, 5 H), 7,43 (dd, J= 8,4, 1,6 Hz, 2 H), 6,52 - 6,60 (m, 1 H), 6,46 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 2 H), 4,39-4,46 (m, 1 H), 4,10 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,58-3,67 (m, 2 H), 2,52-2,58 (m, 2 H), 1,75-1,92 (m, 1 H), 1,45-1,71 (m, 2 H), 1,18-1,32 (m, 3 H), 0,830,97 (m, 6H).; MS (M+1): 527.
[087]Composto 1-11.
[088]Ácido 3-(4-((2-metil-1 - (4-(5-feni I-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butil)amino) benzamido) propanóico
OH [089]1H NMR (400 M Hz, DMSO-ofe) : δ 8,08-8,15 (m, 2 H), 8,06 (d, J= 8,4 Hz, 2 H), 7,97 (s, 1 H), 7,58-7,67 (m, 5 H), 7,48-7,51 (m, 2 H), 6,51-6,74 (m, 3 H), 4,334,45 (m, 1 H), 3,33 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,42 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,79-1,91 (m, 1 H), 1,22-1,44 (m, 1 H), 1,07-1,19 (m, 1 H), 0,71 -1,00 (m, 6H). MS (M+1 ):499.
[090]Composto 1-12.
[091 ]Ácido 3-(4-((1 - (4-(5-(terc-buti I)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-3metilbutil)amino)benzamido) propanóico
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Figure BR112019015191A2_D0022
[092]1 H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 7,98 (s, 1 H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,49 (d, J =8,8 Hz, 2 H), 6,73 (d, J =7,6 Hz, 1 H), 6,54 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,51-4,57 (m, 1 H), 3,32 (t, J= 7,2 Hz, 2 H), 2,42 (t, J= 7,2 Hz, 2 H), 1,62-1,81 (m, 2 H), 1,44-1,57 (m, 1 H), 1,40 (s, 9 H), 0,88-1,00 (m, 6H).MS (M+1): 479.
[093]Composto 1-13 [094]Ácido 2-(4-((1 -(4-(54 eni 1-1,3,4-oxadiazol-2il)fenil)pentil)amino)benzamido)etano-1-sulfônico
Figure BR112019015191A2_D0023
[095]1H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 8,02 - 8,13 (m, 5 H), 7,59 - 7,66 (m, 5 H), 7,44 (d, J =8,8 Hz, 2 H), 6,77 (d, J =7,6 Hz, 1 H), 6,55 (d, J =8,8 Hz, 2 H), 4,43 -
4,59 (m, 1 H), 3,43 (m, 2 H), 2,60 (t, J =7,2 Hz, 2 H), 1,78 - 1,92 (m, 1 H), 1,59 - 1,76 (m, 1 H), 1,22 - 1,46 (m, 4 H), 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (M+1): 535.
[096]Composto 1-14 [097]Ácido 3-(4-((1 -(4-(5-(trif luorometi I)-1,3,4-oxadiazol-2il)fenil)pentil)amino)benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0024
[098]1H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 12,13 (br. s., 1 H), 7,87 - 8,11 (m, 3 H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,40 - 6,87 (m, 3 H), 4,42 - 4,63 (m, 1 H), 3,35 - 3,49 (m, 2 H), 2,42 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,61 -1,94 (m, 2 H), 1,16 - 1,54 (m, 4 H), 0,74 - 0,98 (m, 3H). MS (M+1): 491.
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23/123 [099]Composto 1-15.
[0100] Etil 3-(4-((1 - (4-(5-(pi ridi n-2-i I)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pentil)amino) benzamido) propanoato
Figure BR112019015191A2_D0025
[0101]1H NMR (400 M Hz, Acetona-d6) : δ 8,77-8,83 (m, 1 H), 8,27-8,31 (m, 1 H), 8,03-8,13 (m, 3 H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,55-7,63 (m, 3 H), 7,34 (t, J =5,6 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,08 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,61 (m, 1 H), 4,06 (d, J =6,0 Hz, 2 H), 3,51 -3,63 (m, 2 H), 2,55 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,80 a 1,99 (m, 2 H), 1,30 a 1,62 (m, 4 H), 1,14-1,24 (m, 3 H), 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (M+1): 528. Pureza: 98,3 % [0102]Composto 1-16.
[0103]Ácido 3-(4-((1 - (4-(5-(pi ridi n-2-i I)-1,3,4-oxadiazol-2il)fenil)pentil)amino)benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0026
[0104]1H NMR (400 M Hz,DMSO-d6) : δ 8,79-8,82 (m, 1 H), 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,96- 8,09 (m, 4 H), 7,60-7,68 (m, 3 H), 7,50 (d, J =8,8 Hz, 2 H), 6,77 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,54 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 4,51 (m, 1 H), 3,23-3,43 (m, 2 H), 2,42 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,79-1,91 (m, 1 H), 1,61 -1,78 (m, 1 H), 1,22-1,47 (m, 4 H), 0,82-0,91 (m, 3H). ; MS (M+1): 500.
[0105]Composto 1-17.
[0106]Etil 3-(4-((1 -(4-(5-(4-fluorofeniI)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-2-metiIpropiI) amino)benzamido) propanoato
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Figure BR112019015191A2_D0027
[0107]1H NMR (400 M Hz,DMSO-d6) : δ 8,13-8,23 (m, 2 H), 8,05 (m, 2 H),
7,96-8,02 (m, 1 H), 7,56-7,64 (m, 2 H), 7,48 (d, J = 4,4 Hz, 4 H), 6,64-6,73 (m, 1 H),
6,51-6,62 (m, 2 H), 4,23-4,35 (m, 1 H), 4,02 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,35-3,42 (m, 2 H),
2,48 (m, 2 H), 1,99-2,11 (m, 1 H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3 H),
0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1 ):531.
[0108]Composto 1-18.
[0109]Ácido
3-(4-((1 - (4-(5-(4-fluorofeni I)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-2metilpropil)amino) benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0028
[0110]1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6) : 0 8,13 - 8,23 (m, 2 H), 8,06 (m, 3 H),
7,60 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,48 (t, J = 4,4 Hz, 4 H), 6,62-6,73 (m, 1 H), 6,57 (d, J = 8,8
Hz, 2 H), 4,22-4,34 (m, 1 H), 2,34 -2,43 (m, 2 H), 1,99-2,11 (m, 1 H), 1,04 (d, J = 6,4
Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 503. HPLC: 100,0% [0111]Composto 1-19.
[0112] Eti I 3-(4-((1 - (4-(5-(terc-buti I)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pentil)amino) benzamido) propanoato n'N o'
Figure BR112019015191A2_D0029
HN
Figure BR112019015191A2_D0030
o
H N
OEt [0113]1H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 8,00 (s, 1 H), 7,92 (d, J= 8,4 Hz, 2
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Η), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2 Η), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2 Η), 6,75 (d, J =7,2 Hz, 1 H), 6,51 (d, J =8,8 Hz, 2 H), 4,39-4,56 (m, 1 H), 4,03 (q, J= 6,8 Hz, 2 H), 3,39 (m, 2 H), 2,442,49 (m, 2 H), 1,62-1,89 (m, 2 H), 1,22-1,45 (s, 10 H), 1,14 (t, J= 7,2 Hz, 3 H), 0,85 (t,
J =7,2 Hz, 3H). MS (M+1 ):507.
[0114]Composto 1-20.
[0115]Ácido
3-(4-((1 -(4-(5-(terc-buti I)-1,3,4-oxadiazol-2il)fenil)pentil)amino)benzamido) propanóico
-N
Figure BR112019015191A2_D0031
o
HN
Figure BR112019015191A2_D0032
O
H N
OH [0116]1H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 7,98 (s, 1 H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2
H), 7,57 (d, J =8,4 Hz, 2 H), 7,49 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 6,74 (d, J =7,8 Hz, 1 H), 6,51 (d, J =8,4 Hz, 2 H), 4,40 a 4,55 (m, 1 H), 3,36-3,24 (m, 2 H), 2,42 (t, J =7,2 Hz, 2 H),
1,75-1,89 (m, 1 H), 1,60 a 1,75 (m, 1 H), 1,40 (m, 10 H), 1,21 -1,35 (m, 4 H), 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3H). MS (M+1 ):479.
[0117]Composto 1-21.
[0118]Etil
3-(4-((1 - (4-(5-(terc-buti I)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-2metilbutil)amino) benzamido) propanoato
Figure BR112019015191A2_D0033
[0119]1H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 7,95-8,03 (m, 1 H), 7,92 (dd, J= 8,4,
1,6 Hz, 2 H), 7,55 (dd, J =8,4, 6,0 Hz, 2 H), 7,47 (dd, J= 8,8, 3,2 Hz, 2 H), 6,45-6,69 (m, 3 H), 4,26 -4,46 (m, 1 H), 4,03 (q, J= 7,2 Hz, 2 H), 3,38 (m, 2 H), 2,45-2,52 (m, 2
H), 1,73-1,91 (m, 1 H), 1,40 (s, 9 H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 5 H), 0,67-1,02 (m, 6H). MS (M+1 ):507.
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26/123 [0120]Composto 1-22.
[0121]Ácido
3-(4-((1 - (4-(5-(terc-buti I)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-2metilbutil)amino)benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0034
[0122]1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6) : δ 7,97 (br. s., 1 H), 7,88-7,94 (m, 2 H), 7,55 (dd, J =8,0, 5,6 Hz, 2 H), 7,48 (dd, J = 8,8, 3,2 Hz, 2 H), 6,50 a 6,70 (m, 3 H), 4,25-4,45 (m, 1 H), 3,22-3,42 (m, 2 H), 2,42 (t, J =7,2 Hz, 2 H), 1,71-1,92 (m, 1 H), 1,40 (s, 9 H), 1,17 (m, 2 H), 0,65-1,01 (m, 6H). MS (M+1 ):479.
[0123]Composto 1-23.
[0124] Etil 3-(4-((1 - (4-(5-(terc-buti I)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-2metilpropil)amino) benzamido) propanoato
OEt [0125]1H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 7.,99 (t, 1 H), 7,92 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,66(d, 1 H), 6,55 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,25(t, 1 H), 4,03 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,38 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 1,96-2,09 (m, 1 H), 1,40 (s, 9 H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,80 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 493.
[0126]Composto 1-24.
[0127]Ácido 3-(4-((1 - (4-(5-(terc-buti I)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-2metilpropil)amino)benzamido) propanóico
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Figure BR112019015191A2_D0035
[0128]1H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 7,96 (s, 1 H), 7,92 (d, J = 8,3 Hz, 2
H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,66 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,55 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,25 (s, 1 H), 2,42 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 1,40 (s, 8 H), 1,03 (d, J =
6,4 Hz, 3 H), 0,80 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS (M+1): 465.
[0129]Composto 1-25.
[0130]Etil 3-(4-((1 -(4-(5-(4-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-2-metiIpropiI) amino)benzamido) propanoato
Figure BR112019015191A2_D0036
[0131]1H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 8,04 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 7 H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 3 H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 3 H), 7,17 (d, J = 8,8 Hz, 3 H), 6,64-6,74 (m,
H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 3 H), 4,21-4,35 (m, 1 H), 4,02 (d, J = 7,3 Hz, 3 H), 3,86 (s, 4
H), 3,34-3,42 (m, 3 H), 2,48 (s, 3 H), 1,98-2,12 (m, 1 H), 1,14 (t, J = 7,3 Hz, 4 H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 5 H), 0,82 (d, J = 6,4 Hz, 4H). MS (M+1): 543.
[0132]Composto 1-26.
[0133]Ácido
3-(4-((1 -(4-(5-(4-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-2 metilpropil)amino)benzamido) propanóico
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Figure BR112019015191A2_D0037
[0134]1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6) : δ 8,01-8,08 (m, 7 H), 7,97 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 3 H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 3 H), 7,12-7,22 (m, 3 H), 6,68 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 3 H), 4,28 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 2,42 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,05 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 515.
[0135]Composto 1-27.
[0136] Etil 3-(4-((1 -(4-(5-(44 luorofeni I)-1,3,4-oxadiazol-2-il)f eni l)-3-meti Ibuti I) amino)benzamido) propanoato
Figure BR112019015191A2_D0038
[0137]1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6) : δ 8,11-8,24 (m, 2 H), 7,95-8,06 (m, 3
H), 7,58-7,68 (m, 2 H), 7,49 (d, J =9,2 Hz, 4 H), 6,70 a 6,83 (m, 1 H), 6,48-6,61 (m, 2
H), 4,48-4,66 (m, 1 H), 4,02 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,35-3,38 (m, 2 H), 2,46-2,51 (m, 2 H), 1,59-1,86 (m, 2 H), 1,39-1,59 (m, 1 H), 1,11-1,29 (m, 3 H), 0,83-0,99 (m, 6H). MS (M+1): 545.
[0138]Composto 1-28.
[0139]Ácido 3-(4-((1 - (4-(5-(4-f luorofeni I)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-3metilbutil)amino)benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0039
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29/123 [0140]1H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : 012,14 (br. s„ 1 H), 8,17 (br. s„ 2 H), 8,05 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 7,99 (br. s., 1 H), 7,63 (d, J =7,2 Hz, 2 H), 7,39-7,56 (m, 4 H), 6,76 (d, J =6,8 Hz, 1 H), 6,56 (d, J =7,8 Hz, 2 H), 4,48-4,68 (m, 1 H), 3,33 (br. s., 2 H), 2,42 (br. s., 2 H), 1,62-1,84 (m, 2 H), 1,42-1,61 (m, 1 H), 0,84-1,06 (m, 6H). MS (M+1): 517.
[0141]Composto 1-29.
[0142]etil 3-(4-((1 -(4-(5-(44 luorofeni I)-1,3,4-oxadiazol-2-il)f eni l)-2-meti Ibuti I) amino)benzamido) propanoato.
[0143]1H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 8,14-8,20 (m, 2 H), 7,97-8,07 (m, 3 H), 7,60 (dd, J= 8,4, 6,0 Hz, 2 H), 7,44-7,51 (m, 4 H), 6,55-6,71 (m, 3 H), 4,29-4,49 (m, 1 H), 3,99- 4,05 (m, 2 H), 3,38 (m, 2 H), 2,46-2,51 (m, 2 H), 1,59-1,95 (m, 2 H), 1,20 a 1,32 (m, 1 H), 1,08-1,19 (m, 3 H), 0,75-1,00 (m, 6H). MS (M+1): 545.
[0144]Composto 1-30.
[0145]Ácido 3-(4-((1 - (4-(5-(4-f luorofeni I)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)-2metilbutil)amino)benzamido) propanóico [0146]1H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 12,13 (br. s., 1 H), 8,14-8,20 (m, 2 H), 7,95-8,07 (m, 3 H), 7,60 (dd, J = 8,4, 6,0 Hz, 2 H), 7,44-7,52 (m, 4 H), 6,47-6,81 (m, 3 H), 4,24-4,50 (m, 1 H), 3,24-3,43 (m, 2 H), 2,37-2,47 (m, 2 H), 1,79-1,89 (m, 1 H), 1,241,43 (m, 1 H), 1,03-1,20 (m, 1 H), 0,72-1,01 (m, 6H). MS (M+1): 517.
[0147]Composto 1-31.
[0148] Eti I 3-(4-((2-metil-1 -(4-(5-(trif luorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-i l)fen i I) buti I)
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30/123 amino)benzamido) propanoato
Figure BR112019015191A2_D0040
o o [0149]1H NMR (400 M Hz, CDCh) : δ 8,03 (d, J =8,3 Hz, 2 H), 7,56-7,42 (m, 4 H), 6,60 (br. s., 1 H), 6,49-6,37 (m, 2 H), 4,62-4,45 (m, 1 H), 4,45-4,28 (m, 1 H), 4,10 (q, J =7,3 Hz, 2 H), 3,62 (q, J= 5,5 Hz, 2 H), 2,54 (t, J =5,4 Hz, 2 H), 1,92-1,77 (m, 1 H), 1,49 (td, J = 7,0, 13,8 Hz, 1 H), 1,32-1,16 (m, 4 H), 0,98-0,83 (m, 6H). MS (M+1): 519.
[0150]Composto 1-32.
[0151 ]Ácido 3-(4-((2-metil-1 -(4-(5-(trif luorometi I)-1,3,4-oxadiazol-2il)fenil)butil)amino)benzamido) propanóico
OH [0152]1H NMR (400 M Hz, CDCh) : δ 8,04-7,97 (m, 2 H), 7,51-7,40 (m, 4 H), 6,82-6,75 (m, 1 H), 6,45-6,36 (m, 2 H), 4,42-4,24 (m, 1 H), 3,65-3,50 (m, 2 H), 2,622,50 (m, 2 H), 1,90 a 1,77 (m, 1 H), 1,62-1,40 (m, 1 H), 1,29-1,12 (m, 1 H), 0,96-0,80 (m, 6H). MS (M+1): 591.
[0153]Composto 1-33.
[0154]Etil 3-(4-((1 -(4-(5-(trifluorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pentil)amino) benzamido) propanoato rN^0Et
0 [0155]1H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 7,96-8,07 (m, 3 H), 7,63 (d, J = 8,3
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Hz, 2 Η), 7,49 (d, J = 9,3 Hz, 2 Η), 6,78 (d, J = 7,8 Hz, 1 Η), 6,52 (d, J = 8,8 Hz, 2 Η), 4,52 (q, 1 Η), 4,03 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,39 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 1,64-1,91 (m, 2 H), 1,21-1,50 (m, 4 H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,86 (t, 3H). MS (M+1): 519.
[0156]Composto 1-34.
[0157] Etil 3-(4-(((1 S)-2-metil-1 -(4-(5-(trif luorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil) butil)amino)benzamido) propanoato
OEt [0158]1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6) : δ 7,97-8,04 (m, 3 H), 7,62 (dd, J= 8,4, 6,0 Hz, 2 H), 7,48 (dd, J = 8,8, 3,6 Hz, 2 H), 6,53-6,72 (m, 3 H), 4,29-4,52 (m, 1 H), 4,00 a 4,06 (m, 1 H), 4,00 a 4,05 (m, 2 H), 3,38 (m, 2 H), 2,45-2,49 (m, 2 H), 1,21 -1,92 (m, 3 H), 1,08- 1,19 (m, 3 H), 0,64-1,01 (m, 6H). MS (M+1): 518.
[0159]Composto 1-35.
[0160] Etil 3-(4-(((1 R)-2-metil-1 -(4-(5-(trif luorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil) butil)amino)benzamido) propanoato n-n f
OEt [0161]1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6) : δ 7,93-8,08 (m, 3 H), 7,62 (dd, J= 8,4, 6,0 Hz, 2 H), 7,48 (dd, J = 8,8, 3,2 Hz, 2 H), 6,47-6,76 (m, 3 H), 4,31-4,49 (m, 1 H), 4,03 (q, J =7,2 Hz, 2 H), 3,38-3,50 (m, 2 H), 2,46-2,48 (m, 2 H), 1,21-1,90 (m, 3 H), 1,14 (t, J= 6,0 Hz, 3 H), 0,79-1,02 (m, 6H). MS (M+1): 518.
[0162]Composto 1-36.
[0163]Ácido 3-(4-(((1 S)-2-metil-1 -(4-(5-(trif luorometi I)-1,3,4-oxadiazol-2il)fenil)butil)amino)benzamido) propanóico
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Figure BR112019015191A2_D0041
[0164]1 H NMR (400 Μ Hz, DMSO-de) : δ 7,90-8,08 (m, 3 Η), 7,62 (dd, J= 8,4,
6,4 Hz, 2 H), 7,49 (dd, J = 8,8, 3,2 Hz, 2 H), 6,64-6,71 (m, 3 H), 4,45 (t, J =7,2 Hz, 1 H), 3,34-3,43 (m, 2 H), 2,37-2,47 (m, 2 H), 1,04-1,91 (m, 3 H), 0,80 a 0,99 (m, 6H). MS (M+1): 491.
[0165]Composto 1-37.
[0166]Ácido 3-(4-(((1 R)-2-metil-1 -(4-(5-(trif luorometi I)-1,3,4-oxadiazol-2il)fenil)butil)amino)benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0042
[0167]1 H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 7,90-8,08 (m, 3 H), 7,62 (dd, J= 8,0,
6,0 Hz, 2 H), 7,49 (dd, J = 8,8, 3,2 Hz, 2 H), 6,48-6,64 (m, 3 H), 4,45 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,36-3,41 (m, 2 H), 2,36-2,47 (m, 2 H), 1,11-1,93 (m, 3 H), 0,62-1,04 (m, 6H). MS (M+1): 491.
[0168]Composto 1-38.
[0169] Metil 3-(4-((1 - (4-(5-(pi ridi n-2-i I)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pentil)amino) benzamido) propanoato
Figure BR112019015191A2_D0043
[0170]1 H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 8,78-8,86 (dt, 1 H), 8,23-8,28 (d, 1
H), 8,06 (m, J = 8,3 Hz, 4 H), 7,64 (m, 3 H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,77 (d, 1 H),
6,54(d, 2 H), 4,53 (q, 1 H), 3,38 (q, 2 H), 1,66-1,90 (m, 2 H), 1,37-1,50 (m, 1 H), 1,32
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33/123 (s, 3 Η), 0,87 (t, 3H). MS (M+1 ):514.
[0171]Composto 1-39.
[0172](S)-etil 3-(4-(2-metil-1 -(4-(54eni 1-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)propilamino) benzamido) propanoato
Figure BR112019015191A2_D0044
[0173]1H NMR (DMSO-de): δ 8,08-8,15 (m, 2 H), 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,99 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,56-7,67 (m, 5 H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,53-6,73 (m, 3 H), 4,28 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,02 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,38 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,43-2,50 (m, 2 H), 2,00 a 2,13 (m, 1 H), 1,10 a 1,17 (m, 3 H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1):513.
[0174]Composto 1-40.
[0175](R)-etil 3-(4-(2-metil-1 -(4-(54eni 1-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)propilamino) benzamido) propanoato
Figure BR112019015191A2_D0045
[0176]1H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 8,09-8,14 (m, 2 H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,96- 8,03 (m, 1 H), 7,56-7,66 (m, 5 H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,57 (m, 3 H), 4,20 a 4,35 (m, 1 H), 4,02 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,34-3,47 (m, 2 H), 2,40 a 2,53 (m, 2 H), 1,97-2,12 (m, 1 H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 513.
[0177]Composto 1-41.
[0178]Ácido (S)-3-(4-(2-metil-1 - (4-(5-feni 1-1,3,4-oxadiazol-2il)fenil)propilamino)benzamido) propanóico
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34/123
Figure BR112019015191A2_D0046
[0179]1 H NMR (400 M Hz, DMSO-d6) : δ 8,09-8,14 (m, 2 H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,97 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,57-7,67 (m, 5 H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,486,75 (m, 3 H), 4,29 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,27-3,42 (m, 2 H), 2,42 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,00 a 2,14 (m, 1 H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,75-0,90 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS (M+1):
485.
[0180]Composto 1-42.
[0181 ]Ácido (R)-3-(4-(2-metil-1 - (4-(5-feni 1-1,3,4-oxadiazol-2il)fenil)propilamino)benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0047
HN
Figure BR112019015191A2_D0048
0 [0182]1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6) : δ 8,08-8,14 (m, 2 H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,97 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,57-7,67 (m, 5 H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,466,76 (m, 3 H), 4,28 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,33-3,42 (m, 2 H), 2,42 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,00 a 2,13 (m, 1 H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 485.
[0183]Composto 1-43.
[0184]Etil (S)-3-(4-((1 -(4-(5-(piridin-2-iI)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)pentil)amino) benzamido) propanoato
Figure BR112019015191A2_D0049
[0185]1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6) : δ 8,79-8,82 (m, 1 H), 8,24-8,27 (m, 1 H), 7,99-8,09 (m, 4 H), 7,60-7,67 (m, 3 H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,78 (d, J =7,2
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Hz, 1 Η), 6,54 (d, J =8,8 Hz, 2 Η), 4,44-4,59 (m, 1 Η), 4,02 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,38 (d, J= 6,4 Hz, 2 H), 2,45-2,49 (m, 2 H), 1,62-1,92 (m, 2 H), 1,23-1,46 (m, 4 H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,81-0,89 (m, 3H). MS (M+1): 528.
[0186]Composto 1-44.
[0187] Etil (R)-3-(4-((1 - (4-(5-(pi ridi n-2-i I)-1,3,4-oxadiazol-2-i l)f en i l)penti I) amino) benzamido) propanoato
Figure BR112019015191A2_D0050
[0188]1H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 8,70-8,91 (m, 1 H), 8,17-8,34 (m, 1 H), 7,92-8,13 (m, 4 H), 7,58-7,75 (m, 3 H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,42-6,84 (m, 3 H), 4,42-4,64 (m, 1 H), 4,02 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,38 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,37-2,60 (m, 2 H), 1,24-1,93 (m, 6 H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,79-0,94 (m, 3H). MS (M+1): 528.
[0189]Composto 1-45 [0190]Ácido (S)-3-(4-((1 - (4-(5-(pi ridi n-2-i I)-1,3,4-oxadiazol-2yl)fenil)pentil) amino)benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0051
[0191]1H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 8,81 (dt, J = 4,9, 1,2 Hz, 1 H), 8,188,32 (m, 1 H), 8,02-8,14 (m, 3 H), 7,98 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,56-7,71 (m, 3 H), 7,427,56 (m, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,77 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,43-6,62 (m, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,43-4,61 (m, 1 H), 3,34-3,44 (m, 3 H), 2,42 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 1,83 (td, J = 8,4, 4,2 Hz, 1 H), 1,62-1,77 (m, 1 H), 1,39-1,51 (m, 1 H), 1,19-1,39 (m, 3 H), 0,78-0,96 (m, 3H).
[0192]Composto 1-46.
[0193]Ácido (R)-3-(4-((1 - (4-(5-(pi ridi n-2-i I)-1,3,4-oxadiazol-2-i l)f en i l)penti I)
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36/123 amino)benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0052
[0194]1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,70-8,82 (m, 1 H), 8,19-8,32 (m, 1
H), 8,02-8,13 (m, 3 H), 7,98 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,58-7,70 (m, 3 H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz,
H), 6,44-6,87 (m, 3 H), 4,42-4,60 (m, 1 H), 3,32-3,46 (m, 2 H), 2,42 (t, J = 7,2 Hz, 2
H), 1,19-1,92 (m, 6 H), 0,78-0,94 (m, 3H). MS (M+1): 500.
[0195]Composto 1-47.
[0196]Etil
3-(4-(((1 S)-2-metil-1 -(4-(54 en il-1,3,4-oxadiazol-2-il)f eni l)buti I) amino) benzamido) propanoato
Figure BR112019015191A2_D0053
[0197]1H NMR (400 M Hz, CDCh) : δ 8,14-8,08 (m, 2 H), 8,06 (d, J= 7,8 Hz,
H), 7,57- 7,48 (m, 5 H), 7,43 (dd, J= 2,0, 8,3 Hz, 2 H), 6,62-6,53 (m, 1 H), 6,51-6,42 (m, 2 H), 4,54-4,27 (m, 2 H), 4,14-4,05 (m, 2 H), 3,67-3,58 (m, 2 H), 2,60 a 2,50 (m, 2
H), 1,86 (dt, J = 4,2, 6,2 Hz, 1 H), 1,64-1,44 (m, 3 H), 1,30 a 1,17 (m, 4 H), 0,98-0,86 (m, 6 H). MS (M+1): 527.
[0198]Composto 1-48.
[0199]Etil
3-(4-(((1 R)-2-metil-1 -(4-(54 en il-1,3,4-oxadiazol-2-il)f eni l)buti I) amino) benzamido) propanoato
Figure BR112019015191A2_D0054
[0200]1H NMR (400 M Hz, CDCh) :δ 8,12-8,09 (m, 2 H), 8,06 (d, J =8,3 Hz, 2
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Η), 7,53- 7,47 (m, 5 Η), 7,43 (dd, J = 1,5, 8,3 Hz, 2 H), 6,56 (br. s., 1 H), 6,49-6,41 (m,
H), 4,50 a 4,29 (m, 2 H), 4,10 (q, J =7,3 Hz, 2 H), 3,66-3,59 (m, 2 H), 2,58-2,52 (m,
H), 1,85 (dd, J = 2,9, 6,4 Hz, 1 H), 1,60 a 1,44 (m, 1 H), 1,35-1,18 (m, 4 H), 0,980,88 (m, 6 H). MS (M+1): 527.
[0201]Composto 1-49.
[0202]Ácido 3-(4-(((1 S)-2-metil-1 -(4-(54 en il-1,3,4-oxadiazol-2-il)f eni l)buti I) amino)benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0055
[0203]1H NMR (400 M Hz, CDCh): δ 8,09 (dd, J =2,2, 7,6 Hz, 2 H), 8,04 (dd,
J =1,2, 8,6 Hz, 2 H), 7,53-7,45 (m, 5 H), 7,41 (dd, J =2,0, 8,3 Hz, 2 H), 6,73-6,63 (m, 1 H), 6,43 (dd, J =2,0, 8,8 Hz, 2 H), 4,42-4,28 (m, 1 H), 3,64-3,56 (m, 2 H), 2,61-2,56 (m, 2 H), 1,90 a 1,79 (m, 1 H), 1,65-1,43 (m, 1 H), 1,29-1,17 (m, 1 H), 0,95-0,85 (m, 6H). MS (M+1): 499.
[0204]Composto 1-50.
[0205]Ácido 3-(4-(((1 R)-2-metil-1 -(4-(54 en il-1,3,4-oxadiazol-2-il)f eni l)buti I) amino)benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0056
[0206]1H NMR (400 M Hz, CDCh) : δ 8,11-8,06 (m, 2 H), 8,05-8,00 (m, 2 H), 7,53-7,44 (m, 5 H), 7,41 (dd, J =1,5, 8,3 Hz, 2 H), 6,72 (br. s., 1 H), 6,42 (dd, J =2,0, 8,8 Hz, 2 H), 4,41 -4,25 (m, 1 H), 3,63-3,54 (m, 2 H), 2,57 (t, J =4,6 Hz, 2 H), 1,89-1,78 (m, 1 H), 1,63-1,42 (m, 1 H), 1,28-1,15 (m, 1 H), 0,96-0,83 (m, 6H). MS (M+1): 499.
[0207]Composto 1-51.
[0208] Eti I (S)-3-(4-((1 - (4-(5-(trif luorometi I)-1,3,4-oxadiazol-2-i l)f eni l)penti I)
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38/123 amino) benzamido) propanoato
Figure BR112019015191A2_D0057
[0209]1H NMR (400 M Hz, CDCh): δ 8,07-8,00 (m, 2 H), 7,54-7,44 (m, 4 H),
6,59 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 6,48-6,37 (m, 2 H), 4,52-4,36 (m, 2 H), 4,11 (q, J =7,0 Hz, 2 H), 3,66-3,56 (m, 2 H), 2,59-2,51 (m, 2 H), 1,81 (dt, J =2,7, 6,0 Hz, 2 H), 1,46-1,27 (m, 4 H), 1,22 (t, J= 7,1 Hz, 3 H), 0,92-0,84 (m, 3 H). MS (M+1): 519.
[0210]Composto 1-52.
[0211 ] Etil (R)-3-(4-((1 - (4-(5-(trif luorometi I)-1,3,4-oxadiazol-2-i l)f eni l)penti I) amino) benzamido) propanoato
Figure BR112019015191A2_D0058
[0212]1H NMR (400 M Hz, CDCh): δ 8,09-7,97 (m, 2 H), 7,54-7,44 (m, 4 H),
6,59 (t, J =5,9 Hz, 1 H), 6,47-6,38 (m, 2 H), 4,50 a 4,36 (m, 2 H), 4,11 (q, J =7,0 Hz, 2 H), 3,67- 3,55 (m, 2 H), 2,60 a 2,49 (m, 2 H), 1,87-1,72 (m, 2 H), 1,44-1,27 (m, 4 H), 1,26-1,17 (m, 3 H), 0,91-0,81 (m, 3 H). MS (M+1): 519.
[0213]Composto 1-53.
[0214]Ácido (S)-3-(4-((1 -(4-(5-(trif luorometi I)-1,3,4-oxadiazol-2-i l)f en i l)penti I) amino)benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0059
[0215]1H NMR (400 M Hz, CDCh): δ 8,08-7,97 (m, 2 H), 7,47 (dd, J =1,7, 8,6
Hz, 4 H), 6,66 (t, J= 6,1 Hz, 1 H), 6,47-6,37 (m, 2 H), 4,40 (t, J= 6,8 Hz, 1 H), 3,663,50 (m, 2 H), 2,59 (t, J= 5,9 Hz, 2 H), 1,92-1,75 (m, 2 H), 1,46-1,27 (m, 4 H), 0,91
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39/123
0,80 (m, 3 H), MS (M+1): 491.
[0216]Composto 1-54.
[0217]Ácido (R)-3-(4-((1 - (4-(5-(trif luorometi I)-1,3,4-oxadiazol-2-i l)f eni l)penti I) amino)benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0060
[0218]1H NMR (400 M Hz, CDCh): δ 8,08-7,93 (m, 2 H), 7,51-7,43 (m, 4 H), 6,82-6,64 (m, 1 H), 6,44-6,37 (m, 2 H), 4,39 (t, J = 6,6 Hz, 1 H), 3,64-3,51 (m, 2 H), 2,57 (q, J = 5,5 Hz, 2 H), 1,92-1,68 (m, 2 H), 1,42-1,24 (m, 4 H), 0,86 (dt, J = 1,7, 7,0 Hz, 3H). MS (M+1): 491.
[0219]Composto 1-55.
[0220] Eti I (S)-3-(4-((2-metil-1 -(4-(5-(trif luorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil) propil)amino)benzamido) propanoato
Figure BR112019015191A2_D0061
[0221]1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,05-7,99 (m, 3 H), 7,62 (d, J = 6 Hz, 2 H), 7,47 (d, J = 6 Hz,2 H), 6,69(d, J = 6 Hz, 1 H), 6,56(d, J = 6 Hz, 2 H), 4,30 (t, J = 6 Hz, 1 H), 4,03 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,35-3,43 (m, 2 H), 1,96-2,10 (m, 1 H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS (M+1 ):505.
[0222]Composto 1-56.
[0223] Eti I (R)-3-(4-((2-metil-1 -(4-(5-(trif luorometil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil) propil)amino)benzamido) propanoato
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40/123
Figure BR112019015191A2_D0062
[0224]1 H NMR (400 Μ Hz, DMSO-de): δ 7,94-8,07 (m, 3 Η), 7,60-7,64 (m, 2 Η), 7,45-7,53 (m, 2 Η), 6,65-6,73 (m, 1 Η), 6,52-6,60 (m, 2 Η), 3,99-4,07 (m, 2 Η), 1,972,11 (m, 3 Η), 1,14 (s, 4 Η), 1,00 a 1,06 (m, 3 H), 0,77-0,86 (m, 3H). MS (M+1):505.
[0225]Composto 1-57.
[0226]Ácido (RS)-3-(4-((2-metil-1 -(4-(5-(trif luorometi I)-1,3,4-oxadiazol-2il)fenil)propil)amino)benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0063
[0227]1 H NMR (400 M Hz, DMSO-de): δ 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,98 (t, J =
5,4 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,68 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,55 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,30 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 2,41 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 1,982,11 (m, 1 H), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,81 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1):477. [0228]Composto 1-58.
[0229]Ácido (R)-3-(4-((2-metil-1 -(4-(5-(trif luorometi I)-1,3,4-oxadiazol-2il)fenil)propil)amino)benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0064
[0230]1 H NMR (400 M Hz, DMSO-de): δ 8,00-8,07 (m, 2 H), 7,95-7,99 (m, 1 H), 7,59-7,66 (m, 2 H), 7,44-7,53 (m, 2 H), 6,64-6,72 (m, 1 H), 6,51-6,58 (m, 2 H), 4,264,36 (m, 1 H), 2,39-2,46 (m, 2 H), 1,98-2,11 (m, 1 H), 1,00 a 1,08 (m, 3 H), 0,76-0,84
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41/123 (m, 2H). MS (M+1 ):477.
[0231]Composto 1-59.
[0232]EtiI (S)-3-(4-((3-metil-1 -(4-(54enil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butil)amino) benzamido) propanoato .OEt [0233]1H NMR (400 M Hz, CDCh): δ 8,14-8,03 (m, 4 H), 7,56-7,40 (m, 7 H),
6,60 (s, 1 H), 6,49-6,42 (m, 2 H), 4,46 (d, J = 5,4 Hz, 2 H), 4,10 (q, J =7,0 Hz, 2 H), 3,67-3,57 (m, 2 H), 2,60 a 2,51 (m, 2 H), 1,79-1,56 (m, 3 H), 1,27-1,16 (m, 3 H), 0,97 (dd, J= 6,1, 18,3 Hz, 6H). MS (M+1): 527.
[0234]Composto 1-60.
[0235]EtiI (R)-3-(4-((3-metil-1 -(4-(54enil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)butil)amino) benzamido) propanoato
OEt [0236]1H NMR (400 M Hz, CDCh): δ 8,15-8,00 (m, 4 H), 7,55-7,42 (m, 7 H),
6,60 (d, J= 5,4 Hz, 1 H), 6,51- 6,42 (m, 2 H), 4,54-4,39 (m, 2 H), 4,10 (q, J =7,3 Hz,
H), 3,62 (q, J =6,2 Hz, 2 H), 2,59-2,49 (m, 2 H), 1,80 a 1,57 (m, 3 H), 1,25-1,17 (m,
H), 0,96 (dd, J =5,9, 18,1 Hz, 6H). MS (M+1): 527.
[0237]Composto 1-61.
[0238]Ácido (S)-3-(4-((3-metil-1 -(4-(5-feni 1-1,3,4-oxadiazol-2il)fenil)butil)amino)benzamido) propanóico
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42/123
Figure BR112019015191A2_D0065
[0239]1H NMR (400 M Hz, CDCh): δ 8,13-7,97 (m, 4 H), 7,55-7,38 (m, 7 H),
6,83 (dd, J= 5,4, 14,2 Hz, 1 H), 6,43 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 4,47-4,42 (m, 2 H), 3,62-3,55 (m, 2 H), 2,59- 2,54 (m, 2 H), 1,76-1,51 (m, 3 H), 0,98-0,88 (m, 6H). MS (M+1): 499.
[0240]Composto 1-62.
[0241 ]Ácido (R)-3-(4-((3-metil-1 - (4-(5-f en i I-1,3,4-oxadiazol-2 il)fenil)butil)amino)benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0066
[0242]1 H NMR (400 M Hz, CDCh): δ 8,05 (dddd, J= 1,7, 3,9, 6,0, 19,7 Hz, 4 H), 7,55-7,40 (m, 7 H), 6,77 (dt, J= 5,6, 11,4 Hz, 1 H), 6,50 a 6,38 (m, 2 H), 4,48-4,42 (m, 2 H), 3,63-3,55 (m, 2 H), 2,61-2,54 (m, 2 H), 1,80 a 1,53 (m, 3 H), 0,99-0,89 (m, 6H). MS (M+1): 499.
[0243]Composto 1-63.
[0244]Metil (S)-3-(4-((2-metil-1 -(4-(5-feni 1-1,3,4-oxadiazol-2 il)fenil)propil)amino)benzamido) propanoato
Figure BR112019015191A2_D0067
[0245]1 H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 8,09 - 8,14 (m, 2 H), 8,06 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 8,00 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,57-7,67 (m, 5 H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,69 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,28 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 3,56 (s, 3 H), 3,29-3,45 (m, 2 H), 1,99-2,12 (m, 1 H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz,
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3H). MS (M+1 ):499.
[0246]Composto 1-64.
[0247]Ácido (S)-2-(4-((2-metil-1 -(4-(5-feni 1-1,3,4-oxadiazol-2il)fenil)propil)amino)benzamido)etano-1-sulfônico
Figure BR112019015191A2_D0068
[0248]1H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 8,09 - 8,14 (m, 2 H), 8,00-8,08 (m, 3
H), 7,58-7,66 (m, 5 H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,74 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,58 (d, J =
8,8 Hz, 2 H), 4,28 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,39-3,47 (m, 2 H), 2,60 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,00 a 2,11 (m, 1 H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1):521.
EXEMPLO 2: Síntese dos compostos mostrados na Tabela 2 a seguir [0249]O esquema a seguir foi seguido para Compostos 2-1 a 2-48.
Esquema II o
e
...I;.. ,.CN
Figure BR112019015191A2_D0069
Figure BR112019015191A2_D0070
Figure BR112019015191A2_D0071
Figure BR112019015191A2_D0072
TfΛΑ, E+,N □CM
If 4
Figure BR112019015191A2_D0073
ácíiís feenztrfcB
Hon?. i:.i'.íci
RT '3
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44/123
Figure BR112019015191A2_D0074
[0250]A uma solução de 4-formil benzonitrila (7,27 g, 55,5 mmol), (S)-(+)-tercbutanossulfinamida (8,06 g, 66,5 mmol), e CS2CO3 (21,68 g, 66,5 mmol) foram misturados em DCM (200 mL) foi aquecida em refluxo por 1 h. A essa solução de
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45/123 reação, concentrada para remover metanol e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e seca em sulfato de magnésio anidro. A mesma foi filtrada, o solvente evaporado sob pressão reduzida para fornecer um produto sólido branco II (13,6g, 100%).
Figure BR112019015191A2_D0075
[0251 ]A uma solução de Composto 11-1 (6,80 g, 29,0 mmol) em tetraidrofurano (100 mL) foi resfriada até -78 °C. A essa solução adicionou-se 1,2M / cloreto de secbutilmagnésio (25 mL) por gotejamento durante 20 minutos. A reação foi agitada a 78 °C por 2 h. A reação foi, então, arrefecida bruscamente pela adição de cloreto de amônio aquoso saturado. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Uma purificação por cromatografia em gel de silica forneceu um Composto II-2. Sólido incolor, rendimento (7,2 g, 85%).
Figure BR112019015191A2_D0076
II-3 [0252]O composto II-2 (2,00 g, 6,84 mmol) foi suspenso em 2M / HCI em MeOH (30 mL) em temperatura ambiente por 1 h. Após evaporação, HCI em excesso foi neutralizado por gotejamento mediante a adição de NaHCO3(aq) até um pH = 10. Então, a mesma foi extraída com EA e água. A camada orgânica combinada foi seca com MgSCU anidro e concentrada. Uma purificação por cromatografia em gel de silica forneceu um produto bruto II-3.
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46/123
Figure BR112019015191A2_D0077
[0253]Anidrido trifluoroacético (1,0 ml_, 6,84 mmol) foi adicionado por gotejamento A uma solução de anilina (1,30 g, 6,84 mmol), trietilamina (1,0 mL, 6,84 mmol) em CH2CI2. A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente por um período de 30 minutos. Após evaporar os solventes sob uma pressão reduzida, a mistura resultante foi lavada com água e EA, seca em camada orgânica por MgSCU.
Forneceu-se 0 produto bruto II-4.
Figure BR112019015191A2_D0078
[0254]Adicionaram-se cloridrato de hidroxilamina (1,66 g, 23,94 mmol) e carbonato de sódio (1,50 g, 13,68 mmol) a uma solução de II-4 (1,94 g, 6,84 mmol) em etanol (20 ml) foram refluxados por 1 hora. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. A mistura foi extraída com acetato de etila e água. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio para fornecer um produto bruto II (óleo incolor) que foi levado para a próxima etapa sem purificação adicional.
Figure BR112019015191A2_D0079
[0255]A uma solução de ácido benzoico (0,84 g, 6,84 mmol), HOBt (1,26 g,
8,21 mmol) e EDCI (1,44 g, 7,53 mmol) em DMF em temperatura ambiente por 30 min. Adicionou-se uma solução de benzamidina (300 mg, 2,20 mmol, 1,00 equiv) em DMF (abs, 2 mL) à mistura de reação por 10 min em temperatura ambiente, então,
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47/123 refluxada por 3 h. Quando o material de partida foi esgotado, adicionou-se água ao resíduo e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A mesma foi adicionalmente concentrada a vácuo para fornecer um resíduo. A purificação do resíduo de óleo bruto por cromatografia em coluna (EA: Hex = 10: 90) produziu um produto sólido branco II-6 (1,8g, 65%). Rendimento = 1,80 / 2,7593 = 65%
Figure BR112019015191A2_D0080
II-7 [0256]11-6 (1,80 g, 4,46 mmol) foi dissolvido em dioxano (30 mL) seguido pela adição de 6M HCI(aq) 30 mL. A mistura de reação foi agitada a 100°C de um dia para o outro. A reação foi monitorada por TLC. Mediante o término da reação, o solvente foi removido por rotavapor. O composto de mistura foi extraído com EtOAc e água. A camada orgânica combinada foi seca com MgSO4 anidro e concentrada a vácuo para fornecer um produto bruto (óleo amarelo) II-7 (1,4 g, 100%).
Figure BR112019015191A2_D0081
[0257]Pd(OAc)2 (0,11 g, 0,5 mmol), BINAP (0,62 g, 1 mmol), carbonato de césio (2,91 g, 8,92 mmole), etil 4-(trifluorometilsulfoniloxi) benzoato (1,60 g, 5,35 mmol), e R-ANU-NH2 (1,40 g, 4,46 mmol) em 30 mL de tolueno foram purgados com nitrogênio por 30 min. A mistura foi agitada em um banho de óleo a 80 °C de um dia para 0 outro. Resfriou-se a mistura até temperatura ambiente, diluída com EtOAc, filtrada através de Celite lavando-se com EtOAc. A mistura foi lavada com água e salmoura, seca em camada orgânica por MgSO4, e concentrada para obter a mistura bruta. A purificação do resíduo de óleo bruto por cromatografia em coluna (EA: Hex=
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8: 92) produziu um produto sólido branco II-8 (1,1 g, 54 %).
Figure BR112019015191A2_D0082
II-9 O [0258]ll-8 (0,5 g, 1,09 mmol) foi dissolvido em dioxano (20 mL) seguido pela adição de 2M LiOH(aq) 20 mL. A mistura de reação foi agitada a 60°C por 3 h. A reação foi monitorada por TLC. Mediante o término da reação, o solvente foi removido por evaporação giratória e adicionou-se HCI(aq) em pH 4~5. O composto de mistura foi extraído com EtOAc. A camada orgânica combinada foi seca com MgSCk anidro e concentrada a vácuo para fornecer um produto bruto II-9 (0,43 g, 89%).
Figure BR112019015191A2_D0083
11-10 [0259]A uma solução de II-9 (1,0 g, 2,34 mmole), beta-alanina etil éster. HCI (0,54 g, 3,51 mmole), EDCI (0,67 g, 3,51 mmol), EtaN (0,71 g, 7,02 mmol) e HOBt (0,54 g, 3,51 mmol) em 30 ml de THF seco. A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, então, concentrada a vácuo. Adicionou-se água ao resíduo e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A mesma foi adicionalmente concentrada a vácuo para fornecer um resíduo. A purificação do resíduo de óleo bruto por cromatografia em coluna (EA: Hex = 30:70) produziu um produto sólido branco 11-10 (0,9 g, 73%).
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Figure BR112019015191A2_D0084
OH [0260]0 Composto 11-10 (0,6 g, 1,14 mmol) foi dissolvido em THF (20 mL) seguido pela adição de 2M I LiOH(aq) 20 mL. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 3 h. A reação foi monitorada por TLC. Mediante o término da reação, o solvente foi removido por evaporação giratória e adicionou-se HCI(aq) em pH 4~5. O composto de mistura foi extraído com EtOAc. A camada orgânica combinada foi seca com MgSCk anidro e concentrada a vácuo. A purificação do resíduo de óleo bruto por cromatografia em coluna (EA: Hex = 45: 50) produziu um produto sólido branco 11-11(0,3g, 53%).
CN
OBn
H-12 ΰ [0261 ]Uma solução de 11-11 (1,9 g, 10 mmol), BINAP (3,1 g, 5 mmol), benzil 4(((trifluorometil)sulfonil)oxi)benzoato (4,36 g, 12 mmol) e CS2CO3 (6,57 g, 20 mmol) em 70 ml de Tol foram purgados com nitrogênio por 30 min. Pd(OAc)2 (0,57 g, 2,5 mmol) foi adicionado à mistura. A mistura foi agitada em um banho de óleo a 80 °C de um dia para 0 outro. Resfriou-se a mistura até temperatura ambiente, diluída com EtOAc, filtrada através de Celite lavando-se com EtOAc. A mistura orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em camada orgânica por MgSO4, e concentrada para obter a mistura bruta. A purificação do resíduo de óleo bruto por 40 g de cromatografia em coluna com 10% de EA em hexano produziu 11-12 (2,6 g, 65%).
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Figure BR112019015191A2_D0085
[0262]ll-12 (2,6 g, 6,5 mmol) foi dissolvido em 50 mLde MeOH, seguido pela adição de Pd/C. A mistura de reação foi aditada em temperatura ambiente por 1 h. A reação foi monitorada por TLC. Removeu-se o catalisador por celite e concentrado a vácuo para fornecer um produto bruto 11-13 (2g, 99%).
Figure BR112019015191A2_D0086
[0263]A uma solução de 11-13 (2,0 g, 6,5 mmole), cloridrato de terc-butil 3aminopropanoato (1,76 g, 10 mmol), EDCI (2,5 g, 13 mmole), DIPEA (2,5 g, 13 mmol) e HOBt (2,0 g, 13 mmol) em THF seco (30 ml). A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, então, concentrada a vácuo. Adicionou-se água ao resíduo e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A mesma foi adicionalmente concentrada a vácuo para fornecer um produto bruto 11-14 (1,97g,
70%).
Figure BR112019015191A2_D0087
[0264]Adicionaram-se cloridrato de hidroxilamina (1,1 g, 15,8 mmol) e carbonato de sódio (0,96 g, 9 mmol) a uma solução de 11-14 (1,97 g, 4,5 mmol) em etanol (20 ml) foram refluxados por 1 hora. A reação foi resfriada até a temperatura
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51/123 ambiente e concentrada a vácuo. A mistura foi extraída com acetato de etila e água. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio para fornecer um produto bruto II15 (óleo incolor) que foi levado para a próxima etapa sem purificação adicional.
Figure BR112019015191A2_D0088
[0265]A uma solução de 11-15 (1,94 g, 4,5 mmol) em THF seco 20 ml foram adicionados por gotejamento TFAA (1,03 g, 4,9 mmol). A solução amarelo claro foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera inerte por 2 h. A mistura de reação foi condensada a vácuo. O produto bruto foi lavado com EtOAc (100 ml) para produzir 11-16 (1,68 g, 68% em 2 etapas).
Figure BR112019015191A2_D0089
[0266]A uma solução de 11-16 (1,1 g, 2 mmol) em DCM (10 mL), e TFA (1,5 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi particionada entre DCM e H2O. Secagem (MgSCU) e concentração para fornecer um produto 11-17 (0,6 g, 61%).
Figure BR112019015191A2_D0090
[0267]ll-17 (0,5 g, 1 mmol) foi dissolvido em 10 ml EtOH e SOCI2 (1 mL) foi
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52/123 adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 15 min. A mistura foi particionada entre EA e H2O. Secagem (MgSCU) e concentração para fornecer um produto 11-18 (0,45 g, 87%).
[0268]Composto 2-1 [0269] Eti I 3-(4-((1 -(4-(5-(terc-buti I)-1,2,4-oxadiazol-3-i l)f en i l)-2-meti Ipropi I) amino) benzamido) propanoato
Figure BR112019015191A2_D0091
[0270]Sólido branco. 1H NMR (400 M Hz, CDCh) : δ 7,99 (d, J= 7,8 Hz, 2 H), 7,48 (d, J= 7,8 Hz, 2 H), 7,35 (d, J= 7,8 Hz, 2 H), 6,54 (t, J= 7,8 Hz, 1 H), 6,45 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 4,2 (d, J= 5,9 Hz, 1 H), 4,11 (q, J= 6,8 Hz, 1 H), 3,61 (q, J= 6,3 Hz, 2 H), 2,55(t, J = 6,3 Hz, 2 H), 2,09-2,02 (m, 1 H), 1,45 (s, 9 H), 1,22 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,99 (d, J= 6,3 Hz, 3 H), 0,92 (d, J= 6,3 Hz, 3H). MS (M+1): 493.
[0271]Composto 2-2 [0272]Ácido 3-(4-((1 - (4-(5-(terc-buti I)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-2metilpropil)amino)benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0092
[0273]Sólido branco. 1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6) : δ 7,97 (t, J= 5,6 Hz, 1 H), 7,91 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 7,53-7,47 (m, 4 H), 6,65 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 6,55 (d, J =
8,8 Hz, 2 H), 4,23 (t, J= 5,6 Hz, 1 H), 3,38 (q, J= 6,8 Hz, 2 H), 2,42 (t, J= 6,8 Hz, 2 H), 2,03-2,01 (m, 1 H), 1,45 (s, 9 H), 1,02 (d, J= 6,3 Hz, 3 H), 0,80 (d, J= 6,3 Hz, 3H). MS (M+1): 465.
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53/123 [0274]Composto 2-3.
[0275]etil
3-(4-((1 -(4-(5-(terc-butil)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)pentil)amino)benzamido) propanoato
Figure BR112019015191A2_D0093
[0276]Sólido branco. 1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6) : δ 8,02(d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,51 (d, J =8,3 Hz, 2 H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 6,58 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 6,47 (d, J =8,3 Hz, 2 H), 4,46-4,38 (m, 2 H), 4,13 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,65 (q, J =6,3 Hz, 2 H), 2,58(t, J= 6,3 Hz, 2 H), 1,84-1,81 (m, 2 H), 1,38-1,31 (m, 4 H), 1,48 (s, 9 H), 1,24 (t, J =6,8 Hz, 3 H), 0,88 (t, J =6,5 Hz, 3H). MS (M+1): 507.
[0277]Composto 2-4.
[0278]Ácido 3-(4-((1 - (4-(5-(terc-buti I)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)pentil)amino)benzamido) propanóico o
[0279]Sólido branco. 1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6) : δ 7,98 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,92 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 7,54-7,48 (m, 4 H), 6,73 (d, J =8,8 Hz, 1 H), 6,51 (d, J =
8,8 Hz, 2 H), 4,47-4,44 (m, 1 H), 3,35 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,40 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,85-1,75 (m, 1 H), 1,75-1,68 (m, 1 H), 1,42 (s, 9 H), 1,33-1,28 (m, 4 H), 0,85 (t, J = 6,5 Hz, 3H). MS (M+1): 479.
[0280]Composto 2-5.
[0281 ] Etil 3-(4-((1 - (4-(5-(terc-buti I)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-3metilbutil)amino) benzamido) propanoato
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54/123
Figure BR112019015191A2_D0094
[0282]Sólido branco. 1H NMR (400 M Hz, CDCI3) : δ 7,80 (d, J= 7,8 Hz, 2 H), 7,49 (d, J= 7,8 Hz, 2 H), 7,39 (d, J= 7,8 Hz, 2 H), 6,55 (t, J= 7,8 Hz, 1 H), 6,46 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 4,45-4,37 (m, 2 H), 4,11 (q, J= 6,3 Hz, 2 H), 3,63 (q, J= 6,3 Hz, 2 H), 2,56 (t, J= 6,3 Hz, 2 H), 1,74-1,59 (m, 3 H), 1,46 (s, 9 H), 1,22 (t, J= 6,8 Hz, 3 H), 0,98 (d, J= 6,3 Hz, 3 H), 0,93 (d, J= 6,3 Hz, 3H). MS (M+1): 507.
[0283]Composto 2-6.
[0284]Ácido 3-(4-((1 - (4-(5-(terc-buti I)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-3metilbutil)amino)benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0095
[0285]Sólido branco. 1H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 7,98 (t, J= 5,6 Hz, 1 H), 7,91 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,49 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 6,73 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,53 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 4,54-4,49 (m, 1 H), 3,35 (q, J= 6,8 Hz, 2 H), 2,42 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,75-1,67 (m, 2 H), 1,50 a 1,47 (m, 1 H), 1,42 (s, 9 H), 0,95 (d, J= 6,3 Hz, 3 H), 0,90 (d, J= 6,3 Hz, 3H). MS (M+1): 479.
[0286]Composto 2-7.
[0287] Eti I 3-(4-((1 -(4-(5-f eni 1-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)pentil)amino)benzamido) propanoato
Figure BR112019015191A2_D0096
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55/123 [0288]Sólido branco. 1H NMR (400 M Hz, CDCI3) : δ 8,19 (d, J= 8,3 Hz, 2 H),
8,10 (d, J= 8,3 Hz, 2 H), 7,61-7,48 (m, 5 H), 7,41 (d, J= 8,3 Hz, 2 H), 6,59 (t, J= 5,8 Hz, 1 H), 6,46 (d, J= 8,3 Hz, 2 H), 4,40 (t, J= 6,8 Hz, 1 H), 4,11 (q, J= 6,8 Hz, 2 H),
3,63 (q, J = 6,3 Hz, 2 H), 2,55 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 1,84-1,81 (m, 2 H), 1,38-1,33 (m, 4
H), 1,22 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,88 (t, J = 6,5 Hz, 3H). MS (M+1): 527 [0289]Composto 2-8.
[0290]Ácido 3-(4-((1 -(4-(5-f en il-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pentil)amino) benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0097
[0291 ]Sólido branco. 1H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 8,17 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 8,03-7,98 (m, 3 H), 7,75-7,72 (m, 1 H), 7,68-7,64 (m, 2 H), 7,58 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 7,50 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 6,76 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 6,53 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 4,48 (q, J= 6,8 Hz, 1 H), 3,35 (q, J= 6,8 Hz, 2 H), 2,42 (t, J= 6,8 Hz, 2 H), 1,84-1,82 (m, 1 H), 1,74-1,70 (m, 1 H), 1,42-1,27 (m, 4H),0,86 (t, J = 6,5 Hz, 3H). MS (M+1): 499.
[0292]Composto 2-9.
[0293] Eti I 3-(4-((3-metil-1 - (4-(5-feni 1-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)butil)amino)benzamido) propanoato
Figure BR112019015191A2_D0098
[0294]Sólido branco. 1H NMR (400 M Hz, CDCh) : δ 8,19 (d, J= 8,3 Hz, 2 H), 8,10 (d, J= 8,3 Hz, 2 H), 7,61-7,49 (m, 5 H), 7,44 (d, J= 8,3 Hz, 2 H), 6,56 (t, J= 5,8 Hz, 1 H), 6,48 (d, J= 8,3 Hz, 2 H), 4,47-4,40 (m, 2 H), 4,11 (q, J= 6,8 Hz, 2 H), 3,63 (q, J= 6,3 Hz, 2 H), 2,55 (t, J= 6,3 Hz, 2 H), 1,76-1,62 (m, 3 H), 1,22 (t, J= 6,8 Hz, 3 H), 1,00 (t, J= 6,5 Hz, 3 H), 0,94 (t, J= 6,5 Hz, 3H). MS (M+1): 527.
Petição 870190070147, de 23/07/2019, pág. 65/138
56/123 [0295]Composto 2-10.
[0296]Ácido 2
3-(4-((3-metil-1-(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)butil) amino)benzamido) propanóico
N'°, /=r\
Figure BR112019015191A2_D0099
[0297]Sólido branco. 1H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 8,03-8,01 (m, 3 H), 7,75-7,58 (m, 5 H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,55 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,54 (q, J =6,8 Hz, 1 H), 3,35 (q, J =6,8 Hz, 2 H), 2,39 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,78-1,68 (m, 2 H), 1,53-1,48 (m, 1 H), 0,96 (t, J = 6,5 Hz, 3 H), 0,90 (t, J =6,5 Hz, 3H). MS (M+1): 499 [0298]Composto 2-11.
[0299] Eti I 3-(4-((2-metil-1 - (4-(5-(tiofen-2-i I)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)propil)amino)benzamido) propanoato o
[0300]Sólido branco. 1H NMR (400 M Hz, CDCh) : δ 8,06 (d, J =8,3 Hz, 2 H), 7,93-7,92 (m, 1 H), 7,64-7,62 (m, 1 H), 7,49 (d, J =8,3 Hz, 2 H), 7,39 (d, J =8,3 Hz, 2
H), 7,21-7,18 (m, 1 H), 6,54 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 6,46 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,22 (t, J =
6,8 Hz, 1 H), 4,11 (q, J= 6,8 Hz, 2 H), 3,63 (q, J =6,3 Hz, 2 H), 2,55 (t, J =6,3 Hz, 2
H), 2,15-2,05 (m, 1 H), 1,22 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 0,93 (d, J =
6,5 Hz, 3H). MS (M+1): 519.
[0301]Composto 2-12.
[0302]Ácido 3-(4-((2-metil-1 - (4-(5-(tiofen-2-i I)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)propil)amino)benzamido) propanóico
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Figure BR112019015191A2_D0100
[0303]Sólido branco. 1H NMR (400 M Hz, DMSO-de): δ 8,11-8,06 (m, 2 H),
7,99-7,96 (m, 3 H), 7,55 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 7,49 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 7,37-7,35 (m, 1 H), 6,67 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 6,56 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 4,26 (t, J= 7,6 Hz, 1 H), 3,41
3,37 (m, 2 H), 2,42 (t, J= 6,8 Hz, 2 H), 2,06-2,01 (m, 1 H), 1,03 (d, J= 6,3 Hz, 3 H),
0,82 (d, J= 6,3 Hz, 3H). MS (M+1): 491 [0304]Composto 2-13.
[0305]Ácido 3-(4-((1 -(4-(5-(tiofen-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3 il)fenil)pentil)amino)benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0101
[0306]Sólido branco. 1H NMR (400 M Hz, DMSO-de): δ 8,11-8,06 (m, 2 H),
7,99-7,97 (m, 3 H), 7,57 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 7,50 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 7,6 (t, J= 4,4
Hz, 1 H), 6,75 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 6,53 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 4,48 (q, J= 6,8 Hz, 1 H),
3,38-3,33 (m, 2 H), 2,41 (t, J= 6,8 Hz, 2 H), 1,85-1,79 (m, 1 H), 1,73-1,70 (m, 1 H), 1,43-1,39 (m, 1 H), 1,36-1,23 (m, 3 H), 0,86 (t, J = 6,5 Hz, 3H). MS (M+1): 505.
[0307]Composto 2-14.
[0308]Ácido 3-(4-((3-metil-1 - (4-(5-(tiofen-2-i I)-1,2,4-oxadiazol-3 il)fenil)butil)amino)benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0102
[0309]Sólido branco. 1H NMR (400 M Hz, DMSO-de): δ 8,10-8,08 (m, 1 H),
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8,07-7,97 (m, 3 Η), 7,58 (d, J = 8,6 Hz, 2 Η), 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 2 Η), 7,35 (dd, J =
4,9, 3,4 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,55 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,54 (q, J = 6,8
Hz, 1 H), 3,38-3,33 (m, 2 H), 2,41 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,78-1,68 (m, 2 H), 1,53-1,48 (m, 1 H), 0,95 (d, J =6,3 Hz, 3 H), 0,90 (d, J= 6,3 Hz, 3H). MS (M+1): 505 [0310]Composto 2-15.
[0311 ]Ácido 3-(4-((ciclopenti I (4-(5-f en il-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)metil) amino)benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0103
[0312]Sólido branco. 1H NMR (400 M Hz, CDCh) : δ 8,16 (d, J =8,7 Hz, 2 H), 8,01-7,98 (m, 3 H), 7,73-7,59 (m, 5 H), 7,50 (d, J =8,2 Hz, 2 H), 6,78 (d, J =8,2 Hz, 1 H), 6,56 (d, J =8,7 Hz, 2 H), 4,26 (t, J =6,8 Hz, 1 H), 3. 36 (q, J= 6,3 Hz, 2 H), 2,42 (t, J =6,3 Hz, 2 H), 2,25-2,19 (m, 1 H), 1,97-1,93 (m, 1 H), 1,64-1,41 (m, 5 H), 1,261,21 (m, 2H). MS (M+1): 511.
[0313]Composto 2-16.
[0314]Etil 3-(4-((cicloexil(4-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3 il)fenil)metil)amino)benzamido) propanoato
Figure BR112019015191A2_D0104
[0315]Sólido branco. 1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,21 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 8,11 (d, J =8,6 Hz, 2 H), 7,63-7,49 (m, 5 H), 7,41 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 6,56 (t, J =
6,8 Hz, 1 H), 6,48 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 4,53 (d, J =5,4 Hz, 1 H), 4,24 (t, J= 5,4 Hz, 1 H), 4,13 (q, J= 5,4 Hz, 2 H), 3. 64 (q, J= 6,3 Hz, 2 H), 1,92-1,88 (m, 1 H), 1,80 a 1,69 (m, 4 H), 1,27-1,06 (m, 8H). MS (M+1): 553
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59/123 [0316]Composto 2-17.
[0317]Ácido 3-(4-((cicloexi I (4-(54 en il-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)metil)amino) benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0105
[0318]Sólido branco. 1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6): δ 8,17 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 8,02-7,95 (m, 3 H), 7,75-7,71 (m, 1 H), 7,66 (t, J= 8,6 Hz, 2 H), 7,55 (d, J =8,6 Hz, 2 H), 7,48 (d, J =8,6 Hz, 2 H), 6,71 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 6,56 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 4,28 (t, J =6,8 Hz, 1 H), 3,38-3,33 (m, 2 H), 2,42 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,01-2,00 (brs, 1 H), 1,74-1,61 (m, 4 H), 1,37-1,34 (m, 1 H), 1,22-0,97 (m, 5H). MS (M+1): 525.
[0319]Composto 2-18.
[0320] Eti I 3-(4-(((1 S)-2-metil-1 -(4-(54 en il-1,2,4-oxadiazol-3-il)f eni l)buti I) amino)benzamido) propanoato
Figure BR112019015191A2_D0106
[0321]1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6) δ: 8,13-8,23 (m, 2 H), 7,94-8,09 (m, 3 H), 7,62-7,79 (m, 3 H), 7,57 (dd, J = 8,0, 5,6 Hz, 2 H), 7,49 (dd, J = 8,8, 3,2 Hz, 2 H), 6,58-6,72 (m, 3 H), 4,27-4,45 (m, 1 H), 3,95-4,10 (m, 2 H), 3,39 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,40 a 2,55 (m, 2 H), 1,76-1,93 (m, 1 H), 1,04 -1,73 (m, 5 H), 0,76-0,97 (m, 6H). MS (M+1): 527.
[0322]Composto 2-19.
[0323]Ácido 3-(4-(((1 S)-2-metil-1 -(4-(54 en il-1,2,4-oxadiazol-3-il)f eni l)buti I) amino)benzamido) propanóico
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Figure BR112019015191A2_D0107
[0324]1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6) δ: 8,18 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 7,89-8,10 (m, 3 H), 7,61- 7,80 (m, 3 H), 7,40-7,61 (m, 4 H), 6,58-6,68 (m, 3 H), 4,41 (m, 1 H),
3,33-3,43 (m, 2 H), 2,42 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,76-1,95 (m, 1 H), 1,12-1,66 (m, 2 H),
0,75-1,03 (m, 6H). MS (M+1 ):499.
[0325]Composto 2-20.
[0326]Etil
3-(4-(((1 R)-2-metil-1 -(4-(54 en il-1,2,4-oxadiazol-3-il)f eni l)buti I) amino)benzamido) propanoato
Figure BR112019015191A2_D0108
[0327]1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6) δ: 8,12-8,22 (m, 2 H), 7,92-8,08 (m, 3
H), 7,69-7,79 (m, 1 H), 7,62-7,69 (m, 2 H), 7,56 (dd, J = 8,0, 5,6 Hz, 2 H), 7,49 (dd, J = 8,8, 3,2 Hz, 2 H), 6,56-6,70 (m, 3 H), 4,26-4,49 (m, 1 H), 3,94-4,13 (m, 2 H), 3,39 (d,
J = 6,8 Hz, 2 H), 2,42-2,53 (m, 2 H), 1,57 -1,89 (m, 1 H), 1,06-1,49 (m, 2 H), 0,75-0,97 (m, 6H). MS (M+1): 527.
[0328]Composto 2-21.
[0329]Ácido 3-(4-(((1 R)-2-metil-1 -(4-(54 en il-1,2,4-oxadiazol-3-il)f eni l)buti I) amino)benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0109
[0330]1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6) δ: 8,09-8,24 (m, 2 H), 7,92-8,07 (m, 3
Petição 870190070147, de 23/07/2019, pág. 70/138
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Η), 7,70-7,80 (m, 1 Η), 7,62-7,70 (m, 2 Η), 7,57 (dd, J = 8,4, 5,6 Hz, 2 H), 7,49 (dd, J = 8,8, 3,2 Hz, 2 H), 6,51-6,68 (m, 3 H), 4,32 (m, 1 H), 3,31-3,42 (m, 2 H), 2,35-2,47 (m, 2 H), 1,75- 1,92 (m, 1 H), 1,05-1,47 (m, 2 H), 0,76-1,01 (m, 6H). MS (M+1 ):499.
[0331]Composto 2-22.
[0332] Eti I (R)-3-(4-((2-metil-1 - (4-(5-feni 1-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)propil)amino) benzamido) propanoato
Figure BR112019015191A2_D0110
HN
Figure BR112019015191A2_D0111
0 [0333]1H NMR (400 M Hz, DMSO-de) δ: 8,12-8,24 (m, 2 H), 7,93-8,07 (m, 3 H), 7,60-7,79 (m, 3 H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,43-7,53 (m, 2 H), 6,51-6,68 (m, 3 H), 4,26 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,02 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,34-3,45 (m, 2 H), 2,39-2,55 (m, 2 H), 2,05 (m, 1 H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS (M+1):513.
[0334]Composto 2-23.
[0335]Ácido (R)-3-(4-((2-metil-1 - (4-(5-feni 1-1,2,4-oxadiazol-3-il)feni I) propil) amino)benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0112
HN
Figure BR112019015191A2_D0113
o o [0336]1H NMR (400 M Hz, DMSO-de): δ 8,11-8,26 (m, 2 H), 7,90-8,07 (m, 3 H), 7,70-7,80 (m, 1 H), 7,62-7,70 (m, 2 H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,45-7,53 (m, J =
8,8 Hz, 2 H), 6,47-6,67 (m, 3 H), 4,26 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,35 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,42 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,96-2,12 (m, 1 H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1 ):485.
[0337]Composto 2-24.
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62/123 [0338]EtiI 3-(4-((1 -(4-(5-(4-fluorofeniI)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-2-metiIpropiI) amino)benzamido) propanoato o
[0339]Sólido branco. 1H NMR (400 M Hz, DMSO-de): δ 8,22-8,19 (m, 2 H), 8,08 (d, J =8,8 Hz, 2 H), 7,5 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,23-7,20 (m, 3 H), 6,69 (d, J =8,8 Hz, 1 H), 6,55 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,47 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,47 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 4,23 (t, J =5,4 Hz, 1 H), 4,11 (q, J =6,8 Hz, 2 H), 3,65-3,61 (m, 2 H), 2,55 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,12-2,07 (m, 1 H), 1,01 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,94 (d, J =6,8 Hz, 3 H), 0,82 (d, J =6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 531 [0340]Composto 2-25.
[0341 ]Ácido 3-(4-((1 - (4-(5-(4-fluorofeni I)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)-2metilpropil)amino)benzamido) propanóico o
[0342]Sólido branco. 1H NMR (400 M Hz, DMSO-de) δ: 7,46-7,43 (m, 2 H), 7,25 (d, J =8,8 Hz, 2 H), 6,70 (d, J =8,8 Hz, 4 H), 6,54 (t, J= 8,8 Hz, 2 H), 5,77 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,241 (d, J =5,4 Hz, 1 H), 2,75-2,71 (m, 2 H), 1,75 (t, J =6,8 Hz, 2 H), 1,31 -1,26 (m, 1 H), 1,23 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,29 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,10 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 503 [0343]Composto 2-26.
[0344]Ácido 3-(4-((2-metil-1 -(4-(54 en il-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)propil)amino)benzamido) propanóico
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63/123
Figure BR112019015191A2_D0114
[0345]Sólido branco. 1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6) δ: 8,17 (d, J= 8,6 Hz, 2
H), 8,02-7,96 (m, 3 H), 7,75-7,71 (m, 1 H), 7,68-7,64 (m, 2 H), 7,57 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 7,49 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 6,66 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 6,57 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 4,25 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 2,42 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,05-2,02 (m, 1 H), 1,03 (d, J = 6,3 Hz, 3
H), 0,82 (d, J= 6,3 Hz, 3H). MS (M+1): 485.
[0346]Composto 2-27.
[0347] Eti I (S)-3-(4-((2-metil-1 -(4-(5-feni 1-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)propil)amino) benzamido) propanoato
CO,Et [0348]1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6) δ: 8,13-8,22 (m, 2 H), 7,93-8,07 (m, 3 H), 7,62-7,78 (m, 3 H), 7,57 (d, J= 8,4 Hz, 2 H), 7,49 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 6,56-6,69 (m, 3 H), 4,26 (s, 1 H), 4,02 (q, J= 6,8 Hz, 2 H), 3,38 (d, J= 6,0 Hz, 2 H), 2,45-2,49 (m, 2 H), 2,00 a 2,10 (m, 1 H), 1,10 a 1,19 (m, 3 H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS (M+1): 513.
[0349]Composto 2-28.
[0350]Ácido (S)-3-(4-((2-metil-1 - (4-(5-feni 1-1,2,4-oxadiazol-3-il)feni I) propil) amino)benzamido) propanóico
Petição 870190070147, de 23/07/2019, pág. 73/138
64/123 [0351 ]1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6) δ: 8,15-8,21 (m, 2 H), 7,93-8,05 (m, 3 H), 7,61-7,76 (m, 3 H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,56-6,68 (m, 3 H), 4,26 (t, J =7,6 Hz, 1 H), 3,24-3,42 (m, 2 H), 2,42 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,982,09 (m, 1 H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 485.
[0352]Composto 2-29.
[0353] Eti I 3-(4-(((1 S)-2-metil-1 -(4-(5-(trif luorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil) butil) amino)benzamido) propanoato
OEt o
o [0354]1 H NMR (400 M Hz, DMSO-d6) : δ 8,05 (dd, J =8,4, 1,6 Hz, 2 H), 7,437,60 (m, 4 H), 6,49-6,64 (m, 2 H), 4,24-4,47 (m, 1 H), 4,03-4,16 (m, 2 H), 3,55 (td, J = 6,8, 2,0 Hz, 2 H), 2,58 (td, J= 6,8, 1,6 Hz, 2 H), 1,14-1,99 (m, 6 H), 0,75-1,09 (m, 6H). MS (M+1): 519.
[0355]Composto 2-30 [0356]Ácido 3-(4-(((1 S)-2-metil-1 -(4-(5-(trif luorometi I)-1,2,4-oxadiazol-3il)fenil)butil)amino)benzamido) propanóico
OH [0357]1 H NMR (400 M Hz, DMSO-d6) δ: 7,94-8,11 (m, 2 H), 7,36-7,60 (m, 4 H), 6,46-6,66 (m, 2 H), 4,23-4,49 (m, 1 H), 3,54 (td, J =6,8, 1,2 Hz, 2 H), 2,57 (td, J = 6,8, 1,2 Hz, 2 H), 1,10 a 2,01 (m, 3 H), 0,71 -1,06 (m, 6H). MS (M+1): 491.
[0358]Composto 2-31 [0359]MetiI 3-(4-((2-metil-1 -(4-(5-feni 1-1,2,4-oxadiazol-3-il)feniI)propil) amino) benzamido) propanoato
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Figure BR112019015191A2_D0115
[0360]Sólido branco. 1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6) : δ 8,19 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 8,09 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 7,61-7,48 (m, 5 H), 7,40 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 6,53 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,47 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 4,23 (d, J =5,8 Hz, 1 H), 3,62-3,60 (m, 2 H), 2,57 (t, J= 6,8 Hz, 2 H), 2,15-2,06 (m, 1 H), 1,01 (t, J= 6,8 Hz, 3 H), 0,94 (t, J= 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 499.
[0361]Composto 2-32 [0362]Metil 3-(4-((1 -(4-(5-f en il-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pentil)amino) benzamido) propanoato
Figure BR112019015191A2_D0116
[0363]Sólido branco. 1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6) : δ 8,21 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 8,12 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 7,63-7,50 (m, 5 H), 7,45 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 6,55 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,49 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 4,46-4,40 (m, 2 H), 3,66-3,63 (m, 2 H), 2,59 (t, J= 6,8 Hz, 2 H), 1,87-1,81 (m, 2 H), 1,43-1,31 (m, 4 H), 0,90 (t, J= 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 513.
[0364]Composto 2-33 [0365] Eti I (S)-3-(4-((1 - (4-(5-f eni I-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pentil)amino) benzamido) propanoato
Figure BR112019015191A2_D0117
[0366]1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6) : δ 8,17 (d, J= 7,3 Hz, 2 H), 8,04-7,98
Petição 870190070147, de 23/07/2019, pág. 75/138
66/123 (m, 3 Η), 7,76- 7,70 (m, 1 Η), 7,69-7,62 (m, 2 Η), 7,58 (d, J= 8,3 Hz, 2 H), 7,50 (d, J =
8,8 Hz, 2 H), 6,75 (d, J= 7,3 Hz, 1 H), 6,54 (d, J= 7,3 Hz, 2 H), 4,52-4,45 (m, 1 H), 4,03 (q, J= 6,8 Hz, 2 H), 3,45-3,35 (m, 2 H), 2,49-2,46 (m, 2 H), 1,89-1,78 (m, 1 H), 1,76-1,66 (m, 1 H), 1,49-1,22 (m, 4 H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,86 (t, J = 6,6 Hz, 3 H). MS (M+1): 527.
[0367]Composto 2-34 [0368]Ácido (S)-3-(4-((1 -(4-(5-f en il-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pentil)amino) benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0118
[0369]1H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 8,17 (d, J= 7,8 Hz, 2 H), 8,02 (d, J =
8,3 Hz, 2 H), 7,98 (t, J= 5,4 Hz, 1 H), 7,76-7,70 (m, 1 H), 7,69-7,63 (m, 2 H), 7,58 (d, J= 8,3 Hz, 2 H), 7,50 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 6,75 (d, J= 7,3 Hz, 1 H), 6,54 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 4,49 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,39-3,33 (m, 2 H), 2,42 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 1,88-1,78 (m, 1 H), 1,76-1,66 (m, 1 H), 1,46-1,27 (m, 4 H), 0,86 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 499.
[0370]Composto 2-35 [0371 ] Etil (R)-3-(4-((1 - (4-(5-f eni I-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pentil)amino) benzamido) propanoato
Figure BR112019015191A2_D0119
[0372]1H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 8,18 (d, J= 7,3 Hz, 2 H), 8,04-7,97 (m, 3 H), 7,76- 7,71 (m, 1 H), 7,69-7,63 (m, 2 H), 7,58 (d, J= 8,3 Hz, 2 H), 7,49 (d, J =
8,8 Hz, 2 H), 6,75 (d, J= 7,3 Hz, 1 H), 6,54 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 4,53-4,44 (m, 1 H), 4,03 (q, J= 6,8 Hz, 2 H), 3,43-3,35 (m, 2 H), 2,49-2,44 (m, 2 H), 1,89-1,78 (m, 1 H),
Petição 870190070147, de 23/07/2019, pág. 76/138
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1,76-1,66 (m, 1 Η), 1,47-1,23 (m, 4 Η), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,86 (t, J = 7,1 Hz, 3 H). MS (M+1): 527.
[0373]Composto 2-36 [0374]Ácido (R)-3-(4-((1 -(4-(54 en il-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)pentil)amino) benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0120
[0375]1 H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 8,17 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 8,02 (d, J =
8,3 Hz, 2 H), 7,98 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,76-7,70 (m, 1 H), 7,69-7,62 (m, 2 H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 6,75 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,54 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,49 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,40 a 3,34 (m, 2 H), 2,43 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 1,88-1,78 (m, 1 H), 1,76-1,65 (m, 1 H), 1,47-1,26 (m, 4 H), 0,86 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 499.
[0376]Composto 2-37.
[0377] Eti I (S)-3-(4-((1 - (4-(5-(pi ridi n-2-i I)-1,2,4-oxadiazol-3-i l)f en i l)penti I) amino)benzamido) propanoato
Figure BR112019015191A2_D0121
[0378]1 H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 8,82 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,29 (d, J =
7,8 Hz, 1 H), 8,08 (dt, J = 1,5, 7,8 Hz, 1 H), 8,05-7,99 (m, 3 H), 7,69 (ddd, J = 1,0, 4,9,
7,8 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,52 (d, J =8,8 Hz, 2 H), 6,75 (d, J =7,3 Hz, 1 H), 6,55 (d, J =8,8 Hz, 2 H), 4,48 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,06-3,97 (m, 2 H), 3,44-3,37 (m, 2 H), 2,52- 2,46 (m, 2 H), 1,88-1,78 (m, 1 H), 1,75-1,65 (m, 1 H), 1,46-1,24 (m, 4 H), 1,13 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,84 (t, J=7,1 Hz, 3H). MS (M+1): 528.
[0379]Composto 2-38
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68/123 [0380]Ácido (S)-3-(4-((1 - (4-(5-(pi ridi n-2-i I)-1,2,4-oxadiazol-3-i l)f en i l)penti I) amino)benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0122
[0381 ]1 H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 8,84 (d, J= 4,9 Hz, 1 H), 8,31 (d, J =
7,8 Hz, 1 H), 8,11 (t, J= 7,8 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,98 (t, J= 5,6 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J= 4,6, 7,6 Hz, 1 H), 7,59 (d, J= 8,3 Hz, 2 H), 7,51 (d, J= 8,3 Hz, 2 H), 6,75 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,54 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,49 (q, J= 7,3 Hz, 1 H), 3,40 a 3,33 (m, 2 H), 2,43 (t, J= 7,1 Hz, 2 H), 1,90 a 1,77 (m, 1 H), 1,77-1,65 (m, 1 H), 1,461,25 (m, 4 H), 0,86 (t, J= 7,1 Hz, 3H). MS (M+1): 500.
[0382]Composto 2-39.
[0383] Eti I (R)-3-(4-((1 - (4-(5-(pi ridi n-2-i I)-1,2,4-oxadiazol-3-i l)f en i l)penti I) amino) benzamido) propanoato
Figure BR112019015191A2_D0123
[0384]1H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 8,82 (dd, J= 1,5, 4,4 Hz, 1 H), 8,30 (d, J= 7,8 Hz, 1 H), 8,09 (dt, J= 1,7, 7,7 Hz, 1 H), 8,05-7,99 (m, 3 H), 7,70 (ddd, J = 1,0, 4,9, 7,8 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,75 (d, J =
7,3 Hz, 1 H), 6,55 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,48 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 4,06-3,99 (m, 2 H), 3,44-3,37 (m, 2 H), 2,52-2,46 (m, 2 H), 1,88-1,78 (m, 1 H), 1,75-1,66 (m, 1 H), 1,461,25 (m, 4 H), 1,13 (t, J= 7,1 Hz, 3 H), 0,85 (t, J= 7,1 Hz, 3H). MS (M+1): 528.
[0385]Composto 2-40.
[0386]Ácido (R)-3-(4-((1 - (4-(5-(pi ridi n-2-i I)-1,2,4-oxadiazol-3-i l)f en i l)penti I) amino)benzamido) propanóico
Petição 870190070147, de 23/07/2019, pág. 78/138
69/123
Figure BR112019015191A2_D0124
.OH
Figure BR112019015191A2_D0125
[0387]1 H NMR (400 Μ Hz, DMSO-de) : δ 8,84 (d, J= 4,9 Hz, 1 H), 8,31 (d, J =
7,8 Hz, 1 H), 8,11 (t, J= 7,8 Hz, 1 H), 8,04 (d, J= 8,3 Hz, 2 H), 7,98 (t, J= 5,4 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J= 4,6, 7,6 Hz, 1 H), 7,59 (d, J= 8,3 Hz, 2 H), 7,51 (d, J= 8,3 Hz, 2 H), 6,75 (d, J= 7,3 Hz, 1 H), 6,54 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 4,49 (q, J= 7,3 Hz, 1 H), 3,40 a 3,34 (m, 2 H), 2,43 (t, J= 7,1 Hz, 2 H), 1,90 a 1,77 (m, 1 H), 1,77-1,65 (m, 1 H), 1,481,24 (m, 4 H), 0,86 (t, J= 7,1 Hz, 3H). MS (M+1): 500.
[0388]Composto 2-41.
[0389]EtiI (S)-3-(4-((3-metil-1 -(4-(5-feni 1-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)butiI) amino) benzamido) propanoato .OEt [0390]1H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 8,12-8,23 (m, 2 H), 7,96-8,07 (m, 3 H), 7,72 (d,J = 6,8 Hz,1 H), 7,62-7,68 (m,2 H), 7,59 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,51 (d, J=8,3 Hz,2 H), 6,75 (d, J=7,8 Hz,1 H), 6,56 (d, J=8,3 Hz,2 H), 4,50 a 4,60 (m,1 H), 4,02 (q, J=7,2 Hz, 2 H), 3,36-3,45 (m,2 H), 2,44-2,49 (m,2 H), 1,66-1,82 (m,2 H), 1,46-1,56 (m,1 H), 1,14 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 0,96 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 0,90 (d, J=6,4 Hz, 3H). MS (M+1): 527.
[0391]Composto 2-42.
[0392]EtiI (R)-3-(4-((3-metil-1 -(4-(5-feniI-1,2,4-oxadiazol-3-il)feniI)butiI) amino) benzamido) propanoato
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Figure BR112019015191A2_D0126
Figure BR112019015191A2_D0127
•OEt [0393]1H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 8,12-8,21 (m, 2 H), 7,96-8,07 (m, 3 H), 7,72 (d, J=6,8 Hz, 1 H), 7,62-7,69 (m, 2 H), 7,59 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,50 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 6,74 (d, J=7,8 Hz,1 H), 6,56 (d, J=8,3 Hz,2 H), 4,50 a 4,60 (m,1 H), 4,02 (q, J=7,3 Hz,2 H), 3,36-3,44 (m, 2 H), 2,44-2,49 (m, 2 H), 1,62-1,83 (m, 2 H), 1,43-1,57 (m,1 H), 1,14 (t, J=7,1 Hz, 3 H), 0,96 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 0,91 (d, J=6,4 Hz, 3H). MS (M+1): 527.
[0394]Composto 2-43.
[0395]Ácido (S)-3-(4-((3-metil-1 -(4-(54 en il-1,2,4-oxadiazol-3-il)f eni l)buti I) amino)benzamido) propanóico
OH [0396]1H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 8,11-8,22 (m, 2 H), 7,95-8,08 (m, 3 H), 7,68-7,74 (m, 1 H), 7,61-7,67 (m, 2 H), 7,59 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,52 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 6,74 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 6,57(d, J=8,8 Hz, 2 H), 4,50 a 4,58 (m, 1 H), 3,34-3,41 (m, 2 H), 2,43 (t, J=7,1 Hz,2 H), 1,67-1,81 (m, 2 H), 1,47-1,55 (m, 1 H), 0,96 (d, J=6,4 Hz, 3 H), 0,90 (d, J=6,4 Hz, 3H). MS (M+1 ):499.
[0397]Composto 2-44.
[0398]Ácido (R)-3-(4-((3-metil-1 -(4-(54 en il-1,2,4-oxadiazol-3-il)f eni l)buti I) amino)benzamido) propanóico
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Figure BR112019015191A2_D0128
[0399]1H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 8,12-8,21 (m, 2 H), 7,94-8,07 (m, 3
H), 7,69-7,75 (m, 1 H), 7,62-7,68 (m, 2 H), 7,60(d, J=8,3 Hz,2 H), 7,51 (d, J=8,8 Hz, 2
H), 6,74(d, J=7,3 Hz, 1 H), 6,56 (d, J=8,8 Hz, 2 H), 4,51-4,60 (m, 1 H), 3,34-3,41 (m,2
H), 2,43 (t, J=7,1 Hz, 2 H), 1,65-1,82 (m,2 H), 1,45-1,55(m, 1 H), 0,94-0,99 (m, 3 H), 0,91 (d, J=6,4 Hz,3H). MS (M+1 ):499.
[0400]Composto 2-45.
[0401 ] Etil (S)-3-(4-((1 - (4-(5-(trif luorometi I)-1,2,4-oxadiazol-3-i l)f eni l)penti I) amino) benzamido) propanoato
Figure BR112019015191A2_D0129
[0402]1 H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 7,93-8,05 (m, 3 H), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,49 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 6,77 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,53 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,44 - 4,55 (m, 1 H), 4,03 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,39 (q, J = 6,5 Hz, 2 H), 2,42-2,50 (m, 2 H), 1,76-1,88 (m, 1 H), 1,63-1,75 (m, 1 H), 1,22-1,46 (m, 4 H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,85 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (M+1): 519.
[0403]Composto 2-46.
[0404] Eti I (R)-3-(4-((1 - (4-(5-(trif luorometi I)-1,2,4-oxadiazol-3-i l)f eni l)penti I) amino) benzamido) propanoato
Figure BR112019015191A2_D0130
[0405]1 H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 7,93-8,05 (m, 3 H), 7,60 (d, J = 8,3
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Hz, 2 Η), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2 Η), 6,77 (d, J = 7,8 Hz, 1 Η), 6,53 (d, J = 8,8 Hz, 2 Η), 4,44-4,55 (m, 1 Η), 4,03 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,39 (q, J = 6,5 Hz, 2 H), 2,46-2,50 (m, 2 H), 1,77-1,88 (m, 1 H), 1,64-1,75 (m, 1 H), 1,22-1,45 (m, 4 H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,85 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (M+1): 519.
[0406]Composto 2-47.
[0407]Ácido (S)-3-(4-((1 -(4-(5-(trif luorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-i l)f eni l)penti I) amino)benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0131
[0408]1 H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 3 H), 7,60 (d, J =
8,3 Hz, 2 H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,76 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,52 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,43 - 4,56 (m, 1 H), 3,35-3,40 (m, 2 H), 2,40 a 2,47 (m, 2 H), 1,76-1,89 (m, 1 H), 1,64-1,75 (m, 1 H), 1,23-1,46 (m, 4 H), 0,85 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (M+1): 491.
[0409]Composto 2-48.
[0410]Ácido (R)-3-(4-((1 - (4-(5-(trif luorometi I)-1,2,4-oxadiazol-3-i l)f eni l)penti I) amino)benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0132
[0411 ]1 H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 7,99 (d, J = 8,3 Hz, 3 H), 7,60 (d, J =
8,3 Hz, 2 H), 7,50 (d, J = 8,8, 2 H), 6,76 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,53 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 4,43-4,56 (m, 1 H), 3,35-3,40 (m, 2 H), 2,40 a 2,47 (m, 2 H), 1,77-1,90 (m, 1 H), 1,60 a 1,74 (m, 1 H), 1,22-1,45 (m, 4 H), 0,85 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (M+1): 491.
[0412]Composto 2-49 [0413] Meti I (S)-3-(4-((2-metil-1 - (4-(5-feni 1-1,2,4-oxadiazol-3-il)feni I) propil) amino)benzamido) propanoato
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Figure BR112019015191A2_D0133
[0414]1 H NMR (400 M Hz, DMSO-d6) : δ 8,14-8,19 (m, 2 H), 7,97- 8,03 (m, 3
H), 7,70-7,76 (m, 1 H), 7,62-7,69 (m, 2 H), 7,53-7,59 (m, 2 H), 7,45-7,50 (m, 2 H), 6,64
6,68 (m, 1 H), 6,54-6,59 (m, 2 H), 4,22-4,28 (m, 1 H), 3,55-3,56 (m, 3 H), 2,68 (s, 8 H),
1,99-2,09 (m, 1 H), 1,01 -1,06 (m, 3 H), 0,79-0,84 (m, 3H) MS (M+1): 499.
EXEMPLO 3: Síntese dos compostos mostrados na Tabela 3 a seguir [0415]O esquema a seguir foi seguido para sintetizar os Compostos 3-1 a 3
15.
Esquema III
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Figure BR112019015191A2_D0134
Figure BR112019015191A2_D0135
Etapa I: reação de Grignard
Figure BR112019015191A2_D0136
[0416]Uma solução de metil
4-formilbenzoato (9,84 g, 60,0 mmol) em tetraidrofurano (30 mL) foi resfriada a -78 °C. Aessa solução adicionou-se 2M / cloreto de butilmagnésio (30 mL) por gotejamento durante 20 minutos. A reação foi agitada a
-78 °C por 2 h. A reação foi, então, arrefecida bruscamente pela adição de cloreto de amônio aquoso saturado. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Uma purificação por
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75/123 cromatografia em gel de silica forneceu metil 4-(1 -hidroxipentil) benzoato ill-1. Óleo incolor, rendimento (4,80 g, 36%).
Etapa II: Reação de oxidação.
Figure BR112019015191A2_D0137
[0417]A uma solução de metil 4-(1-hidroxipentil) benzoato 111-1 (4,45 g, 20,0 mmol) em DCM absoluto (100 mL) adicionou-se PCC (6,04 g, 28,0 mmol) em temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi filtrada por celite para remover PCC residual. Então, extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio. Uma purificação por cromatografia em gel de silica (EA: Hex = 10:90) forneceu o composto III-2, sólido branco, rendimento (4,10 g, 93 %).
Etapa III: Reação de aminação redutiva.
Figure BR112019015191A2_D0138
[0418]A uma solução de composto III-2 (1,10 g, 5 mmol), benzil 4aminobenzoato (1,05 g, 4,6 mmol) e decaborano (0,34 g, 2,75 mmol) em 20 mL de metanol. A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro, então, concentrada a vácuo. Adicionou-se água ao resíduo e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A purificação do resíduo de óleo bruto por cromatografia em coluna (EA: Hex= 35:65) produziu um produto de óleo incolor 11i-3 (1,90 g, 88 %).
Etapa IV: Reação de desproteção.
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Figure BR112019015191A2_D0139
[0419]0 Composto HI-3 (1,90 g, 4,40 mmol) foi dissolvido em metanol (100 mL) seguido pela adição de Pd/C e balão de H2. A reação descansou de urn dia para 0 outro. A reação foi monitorada por TLC. Mediante 0 término da reação, 0 solvente foi removido por evaporação giratória. A mesma foi extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi seca com Mg2SCU anidro e concentrada a vácuo para fornecer um produto sólido branco III-4 (0,8 g, 53 %).
Etapa V: Reação de amidação.
Figure BR112019015191A2_D0140
[0420]Uma solução de III-4 (2,34 g, 6,85 mmol), benzo hidrazida (7,7 g, 7,53 mmol), EDCI (2,0 g, 10,28 mmol) e HOBt (1,58 g, 10,28 mmol) foi preparada em 30mL de DMF. A reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para 0 outro, então, concentrada a vácuo. Adicionou-se água ao resíduo e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A mesma foi adicionalmente concentrada a vácuo para produzir um produto sólido branco III-5 (1,0 g, 93 %).
Etapa VI: Reação de anulação.
Figure BR112019015191A2_D0141
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77/123 [0421 ]0s compostos HI-5 (1,0 g, 2,2 mmol), TsCI (0,62 g, 3,3 mmol), e TEA (1,0 mL, 6,51 mmol) foram misturados em ACN (30 mL) foram agitados em temperatura ambiente por 1 h. A essa solução de reação, concentrada para remover metanol e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e seca em sulfato de magnésio anidro. A mesma foi filtrada, o solvente evaporado sob pressão reduzida. A purificação do resíduo de óleo bruto por cromatografia em coluna (EA: Hex= 40:60) produziu um produto de óleo incolor III-6 (0,70 g, 73%).
Etapa VII: Reação de hidrólise.
Figure BR112019015191A2_D0142
[0422]O Composto III-6 (0,70 g, 1,58 mmol) foi dissolvido em dioxano (20 mL) seguido pela adição de 2M de LiOH(aq) 20 mL. A mistura de reação foi aquecida a 60°C de um dia para o outro. A reação foi monitorada por TLC. Mediante o término da reação, o solvente foi removido por evaporação giratória e adicionou-se HCI(aq) em pH 4~5. O composto de mistura foi extraído com EtOAc. A camada orgânica combinada foi seca com MgSO4 anidro e concentrada a vácuo para fornecer um produto bruto (sólido branco) III-7 (0,74 g, 108%).
Etapa VIII: Reação de amidação.
Figure BR112019015191A2_D0143
[0423]A uma solução de composto III-7 (0,36 g, 0,84 mmol), éster cloridrato de etil /3-alanina (0,19 g, 1,27 mmol), EDCI (0,24 g, 1,27 mmol), EtaN (0,26 g, 2,54 mmol) e HOBt (0,19 g, 1,27 mmol) em 30 mL de THF seco. A reação foi agitada em
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78/123 temperatura ambiente de um dia para o outro, então, concentrada a vácuo. Adicionou se água ao resíduo e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A mesma foi adicionalmente concentrada a vácuo para fornecer um resíduo. A purificação do resíduo de óleo bruto por cromatografia em coluna (EA: Hex= 60:40) produziu um produto sólido branco III-8 (0,30 g, 68 %).
Etapa IX: Reação de hidrólise.
Figure BR112019015191A2_D0144
[0424]O Composto III-8 (0,20 g, 0,38 mmol) foi dissolvido em THF (20 mL) seguido pela adição de 2M de LiOH(aq) 20 mL. A mistura de reação foi aditada em temperatura ambiente por 2 h. A reação foi monitorada por TLC. Mediante o término da reação, o solvente foi removido por evaporação giratória e adicionou-se HCI(aq) em pH 4~5. O composto de mistura foi extraído com EtOAc. A camada orgânica combinada foi seca com MgSCk anidro e concentrada a vácuo. A purificação do resíduo de óleo bruto por cromatografia em coluna (EA: Hex= 90:10) produziu um produto sólido branco III-9 (0,17 g, 89%).
[0425]Composto 3-1.
[0426]Ácido 3-(4-(1 - ((4-(5-f en il-1,3,4-oxadiazol-2 il)fenil)amino)pentil)benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0145
[0427]1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6) : δ 8,42 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,02-8,07 (m, 2 H), 7,76 (d, J= 8,0 Hz, 2 H), 7,73 (d, J= 8,4 Hz, 2 H), 7,55-7,63 (m, 3 H), 7,45 (d, J= 8,4 Hz, 2 H), 7,04 (d, J= 7,2 Hz, 1 H), 6,69 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 4,46-4,53 (m,
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Η), 3,40 a 3,48 (m, 2 Η), 2,44-2,49 (m, 2 Η), 1,65-1,91 (m, 2 Η), 1,20 a 1,48 (m, 4 H), 0,82-0,90 (m, 3H). MS (M+1): 499.
[0428]Composto 3-2.
[0429]Ácido
3-(4-(2-metil-1 -((4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)amino) propil)benzamido) propanóico yN^y0H
Ο Ο [0430]1 Η NMR (400 Μ Hz, DMSO-de) : δ 8,43 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,00-8,10 (m, 2 H), 7,74 (dd, J = 15,4, 8,6 Hz, 4 H), 7,55-7,63 (m, 3 H), 7,44 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 6,96 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,27 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,40 a 3,45 (m, 2 H), 1,99 -2,10 (m, 1 H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,80 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 485.
[0431]Composto 3-3.
[0432] Eti I 3-(4-(1 - ((4-(54 eni I-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)amino)pentil) benzamido) propanoato yN^^OEt
O O [0433]1H NMR(400 M Hz, DMSO-de) : δ 8,37-8,51 (m, 1 H), 8,02-8,06 (m, 2
H), 7,72-7,76 (m, 4 H), 7,56-7,62 (m, 3 H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,98-7,12 (m, 1
H), 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,41-4,59 (m, 1 H), 4,04 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,46 (m, 2
H), 2,54 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,76-1,93 (m, 1 H), 1,59-1,76 (m, 1 H), 1,20 a 1,47 (m, 4 H), 1,15 (t, J =6,8 Hz, 3 H), 0,86 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 527.
[0434]Composto 3-4.
[0435] Eti I 3-(4-(2-metil-1 -((4-(5-feni 1-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)amino)propil) benzamido) propanoato
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Figure BR112019015191A2_D0146
[0436]1H NMR (400 M Hz, DMSO-de): δ 8,36-8,52 (m, 1 H), 7,99-8,11 (m, 2 H), 7,67-7,83 (m, 4 H), 7,53-7,64 (m, 3 H), 7,35-7,49 (m, 2 H), 6,89-7,02 (m, 1 H), 6,646,80 (m, 2 H), 4,22-4,33 (m, 1 H), 3,99-4,13 (m, 2 H), 3,43-3,48 (m,3 H), 2,51-2,56 (m, 2 H), 1,97-2,10 (m, 1 H), 1,15 (s, 3 H), 1,01-1,06 (m, 3 H), 0,78-0,82 (m, 3H). MS (M+1):513.
[0437]Composto 3-5.
[0438] Eti I 3-(4-(2-metil-1 -((4-(5-feni I-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)amino)butil) benzamido) propanoato
Figure BR112019015191A2_D0147
[0439]1 H NMR (400 M Hz, DMSO-de): δ 8,45 (s, 1 H), 8,02-8,07 (m, 2 H), 7,707,77 (m, 4 H), 7,56-7,63 (m, 3 H), 7,44 (dd, J = 8,4, 5,6 Hz, 2 H), 6,83-7,04 (m, 1 H), 6,73 (dd, J = 8,8, 6,0 Hz, 2 H), 4,26-4,52 (m, 1 H), 4,04 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,46 (m, 2 H), 2,54 (t, J =7,2 Hz, 2 H), 1,73-1,92 (m, 1 H), 1,03-1,46 (m, 5 H), 0,65-0,99 (m, 6H). MS (M+1 ):527.
[0440]Composto 3-6.
[0441 ]Ácido 3-(4-(2-metil-1 - ((4-(54 eni I-1,3,4-oxadiazol-2il)fenil)amino)butil)benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0148
[0442]1 H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 12,19 (br. s„ 1 H), 8,43 (t, J= 5,6 Hz,
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Η), 8,02- 8,07 (m, 2 Η), 7,70-7,78 (m, 4 Η), 7,55-7,63 (m, 3 Η), 7,44 (dd, J = 8,4, 5,2 Hz, 2 H), 6,84-7,02 (m, 1 H), 6,73 (dd, J = 8,8, 6,0 Hz, 2 H), 4,28-4,47 (m, 1 H), 3,373,50 (m, 2 H), 2,46-2,52 (m, 2 H), 1,02-1,93 (m, 3 H), 0,66-1,00 (m, 6H). MS (M+1 ):499.
[0443]Composto 3-7.
[0444] Eti I 3-(4-(1 - ((4-(5-(44 luorofen il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)amino)-2metilbutil)benzamido) propanoato [0445]1 H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 8,45 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,07- 8,13 (m, 2 H), 7,69-7,77 (m, 4 H), 7,41-7,47 (m, 4 H), 6,82-7,04 (m, 1 H), 6,73 (dd, J =8,4, 6,0 Hz, 2 H), 4,26-4,48 (m, 1 H), 4,04 (q, J =6,8 Hz, 2 H), 3,42-3,49 (m, 2 H), 2,54 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,78-1,88 (m, 1 H), 1,02-1,45 (m, 5 H), 0,66-1,00 (m, 6H). MS (M+1 ):545.
[0446]Composto 3-8.
[0447]Ácido 3-(4-(1 -((4-(5-(4-f luorofeni I)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)amino)-2metilbutil)benzamido) propanóico [0448]1 H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 12,19 (br. s., 1 H), 8,43 (t, J= 5,2 Hz, 1 H), 8,10 (dd, J =8,8, 5,6 Hz, 2 H), 7,67-7,81 (m, 4 H), 7,37-7,50 (m, 4 H), 6,84-7,02 (m, 1 H), 6,73 (dd, J =8,4, 6,4 Hz, 2 H), 4,29-4,44 (m, 1 H), 3,37-3,48 (m, 2 H), 2,432,54 (m, 2 H), 1,77-1,88 (m, 1 H), 1,21 -1,41 (m, 1 H), 1,03-1,21 (m, 1 H), 0,64-1,00 (m, 6H). MS (M+1): 517.
[0449]Composto 3-9.
[0450] Eti I 3-(4-(1 - ((4-(5-(44 luorofen il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)amino)-2Petição 870190070147, de 23/07/2019, pág. 91/138
82/123 metilpropil) benzamido) propanoato n-N --
Figure BR112019015191A2_D0149
H yN^y0Et 0 0 [0451]1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6) : δ 8,38-8,50 (m, 1 H), 8,10 (dd, J = 8,8, 5,4 Hz, 2 H), 7,73 (dd, J = 12,0, 8,6 Hz, 4 H), 7,38-7,50 (m, 4 H), 6,90-7,03 (m, 1 H), 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,21-4,34 (m, 1 H), 4,04 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,46 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 2,54 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,95-2,12 (m, 1 H), 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,80 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 531.
[0452]Composto 3-10.
[0453]Ácido 3-(4-(1 -((4-(5-(4-f luorofeni I)-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil)amino)-2metilpropil)benzamido) propanóico [0454]1 H NMR (400 M Hz, DMSO-d6) : δ 11,78-12,54 (m, 1 H), 8,42 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,05 -8,16 (m, 2 H), 7,74 (dd, J = 15,9, 8,6 Hz, 4 H), 7,39-7,50 (m, 4 H), 6,97 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,27 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,39-3,47 (m, 2 H), 2,43-2,49 (m, 2 H), 2,04 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,80 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1 ):503.
[0455]Composto 3-11.
[0456]Ácido 3-(4-(2-metil-1 - ((4-(54 en il-1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)amino) propil)benzamido) propanóico
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Figure BR112019015191A2_D0150
[0457]Sólido branco. 1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6) : δ 8,43 (d, J= 8,6 Hz, 1 H), 8,12 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 7,76-7,61 (m, 7 H), 7,44 (d, J= 8,6 Hz, 2 H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,70 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 4,24 (t, J= 7,6 Hz, 1 H), 3,45-3,43(q, J= 6,8 Hz, 2 H), 2,47 (t, J= 6,8 Hz, 2 H), 2,05-2,02 (m, 1 H), 1,03 (d, J= 6,3 Hz, 3 H), 0,80 (d, J= 6,3 Hz, 3H). MS (M+1): 485.
[0458]Composto 3-12.
[0459](S)-etiI 3-(4-(2-metil-1 -(4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenilamino) propil) benzamido) propanoato
Figure BR112019015191A2_D0151
[0460]1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6) : δ 8,40-8,50 (m, 1 H), 7,97-8,12 (m, 2 H), 7,74 (dd, J = 12,0, 8,8 Hz, 4 H), 7,53-7,65 (m, 3 H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,716,98 (m, 3 H), 4,21-4,34 (m, 1 H), 4,04 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,46 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,54 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,99-2,11 (m, 1 H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,80 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 513.
[0461]Composto 3-13.
[0462](R)-etiI 3-(4-(2-metil-1 -(4-(5-feni 1-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenilamino) propil) benzamido) propanoato
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Figure BR112019015191A2_D0152
[0463]1 H NMR (400 Μ Hz, DMSO-de) : δ 8,45 (s, 1 Η), 7,99-8,10 (m, 2 Η), 7,74 (dd, J = 12,0, 8,8 Hz, 4 H), 7,54-7,64 (m, 3 H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,65-7,03 (m, 3 H), 4,26 (s, 1 H), 4,04 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,46 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 2,54 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,99- 2,12 (m, 1 H), 1,15 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,80 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1 ):513.
[0464]Composto 3-14.
[0465]Ácido (S)-3-(4-(2-metil-1 - (4-(5-feni 1-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenilamino) propil)benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0153
[0466]1 H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 8,43 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,98-8,11 (m, 2 H), 7,74 (dd, J = 14,8, 8,8 Hz, 4 H), 7,55-7,65 (m, 3 H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,65-7,04 (m, 3 H), 4,27 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,38-3,51 (m, 2 H), 2,43-2,49 (m, 2 H), 1,97-2,13 (m, 1 H), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,80 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 485.
[0467]Composto 3-15.
[0468]Ácido (R)-3-(4-(2-metil-1 - (4-(5-feni 1-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenilamino) propil)benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0154
[0469]1 H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 8,43 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,98-8,11
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85/123 (m, 2 Η), 7,74 (dd, J = 15,6, 8,8 Hz, 4 H), 7,53-7,66 (m, 3 H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 6,65-7,02 (m, 3 H), 4,27 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,39-3,50 (m, 2 H), 2,40 a 2,49 (m, 2 H), 1,98-2,11 (m, 1 H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,80 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS (M+1): 485.
EXEMPLO 4: Síntese dos compostos mostrados nas Tabelas 4 e 5 a seguir [0470]0 esquema a seguir foi seguido para sintetizar os Compostos 4-1 a 430 e 5-1 a 5-8.
Esquema IV
Figure BR112019015191A2_D0155
sec-teutil, cícispentii
Figure BR112019015191A2_D0156
Figure BR112019015191A2_D0157
[0471]Procedimento típico de síntese de composto de aminoamida
Figure BR112019015191A2_D0158
[0472]A uma solução de 4-bromobenzaldeído (37,0 g, 200,0 mmol), (S)-(+)terc-butanossulfinamida (29,0 g, 240,0 mmol), e CS2CO3 (78,1 g, 240 mmol) em 370 mL de THF em temperatura ambiente de um dia para 0 outro. A essa solução de
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86/123 reação, concentrada para remover metanol e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e seca em sulfato de magnésio anidro. A mesma foi filtrada, o solvente evaporado sob pressão reduzida para fornecer um (S,E)-N-(4bromobenzilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida como um sólido branco. (54,72 g,
Figure BR112019015191A2_D0159
[0473]Uma solução de (S,E)-N-(4-bromobenzilideno)-2-metilpropano-2sulfinamida (28,8 g, 100 mmol) em tetraidrofurano (300 mL) foi resfriada a -78 °C. A essa solução adicionou-se cloreto de n-butilmagnésio (65 mL, 2M em THF) e dimetil zinco (12,5 ml, 1,2 M em tol) por gotejamento durante 30 minutos. A reação foi agitada a -78 °C por 2 h. A reação foi, então, arrefecida bruscamente pela adição de cloreto de amônio aquoso saturado. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, sucção e concentrada. Uma purificação por cromatografia em gel de silica com 20% de EA em hexano para obter (S)-N-((S)-1 -(4bromofenil)pentil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (23,8 g, 69 %).
Figure BR112019015191A2_D0160
IV-3
Figure BR112019015191A2_D0161
[0474]A mistura de reação de benzo[d]oxazola (2,0g, 16,5 mmol), (S)-N-((S)1-(4-bromofenil)pentil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (4,77g, 13,7 mmol), Pd(OAc)2 (0,31 g, 1,37 mmol), Cu(OAc)2 (0,51 g, 2,75 mmol), e K2CO3 (27,5 mmol) em tolueno (50 mL) foi refluxada de um dia para 0 outro. Então, a mistura foi filtrada e 0 filtrado evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna
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87/123 com 15% de EA em hexano para fornecer (S)-N-((S)-1-(4-(benzo[d]oxazol-2il)fenil)pentil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (3,84 g, 72%).
Figure BR112019015191A2_D0162
[0475](S)-N-((S)-1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)pentil)-2-metilpropano-2sulfinamida (3,84 g, 10 mmol) foi suspenso em 2M / HCI em MeOH (30 mL) em temperatura ambiente por 1 h. Após evaporação, HCI em excesso foi neutralizado por gotejamento pela adição de NaHCChtaq) até um pH = 10. Então, o mesmo foi extraído com EA e água. A camada orgânica combinada foi seca com MgSCk anidro e concentrada para fornecer (S)-1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)pentan-1-amina (2,74 g, 98%)
Figure BR112019015191A2_D0163
[0476]Uma solução de (S)-1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)pentan-1-amina (2,74 g, 9,8 mmol), etil 4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)benzoato (3,5 g, 11,7 mmol), BINAP (3 g, 4,9 mmol) e CS2CO3 (6,37 g, 19,5 mmol) em 100 ml de tolueno foram purgados com nitrogênio por 30 min. Pd(OAc)2 (0,55 g, 2,4 mmol) foi adicionado à mistura. A mistura foi aquecida a 90 QC de um dia para 0 outro. A extração com acetato de etila e a fase orgânica foi lavada com água, seca e evaporada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica para obter % de EA em hexanos para obter etil (S)-4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)pentil)amino) benzoato (3 g, 72%).
[0477]Após um procedimento geral de reação de hidrólise para fornecer
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88/123 compostos ácidos, então, amidação com éster beta-alanina etílico para obter os compostos de éster etílico e uma hidrólise adicional ao ácido como compostos análogos de SAR.
[0478]Composto 4-1.
[0479]Etil 3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino) benzamido) propanoato
Figure BR112019015191A2_D0164
[0480]Sólido branco. 1H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 8,20 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 7,77-7,74 (m, 1 H), 7,58-7,56 (m, 1 H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,36-7,32 (m, 2 H), 6,59 (t, J= 6,8 Hz, 1 H), 6,49 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,53 (d, J= 5,4 Hz, 1 H), 4,24 (t, J= 5,4 Hz, 1 H), 4,12 (q, J= 6,8 Hz, 2 H), 3,64 (q, J= 6,8 Hz, 2 H), 2,57 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,17-2,09 (m, 1 H), 1,23 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,03 (t, J= 6,8 Hz, 3 H), 0,97 (t, J= 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 486.
[0481]Composto 4-2.
[0482] Eti I 3-(4-((1 -(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)pentil)amino) benzamido) propanoato
Figure BR112019015191A2_D0165
[0483]Sólido branco. 1H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 8,21 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 7,77-7,75 (m, 1 H), 7,58-7,57 (m, 1 H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,37-7,32 (m, 2 H), 6,59 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 6,49 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,47-
4,41 (m, 2 H), 4,12 (q, J= 6,8 Hz, 2 H), 3,64 (q, J= 6,8 Hz, 2 H), 2,57 (t, J= 6,8 Hz, 2 H), 1,87-1,82 (m, 2 H), 1,43-1,34 (m, 4 H), 1,23 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,9 (t, J = 6,8 Hz,
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89/123
3H). MS (M+1): 500.
[0484]Composto 4-3.
[0485]Ácido 3
3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino) benzamido) propanóico oA //
Figure BR112019015191A2_D0166
o [0486]Sólido branco. 1H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 12 (brs, 1 H), 8,13 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,98 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,81-7,74 (m, 2 H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,50 (d, J =8,8 Hz, 2 H), 7,43-7,37 (m, 2 H), 6,69 (d, J =8,8 Hz, 1 H), 6,58 (d, J =8,8 Hz, 2 H), 4,28 (t, J= 5,4 Hz, 1 H), 3,38-3,33 (m, 2 H), 2,42 (t, J= 6,8 Hz, 2 H), 2,092,01 (m, 1 H), 1,23 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,04 (t, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,82 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 458.
[0487]Composto 4-4.
[0488]Ácido 3-(4-((1 -(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido) propanóico [0489]Sólido branco. 1H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 7,37 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 6,92-6,85 (m, 2 H), 6,78-6,71 (m, 4 H), 6,62-6,56 (m, 2 H), 5,77 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,58 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 3,70 a 3,67 (m, 2 H), 2,73 (t, J= 6,8 Hz, 2 H), 1,76 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,12 -0,99 (m, 2 H), 0,71 -0,54 (m, 4 H), 0,12 (t, J =6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 503.
[0490]Composto 4-5.
[0491 ] Etil (S)-3-(4-((1 -(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino)
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90/123 benzamido) propanoato
Figure BR112019015191A2_D0167
[0492]1 H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,95-8,04 (m, 1 H), 7,72- 7,83 (m, 2 H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,36-
7,44 (m, 2 H), 6,52-6,73 (m, 3 H), 4,23-4,34 (m, 1 H), 4,02 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,38 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,44-2,50 (m, 1 H), 1,98-2,12 (m, 1 H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 486.
[0493]Composto 4-6.
[0494]Etil (R)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino) benzamido) propanoato
Figure BR112019015191A2_D0168
[0495]1 H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,99 (s, 1
H), 7,72-7,82 (m, 2 H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,35-7,44 (m, 2 H), 6,53-6,73 (m, 3 H), 4,28 (s, 1 H), 4,02 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,38 (d, J = 6,0
Hz, 2 H), 2,44-2,49 (m, 3 H), 2,00 a 2,12 (m, 1 H), 1,13 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS (M+1): 486.
[0496]Composto 4-7.
[0497]Ácido (S)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino) benzamido) propanóico
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Figure BR112019015191A2_D0169
[0498]1 H NMR (400 Μ Hz, DMSO-de) : δ 8,13 (d, J = 8,8 Hz, 2 Η), 7,97 (t, J =
5,6 Hz, 1 H), 7,72-7,83 (m, 2 H), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2 H),
7,35-7,44 (m, 2 H), 6,53-6,73 (m, 3 H), 4,28 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 2,42 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,00 a 2,12 (m, 1 H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 458.
[0499]Composto 4-8.
[0500]Ácido (R)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino) benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0170
[0501 ]1H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,97 (t, J =
5,6 Hz, 1 H), 7,71-7,84 (m, 2 H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2 H),
7,35-7,45 (m, 2 H), 6,52-6,73 (m, 3 H), 4,28 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,32-3,44 (m, 2 H),
2,42 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,99 - 2,13 (m, 1 H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 458.
[0502]Composto 4-9.
[0503]Etil (R)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido) propanoato
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Figure BR112019015191A2_D0171
[0504]1 H NMR (400 Μ Hz, DMSO-de) : δ 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 2 Η), 7,95-8,03 (m, 1 Η), 7,77 (s, 2 Η), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2 Η), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2 Η), 7,35-7,45 (m, 2 Η), 6,55 (d, J = 9,2 Hz, 3 Η), 4,41-4,57 (m, 1 Η), 4,02 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,39 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,43-2,56 (m, 2 H), 1,31 (s, 6 H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,78 0,93 (m, 3H). MS (M+1): 500.
[0505]Composto 4-10.
[0506]Ácido (R)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)pentil)amino) benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0172
[0507]1 H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,97 (t, J =
5,6 Hz, 1 H), 7,72-7,82 (m, 2 H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,51 (d, J = 9,2 Hz, 2 H),
7,34-7,45 (m, 2 H), 6,50 a 6,80 (m, 3 H), 4,41-4,58 (m, 1 H), 3,34-3,45 (m, 2 H), 2,43 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,20 a 1,93 (m, 6 H), 0,81-0,91 (m, 3H). MS (M+1): 472.
[0508]Composto 4-11.
[0509]Etil (R)-3-(4-(((4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)(ciclopentil)metil)amino) benzamido) propanoato
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Figure BR112019015191A2_D0173
[0510]1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6) : δ 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,93-8,02 (m, 1 H), 7,71-7,83 (m, 2 H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,35-
7,44 (m, 2 H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 3 H), 4,23-4,37 (m, 1 H), 4,02 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,38 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,44-2,49 (m, 2 H), 2,13-2,34 (m, 1 H), 1,87-2,04 (m, 1 H),
1,35-1,72 (m, 5 H), 1,18-1,33 (m, 2 H), 1,10 a 1,16 (m, 3H). MS (M+1): 512.
[0511]Composto 4-12.
[0512]Ácido (R)-3-(4-(((4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)(ciclopentil)metil)amino) benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0174
[0513]1 H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,95 (t, J =
5,6 Hz, 1 H), 7,72-7,83 (m, 2 H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2 H),
7,34-7,44 (m, 2 H), 6,50 a 6,83 (m, 3 H), 4,29 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,33-3,45 (m, 2 H),
2,42 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,23 (m, 1 H), 1,87-2,03 (m, 1 H), 1,36-1,73 (m, 5 H), 1,161,35 (m, 2H). MS (M+1): 484.
[0514]Composto 4-13.
[0515] Eti I (R)-3-(4-((1 -(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-3-metilbutil)amino) benzamido) propanoato
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Figure BR112019015191A2_D0175
[0516]1 H NMR (400 M Hz, DMSO-d6) : δ 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,95-8,03 (m, 1 H), 7,77 (s, 2 H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,35-7,44 (m, 2 H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 3 H), 4,49-4,64 (m, 1 H), 4,02 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,39 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,45-2,49 (m, 2 H), 1,39-1,84 (m, 4 H), 1,14 (t, J = 7,2 Hz, 3 H),
0,97 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS (M+1): 500.
[0517]Composto 4-14.
[0518]Ácido (R)-3-(4-((1 -(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-3-metilbutil)amino) benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0176
[0519]1 H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,97 (t, J =
5,6 Hz, 1 H), 7,72-7,83 (m, 2 H), 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2 H),
7,34-7,45 (m, 2 H), 6,51-6,80 (m, 3 H), 4,48-4,65 (m, 1 H), 3,33-3,43 (m, 2 H), 2,43 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,43-1,86 (m, 4 H), 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS (M+1): 472.
[0520]Composto 4-15.
[0521 ] Etil (S)-3-(4-((1 -(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)pentil)amino)benzamido) propanoato
Petição 870190070147, de 23/07/2019, pág. 104/138
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Figure BR112019015191A2_D0177
Figure BR112019015191A2_D0178
ο ο [0522]1Η NMR (400 Μ Hz, DMSO-de) : δ 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 2 Η), 8,01 (t, J =
5,6 Hz, 1 Η), 7,74-7,80 (m, 2 Η), 7,60 (d, J = 8,3 Hz, 2 Η), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2 Η),
7,35-7,45 (m, 2 Η), 6,77 (d, J = 7,8 Hz, 1 Η), 6,55 (d, J = 8,8 Hz, 2 Η), 4,45-4,56 (m, 1 Η), 4,03 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,36-3,43 (m, 2 H), 2,46-2,50 (m, 2 H), 1,77-1,90 (m, 1 H), 1,64-1,75 (m, 1 H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 4 H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,86 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (M+1): 500. HPLC 95%.
[0523]Composto 4-16.
[0524]Ácido (S)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)pentil)amino) benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0179
HN
Figure BR112019015191A2_D0180
[0525]1H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,97-8,04 (m, 1 H), 7,68- 7,83 (m, 2 H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,34-
7,45 (m, 2 H), 6,76 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,55 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,44-4,54 (m, 1 H), 3,38 (q, J = 6,7 Hz, 2 H), 2,44 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 1,77-1,89 (m, 1 H), 1,64-1,75 (m, 1 H), 1,22-1,46 (m, 4 H), 0,84 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 472. HPLC 96%.
[0526]Composto 4-17.
[0527]Etil (S)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-3-metilbutil)amino) benzamido) propanoato
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Figure BR112019015191A2_D0181
[0528]1 H NMR (400 Μ Hz, DMSO-de) : δ 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 2 Η), 7,99 (t, J =
5,6 Hz, 1 H), 7,77 (t, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,36-7,44 (m, 2 H), 6,74 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,52-4,64 (m, 1 H), 4,02 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,39 (q, J = 6,5 Hz, 2 H), 2,45-2,49 (m, 2 H), 1,651,82 (m, 2 H), 1,47-1,56 (m, 1 H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS (M+1): 500. HPLC 95%.
[0529]Composto 4-18.
[0530]Ácido (S)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-3-metilbutil)amino) benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0182
[0531 ]1H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 8,14 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,98 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,71-7,82 (m, 2 H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 2 H),
7,34-7,44 (m, 2 H), 6,74 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,51-4,62 (m, 1 H), 3,36 - 3,42 (m, 2 H), 2,43 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 1,65-1,83 (m, 2 H), 1,45-1,57 (m, 1 H), 0,96 (d, J = 5,9 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 5,9 Hz, 3H). MS (M+1): 472. HPLC 96%.
[0532]Composto 4-19.
[0533] Eti I 3-(4-(((1 S)-1 -(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilbutil)amino) benzamido) propanoato
Petição 870190070147, de 23/07/2019, pág. 106/138
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Figure BR112019015191A2_D0183
[0534]1 H NMR (400 Μ Hz, DMSO-de) : δ 8,13 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 2 H), 7,978,05 (m, 1 H), 7,72-7,81 (m, 2 H), 7,58 (dd, J = 8,3, 5,4 Hz, 2 H), 7,50 (dd, J = 9,0, 3,2 Hz, 2 H), 7,35- 7,44 (m, 2 H), 6,49-6,73 (m, 3 H), 4,26-4,50 (m, 1 H), 4,02 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,39 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,42-2,50 (m, 2 H), 1,77-1,91 (m, 1 H), 1,58-1,71 (m, 1 H), 1,22-1,44 (m, 1 H), 1,13 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,70 a 0,99 (m, 6H). MS (M+1): 500. HPLC 94%.
[0535]Composto 4-20.
[0536]Ácido 3-(4-(((1 S)-1 -(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilbutil)amino) benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0184
[0537]1H NMR (DMSO-de) : δ 8,13 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 2 H), 7,93-8,01 (m, 1 H), 7,73-7,83 (m, 2 H), 7,58 (dd, J = 8,3, 5,4 Hz, 2 H), 7,46-7,52 (m, 2 H), 7,31-7,45 (m, 2 H), 6,53- 6,70 (m, 3 H), 4,30 a 4,47 (m, 1 H), 2,42 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 1,80 a 1,89 (m, 1 H), 1,66 (br. s., 1 H), 1,24-1,45 (m, 1 H), 0,71 -0,99 (m, 6H). MS (M+1): 472. HPLC 94% [0538]Composto 4-21.
[0539] Eti I 3-(4-(((1 R)-1 -(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilbutil)amino) benzamido) propanoato
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Figure BR112019015191A2_D0185
[0540]1 H NMR (400 Μ Hz, DMSO-de) : δ 8,13 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 2 H), 7,978,03 (m, 1 H), 7,74-7,80 (m, 2 H), 7,58 (dd, J = 8,3, 5,4 Hz, 2 H), 7,50 (dd, J = 8,8, 3,4 Hz, 2 H), 7,35- 7,44 (m, 2 H), 6,54-6,73 (m, 3 H), 4,30 a 4,46 (m, 1 H), 4,02 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,39 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,44-2,49 (m, 2 H), 1,79-1,90 (m, 1 H), 1,59-1,72 (m, 1 H), 1,24-1,45 (m, 1 H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,73-0,98 (m, 6H). MS (M+1): 500. HPLC 95%.
[0541]Composto 4-22.
[0542]Ácido 3-(4-(((1 R)-1 -(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilbutil)amino) benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0186
[0543]1 H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 8,13 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 2 H), 7,938,01 (m, 1 H), 7,72-7,82 (m, 2 H), 7,58 (dd, J = 8,3, 5,4 Hz, 2 H), 7,46-7,52 (m, 2 H), 7,33-7,46 (m, 2 H), 6,50 a 6,72 (m, 3 H), 4,28-4,47 (m, 1 H), 2,42 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 1,79-1,89 (m, 1 H), 1,58-1,72 (m, 1 H), 1,22-1,46 (m, 1 H), 0,71-0,99 (m, 6H). MS (M+1): 472. HPLC 99%.
[0544]Composto 4-23.
[0545]Etil (S)-3-(4-(((4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)(ciclopentil)metil)amino) benzamido) propanoato
Petição 870190070147, de 23/07/2019, pág. 108/138
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Figure BR112019015191A2_D0187
[0546]1 H NMR (400 Μ Hz, DMSO-de) : δ 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 2 Η), 7,98 (t, J =
5,6 Hz, 1 H), 7,73-7,80 (m, 2 H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2 H),
7,36-7,43 (m, 2 H), 6,79 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,28 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,02 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,35-3,42 (m, 2 H), 2,45-2,49 (m, 2 H), 2,16-2,28 (m, 1 H), 1,91-1,99 (m, 1 H), 1,37-1,68 (m, 5 H), 1,19-1,32 (m, 2 H), 1,11-1,16 (t, J =
7,3 Hz, 3H). MS (M+1): 512. HPLC 96%.
[0547]Composto 4-24.
[0548]Ácido (S)-3-(4-(((4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)(ciclopentil)metil)amino) benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0188
[0549]1 H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,97 (t, J =
5,4 Hz, 1 H), 7,71-7,81 (m, 2 H), 7,62 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2 H),
7,35-7,45 (m, 2 H), 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,28 (t, J = 8,6
Hz, 1 H), 3,33-3,40 (m, 2 H), 2,42 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,16-2,28 (m, 1 H), 1,90 a 2,00 (m, 1 H), 1,36-1,68 (m, 5 H), 1,16-1,33 (m, 2H). MS (M+1): 484. HPLC 99%.
[0550]Composto 4-25.
[0551 ] Etil (S)-3-(4-((1 -(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino) benzamido) propanoato
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Figure BR112019015191A2_D0189
[0552]1H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 8,12 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,95-8,06 (m, 4 H), 7,47-7,56 (m, 5 H), 7,41-7,47 (m, 1 H), 6,68 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,58 (d, J =
8,8 Hz, 2 H), 4,25 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,02 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,36-3,43 (m, 2 H), 2,45-2,50 (m, 2 H), 1,99-2,10 (m, 1 H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,83 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 502. HPLC 98%.
[0553]Composto 4-26.
[0554]Ácido (S)-3-(4-((1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino) benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0190
[0555]1H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 12,1 (br. s„ 1 H), 8,12 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,93-8,07 (m, 4 H), 7,39-7,60 (m, 6 H), 6,67 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,58 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 4,26 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,28-3,37 (m, 2 H), 2,42 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,00 a 2,11 (m, 1 H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,83 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS (M+1): 474. HPLC 99%.
[0556]Composto 4-27.
[0557]Etil (S)-3-(6-((1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino) nicotinamido) propanoato
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Figure BR112019015191A2_D0191
[0558]1H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 8,39 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,08-8,18 (m, 2 H), 7,99-8,06 (m, 3 H), 7,74 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,49-7,60 (m, 4 H), 7,407,47 (m, 1 H), 6,59 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,79-4,90 (m, 1 H), 4,00 a 4,05 (m, 2 H), 3,373,44 (m, 2 H), 3,21-3,28 (m, 1 H), 2,42 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 2,10 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 1,12-1,16 (m, 3 H), 1,00 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 503. HPLC 98%.
[0559]Composto 4-28.
[0560]Ácido (S)-3-(6-((1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino) nicotinamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0192
[0561 ]1 H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 12,09 (br. s., 1 H), 8,39 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,09-8,16 (m, 2 H), 7,98-8,07 (m, 3 H), 7,75 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,507,59 (m, 4 H), 7,40-7,48 (m, 1 H), 6,59 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,85 (br. s., 1 H), 3,34-3,42 (m, 2 H), 2,44 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,03-2,17 (m, 1 H), 1,00 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 475. HPLC 99%.
[0562]Composto 4-29.
[0563]Etil (S)-3-(6-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino) nicotinamido) propanoato
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Figure BR112019015191A2_D0193
[0564]1 H NMR (400 Μ Hz, DMSO-de): δ 8,39 (s, 1 Η), 8,07-8,20 (m, 3 Η), 7,727,82 (m, 3 Η), 7,58 (d, J = 8,3 Hz, 3 Η), 7,33-7,45 (m, 2 Η), 6,60 (d, J = 8,8 Hz, 1 Η), 3,99-4,07 (m, 2 Η), 3,41 (q, J = 6,7 Hz, 2 H), 2,04-2,15 (m, 1 H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,00 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS (M+1): 487. HPLC 98%.
[0565]Composto 4-30.
[0566]Ácido (S)-3-(6-((1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilpropil)amino) nicotinamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0194
[0567]1 H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 8,39 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 3 H), 7,69-7,83 (m, 3 H), 7,51-7,62 (m, 3 H), 7,34-7,44 (m, 2 H), 6,59 (d, J =
8,8 Hz, 1 H), 3,37 (q, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,43 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,05-2,16 (m, 1 H), 1,00 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 459. HPLC 97%.
[0568]Composto 5-1.
[0569]EtiI (S)-3-(4-((3-metil-1 -(4-(34eni 1-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)butiI) amino) benzamido) propanoato
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Figure BR112019015191A2_D0195
[0570]1 H NMR (400 Μ Hz, DMSO-de) : δ 8,04 - 8,16 (m, 4 Η), 8,00 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,55-7,62 (m, 3 H), 7,46-7,54 (m, 2 H), 6,77 (d, J =
7,8 Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,55-4,62 (m, 1 H), 4,02 (q, J = 7,3 Hz, 2 H),
3,36-3,43 (m, 2 H), 2,46-2,50 (m, 2 H), 1,66-1,82 (m, 2 H), 1,46-1,55 (m, 1 H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 5,9 Hz, 3H). MS (M+1): 527. HPLC 98%.
[0571]Composto 5-2.
[0572]Ácido (S)-3-(4-((3-metil-1 -(4-(34 en il-1,2,4-oxadiazol-5-il)f eni l)buti I) amino)benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0196
[0573]1 H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 8,12 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 8,08 (dd, J = 7,6, 2,2 Hz, 2 H), 7,98 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,56-7,62 (m, 3 H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,76 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,56 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,554,63 (m, 1 H), 3,35-3,40 (m, 2 H), 2,43 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 1,65-1,83 (m, 2 H), 1,451,57 (m, 1 H), 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,4 Hz, 3H). MS (M+1): 499. HPLC95%.
[0574]Composto 5-3.
[0575] Eti I (S)-3-(4-((2-metil-1 - (4-(3-feni 1-1,2,4-oxadiazol-5-il)feni I) propil) amino) benzamido) propanoato
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Figure BR112019015191A2_D0197
[0576]1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6) : δ 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 8,05-8,09 (m, 2 H), 8,00 (s, 1 H), 7,55-7,65 (m, 5 H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,71 (d, J = 7,8
Hz, 1 H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,30 (s, 1 H), 4,02 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,39 (q, J =
6,5 Hz, 2 H), 2,46-2,50 (m, 2 H), 2,05 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 1,13 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 513. HPLC 99%.
[0577]Composto 5-4.
[0578]Ácido (S)-3-(4-((2-metil-1 - (4-(3-feni 1-1,2,4-oxadiazol-5-il)feni I) propil) amino)benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0198
[0579]1H NMR (400 M Hz, DMSO-d6) : δ 8,13 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 8,06- 8,10 (m, 2 H), 7,98 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,57-7,66 (m, 5 H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 6,70 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,57 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 4,31 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,35-3,40 (m, 2 H), 2,42 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,00 a 2,11 (m, 1 H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,82 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 485. HPLC 99%.
[0580]Composto 5-5.
[0581 ] Etil 3-(4-(((1 S)-2-metil-1 -(4-(34 en il-1,2,4-oxadiazol-5-il)f eni l)buti I) amino) benzamido) propanoato
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Figure BR112019015191A2_D0199
[0582]1 H NMR (400 Μ Hz, DMSO-de) : δ 7,96-8,15 (m, 5 Η), 7,46-7,68 (m, 7 Η), 6,71 (d, J = 8,3 Hz, 1 Η), 6,54-6,76 (m, 2 Η), 4,30 a 4,50 (m, 1 H), 4,02 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,36-3,44 (m, 2 H), 2,41 -2,50 (m, 2 H), 1,77-1,90 (m, 1 H), 1,55-1,73 (m, 1 H), 1,22-1,48 (m, 1 H), 1,09-1,17 (m, 3 H), 0,70 -0,98 (m, 6H). MS (M+1): 527. HPLC95%.
[0583]Composto 5-6.
[0584]Ácido 3-(4-(((1 S)-2-metil-1 -(4-(34 en il-1,2,4-oxadiazol-5-il)f eni l)buti I) amino) benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0200
[0585]1H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 7,96-8,17 (m, 5 H), 7,41-7,68 (m, 7 H), 6,49-6,74 (m, 3 H), 4,29-4,50 (m, 1 H), 3,33 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,27-2,35 (m, 2 H), 1,60 a 1,90 (m, 1 H), 1,06- 1,44 (m, 2 H), 0,72-0,98 (m, 6H). MS (M+1): 499. HPLC 97%.
[0586]Composto 5-7.
[0587] Eti I (S)-3-(4-((1 - (4-(34 eni I-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)pentil)amino) benzamido) propanoato
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Figure BR112019015191A2_D0201
[0588]1 H NMR (400 Μ Hz, DMSO-de) : δ 7,97-8,18 (m, 5 Η), 7,45-7,69 (m, 7 Η), 6,79 (d, J = 7,3 Hz, 1 Η), 6,55 (d, J = 8,3 Hz, 2 Η), 4,52 (q, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,02 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,38-3,43 (m, 2 H), 2,46-2,50 (m, 2 H), 1,65-1,90 (m, 2 H), 1,231,47 (m, 4 H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,85 (t, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 527.HPLC96%.
[0589]Composto 5-8.
[0590]Ácido (S)-3-(4-((1 -(4-(34 en il-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)pentil)amino) benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0202
[0591 ]1 H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 7,94-8,18 (m, 5 H), 7,43-7,69 (m, 7 H), 6,77 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,45-6,59 (m, 2 H), 4,53 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,29-3,39 (m, 2 H), 2,32 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 1,63-1,90 (m, 2 H), 1,20 a 1,48 (m, 4 H), 0,86 (t, J =
7,1 Hz, 3H). MS (M+1): 499. HPLC 97%.
EXEMPLO 5: Síntese dos compostos mostrados nas Tabelas 6 e 7 a seguir [0592]O esquema a seguir foi seguido para sintetizar os Compostos 6-1,6-2, e 7-1 a 7-4.
Esquema V
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Figure BR112019015191A2_D0203
Figure BR112019015191A2_D0204
4-fcrsB®benEtò5eíSo benzofíigBxazsis 8514
Figure BR112019015191A2_D0205
Figure BR112019015191A2_D0206
Figure BR112019015191A2_D0207
Figure BR112019015191A2_D0208
[0593]A mistura de reação de benzoazolas (16,5 mmol), 4-bromobenzaldeído (13,7 mmol), Pd(OAc)2 (1,37 mmol), Cu(OAc)2 (2,75 mmol), e K2CO3 (27,5 mmol) em tolueno (50 mL) foi refluxada de um dia para 0 outro. Então, a mistura foi filtrada e 0 filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 4-(benzo[d]oxazol-2-il)benzaldeído (2,50 g, 85%).
[0594]Uma solução de 4-(benzo[d]oxazol-2-il) benzaldeído (2,50 g, 14 mmol) em tetraidrofurano (50 mL) foi resfriada a -78 °C. A essa solução adicionou-se cloreto de isopropilmagnésio (2M em THF, 10 mL) e dimetil zinco (4,2 mmol) por gotejamento durante 30 minutos. A reação foi agitada a -78 °C por 2 h. A reação foi, então, arrefecida bruscamente pela adição de cloreto de amônio aquoso saturado. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Uma purificação por cromatografia em gel de silica forneceu 1 (4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilpropan-1-ol (2,58 g, 69 %).
[0595]A um frasco com fundo arredondado adicionou-se etil 4-hidroxibenzoato
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108/123 (1,66 g, 10 mmol), 1 -(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilpropan-1 -ol (2,40 g, 9 mmol), trin-butilfosfina (2,02 g, 10 mmol) e THF (10 mL). ADDP (2,52,10 mmol) foi adicionado por gotejamento à mistura de reação ao longo do curso de 3 min em temperatura ambiente. Em geral, a mistura de reação foi agitada por 3 h. A mistura de reação foi seca a vácuo, então, purificada por cromatografia instantânea (gel de silica, 15% de EtOAc em hexanos) para fornecer etil 4-(1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metil propoxi) benzoato (2,24 g , 60%).
[0596]A uma solução de etil 4-(1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilpropoxi) benzoato (2,10 g, 5 mmol) em dioxano (10 mL) adicionou-se 2,5 M de LiOH aq. (10 mL). A mistura foi aquecida a 80 °C, agitada por 5 h, e resfriada até a temperatura ambiente. Após a adição de 1 M de HCI aq., a mistura foi extraída com acetato de etila duas vezes. A camada orgânica combinada foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada, então, obteve-se o ácido como um cristal branco (1,78 g, 92%).
[0597]Ácido 4-(1-(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilpropoxi) benzoico (1,78 g, 4,6 mmol) foi dissolvido em THF (50 mL), e HOBt (1,40 g, 9,2 mmol), EDCI (1,76 g,
9,2 mmol), cloridrato de etil 3-aminopropanoato (1,41 g, 9,2 mmol) e DIPEA (1,92 g,
9,2 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Extração com acetato de etila, salmoura e seco, filtrado e evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica com 15% de EtOAc em hexanos para produzir etil 3-(4-(1 -(4-(benzo [d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilpropoxi)benzamido) propanoato (1,43 g, 64%) [0598] Eti I 3-(4-(1 -(4-(benzo [d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilpropoxi)benzamido) propanoato (1,43 g, 2,94 mmol) foi dissolvido em THF (20 mL) seguido pela adição de LiOH 0,24 g em 10 mL de H2O. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para 0 outro. A reação foi monitorada por TLC. Mediante 0 término da reação, 0 solvente foi removido por evaporação giratória. Após a adição de 2 M HCI aq., a mistura foi extraída com acetato de etila duas vezes. A camada orgânica
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109/123 combinada foi seca, filtrada e evaporada a vácuo para obter ácido 3-(4-(1-(4(benzo[d]oxazol-2-il)fenil)-2-metilpropoxi)benzamido) propanóico (1,21 g, 90%).
[0599]Composto 6-1.
[0600]Etil 3-(4-(1 -(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenil)-2-metilpropoxi)benzamido) propanoato
Figure BR112019015191A2_D0209
o o [0601]1H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 8,29 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,13 (d, J =
7,3 Hz, 1 H), 8,02-8,09 (m, 3 H), 7,65-7,71 (m, 2 H), 7,51-7,57 (m, 3 H), 7,42 -7,48 (m, 1 H), 6,93-6,99 (m, 2 H), 5,26 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,03 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,38-3,46 (m, 2 H), 2,50 a 2,54 (m, 2 H), 2,16 (dq, J = 13,4, 6,6 Hz, 1 H), 1,13 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 503. HPLC 98%.
[0602]Composto 6-2.
[0603]Ácido 3-(4-(1 -(4-(Benzo[d]tiazol-2-il)fenil)-2-metilpropoxi) benzamido) propanóico
Figure BR112019015191A2_D0210
[0604]1H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 8,27 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,01-8,08 (m, 3 H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,50-7,57 (m, 3 H), 7,427,47 (m, 1 H), 6,93-6,99 (m, 2 H), 5,26 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,39 - 3,43 (m, 2 H), 2,45 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,10 a 2,20 (m, 1 H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6,8 Hz,
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3H). MS (M+1): 475. HPLC 98%.
Esquema VI
Figure BR112019015191A2_D0211
Figure BR112019015191A2_D0212
Figure BR112019015191A2_D0213
EDO ma
THF
Figure BR112019015191A2_D0214
Figure BR112019015191A2_D0215
[0605]Aum frasco adicionou-se 4-(benzo[d]tiazol-2-il) fenol (2,27 g, 10 mmol), metil 4-(1 -hidroxi-2-metilpropiI) benzoato (2,08 g, 10 mmol), tri-nbutiIfosfina (2,02 g, 10 mmol) e THF (10 mL). ADDP(2,52,10 mmol) foi adicionado por gotejamento à mistura de reação ao longo do curso de 3 minutos em temperatura ambiente. Em geral, a mistura de reação foi agitada por 3 h. A mistura de reação foi seca em vácuo, então, purificada por cromatografia instantânea com 15% de EtOAc em hexanos para fornecer metil 4-(1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenoxi)-2-metilpropil)benzoato (2,34g , 56%).
[0606]Auma solução de metil 4-(1-(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenoxi)-2-metilpropil) benzoato (2,34 g, 5,6 mmol) em dioxano (10 mL) foram adicionados 2,5 M de LiOH aq. (10 mL). A mistura foi aquecida a 80 °C, agitada por 5 h, e resfriada até a temperatura ambiente. Após a adição de 1 M de HCI aq., a mistura foi extraída com acetato de etila duas vezes. A camada orgânica combinada foi seca em MgSO4, filtrada e concentrada, então, obteve-se o ácido como um cristal branco (2,03 g, 90%).
[0607]Ácido 4-(1 -(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenoxi)-2-metilpropil) benzoico (2,03 g, 5,04 mmol) foi dissolvido em THF (50 mL), e HOBt (1,40 g, 9,2 mmol), EDCI (1,76 g, 9,2 mmol), cloridrato de etil 3-aminopropanoato (1,41 g, 9,2 mmol) e DIPEA (1,92 g, 9,2 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada em temperatura
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111/123 ambiente de um dia para o outro. Extração com acetato de etila, salmoura e seco, filtrado e evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de silica com 15% de EtOAc em hexanos para produzir etil 3-(4-(1-(4(benzo[d]tiazol-2-il)fenoxi)-2-metilpropil)benzamido) propanoato (1,72 g, 68%).
[0608]Éster etílico (1,72 g, 3,42 mmol) foi dissolvido em THF (20 mL) seguido pela adição de LiOH 0,24 g em 10 mL de H2O. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para 0 outro. A reação foi monitorada por TLC. Mediante 0 término da reação, 0 solvente foi removido por evaporação giratória. Após a adição de 2 M de HCI aq., a mistura foi extraída com acetato de etila duas vezes. A camada orgânica combinada foi seca, filtrada e evaporada a vácuo para obter ácido 3-(4-(1 -(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenoxi)-2-metilpropil)benzamido) propanóico (1,40 g, 87%).
[0609]Composto 7-1.
[0610] Eti I 3-(4-(1 -(4-(benzo[d]oxazol-2-il)fenoxi)-2-metilpropil)benzamido) propanoato
OEt
O
O [0611]1H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 8,49 (s, 1 H), 7,98-8,08 (m, 2 H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,68-7,75 (m, 2 H), 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,33-7,39 (m, 2 H), 7,06-7,11 (m, 2 H), 5,27 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,04 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,46 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 2,54 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,10- 2,20 (m, 1 H), 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 487. HPLC 96%.
[0612]Composto 7-2.
[0613]Ácido 3-(4-(1 -(4-(Benzo[d]oxazol-2-il)fenoxi)-2-metilpropil) benzamido)
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112/123
Figure BR112019015191A2_D0216
[0614]1 H NMR (400 Μ Hz, DMSO-de) : δ 8,48 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,98-8,08 (m, 2 H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 2 H), 7,67-7,75 (m, 2 H), 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,307,41 (m, 2 H), 7,04-7,13 (m, 2 H), 5,27 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 3,41-3,48 (m, 2 H), 2,452,49 (m, 2 H), 2,07-2,22 (m, 1 H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 459. HPLC 94%.
[0615]Composto 7-3.
[0616] Eti I 3-(4-(1 -(4-(benzo[d]tiazol-2-il)fenoxi)-2-metilpropil)benzamido)
Figure BR112019015191A2_D0217
[0617]1 H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 8,49 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=
7,8 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz,2
H), 7,35-7,56 (m, 4 H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 5,24 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,04 (q, J=
7,3 Hz, 2 H), 3,41-3,52 (m, 2 H), 2,54 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 2,14 (d, J = 6,8 Hz, 1 H),
1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,87 (d, J = 6,8 Hz, 3H). MS (M+1): 503. HPLC 99%.
[0618]Composto 7-4.
[0619]Ácido 3-(4-(1 -(4-(Benzo[d]tiazol-2-il)fenoxi)-2-metilpropil)benzamido)
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113/123 propanóico
Figure BR112019015191A2_D0218
[0620]1 H NMR (400 M Hz, DMSO-de) : δ 12,19 (br. s., 1 H), 8,49 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,89-7,95 (m, 2 H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 2 H), 7,44-7,52 (m, 3 H), 7,37-7,43 (m, 1 H), 7,02-7,07 (m, 2 H), 5,23 (d, J =
6,4 Hz, 1 H), 3,41-3,50 (m, 2 H), 2,48-2,54 (m, 2 H), 2,09-2,19 (m, 1 H), 1,02 (d, J =
6,4 Hz, 3 H), 0,84-0,89 (m, 3H). MS (M+1): 475. HPLC 97%.
[0621 ]Nos EXEMPLOS 1 a 5, os procedimentos sintetizados detalhados de alguns compostos não são repetidos novamente se os procedimentos sintetizados dos mesmos forem similares àqueles dos compostos anteriores.
EXEMPLO 6: Avaliação de compostos de fórmula (I) em ensaios in vitro [0622]Os compostos pré-preparados nos EXEMPLOS 1-5 foram testados em dois ensaios in vitro descritos abaixo. Os resultados são mostrados nas Tabelas 1 a 7 mostradas abaixo.
Ensaio de inibição de Glucagon cAMP [0623]O cAMP mensageiro secundário a jusante induzido por glucagon foi detectado pelo kit Cisbio cAMP Dynamic 2. Os compostos de teste foram preparados como uma solução de sulfóxido de dimetila (DMSO) na concentração de 10 mM. Para avaliar a potência de compostos em inibir a produção de cAMP, células CHO-K1 superexpressas de receptor de glucagon (GCGR) ou hepatócitos primários humanos foram tratados com compostos em uma diluição serial. As células foram ressuspensas em uma solução salina equilibrada de Hank (HBSS) contendo albumina sérica bovina a 0,1 % (p/v) e 800 nM de 3-isobutil-1-metilxantina (IBMX) e inoculadas em volume
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114/123 baixo, placa branca com 384 poços. Os compostos diluídos foram, então, adicionados na placa por 30 minutos pré-incubação onde a concentração de DMSO final era 1 %. As células foram estimuladas com glucagon na concentração igualada a EC50 (um indício da concentração de um fármaco que fornece uma resposta semimáxima) por 30 minutos em temperatura ambiente. Após a incubação, um tampão de lise contendo um anticorpo cAMP e aceptor de fluorescência foi adicionado em cada poço por 60 minutos adicionais de incubação. Os resultados foram registrados por Molecular Devices SpectraMax Paradigm com os Cartuchos de Detecção de HTRF e o valor IC50 de cada composto em inibir a produção ode cAMP foi calculado com regressão não linear com base no grau de produção de cAMP.
Ensaio de ligação de l125-Glucagon [0624]A afinidade de ligação de cada composto foi avaliada por um ensaio de competição com l125-glucagon. As frações de membrana GCGR foram obtidas a partir de células CHO-K1 superexpressas GCGR como um estoque de 1 mg/ml de concentração. Para avaliar o IC50 de compostos ligando-se a GCGR, frações de membrana de GCGR foram tratadas com compostos em uma diluição serial. As frações de membrana foram diluídas a 7,5 micrograma por poço em um tampão de ensaio de 70 microlitros contendo 50 mM de Tris pH 7,4 e albumina sérica bovina a 0,5 % (p/v) e adicionadas em uma placa com 96 poços. As frações de membrana foram, então, misturadas com compostos diluídos de 10 microlitros. Após 5 minutos de pré-incubação, glucagon marcado I125 de 20 microlitros (Perkin Elmer) foi adicionado a cada poço na concentração final de 0,0625 nM. As misturas de ensaio foram incubadas a 25°C por 30 minutos e, então, transferidas sobre uma Placa Millipore MultiScreen GF/B revestida com Polietilenoimina a 0,5 % (p/v). A placa de filtro lavada com tampão de lavagem continha 50 mM de Tris pH 7,4 por 2 vezes, 300 microlitros por vez. O isótopo residual foi detectado por contador Hidex CHAMELEON V e o valor ICso de cada composto ligando-se a GCGR foi calculado com regressão
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115/123 não linear.
[0625]Mostradas nas Tabelas 1 a 7 abaixo estão as estruturas e atividades in vitro de 172 compostos exemplificadores de fórmula (I). Constatou-se que todos os 172 compostos se ligam ao receptor de glucagon e inibem o nível de cAMP a jusante de glucagon a vários graus conforme indicado por seus valores ICso (ICso sendo a concentração de um inibidor onde a resposta ou ligação é reduzida pela metade) incluídos nas tabelas a seguir.
Tabela 1
n-n II \\_R θ b a γ Rc= D: CO2H Y η Η E: CO2Et F: CO2Me lí Rc G: SO3H O * indício de quiralidade
Composto Ra Rb Rc Quiralidade IC50ligação (nM)a ICsocAMP (nM)
1-1 isopropil Ph D SR 27 4690
1-2 isopropil Ph F SR 1216 113
1-3 isopropil Ph E SR 1871 (43%) 55
1-4 isopropil cf3 D SR 433 >30000
1-5 isobutil Ph D SR 175 4134
1-6 n-propil Ph E SR 2614 31
1-7 n-propil Ph D SR 211 3330
1-8 n-propil cf3 D SR 651 >30000
1-9 isobutil cf3 D SR 956 17108
1-10 sec-Butil Ph E SR 1867(34%) 25
1-11 sec-Butil Ph D SR 72 2538
1-12 isobutil lBu D SR 455 6709
1-13 n-butil Ph G SR 314 >30000
1-14 n-butil cf3 D SR 379 3454
1-15 n-butil piridin-2-il E SR 578 306
1-16 n-butil piridin-2-il D SR 203 15690
1-17 isopropil 4-fluorofenil E SR 3511(53%) 322
1-18 isopropil 4-fluorofenil D SR 122 4351
1-19 n-butil lBu E SR 4408 203
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116/123
1-20 n-butil fBu D SR 562 15240
1-21 sec-Butil fBu E SR 3311 126
1-22 sec-Butil lBu D SR 246 10321
1-23 isopropil lBu E SR 18674 180
1-24 isopropil lBu D SR 314 >30000
1-25 isopropil 4-metoxifenil E SR >30000 284
1-26 isopropil 4-metoxifenil D SR 198 4384
1-27 isobutil 4-fluorofenil E SR >30000 118
1-28 isobutil 4-fluorofenil D SR 563 4761
1-29 sec-Butil 4-fluorofenil E SR 4717 114
1-30 sec-Butil 4-fluorofenil D SR 347 3411
1-31 sec-Butil cf3 E SR >30000 88
1-32 sec-Butil cf3 D SR 885 3478
1-33 n-butil cf3 E SR >30000 142,3
1-34 sec-Butil cf3 E S 16103 42
1-35 sec-Butil cf3 E R >30000 384
1-36 sec-Butil cf3 D S 359 2042
1-37 sec-Butil cf3 D R 1644 3264
1-38 n-butil piridin-2-il F SR 1579 80
1-39 isopropil Ph E S 2853 40,33
1-40 isopropil Ph E R >30000 162
1-41 isopropil Ph D S 107 2714
1-42 isopropil Ph D R 2921 2930
1-43 n-butil Piridin-2-il E S 1479 46,37
1-44 n-butil Piridin-2-il E R >30000 829,9
1-45 n-butil Piridin-2-il D S 339 2537
1-46 n-butil Piridin-2-il D R 702 >30000
1-47 sec-Butil Ph E S 226(28%) 36,96
1-48 sec-Butil Ph E R >30000 164,1
1-49 sec-Butil Ph D S 92 2047
1-50 sec-Butil Ph D R 82 2732
1-51 n-butil cf3 E S 6174 33,9
1-52 n-butil cf3 E R >30000 438,7
1-53 n-butil cf3 D S 351 1874
1-54 n-butil cf3 D R 3073 3673
1-55 isopropil cf3 E S >30000 1357
1-56 isopropil cf3 E R >30000 164
1-57 isopropil cf3 D S 2498 >30000
1-58 isopropil cf3 D R 875 >30000
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117/123
1-59 isobutil Ph E S >30000 26
1-60 isobutil Ph E R >30000 114
1-61 isobutil Ph D S 201 3246
1-62 isobutil Ph D R 876 2049
1-63 isopropil Ph F S 1528 28
1-64 isopropil Ph G S 101 >30000
a o número entre parênteses representa a porcentagem de inibição quando um composto foi administrado na concentração de 30 μΜ.
Tabela 2
N'O
[Γ
RayJV U 1 H k^N^^ORc 0 0
Composto Ra Rb Rc Quiralidade IC50ligação (nM) IC50cAMP (nM)
2-1 isopropil tBu Et SR 2905 240
2-2 isopropil tBu H SR 171 878
2-3 n-butil tBu Et SR > 30000 225
2-4 n-butil tBu H SR 164 329
2-5 isobutil tBu Et SR 6245(63%) 395
2-6 isobutil tBu H SR 226 8631
2-7 n-butil Ph Et SR 1206(27%) 49
2-8 n-butil Ph H SR 70 934
2-9 isobutil Ph Et SR 1492(31%) 105
2-10 isobutil Ph H SR 124 959
2-11 isopropil Tiofeno Et SR 3063(38%) 180
2-12 isopropil Tiofeno H SR 354 503,55
2-13 n-butil Tiofeno H SR 126 312,1
2-14 isobutil Tiofeno H SR 274 1386
2-15 ciclopentil Ph H SR 106 450,3
2-16 cicloexil Ph Et SR 178 438,1
2-17 cicloexil Ph H SR 54 511
2-18 sec-Butil Ph Et S 830 46,7
2-19 sec-Butil Ph H S 49 473,4
2-20 sec-Butil Ph Et R 217 338,3
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118/123
2-21 sec-Butil Ph H R 85 569,4
2-22 isopropil Ph Et R 673 245,1
2-23 isopropil Ph H R 537 1002
2-24 isopropil 4-F-Ph Et SR 2682(35%) 247,9
2-25 isopropil 4-F-Ph H SR 58 1187
2-26 isopropil Ph H SR 40 570
2-27 isopropil Ph Et S 634 61
2-28 isopropil Ph H S 29 295
2-29 sec-Butil cf3 Et S 1816(18%) 172
2-30 sec-Butil cf3 H S 166 550
2-31 isopropil Ph Me SR 204 97
2-32 n-butil Ph Me SR 616 147
2-33 n-butil Ph Et S 1038 283,4
2-34 n-butil Ph Et S >30000 39,37
2-35 n-butil Ph H R 40 851,8
2-36 n-butil Ph H R 199 338,4
2-37 n-butil piridin-2-il Et S 1098 89,7
2-38 n-butil piridin-2-il Et S 226 686
2-39 n-butil piridin-2-il H R >30000 671,7
2-40 n-butil piridin-2-il H R 1025 138,4
2-41 isobutil Ph Et S 389 71,15
2-42 isobutil Ph Et R 42 247,9
2-43 isobutil Ph H S >30000 391,3
2-44 isobutil Ph H R 199 334,2
2-45 n-butil cf3 Et S >30000 118,2
2-46 n-butil cf3 Et R >30000 2882
2-47 n-butil cf3 H S 254 427,6
2-48 n-butil cf3 H R 1181 1571
2-49 isopropil Ph Me S 285 55,8
Tabela 3
Figure BR112019015191A2_D0219
Ο Ο
Composto Ra Rb Rc Quiralidade IC50ligação (nM) ICsocAMP (nM)
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119/123
3-1 n-butil 5-fenil-1,3,4oxadiazola H SR 25 1743
3-2 isopropil 5-fenil-1,3,4oxadiazola H SR 17 2902
3-3 n-butil 5-fenil-1,3,4oxadiazola Et SR 1323 932,6
3-4 isopropil 5-fenil-1,3,4oxadiazola Et SR 2788 1231
3-5 secButil 5-fenil-1,3,4oxadiazola Et SR 963 311
3-6 secButil 5-fenil-1,3,4oxadiazola H SR 58 650
3-7 secButil 5-(4fluorofenil)- 1,3,4oxadiazol-2-il Et SR 246 159
3-8 secButil 5-(4fluorofenil)- 1,3,4oxadiazol-2-il H SR 74 1027
3-9 isopropil 5-(4fluorofenil)- 1,3,4oxadiazol-2-il Et SR >30000 442
3-10 isopropil 5-(4fluorofenil)- 1,3,4oxadiazol-2-il H SR 143 4504
3-11 isopropil 5-fenil-1,2,4oxadiazola H SR 318 717
3-12 isopropil 5-fenil-1,3,4oxadiazola Et S >30000 277
3-13 isopropil 5-fenil-1,3,4oxadiazola Et R >30000 206,7
3-14 isopropil 5-fenil-1,3,4oxadiazola H S 956,9 1776
3-15 isopropil 5-fenil-1,3,4oxadiazola H R 21 631,8
Tabela 4
Petição 870190070147, de 23/07/2019, pág. 129/138
120/123
Η rRb
1 Η 0 c /ORC
Composto Ra Rb Z Rc Quiralidade IC5oligação (nM) ICsocAMP (nM)
4-1 isopropil benzo[d]oxazola c Et SR 968 95,7
4-2 n-butil benzo[d]oxazola c Et SR 799 118,7
4-3 isopropil benzo[d]oxazola c H SR 34 2219
4-4 n-butil benzo[d]oxazola c H SR 101 1084
4-5 isopropil benzo[d]oxazola c Et S 714 26,5
4-6 isopropil benzo[d]oxazola c Et R >3000 124
4-7 isopropil benzo[d]oxazola c H S 20 650,7
4-8 isopropil benzo[d]oxazola c H R 372 1078
4-9 n-butil benzo[d]oxazola c Et R 601,5 185,7
4-10 n-butil benzo[d]oxazola c H R 149,6 1500
4-11 ciclopentil benzo[d]oxazola c Et R 755,5 236,9
4-12 ciclopentil benzo[d]oxazola c H R 23,85 753,5
4-13 isobutil benzo[d]oxazola c Et R 31559 360,6
4-14 isobutil benzo[d]oxazola c H R 111,8 917,2
4-15 n-butil benzo[d]oxazola c Et S 350 43
4-16 n-butil benzo[d]oxazola c H S 36 785
4-17 isobutil benzo[d]oxazola c Et S 745 96
4-18 isobutil benzo[d]oxazola c H S 83 1751
4-19 sec-butil benzo[d]oxazola c Et S 446 52
4-20 sec-butil benzo[d]oxazola c H S 17 984
4-21 sec-butil benzo[d]oxazola c Et R 923 242
4-22 sec-butil benzo[d]oxazola c H R 60 899
4-23 ciclopentil benzo[d]oxazola c Et S 308 65
4-24 ciclopentil benzo[d]oxazola c H S 95 862
4-25 isopropil benzo[d]tiazola c Et S 188,1 30,3
4-26 isopropil benzo[d]tiazola c H S 42,3 1019
4-27 isopropil benzo[d]tiazola N Et S 126,6 42,3
4-28 isopropil benzo[d]tiazola N H S 47,7 2688
4-29 isopropil benzo[d]oxazola N Et S 284,8 53,4
4-30 isopropil benzo[d]oxazola N H S 41,8 2377
Petição 870190070147, de 23/07/2019, pág. 130/138
121/123
Tabela 5
^X»-Rb íT^r N
Ray^U 1 H 0 0
Composto Ra Rb Rc Quiralidade IC50ligaçãO (nM) IC50cAMP (nM)
5-1 isopropil Ph Et S 637 52
5-2 isopropil Ph H S 20 211
5-3 isopropil Ph Et S 1744 71,4
5-4 isopropil Ph H S 34,1 292
5-5 sec-Butil Ph Et S 876 46
5-6 sec-Butil Ph H S 13,07 239
5-7 n-butil Ph Et S 1023 (32%) 59
5-8 n-butil Ph H S 14,04 202
Tabela 6
^Rb
H 0 ( rORc 0
Composto Ra Rb Rc Quiralidade IC50ligação (nM) IC50cAMP (nM)
6-1 isopropil benzo[d]tiazola Et SR >30000 85,6
6-2 isopropil benzo[d]tiazola H SR 1109 132,6
Figure BR112019015191A2_D0220
Petição 870190070147, de 23/07/2019, pág. 131/138
122/123
Composto Ra Rb Rc Quiralidade IC50ligação (nM) IC50cAMP (nM)
7-1 isopropil benzo[d]oxazola Et SR >30000 487
7-2 isopropil benzo[d]oxazola H SR 176,5 292
7-3 isopropil benzo[d]tiazola Et SR 2109 292
7-4 isopropil benzo[d]tiazola H SR 207,5 209
EXEMPLO 7: Comparação entre a potência de compostos de fórmula (I) e um composto conhecido estruturalmente próximo [0626]Quatro compostos testados foram selecionados para comparar sua potência in vitro com um composto conhecido estruturalmente próximo. A estrutura do composto conhecido é mostrada na Tabela 8 abaixo.
[0627]Um ensaio funcional com detecção de cAMP mensageiro secundário pelo método HTRF mostra sinalização a jusante ao GCGR mediante tratamento com compostos testados. O ensaio HTRF cAMP foi realizado seguindo instruções do fabricante. Hepatócitos humanos primários, pré-incubados com compostos testados em várias concentrações, foram estimulados com glucagon recombinante e os valores IC50 foram determinados pela regressão não linear com base no grau de produção de cAMP.
[0628]Os resultados obtidos a partir desse estudo são demonstrados na tabela abaixo.
Tabela 8. Comparação de potência in vitro de compostos de fórmula (I) com um composto conhecido.
Composto Hepatócitos humanos IC5ocAMP (nM)
O Ü zvAUx
1 ν' '?í \ 1 ' 135
Petição 870190070147, de 23/07/2019, pág. 132/138
123/123
Composto 1-49 19
Composto 2-19 15
Composto 4-28 62
Composto 4-30 53
[0629]Esses resultados mostram que quatro compostos de fórmula (I) exibiram muito mais potência em inibir a produção de cAMP em hepatócitpos humanos, conforme comparado a um composto estruturalmente próximo conhecido no campo.
OUTRAS MODALIDADES [0630]Todos os recursos revelados neste relatório descritivo podem ser combinados em qualquer combinação. Cada recurso revelado neste relatório descritivo pode ser substituído por um recurso alternativo que serve para um propósito igual, equivalente ou similar. Logo, exceto onde expressamente declarado em contrário, cada recurso revelado é somente um exemplo de uma série genérica de equivalentes ou recursos similares.
[0631 ]Ademais, a partir da descrição anterior, um indivíduo versado na técnica pode facilmente comprovar as características essenciais da presente invenção, e sem divergir do âmbito e escopo da mesma, pode realizar várias alterações e modificações da invenção para adaptá-la a vários usos e condições. Logo, outras modalidades também estão nas reivindicações.

Claims (25)

  1. REIVINDICAÇÕES
    Figure BR112019015191A2_C0001
    Ο (D, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,
    CARACTERIZADO pelo fato de que
    Figure BR112019015191A2_C0002
    R2 é -CH2CH2CO2R5 ou -CH2CH2SO3H;
    L é -X-CH(R6)- ou -CH(R6)-X-, X sendo NH ou O; e
    Z é C ou N, em que R3 é alquila C1-6, arila, ou heteroarila, sendo que a alquila C1-6 é opcionalmente substituída por uma a três porções halo e cada dentre a arila e heteroarila é opcionalmente substituída por uma a três porções selecionadas a partir do grupo que consiste em alquila C1-6, cicloalquila C3-10, arila, alquila C1-6 substituída por halogênio, alcóxi C1-6, e halo;
    R4 representa uma a três porções selecionadas a partir do grupo que consiste em H, halo, hidroxila, ciano, amino, alquila C1-6, alcóxi C1-6, alquila C1-6 substituída por halogênio, e cicloalquila C3-10;
    Rsé H, alquila C1-6, cicloalquila C3-10 e alquila C1-6 substituída por halogênio; e
    Re é alquila C1-6, cicloalquila C3-10, ou heterocicloalquila C1-10, sendo que a alquila C1-6 é opcionalmente substituída por uma a três porções selecionadas a partir do grupo que consiste em halo, hidroxila, alcóxi C1-6, e arila, e cada dentre a cicloalquila C3-10 e a heterocicloalquila C1-10 é opcionalmente substituída uma a duas porções selecionadas a partir do grupo que consiste em alquila C1-6, alcóxi C1-6, e halo.
    Petição 870190070147, de 23/07/2019, pág. 134/138
  2. 2/4
    2. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo hrN\ n N'°\ n n Nfato de que R1 é % 0 , Λ N 0(J
  3. 3. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que L é -CH(R6)-X-, X sendo NH ou O.
  4. 4. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo nA „
    H. / f'S fato de que R1 é % 0
  5. 5. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo N'°\ _ // ^3 fato de que R1 é N
  6. 6. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que Ri é
  7. 7. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que L é -X-CH(R6)-, X sendo NH ou O.
  8. 8. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é alquila C1-6, fenila ou piridinila opcionalmente substituídas.
  9. 9. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que L é -CH(R6)-X-, Re sendo alquila C1-6.
  10. 10. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO νΛ - n^Vr3 xVr3 N , ou AN , r3 sendo alquila C1-6, pelo fato de que R1 é % 0 fenila ou piridinila opcionalmente substituídas; L é -X-CH(Re)- ou -CH(Re)-X-, Re sendo alquila Ci e; e Z é C.
  11. 11. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO
    84 r==\' ^4 pelo fato de que R1 é % s ou A~o
    Petição 870190070147, de 23/07/2019, pág. 135/138
    3/4
  12. 12. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que L é -CH(R6)-X-.
  13. 13. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que X é NH e Z é N.
  14. 14. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que Re é alquila C1-6.
  15. 15. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que L é -X-CH(Re)- e Z é C.
  16. 16. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que Re é alquila C1-6.
  17. 17. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que R4 é H.
  18. 18. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO
    Figure BR112019015191A2_C0003
    pelo fato de que Ri é ô ou Ά u , R4 sendo H; e L é -X-CH(Re)ou -CH(Re)-X-, Re sendo alquila C1-6.
  19. 19. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é alquila C1-6, arila, ou heteroarila com 6 membros, sendo que a alquila C1-6 é opcionalmente substituída por uma a três porções halo e cada dentre a arila e heteroarila com 6 membros é opcionalmente substituída por uma a três porções selecionadas a partir do grupo que consiste em metila, trifluorometila, etila, propila, isopropila, butila, terc-butila, F e Cl.
  20. 20. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que Re é alquila C1-6 ou cicloalquila C3-10, sendo que a alquila C1-6 é opcionalmente substituída por uma a três porções selecionadas a partir do grupo que consiste em fluoro, hidroxila, metóxi, e fenila.
  21. 21. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO
    Petição 870190070147, de 23/07/2019, pág. 136/138
    4/4 pelo fato de que consiste em qualquer um dentre o grupo que consiste em compostos 1-1 a 1-62, compostos 2-1 a 2-48, compostos 3-1 a 3-15, compostos 4-1 a 4-30, compostos 5-1 a 5-8, compostos 6-1 a 6-2, e compostos 7-1 a 7-4.
  22. 22. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 21, CARACTERIZADO pelo fato de ser qualquer um selecionado a partir do grupo que consiste em composto 1-2, composto 1-38, composto 1-39, composto 1-41, composto 1-43, composto 1-45, composto 1-47, composto 1-49, composto 2-18, composto 2-19, composto 2-27, composto 2-28, e compostos 4-27 a 4-30.
  23. 23. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto ou sal conforme definido na reivindicação 1 e um carreador farmaceuticamente aceitável.
  24. 24. Método para reduzir o nível glicêmico em um indivíduo, CARACTERIZADO pelo fato de o método compreende administrar ao indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto ou sal conforme definido na reivindicação 1.
  25. 25. Método para tratar distúrbios associados a glucagon, CARACTERIZADO pelo fato de o método compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto ou sal conforme definido na reivindicação 1.
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