CN110114064A - 贴剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的贴剂具备支持体层和层叠在支持体层上的粘合剂层，支持体层的透湿度为400g/m2·24小时以上，粘合剂层含有药物、二甲亚砜和粘合剂。该贴剂即使长时间应用，也不易剥落。

Description

贴剂
技术领域
本发明涉及一种贴剂。
背景技术
二甲亚砜(DMSO)用于在制剂中使药物溶解。例如，在专利文献1中公开了将DMSO用作溶解剂的双氯芬酸钠贴剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2013/191128号
发明内容
发明要解决的课题
通常，贴剂的附着性会随着时间逐渐下降。本发明人等发现，当将DMSO配合在贴剂的粘合剂层中时，给贴剂带来粘合性的组合物会发生塑化，而使粘合剂层的粘合性下降。而且，本发明人等发现，当长时间(例如24小时)应用含有DMSO的贴剂时，有可能无法使充分的附着性持续到最后，导致在治疗完成之前贴剂剥落。
解决课题的手段
本发明人等发现，通过将含有DMSO的粘合剂层与具备特定透湿性的支持体组合，长时间贴附后的贴剂的附着性大幅提高，至此完成了本发明。
本发明的贴剂具备支持体层和层叠在支持体层上的粘合剂层，且支持体层的透湿度为400g/m2·24小时以上，粘合剂层含有药物、DMSO和粘合剂。支持体层的透湿度可以为750g/m2·24小时以上，也可以为2000g/m2·24小时以上。
粘合剂层可以含有选自橡胶系粘合剂、丙烯酸系粘合剂和有机硅系粘合剂中的至少1种粘合剂，也可以含有苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
药物可以为选自酮洛芬、双氯芬酸钠和吲哚美辛中的1种以上药物。另外，粘合剂层也可以含有有机酸。
发明效果
根据本发明的贴剂，通过使用具有高透湿度的支持体层，充分的附着性长时间持续。因此，即使长时间(例如24小时)应用，贴剂也不易剥落。其结果，在药物为具有镇痛且消炎作用的药物，例如酮洛芬、双氯芬酸钠或吲哚美辛时，将贴剂24小时贴附于患者的皮肤时，可更可靠地获得充分的累积皮肤透过量。另外，可更可靠地实现药物的最大血浆中浓度Cmax。因此，根据本发明的贴剂，可实现更有效的药物治疗。
附图说明
[图1]是表示支持体层的透湿度与相对于粘合剂层总质量的DMSO的质量％浓度(以下，称为“DMSO浓度”)的下降速度之间的关系的图(试验例1)。
[图2]是表示支持体层的透湿度与相对于粘合剂层总质量的DMSO的质量％浓度的半衰期之间的关系的图(试验例1)。
具体实施方式
本发明的贴剂具备支持体层和层叠在支持体层上的粘合剂层。粘合剂层通常层叠在支持体层的一面上，根据需要，在粘合剂层的另一面上层叠可剥离的膜。
首先，说明粘合剂层。粘合剂层在贴剂应用时压接于皮肤上，其至少含有药物、DMSO和粘合剂。
药物为可溶于DMSO的成分。药物可以为洛索洛芬、联苯乙酸、氟比洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、和双氯芬酸钠等具有镇痛且消炎作用的药物，也可以为丁丙诺啡、芬太尼、和布托啡诺等镇痛药或麻药、可乐定、***、妥洛特罗、奥昔布宁等其他药物。药物的含量相对于粘合剂层的总质量，例如为1质量％～20质量％或2质量％～10质量％。
DMSO使药物溶解，使药物的皮肤透过性提高，另一方面，导致粘合剂层的粘合性下降。从获得它们的平衡的观点考虑，DMSO的含量相对于粘合剂层的总质量，优选为1质量％～20质量％，更优选为1质量％～15质量％，进一步优选为2质量％～10质量％，特别优选为3质量％～10质量％。
药物与DMSO的比根据药物而不同，例如，在含有双氯芬酸钠作为药物时，在临贴附前的贴剂中的粘合剂层中，从提高双氯芬酸钠的皮肤透过性的观点和防止双氯芬酸钠的结晶析出的观点考虑，所含有的双氯芬酸钠的质量与DMSO的质量的比优选为1：0.3～1：4，更优选为1：0.4～1：3，进一步优选为1：0.6～1：3，特别优选为1：0.72～1：3。
粘合剂可以含有选自橡胶系粘合剂、丙烯酸系粘合剂和有机硅系粘合剂中的至少1种粘合剂。橡胶系粘合剂例如为聚异戊二烯、聚异丁烯(PIB)、聚丁二烯、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯(SIS)嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯橡胶、苯乙烯-异戊二烯橡胶、或它们的组合。其中，从提高药物的皮肤透过性和进一步提高贴剂的粘合性的观点考虑，优选为SIS嵌段共聚物、PIB、或它们的组合，更优选为SIS嵌段共聚物与PIB的混合物。丙烯酸系粘合剂例如是使(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸-2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸羟乙酯等(甲基)丙烯酸单体中的至少1种聚合或共聚而成的粘合剂。有机硅系粘合剂例如以聚二甲基硅氧烷、聚甲基乙烯基硅氧烷、和聚甲基苯基硅氧烷等有机硅橡胶为主成分。
在采用橡胶系粘合剂的情况下，从贴剂的粘合性的观点考虑，粘合剂的含量相对于粘合剂层的总质量，可以为10质量％～70质量％、10质量％～40质量％、15质量％～50质量％、15质量％～35质量％、或30质量％～40质量％。在采用丙烯酸系粘合剂或有机硅系粘合剂的情况下，粘合剂的含量相对于粘合剂层的总质量，可以为50质量％～90质量％。
为了促进药物的经皮吸收或防止药物的结晶经时析出等，粘合剂层还可以含有有机酸。作为有机酸，可例示：脂族单羧酸(甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、异硬脂酸、山梨酸、丙酮酸等)、脂族二羧酸(草酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、己二酸、癸二酸、马来酸、富马酸、草酰乙酸等)、和脂族三羧酸(乌头酸、丙烷三羧酸等)等脂族羧酸；羟酸(乙醇酸、乳酸、羟基丙二酸、甘油酸、羟基丁酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、异柠檬酸、糖酸、葡糖酸、葡糖醛酸、抗坏血酸、异抗坏血酸等)；芳族羧酸(苯甲酸、没食子酸、水杨酸、乙酰水杨酸、邻苯二甲酸等)；其他有机酸(甲磺酸、苯磺酸等)；或它们的盐(例如，钠盐等碱金属盐)。在这些有机酸中，当药物为双氯芬酸钠时，从促进双氯芬酸钠的经皮吸收、防止双氯芬酸钠的结晶经时析出的观点考虑，特别优选为柠檬酸、油酸、甲磺酸、或它们的碱金属盐。通过含有这些有机酸，能更可靠地获得充分的药物的累积皮肤透过量。这些有机酸可以单独使用1种，也可以组合使用2种以上。从提高药物的皮肤透过性且防止药物的结晶经时析出的观点考虑，有机酸的含量相对于粘合剂层的总质量，可以为0.01质量％～20质量％，可以为0.1质量％～15质量％，可以为0.2～13质量％。
粘合剂层还可以含有增粘剂、增塑剂或其他添加剂。增粘剂例如为脂环族饱和烃树脂、氢化松香酯、萜烯树脂、或它们的组合。增粘剂的含量相对于粘合剂层的总质量，例如为5质量％～60质量％、10质量％～50质量％、25质量％～45质量％、或30质量％～35质量％。增塑剂例如为液体石蜡或液状聚丁烯。增塑剂的含量相对于粘合剂层的总质量，例如为7质量％～70质量％、10质量％～60质量％、或11质量％～25质量％。
粘合剂层可以为由1种组成的单层，也可以为组成不同的多个层层叠而成的多层。从使贴剂适当地粘接在皮肤上的观点考虑，粘合剂层整体的厚度优选为10μm～1000μm，更优选为30μm～300μm。
粘合剂层的探针粘性值优选为30gF以上，更优选为40gF以上。粘合剂层的探针粘性值例如可以为43gF以上、44gF以上、53gF以上、61gF以上、68gF以上、或71gF以上。探针粘性值越高，则贴剂的附着性越提高。从减少对皮肤的刺激的观点考虑，探针粘性值可以为2000gF以下、1500gF以下、或1000gF以下。在本说明书中，粘合剂层的探针粘性值根据ASTMD2979的探针粘性试验方法测定。
接着，说明支持体层。支持体层保持粘合剂层。支持体层的透湿度为400g/m2·24小时以上。当使用这种高透湿度的支持体层时，DMSO会从应用于皮肤的贴剂中逐渐挥发，因此贴剂的粘合性提高，从而即使长时间应用贴剂，也不易剥落。透湿度原本是水的透过性的指标，但本发明人等发现，透湿度较高的支持体也具有较高的DMSO透过性(挥发性)。支持体层的透湿度例如可以为422g/m2·24小时以上、750g/m2·24小时以上、2000g/m2·24小时以上、2077g/m2·24小时以上、4000g/m2·24小时以上、5500g/m2·24小时以上、5667g/m2·24小时以上、或8408g/m2·24小时以上。透湿度的上限值可以为20000g/m2·24小时。当支持体层的透湿度处于该范围时，DMSO更容易从粘合剂层中挥发，因此对贴剂的粘合性的提高更有效。
予以说明，本发明的支持体层的透湿度是指在JIS Z0208：1976的标准(防湿包装材料的透湿度试验方法(杯法))中定义的40℃下的透湿度。
支持体层优选为将纤维制成布状(织布、无纺布、或编织布)的单层体或层叠体、或者无孔性或多孔性的膜(片)的单层体或层叠体。支持体层的材质优选为选自聚酯(聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚间苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丙二醇酯、聚间苯二甲酸丙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、或聚萘二甲酸乙二醇酯等)、聚烯烃(乙烯、丙烯、乙酸乙烯酯、或丙烯腈等乙烯系单体的聚合物或共聚物)、聚酰胺(尼龙或绢丝等)、聚氨酯(PU)、或纤维素(木棉或麻等)中的1种以上的材质。可以在布(织布、无纺布、或编织布)上涂布橡胶组合物。橡胶组合物含有橡胶系粘合剂。橡胶系粘合剂例如为聚异戊二烯、PIB、聚丁二烯、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、SIS嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯橡胶、苯乙烯-异戊二烯橡胶、或它们的组合。橡胶组合物还可以含有增粘剂。增粘剂例如为脂环族饱和烃树脂、氢化松香酯、萜烯树脂、或它们的组合。另外，橡胶组合物还可以含有增塑剂、填充剂等添加剂。支持体层的厚度例如为0.1mm～2mm。支持体层的单位面积重量例如为30g/m2～200g/m2。在本说明书中，支持体层的厚度和单位面积重量根据JIS L 1906：2000的标准进行测定。
当支持体层为布状时，支持体层的纵向(材料行进方向)和横向(材料宽度方向)的任一方向的50％模量(JIS L 1018：1999)均优选为1N/50mm～12N/50mm。当50％模量为12N/50mm以下时，贴剂因皮肤伸缩而受到的应力更小，因此对皮肤的附着性变得良好。
当支持体层为膜时，材质优选具有如聚氨酯那样的高透湿性(高DMSO透过性)。含有聚氨酯的膜的伸缩性优异，因而从提高贴剂对皮肤的附着性和伸缩追随性的观点考虑是优选的。
支持体层例如优选为含有聚氨酯的无纺布或膜、含有聚对苯二甲酸乙二醇酯的编织布、经橡胶组合物涂布的聚酯的布或它们的组合。更具体地，支持体层优选为含有聚氨酯的膜与含有聚氨酯纤维的无纺布的层叠体、含有PET纤维的无纺布、或经橡胶组合物涂布的聚酯的布。
从防止在未使用的贴剂中药物析出的观点考虑，临贴附前的贴剂中的DMSO浓度例如相对于粘合剂层的总质量，可以为1质量％～20质量％、2质量％～12质量％、2质量％～10质量％、或2质量％～8质量％。另外，贴附24小时后的贴剂中的DMSO浓度优选为0.1质量％～4质量％，更优选为0.1质量％～1.5质量％。作为支持体层，优选为可实现这样的DMSO浓度下降的支持体层。更具体地，当临贴附前的贴剂中的DMSO浓度为2质量％～8质量％时，优选为使DMSO浓度的下降速度达0.08质量％/小时～0.16质量％/小时(即，每24小时减少1.92质量％～3.84质量％)这样的支持体层。从其他观点考虑，当临贴附前的贴剂中的DMSO浓度为2质量％～8质量％时，优选为使DMSO浓度的半衰期达5小时～24小时这样的支持体层。只要是满足这样的条件的支持体层，则有即使贴附24小时后，也能维持充分的附着性的倾向。予以说明，上述的贴剂的DMSO浓度的下降速度和半衰期均通过下述方法计算：在30℃、65％RH的条件下，以支持体层朝上的方式配置贴剂，通过气相色谱法(GC)测定贴剂的DMSO浓度的变化。
贴剂例如可通过以下方法制造，但并不限定于此，可使用公知的方法。首先，将构成粘合剂层的各成分以特定比例混合，得到均匀的溶解物。接着，在可剥离的膜(剥离膜、离型衬垫)上，以特定厚度涂布溶解物而形成粘合剂层。进而，以粘合剂层由离型衬垫与支持体层夹持的方式，将支持体层压接在粘合剂层。最后，通过切断成期望形状，可得到贴剂。在这种情况下，离型衬垫在贴剂应用时移除。
实施例
(贴剂的制备)
在以下的例子中，只要没有特别说明，贴剂以如下方式制备。
1)将粘合剂层的各成分混合，涂布在剥离膜(经离型处理的PET膜)上。使之干燥，将DMSO去除至规定量，形成厚度100μm的粘合剂层(100g/m2)。
2)在粘合剂层上层叠支持体层，得到贴剂。将贴剂适宜地剪裁成适当的大小。
(支持体层的透湿度的测定)
在以下的例子中，所使用的支持体层的透湿度根据JIS Z0208，在40℃、90％RH的测定条件下测定。
(贴剂的粘合性的评价)
在以下的例子中，只要没有特别说明，贴剂的粘合性通过以下所示的180°剥离试验进行评价。
1)由贴剂准备1cm×5cm的试验片，在规定条件下保存规定时间。
2)从试验片移除剥离膜，将试验片贴附在不锈钢板上。
3)使用Instron型拉伸试验机，以30cm/分钟的速度从不锈钢板沿180°的方向撕下试验片，测定剥离力(gF/cm)。
4)由显示出稳定剥离的区间的剥离力的累积值，计算平均剥离力(gF/cm)。高的剥离力意味着优异的粘合性。
(贴剂的附着性的评价)
在以下的例子中，贴剂对皮肤的附着性通过以下所示的方法评价。将贴剂贴附于受验者的皮肤。24小时后，目测观察贴剂的附着程度。将贴剂面积的90％以上仍然附着于皮肤的状态的情况评价为“A”，将除此以外的情况评价为“B”。
(试验例1)
制备表1所示构成的贴剂(安慰剂贴剂)。表中，“PET膜”、“PET膜/PET无纺布”、“PU膜/PU无纺布”和“PET编织布”分别指：含有PET的膜、含有PET的膜与含有PET纤维的无纺布的层叠体、含有PU的膜与含有PU纤维的无纺布的层叠体、和含有PET的编织布。另外，表1中的橡胶系粘合剂是SIS嵌段共聚物与PIB的混合物，以19：7的质量比含有SIS嵌段共聚物和PIB。作为“PET编织布”，使用透湿度为5667g/m2·24小时、纵向的50％模量为3.9N/50mm、横向的50％模量为3.4N/50mm的PET编织布(在以下的例子中也相同)。将贴剂以支持体层朝上、剥离膜朝下的方式配置在30℃、65％RH的培养箱内进行保存。24小时后，从贴剂提取DMSO，通过GC进行定量。该保存条件是模拟将贴剂贴附于皮肤24小时时的环境的条件。
结果示于表1、图1和图2。支持体层的透湿度为400g/m2·24小时以上的参考例3和4的贴剂与支持体层的透湿度小于400g/m2·24小时的参考例1和2的贴剂相比，保存24小时后的DMSO浓度大幅下降。可见，对于具有透湿度高的支持体层的贴剂来说，存在以下关系：粘合剂层中的DMSO浓度的下降速度高(图1)，DMSO浓度的半衰期短(图2)。
另外，评价在相同条件下保存24小时的贴剂的粘合性。结果示于表1。支持体层的透湿度为400g/m2·24小时以上的参考例3和4的贴剂与支持体层的透湿度小于400g/m2·24小时的参考例1和2的贴剂相比，保存24小时后的粘合性(剥离力)良好。
进而，评价表1所示构成的贴剂的24小时后的附着性。结果示于表1。支持体层的透湿度为400g/m2·24小时以上的参考例3和4的贴剂的贴附24小时后的附着性良好。
[表1]
(试验例2)
制备表2所示构成的贴剂。表2中的橡胶系粘合剂是SIS嵌段共聚物与PIB的混合物，以19：7的质量比含有SIS嵌段共聚物和PIB。通过根据ASTM D2979的探针粘性试验方法在以下条件下测得的探针粘性值来评价实施例2、7～9的贴剂的粘合性。高的探针粘性值意味着优异的粘合性。
试验机：粘性试验机(Rhesca)
探针部尖端材质：不锈钢
粘接面的直径：5mm
拉离速度：2mm/秒
粘接负载：200gF/cm2
粘接时间：1秒
另外，将实施例1～15和比较例1～3的贴剂各一片分别贴附在健康成人男性的腰背部，评价24小时后的附着性。结果示于表2。支持体层的透湿度为400g/m2·24小时以上的实施例1～15的贴剂的贴附24小时后的附着性良好。
进而，将实施例2的贴剂以支持体层朝上的方式配置在30℃、65％RH的培养箱内进行保存。经过24小时后，通过GC对粘合剂层中的DMSO浓度(质量％)进行定量，调查DMSO浓度的变化。经过24小时后的DMSO浓度相对于粘合剂层的总质量，为1.2质量％，且其相对于初始(保存前)的DMSO浓度100％，为33％。由DMSO浓度的变化计算出的DMSO浓度的下降速度为0.1质量％/小时，半衰期为15小时。
[表2]
(试验例3)
制备表3所示构成的贴剂。对表3所示构成的贴剂，采用与试验例2同样的方法测定探针粘性值，评价粘合性。表3中的橡胶系粘合剂是SIS嵌段共聚物与PIB的混合物，以19：7的质量比含有SIS嵌段共聚物和PIB。表3中的“橡胶/聚酯布”是指经橡胶组合物涂布的聚酯的布。实施例16的贴剂中的PU膜(透湿度786g/m2·24小时)以及实施例17、19和20的贴剂中的PU膜(透湿度8408g/m2·24小时)分别为3M公司的“3MCoTran 9701Backing”和“3MCoTran 9700”。
对实施例16～19以及比较例4和5的贴剂，评价24小时后的附着性。结果示于表3。另外，将这些实施例和比较例的贴剂以支持体层朝上的方式配置在30℃、65％RH的培养箱内进行保存。经过24小时后，通过GC对粘合剂层中的DMSO浓度(质量％)进行定量，调查DMSO浓度的变化。结果示于表3。支持体层的透湿度为400g/m2·24小时以上的实施例16～19的贴剂的贴附24小时后的附着性良好。
[表3]

Claims (7)

1.贴剂，其具备支持体层和层叠在支持体层上的粘合剂层，
支持体层的透湿度为400g/m2·24小时以上，
粘合剂层含有药物、二甲亚砜和粘合剂。
2.权利要求1所述的贴剂，其中，支持体层的透湿度为750g/m2·24小时以上。
3.权利要求1所述的贴剂，其中，支持体层的透湿度为2000g/m2·24小时以上。
4.权利要求1至3任一项所述的贴剂，其中，粘合剂层含有选自橡胶系粘合剂、丙烯酸系粘合剂和有机硅系粘合剂中的至少1种粘合剂。
5.权利要求1至3任一项所述的贴剂，其中，粘合剂层含有苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
6.权利要求1至5任一项所述的贴剂，其中，药物是选自酮洛芬、双氯芬酸钠和吲哚美辛中的1种以上药物。
7.权利要求6所述的贴剂，其中，粘合剂层含有有机酸。
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