CN110114333B - 赖氨酸乙酰水杨酸盐·甘氨酸颗粒的改进合成 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种生产乙酰水杨酸赖氨酸盐，任选赖氨酸乙酰水杨酸盐·甘氨酸的方法，包括以下步骤：a)提供乙酰水杨酸在乙醇中的溶液；b)提供赖氨酸水溶液；c)将步骤a)和b)的溶液合并形成混合物；d)任选地搅拌混合物；e)向混合物中加入丙酮；f)温育混合物，以形成乙酰水杨酸赖氨酸盐产物；g)分离乙酰水杨酸赖氨酸盐产物；其中乙酰水杨酸与赖氨酸相比过量使用，且其中没有晶种加入混合物中；以及可选的包括以下进一步的步骤：h)提供重结晶的甘氨酸；其中甘氨酸已通过以下步骤重结晶：h1)将甘氨酸溶解在水中；h2)在甘氨酸溶液中加入丙酮；h3)搅拌混合物直至获得沉淀物；i)将步骤h)的重结晶甘氨酸与步骤g)的乙酰水杨酸赖氨酸盐产物合并，得到赖氨酸乙酰水杨酸盐·甘氨酸(LASAG)颗粒。

Description

赖氨酸乙酰水杨酸盐·甘氨酸颗粒的改进合成
背景技术
以商品名阿司匹林(Aspirin)闻名的乙酰水杨酸已经用于治疗超过100年。特别地，邻乙酰基水杨酸广泛用作镇痛剂，解热剂或抗风湿剂，以及用作关节炎、神经痛或肌痛中的非类固醇抗炎剂。
不幸的是，乙酰水杨酸在水中的溶解度有限，这限制了其再吸收速度，并且限制了其具有潜在的应用形式。已发现一些乙酰水杨酸盐显示出显著改善的再吸收速度。特别地，乙酰水杨酸与碱性氨基酸的盐，尤其是与赖氨酸的盐显示出高度改善的再吸收速度。
因此，在此上下文中常用的乙酰水杨酸盐是乙酰水杨酸赖氨酸盐(也称为赖氨酸乙酰水杨酸盐)。这种盐已有60多年的历史。它已用于几种药物组合物和应用中。乙酰水杨酸赖氨酸盐的优点是口服应用中的高耐受性，以及与单独的乙酰水杨酸相比血液水平升高的速度增加。
另一个重要的盐是赖氨酸乙酰水杨酸盐·甘氨酸(LASAG；也称为D,L-赖氨酸乙酰水杨酸盐·甘氨酸)，它显示出进一步的有益性质。通过控制LASAG的粒度，可以控制重要的参数，例如溶解速度(也称为溶出速度)。
乙酰水杨酸赖氨酸盐和LASAG的合成是几次优化尝试的主题。不幸的是，不同的合成方法有一些小的或主要的缺点。目前通常使用的合成方法涉及过量的赖氨酸和使用乙酰水杨酸赖氨酸盐晶种。使用晶种的缺点是最终产品污染的风险更大。
用于合成乙酰水杨酸赖氨酸盐的一些其他方法不需要晶种，但与使用晶种的方法相比具有低产率(例如，与产率90％至95％相比产率为约70％)。
因此，需要一种新的和改进的合成方法，其不需要晶种，但保留了高产率的乙酰水杨酸赖氨酸盐。此外，需要LASAG合成，其允许容易地制备具有限定的和小粒度的LASAG颗粒。
发明概述
本发明涉及一种生产乙酰水杨酸赖氨酸盐，任选赖氨酸乙酰水杨酸盐·甘氨酸的方法，包括以下步骤：
a)提供乙酰水杨酸在乙醇中的溶液；
b)提供赖氨酸水溶液；
c)将步骤a)和b)的溶液合并以形成混合物；
d)任选地搅拌混合物；
e)向混合物中加入丙酮；
f)温育混合物，以形成乙酰水杨酸赖氨酸盐产物；
g)分离乙酰水杨酸赖氨酸盐产物；
其中乙酰水杨酸与赖氨酸相比过量使用，并且
其中没有晶种加入混合物中；并且任选地包括
h)提供重结晶的甘氨酸；其中甘氨酸已通过以下步骤重结晶：
h1)将甘氨酸溶解在水中；
h2)在甘氨酸溶液中加入丙酮；
h3)搅拌混合物直至获得沉淀物；
i)将步骤h)的重结晶甘氨酸与步骤g)的乙酰水杨酸赖氨酸盐产物合并，得到赖氨酸乙酰水杨酸盐·甘氨酸(LASAG)颗粒。
在本发明的一个优选实施方案中，所获得的颗粒—特别是步骤i)中获得的LASAG颗粒)—具有小于40μm的中值粒度，并且90％的颗粒具有110μm或更小的粒度。
附图简述
图1：用于生产乙酰水杨酸赖氨酸盐的反应方案。
图2：用本发明方法产生的乙酰水杨酸赖氨酸盐的1H-NMR分析。
图3：a)根据本发明方法制备的乙酰水杨酸赖氨酸盐样品和b)市售乙酰水杨酸赖氨酸盐样品的样品的HPLC-MS分析。
图4：a)按照本发明方法大规模生产的乙酰水杨酸赖氨酸盐样品的HPLC-MS分析。
图5：根据本发明的方法生产的LASAG样品的粒度分布。
具体实施方式
本发明人发现了一种用于生产乙酰水杨酸赖氨酸盐的改进方法，其提供非常高的产率(≥90％)而且不需要晶种。该方法另外提供显著减少的产物形成时间。该方法的任选改进允许生产具有限定的小粒度的赖氨酸乙酰水杨酸盐·甘氨酸。
因此，在第一方面，本发明涉及生产乙酰水杨酸赖氨酸盐，任选赖氨酸乙酰水杨酸盐·甘氨酸的方法，包括以下步骤：
a)提供乙酰水杨酸在乙醇中的溶液；
b)提供赖氨酸水溶液；
c)将步骤a)和b)的溶液合并以形成混合物；
d)任选地搅拌混合物；
e)向混合物中加入丙酮；
f)温育混合物，以形成乙酰水杨酸赖氨酸盐产物；
g)分离乙酰水杨酸赖氨酸盐产物；
其中乙酰水杨酸与赖氨酸相比过量使用并且
其中没有晶种加入混合物中；
以及可选地包括以下进一步的步骤：
h)提供重结晶的甘氨酸；其中甘氨酸已通过以下步骤重结晶：
h1)将甘氨酸溶解在水中；
h2)在甘氨酸溶液中加入丙酮；
h3)搅拌混合物直至获得沉淀物；
i)将步骤h)的重结晶甘氨酸与步骤g)的乙酰水杨酸赖氨酸盐产物合并，得到赖氨酸乙酰水杨酸盐·甘氨酸(LASAG)颗粒。
该方法可包括最多两个可选步骤：
g1)洗涤分离的产物，和/或
j)对分离的产物进行灭菌。
在第二方面，本发明涉及乙酰水杨酸赖氨酸盐，和任选的赖氨酸乙酰水杨酸盐·甘氨酸(LASAG)，其可通过根据本发明第一方面的上述方法获得。
该方法特别适用于生产具有限定粒度的LASAG颗粒。在本发明的上下文中，术语“粒度”是指通过激光衍射测量的粒径；例如，使用配备干粉模块的Mastersizer 3000激光衍射仪(Malvern Instruments)测量。因此，术语粒度和粒径可以在本文中同义使用。在提及粒度测量时，本文提供的所有百分比(例如'至少90％的颗粒具有......‘的粒度’)应理解为体积百分比。
优选地，步骤i)中获得的LASAG颗粒的中值粒度小于100μm，优选小于80μm，更优选小于50μm，特别优选小于40μm，尤其优选小于30μm。在进一步优选的实施方案中，步骤i)中获得的至少90％的LASAG颗粒的粒度小于200μm，优选小于175μm，更优选小于150μm，甚至更优选小于130μm，特别优选小于120μm，尤其优选小于110μm。在另一个优选的实施方案中，步骤i)中获得的不超过10％的LASAG颗粒的粒度小于1μm，优选小于2μm，更优选小于3μm。
在本发明的一个具体实施方案中，步骤i)中获得的LASAG颗粒的中值粒度小于50μm，并且至少90％的颗粒具有150μm或更小的粒度。在优选的实施方案中，步骤i)中获得的LASAG颗粒的中值粒度小于40μm，并且至少90％的颗粒具有130μm或更小的粒度。在更优选的实施方案中，步骤i)中获得的LASAG颗粒具有小于30μm的中值粒度，并且至少90％的颗粒具有110μm或更小的粒度。例如，在一个进一步优选的实施方案中，步骤i)中获得的LASAG颗粒的中值粒度小于30μm，至少90％的颗粒具有110μm或更小的粒度，并且不超过10％的颗粒具有3μm或更小的粒度。
在本发明的上下文中，乙酰水杨酸优选是指邻乙酰基水杨酸。
步骤a)和b)，提供在乙醇中的乙酰水杨酸和提供赖氨酸水溶液，可以在任何温度下进行。可以以任何所需或期望的方式处理溶液。在一个优选的实施方案中，步骤a)和/或b)的至少一种溶液已经过预处理，以便在使用前对溶液进行灭菌。在本发明的一个实施方案中，步骤a)和/或b)的溶液中的至少一种已经过灭菌过滤。
在本发明的一些实施方案中，步骤a)和/或b)的溶液可含有其他添加剂，例如甘氨酸。
提供的溶液可在使用前进行预处理。预处理包括在所述溶液使用于所述方法之前的任何处理。一些预处理涉及在用于该方法之前加热、冷却或冷冻溶液。在一些实施方案中，至少一种溶液已被加热或冷却。在其他实施方案中，已经照射了至少一种溶液。在其他实施方案中，已经在至少一种溶液上组合了若干不同的预处理。
步骤a)和b)的溶液应包含足够纯的化合物并且基于医药级溶剂。化合物乙酰水杨酸和赖氨酸优选是至少基本上纯，更优选至少医药级纯，最优选基本上不含杂质。
步骤a)和/或b)的溶液可包含相似浓度的化合物或包含不同浓度的化合物。在本发明的一个优选实施方案中，步骤a)的溶液优选包含约8％(w/v)至12％(w/v)的乙酰水杨酸。在本发明的一个优选实施方案中，溶液包含约9％(w/v)至11％(w/v)的乙酰水杨酸。最优选地，该溶液包含约9％(w/v)至10％(w/v)的乙酰水杨酸。
包含赖氨酸的溶液优选具有比包含乙酰水杨酸的溶液更高的浓度。在本发明的一个实施方案中，步骤b)的包含赖氨酸的水溶液包含约25％(w/v)至40％(w/v)的赖氨酸。在本发明的一个优选实施方案中，步骤b)的水溶液包含约30％(w/v)至35％(w/v)的赖氨酸。最优选地，步骤b)的水溶液包含约32％(w/v)至33％(w/v)的赖氨酸。
优选地，赖氨酸以游离碱的形式使用。即使可以使用盐形式的赖氨酸，例如，如赖氨酸盐酸盐，但是优选使用赖氨酸一水合物形式的赖氨酸。
使用何种赖氨酸的立体异构体是不相关的。也可以使用立体异构体的混合物。在本发明的一个实施方案中，使用D-赖氨酸。在优选的实施方案中，使用L-赖氨酸。在本发明的另一个实施方案中，使用D,L-赖氨酸。
对于该方法重要的是乙酰水杨酸的摩尔量超过最终混合物中赖氨酸的摩尔量。优选使用的乙酰水杨酸比赖氨酸少量过量。在本发明的一个实施方案中，与赖氨酸相比，乙酰水杨酸以至少1.05倍摩尔过量使用。优选地，乙酰水杨酸以至少1.07倍摩尔过量使用，更优选地，乙酰水杨酸以至少1.1倍摩尔过量使用。
在本发明的一个具体实施方案中，乙酰水杨酸和赖氨酸以约1：0.95的摩尔比使用。在本发明更优选的实施方案中，乙酰水杨酸和赖氨酸以约1：0.90的摩尔比使用。
在一些实施方案中，步骤a)或b)的任何溶液可额外包含甘氨酸。例如，步骤b)的包含赖氨酸的溶液可额外包含甘氨酸。在另一个实施方案中，甘氨酸作为单独的溶液提供。如果甘氨酸加入在单独的溶液中，优选在约75-85％(v/v)乙醇的溶液中提供甘氨酸。在一个实施方案中，最终干产物中甘氨酸的含量为8重量％至12重量％，或约10％(w/w)。
如果加入甘氨酸溶液，优选在步骤a)和b)的溶液合并的同时加入所述溶液，或所述溶液与丙酮一起加入，或在加入丙酮之后立即加入所述溶液。
在一些实施方案中，如果在最终产物中需要甘氨酸，即乙酰水杨酸赖氨酸盐的固体形式，甘氨酸也可以在稍后阶段以固体形式加入；例如，如上文在任选步骤h)中所述的重结晶甘氨酸。
通常优选步骤a)的乙醇溶液的体积超过步骤b)的水溶液的体积。优选地，步骤a)的乙醇溶液的体积是步骤b)的水溶液的体积的至少约2倍，优选至少约3倍，更优选约4倍。
步骤a)和b)可以以任何顺序执行。
步骤c)的合并所述溶液以形成混合物可以以任何合适的方式进行。优选地，将溶液缓慢合并，同时任选地搅拌形成的混合物。理想地，混合物在混合过程中将开始结晶。在一个优选的实施方案中，通过将步骤b)的溶液加入到步骤a)的溶液中来合并溶液，同时搅拌溶液和形成的混合物。优选地，溶液在少于1小时内，更优选在少于30分钟内，更优选在少于15分钟内，甚至更优选在少于10分钟内，最优选在少于5分钟内混合。
然后可任选地将混合物搅拌一段限定的时间。优选地，将混合物搅拌少于24小时，优选将混合物搅拌少于12小时，更优选少于6小时，甚至更优选将混合物搅拌少于3小时，更优选少于1小时。在另一个优选的实施方案中，将混合物搅拌少于15分钟。
在将步骤c)中的溶液合并和任选搅拌后，将丙酮加入混合物中。优选地，加入的丙酮的量与本发明混合物的体积大约相同，更优选加入略低的量。在一个实施方案中，加入的丙酮体积相当于步骤a)的乙醇溶液体积的约1至1.2倍。在优选的实施方案中，丙酮的体积相当于步骤a)的乙醇溶液体积的约1.05-1.15倍。最优选地，丙酮的体积相当于步骤a)的乙醇溶液体积的约1.1倍。
丙酮的加入应产生过饱和混合物，这导致结晶得到改善和更快，产率更高。因此，所用丙酮的量应足以确保混合物的过饱和。
在本发明的一个优选实施方案中，在结晶开始后，即在形成初始沉淀后加入丙酮。通常，第一沉淀物应在10分钟或更短的时间内不使用晶种而形成。在本发明的若干个实施方案中，第一沉淀物在五分钟内形成。
根据本发明的方法的主要优点在于，即使在工业规模上，在短的产物形成时间之后也不需要晶种来实现产品的高纯度。工业规模中使用的其他方法需要使用晶种，或者在其他情况下导致产率显著低于本发明的方法。
加入丙酮后，应使混合物温育，以形成乙酰水杨酸赖氨酸盐晶体。该方法的另一个优点是本发明的方法不需要长的温育时间。在不到3小时的温育时间内实现高产量的产品。在温育和晶体形成期间可以搅拌或不搅拌混合物。在本发明的一个优选实施方案中，在温育期间搅拌混合物。
只要需要，可以将混合物温育。然而，本发明的优点是温育时间短。在本发明的一个实施方案中，将混合物温育约3小时或更短时间，优选约2小时或更短时间，更优选约1小时或更短时间。在最优选的实施方案中，将混合物温育约30分钟。
在本发明的一个特别优选的实施方案中，将混合物温育约1小时或更短时间并在温育期间搅拌。
温育后，应分离沉淀的产物。任何允许从液体溶液中分离沉淀产物的方法都是合适的。优选地，通过过滤或离心分离产物。在本发明最优选的实施方案中，通过过滤分离产物。
如上所述，可任选地在任选的步骤g1)中洗涤产物以除去杂质。优选用丙酮洗涤产物。更优选地，用丙酮洗涤产物多次。在本发明的一个实施方案中，将分离的产物洗涤至少一次，优选至少两次，更优选至少三次。
在分离和洗涤产物后，可任选地干燥产物。在本发明的上下文中，术语干燥是指除去溶剂残余物，优选除去过量的水、乙醇和丙酮。可以通过任何合适的方法除去溶剂，然而，优选在室温下随时间干燥或冻干产物。如本文所用，术语室温是指20±5℃的范围。
在本发明的一个具体实施方案中，该方法包括加入甘氨酸以获得赖氨酸乙酰水杨酸盐·甘氨酸。在这种情况下，该方法包括提供甘氨酸，优选重结晶的甘氨酸。
在本发明的一个实施方案中，通过将甘氨酸溶解在水中使甘氨酸重结晶。优选将甘氨酸溶解在去离子水中。
在优选的实施方案中，将甘氨酸溶解在水中以形成20％(w/v)溶液。
优选地，甘氨酸在约室温下溶解。在本发明的一些实施方案中，将甘氨酸溶液加热或冷却至20℃或21℃。在一个实施方案中，将溶液的温度调节至20℃。在本发明的另一实施方案中，将溶液的温度调节至21℃。
在甘氨酸溶解并且任选地调节温度后，加入丙酮以沉淀甘氨酸。优选地，缓慢加入丙酮；更优选地，逐滴添加丙酮。优选在加入丙酮的过程中搅拌混合物。
在优选的实施方案中，在温度控制下进行丙酮的添加。在更优选的实施方案中，在加入丙酮期间混合物的温度不超过30℃。
在本发明的一个实施方案中，与甘氨酸的量相比加入过量的丙酮。在一个优选的实施方案中，将至少2倍体积的丙酮加入甘氨酸溶液中，更优选至少四倍的丙酮体积加入甘氨酸溶液中。
在本发明的一些实施方案中，在加入丙酮后进一步搅拌混合物。
然后收集沉淀和重结晶的甘氨酸并干燥。在一些实施方案中，在干燥之前，用丙酮洗涤沉淀的甘氨酸。优选地，甘氨酸在室温下干燥。在一些实施方案中，将重结晶的甘氨酸在室温和大气压下在空气中干燥。在一些实施方案中，重结晶的甘氨酸在真空下干燥。
重结晶后，将甘氨酸与步骤g)中得到的乙酰水杨酸赖氨酸盐合并。可以通过混合所述化合物，优选以固体形式混合合并甘氨酸。本发明人惊奇地发现，重结晶步骤h)改善了乙酰水杨酸赖氨酸盐(或赖氨酸乙酰水杨酸盐)和重结晶甘氨酸的混合性能；例如，改善所得混合物的均匀性以及防止形成的混合物分离(例如在随后的加工操作中，例如填充到小袋(sachets)或小瓶(vials)中；或在储存期间)。不希望受理论束缚，目前认为改善的混合行为是由于或至少部分归因于乙酰水杨酸赖氨酸盐与重结晶甘氨酸之间的密度差异减小(与在混合前未重结晶的甘氨酸相比)
在一个实施方案中，将固体化合物混合并搅拌，优选在室温下。在优选的实施方案中，混合化合物而不施加额外的热量。在另一个优选的实施方案中，化合物在大气压下混合。
最后一步(即步骤i)允许限定最终的LASAG组合物。可以容易地控制最终产物(LASAG)中甘氨酸的量。在一些实施方案中，甘氨酸的加入量为乙酰水杨酸赖氨酸盐量的约10重量％。在一些实施方案中，甘氨酸的量为乙酰水杨酸赖氨酸盐的量的约至多20重量％。
混合后，可以以任何需要的方式进一步制备赖氨酸乙酰水杨酸盐·甘氨酸(LASAG)。在一些实施方案中，LASAG可以压制成片剂；在替代实施方案中，LASAG可以以粉末形式使用。
如上所述，该方法特别适用于生产具有限定粒度的LASAG颗粒。优选地，步骤i)中获得的LASAG颗粒的中值粒度小于100μm，优选小于80μm，更优选小于50μm，特别优选小于40μm，尤其优选小于30μm。在进一步优选的实施方案中，步骤i)中获得的至少90％的LASAG颗粒具有小于200μm，优选小于175μm，更优选小于150μm，甚至更优选小于130μm，特别优选小于120μm，尤其优选小于110μm的粒度。在另一个优选的实施方案中，步骤i)中获得的LASAG颗粒的不超过10％颗粒的粒度小于1μm，优选小于2μm，更优选小于3μm。
在本发明的一个具体实施方案中，步骤i)中获得的LASAG颗粒的中值粒度小于50μm，并且至少90％的颗粒具有150μm或更小的粒度。在优选的实施方案中，步骤i)中获得的LASAG颗粒的中值粒度小于40μm，并且至少90％的颗粒具有130μm或更小的粒度。在更优选的实施方案中，步骤i)中获得的LASAG颗粒具有小于30μm的中值粒度，并且至少90％的颗粒具有110μm或更小的粒度。
方法步骤a)至h)可以在无菌条件下进行。在这种情况下，所有使用的化合物应该是无菌的并且适合于药物应用。或者，该方法可以不在无菌条件下进行，随后在任选的步骤j)中对药物产品进行灭菌。在优选的实施方案中，产物任选地在步骤j)中使用照射灭菌。
本发明人开发的方法的优点是该方法的温度独立性。与其他方法相比，该方法在室温下在短时间内提供高产率。
在本发明的上下文中，室温是指20℃至30℃之间的温度。优选地，室温是指23℃至27℃之间的温度。例如，室温可以是指约25℃的温度。
在本发明的一个特定实施方案中，所有方法步骤在大约相同的温度下进行。优选地，该方法在室温下进行。在另一个实施方案中，该方法在室温或低于室温下进行，优选在20℃或低于20℃。在另一个实施方案中，该方法在15℃或更低的温度，优选在10℃或低于10℃，更优选在5℃或低于5℃进行。在一个特定实施方案中，该方法在0℃或低于0℃进行。
在替代实施方案中，所述方法步骤在不同温度下执行。该方法起作用并提供显著提高的产率，即使在不同温度下进行单个或多个后续步骤亦是如此。
特别地，步骤a)和b)完全独立于温度。然而，优选步骤a)和/或b)的溶液在室温或低于室温下提供，或者在步骤c)之前冷却至室温或低于室温。
在本发明的一个实施方案中，步骤a)和/或b)的溶液在室温提供。在本发明的另一个实施方案中，步骤a)和/或b)的溶液在低于室温提供。在一个优选的实施方案中，步骤a)和/或b)的溶液在约20℃或低于20℃的温度下，优选在15℃或低于15℃的温度下，更优选在10℃或低于10℃的温度下，甚至更优选在5℃或低于5℃的温度下提供。在本发明的一个具体实施方案中，步骤a)和/或b)的溶液在0℃或低于0℃的温度下提供。
步骤c)和d)的合并和任选搅拌溶液优选在与步骤a)或b)的溶液中的至少一种具有的温度相同的温度下进行。然而，步骤c)或d)中的每一个可以在不同的温度下进行。优选地，步骤c)和/或d)在室温下进行。在一个实施方案中，步骤c)和/或d)在室温或低于室温下进行。在本发明的一个具体实施方案中，步骤c)和/或d)在20℃或低于20℃，优选在15℃或低于15℃，更优选在10℃或低于10℃，甚至更优选在5℃或低于5℃进行。在一个具体实施方案中，步骤c)和/或d)在0℃或低于0℃进行。
步骤e)中丙酮的添加优选在与步骤c)和d)相同的温度下进行，或者在与温育步骤f)相同的温度下进行。在一个实施方案中，步骤e)在室温或低于室温下进行。在一个替代实施方案中，步骤e)在20℃或低于20℃，优选在15℃或低于15℃，更优选在10℃或低于10℃，最优选在5℃或低于5℃进行。在一个具体实施方案中，步骤e)在0℃或低于0℃进行。
在本发明的一个实施方案中，温育步骤f)在室温下进行。在本发明的一个替代实施方案中，温育步骤f)在低于室温的温度下进行。在优选的替代实施方案中，温育步骤在20℃或低于20℃的温度下进行，更优选在15℃或低于15℃，甚至更优选在10℃或低于10℃，最优选在5℃或低于5℃的温度下进行。在本发明的一个具体的替代实施方案中，温育步骤在0℃或低于0℃进行。
分离步骤g)和任选的洗涤步骤g1)优选在与温育步骤相同或相似的温度下进行。但是，如果使用不同的温度，混合物和产品可能适应或不适应新的温度。例如，如果步骤f)在5℃进行并且在室温下进行分离，则含有产物的混合物可以在分离之前升温至室温或不升温至室温。
步骤g)和h)可以在相同或不同的温度下进行。在优选的实施方案中，步骤g)和/或h)在室温或低于室温下进行。在一个替代实施方案中，步骤g和/或h)在20℃或低于20℃，优选在15℃或低于15℃，更优选在10℃或低于10℃，最优选在5℃或低于5℃进行。在一个具体实施方案中，步骤g)和/或h)在0℃或低于0℃进行。
任选的灭菌步骤可以在任何合适的温度下进行。
实施例
实施例1：乙酰水杨酸赖氨酸盐的制备
根据图1中所示的反应示意图制备乙酰水杨酸赖氨酸盐。
将1g乙酰水杨酸溶于11mL乙醇中，并将0.82g D,L-赖氨酸一水合物溶于2.5mLH2O中。将两种溶液在搅拌下混合。约5分钟后，形成白色沉淀。将悬浮液进一步搅拌30分钟，然后加入12mL丙酮并进一步温育混合物。
过滤收集沉淀物，用丙酮洗涤并通过NMR和HPLC-MS分析。产量为1.429g乙酰水杨酸赖氨酸盐(88％)。7倍放大导致91％的产率。
1H-NMR(D2O,300MHz,图2):δ＝1.44(br.m.,2H,-CH2-),1.70(br.m.,2H,-CH2-),1.87(br.m.,2H,-CH2-),2.32(s,3H,Me),3.00(t,2H,-CH2-,3J＝4.5Hz),3.73(t,2H,-CH2-,3J＝4.2Hz),7.12(dd,1H,H-3,3J1＝4.8Hz,3J2＝0.6Hz),7.34(dt,1H,H-5,3J1＝4.5Hz,3J2＝0.6Hz),7.49(dt,1H,H-4,3J1＝4.8Hz,3J2＝0.9Hz),7.66(dd,1H,H-6,3J1＝4.8Hz,3J2＝0.9Hz).
HPLC-MS分析证实纯度与市售产品相当(图3a和3b)。
实施例2：以较大批量规模制备乙酰水杨酸赖氨酸盐
根据与实施例1中相同的反应方案制备乙酰水杨酸赖氨酸盐，但是以较大批量规模进行。
将135克乙酰水杨酸与1.5升乙醇混合。在形成澄清溶液后，迅速加入溶解在340mL去离子水中的117.14克D,L-赖氨酸一水合物。2分钟后形成白色沉淀。悬浮液保持剧烈搅拌。0.5小时后，向混合物中加入1.8升丙酮，继续搅拌0.5小时。然后滤出白色沉淀，用800mL丙酮洗涤并真空干燥，同时用水浴加热至45℃。
产量为222.62g乙酰水杨酸赖氨酸盐(95％)。
1H-NMR(D2O,300MHz):δ＝1.44(br.m.,2H,-CH2-),1.70(br.m.,2H,-CH2-),1.87(br.m.,2H,-CH2-),2.32(s,3H,Me),3.00(t,2H,-CH2-,3J＝4.5Hz),3.73(t,2H,-CH2-,3J＝4.2Hz),7.12(dd,1H,H-3,3J1＝4.8Hz,3J2＝0.6Hz),7.34(dt,1H,H-5,3J1＝4.5Hz,3J2＝0.6Hz),7.49(dt,1H,H-4,3J1＝4.8Hz,3J2＝0.9Hz),7.66(dd,1H,H-6,3J1＝4.8Hz,3J2＝0.9Hz).
HPLC-MS分析证实纯度与市售产品相当(图4)。
实施例3：甘氨酸的重结晶
将10克甘氨酸溶于50毫升去离子水中。将所得溶液升温至21℃，然后在搅拌下将200mL丙酮滴加到甘氨酸溶液中。加入丙酮的速度应使丙酮/水混合物的温度不超过30℃。添加后，将所得悬浮液进一步搅拌60分钟。然后通过过滤收集沉淀物，用30mL丙酮洗涤并在空气中干燥，得到9.29g重结晶的甘氨酸。
在另一个替代的实施例中，将10克甘氨酸溶解在50毫升去离子水中。将所得溶液升温至20℃，然后通过多孔玻璃滤器过滤。然后在搅拌下将滤液滴加到200mL丙酮中。以这样的速度加入水溶液，使丙酮/水混合物的温度不超过30℃。添加后，将得到的悬浮液进一步搅拌20分钟。过滤收集沉淀物，用20mL丙酮洗涤并在空气中干燥，得到9.62g重结晶的甘氨酸。
实施例4：赖氨酸乙酰水杨酸盐·甘氨酸(LASAG)颗粒的制备
如上所述获得乙酰水杨酸赖氨酸盐和重结晶的甘氨酸。
将28.03克乙酰水杨酸赖氨酸盐和2.80克甘氨酸加入500毫升圆底烧瓶中。将混合物在旋转蒸发器上搅拌1小时25分钟，不加热或减压，得到所需混合物。所得混合物中甘氨酸的量为8-12重量％。
图5显示了用根据本发明的方法制备的LASAG样品的粒度分布(PSD)。使用激光衍射测量粒度，这里特别使用配备有干粉模块的Mastersizer 3000激光衍射仪(MalvernInstruments)。可以看出，大多数颗粒的粒度小于100μm，仅有约5.5体积％的颗粒显示出大于100μm的粒度。
颗粒的粒度分布(PSD)也显示在下表中：
Figure BDA0002104746310000141
对于该LASAG样品测量的中值粒度为24.5μm，并且90％的颗粒具有93.3μm或更小的粒度(即Dv(90)＝93.3μm)。

Claims (18)

1.一种生产赖氨酸乙酰水杨酸盐•甘氨酸的方法，包括以下步骤：
a）提供乙酰水杨酸在乙醇中的溶液；
b）提供赖氨酸水溶液；
c）将步骤a）和b）的所述溶液合并以形成混合物；
d）任选地搅拌步骤c）的所述混合物；
e）向步骤c）或步骤d）的所述混合物中加入丙酮；
f）温育步骤e）的所述混合物，以形成乙酰水杨酸赖氨酸盐产物；
g）分离所述乙酰水杨酸赖氨酸盐产物；
其中乙酰水杨酸与赖氨酸相比过量使用，且
其中没有晶种加入步骤c）至步骤f）任一者中的所述混合物中；
h）提供重结晶的甘氨酸；其中所述甘氨酸已通过以下所述步骤重结晶：
h1）将甘氨酸溶解在水中；
h2）在所述甘氨酸溶液中加入丙酮；
h3）搅拌步骤h2）的所述混合物直至获得沉淀物；
i）将步骤h）的所述重结晶甘氨酸与步骤g）所述的乙酰水杨酸赖氨酸盐产物合并，得到赖氨酸乙酰水杨酸盐·甘氨酸颗粒。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤i）中获得的所述颗粒的中值粒度小于40μm，并且其中步骤i）中获得的至少90％的所述颗粒具有小于110μm的粒度。
3.根据权利要求1所述的方法，其中至少方法步骤c）至f）和/或h）和i）在室温或低于室温下进行。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述温育步骤f）在10℃或更低的温度下进行。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中步骤g）中的所述分离通过过滤进行。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中步骤g）中的所述分离通过离心进行。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中步骤a）中提供的乙酰水杨酸溶液包含8w / v％至12 w / v％的乙酰水杨酸。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中步骤a）中提供的乙酰水杨酸溶液包含9w / v％至10 w / v％的乙酰水杨酸。
9.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中步骤b）中提供的所述赖氨酸水溶液包含30 w / v％至35 w / v％的赖氨酸。
10.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中步骤b）中提供的所述赖氨酸水溶液还包含溶解的甘氨酸，并且其中所述溶液中所述甘氨酸的浓度任选为2 w / v％至20 w /v％。
11.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中步骤b）中提供的所述赖氨酸水溶液由赖氨酸一水合物制备。
12.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中乙酰水杨酸和赖氨酸以1：0.9的摩尔比使用。
13.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中乙酰水杨酸和赖氨酸以1：0.95的摩尔比使用。
14.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，还包括以下步骤：
g1）洗涤所述分离的产物。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述洗涤步骤包括用丙酮洗涤所述产物。
16.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述方法在无菌条件下进行。
17.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述方法在非无菌条件下进行，并包括额外的步骤：
j）通过照射对所述产物进行灭菌。
18.赖氨酸乙酰水杨酸盐·甘氨酸颗粒，其通过权利要求1所述的方法获得，其中所述赖氨酸乙酰水杨酸盐·甘氨酸颗粒的中值粒度小于100μm。
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