CN110088120A - 转谷氨酰胺酶的抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为转谷酰胺酶的新抑制剂的式(I)的化合物，用于生产本发明化合物的方法，它包括所述发明化合物的药物组合物及其在预防和治疗与转谷酰胺酶效果的疾病中的用途。

Description

转谷氨酰胺酶的抑制剂
本发明涉及转谷氨酰胺酶的新抑制剂或新可逆抑制剂、它们合成的方法以及它们用于预防和治疗与转谷氨酰胺酶相关的疾病的用途。
发明背景
转谷氨酰胺酶是转移酶类的组成部分，根据EC命名法，它们被正确地命名为“蛋白质-谷氨酰胺：胺γ-谷氨酰转移酶”(EC 2.3.2.13)。它们连接氨基酸赖氨酸的ε-氨基和氨基酸谷氨酰胺的γ-谷氨酰基，形成异肽键，同时释放氨。在不存在适合的胺和/或在某些条件下，可能发生谷氨酰胺的脱酰胺作用，产生相应的谷氨酸。
此外，转谷氨酰胺酶在许多治疗领域发挥重要作用，如心血管疾病(血栓形成和动脉粥样硬化)，自身免疫性疾病(乳糜泻，Duhring-Brocq病，谷蛋白共济失调)，神经变性疾病(阿尔茨海默病，帕金森病，亨廷顿病)，皮肤病(鱼鳞病，牛皮癣，痤疮)以及伤口愈合和炎性疾病(例如组织纤维化)(J.M.Wodzinska，Mini-Reviews in medical chemistry，2005，5，279-292)。
然而，谷蛋白不耐症乳糜泻是最重要的适应症之一。乳糜泻的特征在于小肠粘膜的慢性炎症。在易感患者中，肠内上皮在摄入含谷蛋白的食物后被连续破坏，导致营养物质的吸收减少，这再次对受影响的患者产生巨大影响，并且例如与体重减轻，贫血，腹泻，恶心，食欲不振和疲劳等症状相关。由于这些发现，对开发用于治疗乳糜泻以及与组织转谷氨酰胺酶(转谷氨酰胺酶2，TG2)相关的其他疾病的药物有很大的需求。组织转谷氨酰胺酶是发病过程中的关键要素。内源性酶催化小肠粘膜中谷蛋白/麦醇溶蛋白的脱酰胺作用，从而引发炎症应当。因此，组织转谷氨酰胺酶的抑制剂适合用作药物的活性剂。
组织转谷氨酰胺酶抑制剂的另一组非常重要的适应症是纤维变性疾病。纤维变性疾病的特征在于交联的胞外基质蛋白的蓄积。糖尿病性肾病，囊性纤维化，特发性肺纤维化，肾纤维化以及肝纤维化属于用所公开的化合物解决的最重要的纤维变性疾病。
人转谷氨酰胺酶家族由八个成员组成，其催化不同底物蛋白质之间“交联”或异肽键的独特形成。由于凝血因子XIII(FXIII，F13)是影响血块成熟和沉积的主要因素，因此该酶被视为在甚至更低剂量的血块裂解剂，甚至还在血栓预防下可能实现更安全和更有效的溶栓的适合靶标。
凝血因子XIII(EC 2.3.2.13)，也称为血浆转谷氨酰胺酶或纤维蛋白稳定因子(FSF)具有稳定纤维蛋白血块的独特功能。在γ-链与随后的纤维蛋白的α-链之间酶促导入共价交联提供了机械稳定性并调节了粘弹性。
此外，血浆转谷氨酰胺酶用抗纤维蛋白溶解因子、特别是用α2-抗纤维蛋白溶酶修饰血块。几十年来，由于独特的作用模式，因子XIII被视为某些风险患者中抗凝血的适合靶标。具有直接作用阻断剂的靶向因子XIIIa不会损害凝血酶水平或血小板活性，从而避免严重出血发作。
此外，特异性抑制剂在预防动脉粥样硬化方面可能对患者有益。到目前为止，几乎没有描述因子XIIIa抑制剂。例如，报道了来源于巨型亚马逊水蛭Haementeria ghilianii的唾液腺的66个氨基酸的肽[Finney等人Biochem.J.1997，324，pp.797-805]。此外，制药公司Merck Sharp和Dohme开发了一组靶向因子XIII的小分子硫代咪唑阻滞剂[Freund等人Biochemistry(1994)，33，10109-10119]。
然而，其他转谷氨酰胺酶也可被视为药物开发的靶标。例如，TG6在神经元组织中表达。因此，TG6抑制剂可以解决以脑组织中的胞内或胞外交联和不溶性蛋白质聚集体为特征的神经变性疾病。
由于TG1、TG3和TG5在皮肤中表达，所以所述酶的抑制剂可用于调节失调的转谷氨酰胺酶活性以治疗某些皮肤病。抑制皮肤表达的转谷氨酰胺酶可以调节皮肤结构(“抗衰老”)并改善皮肤状况，如痤疮或疤痕形成。
转谷氨酰胺酶的不可逆抑制剂由本申请人开发，但这些弹头(例如迈克尔-受体如乙烯基酯)的内在反应性可能导致药物不良反应。众所周知，亲电子弹头可以与生物亲核体如硫醇反应。与脱靶的非特异性反应可引起严重的副作用并引发某些免疫反应。一个例子是从更一般的角度来看不利于这类化合物的特应性体质的药物相关毒性。此外，已经描述了不可逆作用化合物或代谢物对组织的直接损害。通过反应性物质对蛋白质进行半抗原化也可以引发免疫应答。通常，肝脏受到这类不良反应侵害。
因此，如果可逆地抑制转谷氨酰胺酶，则是有利的。
本发明的目的是提供转谷氨酰胺酶的新的、最可能可逆的抑制剂和合成所述抑制剂的方法以及这些抑制剂的几种用途。
通过独立权利要求的技术教导实现了所述的目的。根据从属权利要求、说明书和实施例，本发明的其他有利实施方案、方面和细节是明显的。
令人惊奇的是，已发现具有本说明书公开的化学弹头的可逆抑制剂有效地抑制转谷氨酰胺酶，包括被称为转谷氨酰胺酶2或TG2的组织转谷氨酰胺酶和也被称为凝血因子XIII的血浆转谷氨酰胺酶。本说明书的这些术语是同义词。然而，根据各自的骨架的不同，弹头还涉及其他人转谷氨酰胺酶，如TG1，TG3，TG4，TG5，TG6和TG7或来自其他物种如动物或微生物的转谷氨酰胺酶。
优选地，这种化学弹头部分特别选自醛(包括所谓的掩蔽醛)，酮，α-酮醛，α-酮酮，α-酮酸，α-酮酯和α-酮酰胺以及卤代甲基酮。本发明化合物最可能作为转谷氨酰胺酶的可逆抑制剂起作用。
因此，本发明涉及式(I)的化合物：
其中
n是选自1、2或3的整数；
W表示
R2表示-H、-R1、-OR1、-NH2、-NH(R1)、-NH(OR1)、-N(R1)(R3)；
R1和R3彼此独立地表示-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(C2H5)2、-CH2CH(C2H5)2、-C(CH3)3、-CH2-C(CH3)3、-环-C3H5、-环-C4H7、-环-C5H9、-环-C6H11、-CH2-环-C3H5、-CH2-环-C4H7、-CH2-环-C5H9、-CH2-环-C6H11、-Ph、-CH2-Ph、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2S(O)2-(4-甲基-苯基)、 或
-N(R1)(R3)形成
ZN表示EN-、EN-ASN1-、EN-ASN2-ASN1-、EN-ASN3-ASN2-ASN1-或EN-ASN4-ASN3-ASN2-ASN1-；
ZC表示-EC、-ASC1-EC、-ASC1-ASC2-EC、-ASC1-ASC2-ASC3-EC、-ASC1-ASC2-ASC3-ASC4-EC、-ASC1-ASC2-ASC3-ASC4-ASC5-EC、-ASC1-ASC2-ASC3-ASC4-ASC5-ASC6-EC、-ASC1-ASC2-ASC3-ASC4-ASC5-ASC6-ASC7-EC、-ASC1-ASC2-ASC3-ASC4-ASC5-ASC6-ASC7-ASC8-EC；
ASC1-ASC8和ASN1-ASN4彼此独立地选自：
条件是ASN1不是且ASN2不是
EC选自C末端基团，其选自：-OR8、-NR9R10、-NHSO2R11、-O-L1-R8、-O-L1-O-R8、-NH-L1-O-R8、-NH-L1-NR9R10、-NHSO2-L1-R11、
EN选自N末端基团，其选自：-H、-COCF3、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-CH(C2H5)2、-C4H9、-C5H11、-C6H13、-CH2-CH(CH3)2、-CH2-CH(C2H5)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-CH2-C(CH3)3、-环-C3H5、-环-C4H7、-环-C5H9、-环-C6H11、-CH2-环-C3H5、-CH2-环-C4H7、-CH2-环-C5H9、-CH2-环-C6H11、-Ph、-CH2-Ph、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-CH2-CH＝CH2、-CH2-C≡CH、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-COCH(CH3)2、-COCH(C2H5)2、-COC4H9、-COC5H11、-COC6H13、-COCH2-CH(CH3)2、-COCH2-CH(C2H5)2、-COCH(CH3)-C2H5、-COC(CH3)3、-COCH2-C(CH3)3、-CO-环-C3H5、-CO-环-C4H7、-CO-环-C5H9、-CO-环-C6H11、-COCH2-环-C3H5、-COCH2-环-C4H7、-COCH2-环-C5H9、-COCH2-环-C6H11、-COPh、-COCH2-Ph、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCH(CH3)2、-COOCH(C2H5)2、-COOC4H9、-COOC5H11、-COOC6H13、-COOCH2-CH(CH3)2、-COOCH2-CH(C2H5)2、-COOCH(CH3)-C2H5、-COOC(CH3)3、-COOCH2-C(CH3)3、-COO-环-C3H5、-COO-环-C4H7、-COO-环-C5H9、-COO-环-C6H11、-COOCH2-环-C3H5、-COOCH2-环-C4H7、-COOCH2-环-C5H9、-COOCH2-环-C6H11、-COOPh、-COOCH2-Ph、
条件是当ZN是EN且ZC是EC时，EC不是-OR8和/或EN不是-H，
R4、R5和R6彼此独立地表示：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-环-C3H5、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-O-环-C3H5、-CF3、-CF2CF3、-OCHF2、-OCF3、-OCF2CF3、-OH、-CN、-CHO、-COCH3、-COCH2CH3、-COCH(CH3)2、-COCH2F、-COCH2Cl、-COCF3、-COCCl3、-CO2H、-CO2Me、-CO2CH2CH3、-CO2CH(CH3)2、-OCOCH3、-OCOCH2CH3、-OCOCH(CH3)2、-OCOCF3、-OCOCCl3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-NHCH(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NH-环-C3H5、-NHCOCH3、-NHCOCF3、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH(CH3)2、-S-环-C3H5、-SOCH3、-SOCF3、-SO2CH3、-SO2CF3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SO2NHCH2CH3、-SO2NHCH(CH3)2、-SO2NH-环-C3H5、-SO2N(CH2CH3)2，或
R4和R5或R5和R6一起形成如下5或6元环：
R7表示-H、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2或-CH2NHCONH2；
R8、R9、R10和R11彼此独立地表示：-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH(C2H5)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2-CH(C2H5)2、-C4H9、-C5H11、-C6H13、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-CH2-C(CH3)3、
R12-R29彼此独立地表示-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-环-C3H5、-CH2-环-C3H5、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OC4H9、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-OC2F5、-OCH2OCH3、-O-环-C3H5、-OCH2-环-C3H5、-O-C2H4-环-C3H5、-CHO、-COCH3、-COCF3、-COC2H5、-COC3H7、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-OOC-CH3、-OOC-CF3、-OOC-C2H5、-OOC-C3H7、-OOC-CH(CH3)2、-OOC-C(CH3)3、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NHCH(CH3)2、-NHC(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(C3H7)2、-N[CH(CH3)2]2、-N[C(CH3)3]2、-NHCOCH3、-NHCOCF3、-NHCOC2H5、-NHCOC3H7、-NHCOCH(CH3)2、-NHCOC(CH3)3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHC2H5、-CONHC3H7、-CONHCH(CH3)2、-CONH-环-C3H5、-CONHC(CH3)3、-CON(CH3)2、-CON(C2H5)2、-CON(C3H7)2、-CON[CH(CH3)2]2、-CON[C(CH3)3]2、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NHC2H5、-SO2NHC3H7、-SO2NHCH(CH3)2、-SO2NH-环-C3H5、-SO2NHC(CH3)3、-SO2N(CH3)2、-SO2N(C2H5)2、-SO2N(C3H7)2、-SO2N[CH(CH3)2]2、-SO2N[C(CH3)3]2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-NHSO2C2H5、-NHSO2C3H7、-NHSO2CH(CH3)2、-NHSO2C(CH3)3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH、-Ph、-O-Ph、-O-CH2-Ph、
或R12和R13、R13和R14、R24和R25、R25和R26、R27和R28、R28和R29可以一起形成如下5元环或6元环，此时R12-R14、R24-R29在6元环上被取代；
RN,彼此独立地表示-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-环-C3H5、-CH2-环-C3H5、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-CH2-CH＝CH2、-CH2-C≡CH、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、
RN1-RN4彼此独立地表示-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-环-C3H5、-CH2-环-C3H5、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-CH2-CH＝CH2、-CH2-C≡CH、-CH2Ph、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3或-COOCH2Ph；
L1-L8彼此独立地表示共价键、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)2-、-CO-、-SO-、-SO2-、
L9和L10彼此独立地为：共价键、-CH2-、-CH2CH2-、-CO-、-CH2CO-、-COCH2-、-CO-CH＝CH-、-COO-、-O-CO-、-CH2CO2-、-CO2CH2-、-CONH-、-NHCO-、-CH2CONH-、-CONHCH2-、-CSNH-、-NHCS-、-SO2-、-SO2CH2-、-SO2NH-或-SO2NHCH2-；
及其非对映异构体、对映异构体、非对映异构体混合物、对映异构体混合物、外消旋体、前药、溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐。
优选式(I)的化合物：
其中
n是1、2或3的整数；
W表示
R2表示-H、-R1、-OR1、-NH2、-NH(R1)、-NH(OR1)、-N(R1)(R3)；
R1和R3彼此独立地表示-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(C2H5)2、-CH2CH(C2H5)2、-C(CH3)3、-CH2-C(CH3)3、-环-C3H5、-环-C4H7、-环-C5H9、-环-C6H11、-CH2-环-C3H5、-CH2-环-C4H7、-CH2-环-C5H9、-CH2-环-C6H11、-Ph、-CH2-Ph、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2S(O)2-(4-甲基-苯基)、
ZN表示EN-、EN-ASN1-、EN-ASN2-ASN1-、EN-ASN3-ASN2-ASN1-或EN-ASN4-ASN3-ASN2-ASN1-；
ZC表示-EC、-ASC1-EC、-ASC1-ASC2-EC、-ASC1-ASC2-ASC3-EC、-ASC1-ASC2-ASC3-ASC4-EC、-ASC1-ASC2-ASC3-ASC4-ASC5-EC或-ASC1-ASC2-ASC3-ASC4-ASC5-ASC6-EC；
ASN1和ASN2彼此独立地选自：
ASC1-ASC5和ASN3彼此独立地选自：
EC选自C末端基团，其选自：-OR8、-NR9R10、-NHSO2R11、-O-L1-R8、-O-L1-O-R8、-NH-L1-O-R8、-NH-L1-NR9R10、-NHSO2-L1-R11、
EN选自N末端基团，其选自：-H、-COCF3、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-CH(C2H5)2、-C4H9、-C5H11、-C6H13、-CH2-CH(CH3)2、-CH2-CH(C2H5)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-CH2-C(CH3)3、-环-C3H5、-环-C4H7、-环-C5H9、-环-C6H11、-CH2-环-C3H5、-CH2-环-C4H7、-CH2-环-C5H9、-CH2-环-C6H11、-Ph、-CH2-Ph、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-CH2-CH＝CH2、-CH2-C≡CH、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-COCH(CH3)2、-COCH(C2H5)2、-COC4H9、-COC5H11、-COC6H13、-COCH2-CH(CH3)2、-COCH2-CH(C2H5)2、-COCH(CH3)-C2H5、-COC(CH3)3、-COCH2-C(CH3)3、-CO-环-C3H5、-CO-环-C4H7、-CO-环-C5H9、-CO-环-C6H11、-COCH2-环-C3H5、-COCH2-环-C4H7、-COCH2-环-C5H9、-COCH2-环-C6H11、-COPh、-COCH2-Ph、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCH(CH3)2、-COOCH(C2H5)2、-COOC4H9、-COOC5H11、-COOC6H13、-COOCH2-CH(CH3)2、-COOCH2-CH(C2H5)2、-COOCH(CH3)-C2H5、-COOC(CH3)3、-COOCH2-C(CH3)3、-COO-环-C3H5、-COO-环-C4H7、-COO-环-C5H9、-COO-环-C6H11、-COOCH2-环-C3H5、-COOCH2-环-C4H7、-COOCH2-环-C5H9、-COOCH2-环-C6H11、-COOPh、-COOCH2-Ph、
条件是当ZN是EN且ZC是EC时，EC不是-OR8，和/或EN不是-H，
R4、R5和R6彼此独立地表示：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-环-C3H5、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-O-环-C3H5、-CF3、-CF2CF3、-OCHF2、-OCF3、-OCF2CF3、-OH、-CN、-CHO、-COCH3、-COCH2CH3、-COCH(CH3)2、-COCH2F、-COCH2Cl、-COCF3、-COCCl3、-CO2H、-CO2Me、-CO2CH2CH3、-CO2CH(CH3)2、-OCOCH3、-OCOCH2CH3、-OCOCH(CH3)2、-OCOCF3、-OCOCCl3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-NHCH(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NH-环-C3H5、-NHCOCH3、-NHCOCF3、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH(CH3)2、-S-环-C3H5、-SOCH3、-SOCF3、-SO2CH3、-SO2CF3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SO2NHCH2CH3、-SO2NHCH(CH3)2、-SO2NH-环-C3H5、-SO2N(CH2CH3)2，或
R7表示-H、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2或-CH2NHCONH2；
R8、R9、R10和R11彼此独立地表示：-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH(C2H5)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2-CH(C2H5)2、-C4H9、-C5H11、-C6H13、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-CH2-C(CH3)3、
R12-R29彼此独立地表示-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-环-C3H5、-CH2-环-C3H5、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OC4H9、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-OC2F5、-OCH2OCH3、-O-环-C3H5、-OCH2-环-C3H5、-O-C2H4-环-C3H5、-CHO、-COCH3、-COCF3、-COC2H5、-COC3H7、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-OOC-CH3、-OOC-CF3、-OOC-C2H5、-OOC-C3H7、-OOC-CH(CH3)2、-OOC-C(CH3)3、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NHCH(CH3)2、-NHC(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(C3H7)2、-N[CH(CH3)2]2、-N[C(CH3)3]2、-NHCOCH3、-NHCOCF3、-NHCOC2H5、-NHCOC3H7、-NHCOCH(CH3)2、-NHCOC(CH3)3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHC2H5、-CONHC3H7、-CONHCH(CH3)2、-CONH-环-C3H5、-CONHC(CH3)3、-CON(CH3)2、-CON(C2H5)2、-CON(C3H7)2、-CON[CH(CH3)2]2、-CON[C(CH3)3]2、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NHC2H5、-SO2NHC3H7、-SO2NHCH(CH3)2、-SO2NH-环-C3H5、-SO2NHC(CH3)3、-SO2N(CH3)2、-SO2N(C2H5)2、-SO2N(C3H7)2、-SO2N[CH(CH3)2]2、-SO2N[C(CH3)3]2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-NHSO2C2H5、-NHSO2C3H7、-NHSO2CH(CH3)2、-NHSO2C(CH3)3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH、-Ph、-O-Ph和-O-CH2-Ph，
RN,彼此独立地表示-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-环-C3H5、-CH2-环-C3H5、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-CH2-CH＝CH2、-CH2-C≡CH、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、
RN1-RN4彼此独立地表示-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-环-C3H5、-CH2-环-C3H5、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-CH2-CH＝CH2、-CH2-C≡CH、-CH2Ph、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3或-COOCH2Ph；
L1-L8彼此独立地表示共价键、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)2-、-CO-、-SO-、-SO2-、
L9和L10彼此独立地为：共价键、-CH2-、-CH2CH2-、-CO-、-CH2CO-、-COCH2-、-CO-CH＝CH-、-COO-、-O-CO-、-CH2CO2-、-CO2CH2-、-CONH-、-NHCO-、-CH2CONH-、-CONHCH2-、-CSNH-、-NHCS-、-SO2-、-SO2CH2-、-SO2NH-或-SO2NHCH2-；
及其非对映固体、对映异构体、非对映异构体混合物、对映异构体混合物、外消旋体、前药、溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐。
优选式(IV)的化合物
其中
n、R1、R3、ZC和ZN具有如本申请中所定义的含义，在式(IV)中，R3最优选为氢。
按照与化合物E18类似的方式，制备化合物E18a-E18k，且全部化合物显示与E18100-500nM类似的对TG2的抑制的IC50值。
化合物编号 R<sup>1</sup> R<sup>2</sup>
E18 -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> -NH(R<sup>1</sup>)
E18a -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> -NH(R<sup>1</sup>)
E18b -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> -NH(R<sup>1</sup>)
E18c -CH<sub>2</sub>CH(C<sub>2</sub>H<sub>5</sub>)<sub>2</sub> -NH(R<sup>1</sup>)
E18d -环-C<sub>5</sub>H<sub>9</sub> -NH(R<sup>1</sup>)
E18e -环-C<sub>6</sub>H<sub>11</sub> -NH(R<sup>1</sup>)
E18f -CH<sub>2</sub>-环-C<sub>3</sub>H<sub>5</sub> -NH(R<sup>1</sup>)
E18g -CH<sub>2</sub>-环-C<sub>6</sub>H<sub>11</sub> -NH(R<sup>1</sup>)
E18h -CH<sub>2</sub>-C(CH<sub>3</sub>)<sub>3</sub> -NH(R<sup>1</sup>)
E18i -CH(C<sub>2</sub>H<sub>5</sub>)<sub>2</sub> -NH(R<sup>1</sup>)
E18j -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> -NH(R<sup>1</sup>)
E18k -CH(CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub> -NH(R<sup>1</sup>)
按照与化合物E78类似的方式，制备化合物E78a-E78c，且全部化合物显示与E78250-550nM类似的对TG2的抑制的IC50值。
化合物编号 R<sup>1</sup> R<sup>2</sup>
E78 -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>OCH<sub>3</sub> -OR<sup>1</sup>
E78a -CH<sub>2</sub>OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> -OR<sup>1</sup>
E78b -CH<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>OCH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub> -OR<sup>1</sup>
E78c -CH<sub>2</sub>OCH<sub>3</sub> -OR<sup>1</sup>
按照与化合物E40类似的方式，制备化合物E40a-E40i，且全部化合物显示与E40300-700nM类似的对TG2的抑制的IC50值。
优选式(V)的化合物
其中
EN选自N末端基团，其选自：-COCF3、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-CH(C2H5)2、-C4H9、-C5H11、-C6H13、-CH2-CH(CH3)2、-CH2-CH(C2H5)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-CH2-C(CH3)3、-环-C3H5、-环-C4H7、-环-C5H9、-环-C6H11、-CH2-环-C3H5、-CH2-环-C4H7、-CH2-环-C5H9、-CH2-环-C6H11、-Ph、-CH2-Ph、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-CH2-CH＝CH2、-CH2-C≡CH、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-COCH(CH3)2、-COCH(C2H5)2、-COC4H9、-COC5H11、-COC6H13、-COCH2-CH(CH3)2、-COCH2-CH(C2H5)2、-COCH(CH3)-C2H5、-COC(CH3)3、-COCH2-C(CH3)3、-CO-环-C3H5、-CO-环-C4H7、-CO-环-C5H9、-CO-环-C6H11、-COCH2-环-C3H5、-COCH2-环-C4H7、-COCH2-环-C5H9、-COCH2-环-C6H11、-COPh、-COCH2-Ph、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCH(CH3)2、-COOCH(C2H5)2、-COOC4H9、-COOC5H11、-COOC6H13、-COOCH2-CH(CH3)2、-COOCH2-CH(C2H5)2、-COOCH(CH3)-C2H5、-COOC(CH3)3、-COOCH2-C(CH3)3、-COO-环-C3H5、-COO-环-C4H7、-COO-环-C5H9、-COO-环-C6H11、-COOCH2-环-C3H5、-COOCH2-环-C4H7、-COOCH2-环-C5H9、-COOCH2-环-C6H11、-COOPh、-COOCH2-Ph、
且n、L9、R2、R24-R28、RN3、RN4和ZC具有如本申请中所定义的含义。
优选地，EC选自C末端基团，其选自：-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH2CH3)2、-NHCH2CH2CH3、-N(CH2CH2CH3)2、
优选地，EN选自N末端基团，其选自：-H、-COCF3、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-CH(C2H5)2、-C4H9、-C5H11、-C6H13、-CH2-CH(CH3)2、-CH2-CH(C2H5)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-CH2-C(CH3)3、-环-C3H5、-环-C4H7、-环-C5H9、-环-C6H11、-CH2-环-C3H5、-CH2-环-C4H7、-CH2-环-C5H9、-CH2-环-C6H11、-Ph、-CH2-Ph、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-CH2-CH＝CH2、-CH2-C≡CH、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-COCH(CH3)2、-COCH(C2H5)2、-COC4H9、-COC5H11、-COC6H13、-COCH2-CH(CH3)2、-COCH2-CH(C2H5)2、-COCH(CH3)-C2H5、-COC(CH3)3、-COCH2-C(CH3)3、-CO-环-C3H5、-CO-环-C4H7、-CO-环-C5H9、-CO-环-C6H11、-COCH2-环-C3H5、-COCH2-环-C4H7、-COCH2-环-C5H9、-COCH2-环-C6H11、-COPh、-COCH2-Ph、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCH(CH3)2、-COOCH(C2H5)2、-COOC4H9、-COOC5H11、-COOC6H13、-COOCH2-CH(CH3)2、-COOCH2-CH(C2H5)2、-COOCH(CH3)-C2H5、-COOC(CH3)3、-COOCH2-C(CH3)3、-COO-环-C3H5、-COO-环-C4H7、-COO-环-C5H9、-COO-环-C6H11、-COOCH2-环-C3H5、-COOCH2-环-C4H7、-COOCH2-环-C5H9、-COOCH2-环-C6H11、-COOPh、-COOCH2-Ph、
优选地，R4、R5和R6彼此独立地表示：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-环-C3H5、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-O-环-C3H5、-CF3、-OCHF2、-OCF3、-OH、-CN、-CHO、-COCH3、-COCH2CH3、-COCH(CH3)2、-COCH2F、-COCH2Cl、-COCF3、-CO2Me、-CO2CH2CH3、-CO2CH(CH3)2、-OCOCH3、-OCOCF3、-OCOCCl3、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NH-环-C3H5、-NHCOCH3、-NHCOCF3、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SO2NHCH2CH3、-SO2NHCH(CH3)2或-SO2NH-环-C3H5。
优选地，R7表示-H或-CH2CH2CO2H。
术语“前药”描述了根据通式(I)-(XIV-2)之一的化合物，其中所述化合物包含至少一个羧酸酯基团，其通过本领域技术人员通常已知的其余部分进行修饰，以这种方式，化合物的羧酸酯基团在生理条件下释放和/或至少一个用本领域技术人员通常知晓的其余部分修饰的羟基修饰的羟基，以这种方式，本发明的化合物的羟基在生理条件下释放。
由于在C-末端侧特别选择的取代基EC和根据本发明的本发明化合物的N-末端侧的取代基EN，可以非常精确地调节空间维数，使得所需靶分子的结合袋可以通过高度匹配的测量来解决。
令人惊讶的是，发现本发明化合物可逆地结合转谷氨酰胺酶并有效地抑制转谷氨酰胺酶。亲电子弹头可以与转谷氨酰胺酶的活性位点中的高亲核性硫醇反应。因此，发现与非目的靶标的潜在非特异性反应减少。可以预期，作为可逆转谷氨酰胺酶抑制剂的本发明化合物可以比不可逆转谷氨酰胺酶抑制剂具有更低的毒性。
优选的，ASN1是选自如下的氨基酸：
优选的，ASN2是选自如下的氨基酸：
优选的，ASC1-ASC4彼此独立地选自：
优选的，ASC5选自：
优选的，ASC6-ASC8彼此独立地选自：
按照与化合物E34类似的方式，制备了化合物E34a-E34h，并且全部化合物显示与E34类似的对TG2的抑制作用，IC50值在150至580nM的范围内。
在下式(II-I)-(XIV-2)的定义中，使用术语ZC1-ZC5和ZN1-ZN3，且将它们定义如下：
ZC1表示-EC、-ASC2-EC、-ASC2-ASC3-EC、-ASC2-ASC3-ASC4-EC、-ASC2-ASC3-ASC4-ASC5-EC、-ASC2-ASC3-ASC4-ASC5-ASC6-EC、-ASC2-ASC3-ASC4-ASC5-ASC6-ASC7-EC或-ASC2-ASC3-ASC4-ASC5-ASC6-ASC7-ASC8-EC；
ZC2表示-EC、-ASC3-EC、-ASC3-ASC4-EC、-ASC3-ASC4-ASC5-EC、-ASC3-ASC4-ASC5-ASC6-EC、-ASC3-ASC4-ASC5-ASC6-ASC7-EC或-ASC3-ASC4-ASC5-ASC6-ASC7-ASC8-EC，
ZC3表示-EC、-ASC4-EC、-ASC4-ASC5-EC、-ASC4-ASC5-ASC6-EC、-ASC4-ASC5-ASC6-ASC7-EC或-ASC4-ASC5-ASC6-ASC7-ASC8-EC；
ZC4表示-EC、-ASC5-EC、-ASC5-ASC6-EC、-ASC5-ASC6-ASC7-EC或-ASC5-ASC6-ASC7-ASC8-EC；
ZC5表示-EC、-ASC6-EC、-ASC6-ASC7-EC或-ASC6-ASC7-ASC8-EC；
ZN1表示EN-、EN-ASN2-、EN-ASN3-ASN2或EN-ASN4-ASN3-ASN2-；
ZN2表示EN-、EN-ASN3或EN-ASN4-ASN3；且
ZN3表示EN-或EN-ASN4-。
优选地，所述化合物具有式(II-1)-(II-5)的任意一个：
其中
ZC2表示-EC、-ASC3-EC、-ASC3-ASC4-EC、-ASC3-ASC4-ASC5-EC、-ASC3-ASC4-ASC5-ASC6-EC、-ASC3-ASC4-ASC5-ASC6-ASC7-EC或-ASC3-ASC4-ASC5-ASC6-ASC7-ASC8-EC；优选地，ZC2是-EC、-ASC3-EC或-ASC3-ASC4-EC；且
ZN表示EN-、EN-ASN1-、EN-ASN2-ASN1-、EN-ASN3-ASN2-ASN1-；或EN-ASN4-ASN3-ASN2-ASN1-；
优选地，ZN是EN-或EN-ASN1-；且
EC、EN、n、ASC3-ASC8、ASN1-ASN4和W具有与如式(I)中所定义的相同含义。
更优选具有式(III-1)-(III-5)任意一个的化合物：
其中
ZC3表示-EC、-ASC4-EC、-ASC4-ASC5-EC、-ASC4-ASC5-ASC6-EC、-ASC4-ASC5-ASC6-ASC7-EC或-ASC4-ASC5-ASC6-ASC7-ASC8-EC；
优选地，ZC3是-EC或-ASC4-EC；且
ZN表示EN-、EN-ASN1-、EN-ASN2-ASN1-、EN-ASN3-ASN2-ASN1-；或EN-ASN4-ASN3-ASN2-ASN1-；
优选地，ZN是EN-或EN-ASN1-；且
EC、EN、n、ASC4-ASC8、ASN1-ASN4和W具有与如式(I)中所定义相同的含义；
优选地，ZC3是OCH3或NH2。
仍然优选具有式(III-6)的化合物：
其中
ZN1表示EN-或EN-ASN2-；
ZC2表示-EC、-ASC3-EC、-ASC3-ASC4-EC、-ASC3-ASC4-ASC5-EC、-ASC3-ASC4-ASC5-ASC6-EC、-ASC3-ASC4-ASC5-ASC6-ASC7-EC或-ASC3-ASC4-ASC5-ASC6-ASC7-ASC8-EC；且
ASC3-ASC8、ASN2、EC、EN、n和W具有与如式(I)中所定义的相同的含义。
仍然更优选具有式(VI-1)-(VI-5)的任意一个的化合物：
其中
ZN表示EN-、EN-ASN1-、
ZC3表示-EC、-ASC4-EC、-ASC4-ASC5-EC、-ASC4-ASC5-ASC6-EC；
R2表示-H、-OH、-OCH3、-NH2、-NHCH3或-N(CH3)2；且
ASC4-ASC6、ASN1、EC和EN具有与式(I)中所定义的相同的含义，优选地，ZN是乙酰基或苄氧羰基，和/或ZC3是OCH3或-NH2。
仍然更优选具有式(VII-3)-(VII-4)任意一个的化合物：
其中
ZN1表示EN-、EN-ASN2-、
ZC2表示-EC、-ASC3-EC、-ASC3-ASC4-EC、-ASC3-ASC4-ASC5-EC或-ASC3-ASC4-ASC5-ASC6-EC；
ASC3-ASC6、ASN2、EC和EN具有与如式(I)中所定义的相同的含义，优选地，ZN1是乙酰基，和/或ZC2是-ASC3-ASC4-ASC5-EC。
在上述定义的式(I)、(IV)、(V)，尤其在式(II-1)、(III-1)和(VI-1)中，脯氨酸骨架可以被脯氨酸类似物骨架替代。显而易见，具有脯氨酸类似物骨架的相应化合物具有与具有脯氨酸骨架的化合物相同或相似的生物活性。脯氨酸骨架可以被如下脯氨酸类似物骨架的任意一种替代：
在一个实施方案中，本发明涉及式(VIII)的化合物：
其中
ZC1表示-EC、-ASC2-EC、-ASC2-ASC3-EC、-ASC2-ASC3-ASC4-EC、-ASC2-ASC3-ASC4-ASC5-EC、-ASC2-ASC3-ASC4-ASC5-ASC6-EC、-ASC2-ASC3-ASC4-ASC5-ASC6-ASC7-EC或-ASC2-ASC3-ASC4-ASC5-ASC6-ASC7-ASC8-EC；且
ASC2-ASC8、EC、n、R4-R7、W和ZN具有与如式(I)中所定义的相同的含义。
最优选式(IX)的化合物
其中
ZC1表示-EC；且
R4-R7、W和ZN具有与如式(I)中所定义的相同的含义。
优选地，ZN表示EN-、EN-ASN1-；以及
EN选自N末端基团，其选自：-H、-COCF3、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-CH(C2H5)2、-C4H9、-C5H11、-C6H13、-CH2-CH(CH3)2、-CH2-CH(C2H5)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-CH2-C(CH3)3、-环-C3H5、-环-C4H7、-环-C5H9、-环-C6H11、-CH2-环-C3H5、-CH2-环-C4H7、-CH2-环-C5H9、-CH2-环-C6H11、-Ph、-CH2-Ph、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-CH2-CH＝CH2、-CH2-C≡CH、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-COCH(CH3)2、-COCH(C2H5)2、-COC4H9、-COC5H11、-COC6H13、-COCH2-CH(CH3)2、-COCH2-CH(C2H5)2、-COCH(CH3)-C2H5、-COC(CH3)3、-COCH2-C(CH3)3、-CO-环-C3H5、-CO-环-C4H7、-CO-环-C5H9、-CO-环-C6H11、-COCH2-环-C3H5、-COCH2-环-C4H7、-COCH2-环-C5H9、-COCH2-环-C6H11、-COPh、-COCH2-Ph、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCH(CH3)2、-COOCH(C2H5)2、-COOC4H9、-COOC5H11、-COOC6H13、-COOCH2-CH(CH3)2、-COOCH2-CH(C2H5)2、-COOCH(CH3)-C2H5、-COOC(CH3)3、-COOCH2-C(CH3)3、-COO-环-C3H5、-COO-环-C4H7、-COO-环-C5H9、-COO-环-C6H11、-COOCH2-环-C3H5、-COOCH2-环-C4H7、-COOCH2-环-C5H9、-COOCH2-环-C6H11、-COOPh、-COOCH2-Ph、
优选地，R4、R5和R6彼此独立地表示：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-环-C3H5、-OCH3、-CF3、-OCF3、-OH、-CN、-COCH3、-CO2H、-CO2Me、-OCOCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOCF3、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、-SO2NH2、-SO2NHCH3或-SO2N(CH3)2；
优选地，R7表示-H或-CH2CH2CO2H，
优选地，ZC1表示EC和EC选自C末端基团，其选自：-OH、-OCH3、-OC2H5、-OC2H4-OCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-NHCH2-OCH3、-NHCH2N(CH3)2、-NHSO2CH3、-NHSO2C2H5、
因此，本发明的一个实施方案涉及式(IX)的化合物，其中
W表示
ZC1表示-EC或-ASC2-EC；
ZN表示EN-或EN-ASN1-；且
R4、R5和R6彼此独立地表示：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-环-C3H5、-OCH3、-CF3、-OCF3、-OH、-CN、-COCH3、-CO2H、-CO2Me、-OCOCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOCF3、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、-SO2NH2、-SO2NHCH3或-SO2N(CH3)2。
优选地，R7表示-H或-CH2CH2CO2H，
本发明的一个实施方案涉及如下式(X-1)-(X-3)的化合物；
其中
ZC2表示-EC或-ASC3-EC；且
ASC3、EC、n、R4-R7、ZN和W具有与如式(I)中所定义的相同的含义。
更优选式(XI-3)的化合物：
其中
ZC1表示-EC；
ZN表示EN-或EN-ASN1-；
R2表示-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-环-C3H5、-Ph、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-环-C3H5、-NH-CH2Ph、-NC(CH3)3、-NH-C5H11、-NHCH2OCH3、-NHCH2CH2OCH3、-NHCH2COOCH3、-NH-OCH2-环-C5H9；且
R4、R5和R6彼此独立地表示：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-环-C3H5、-OCH3、-CF3、-OCF3、-OH、-CN、-COCH3、-CO2H、-CO2Me、-OCOCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOCF3、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、-SO2NH2、-SO2NHCH3或-SO2N(CH3)2。
R7表示-H或-CH2CH2CO2H；以及
ASN1、EC和EN具有与如式(I)中所定义的相同的含义。
仍然更优选式(XI-6)的化合物
其中
R2表示-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-环-C3H5、-Ph、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-环-C3H5、-NH-CH2Ph、-NC(CH3)3、-NH-C5H11、-NHCH2OCH3、-NHCH2CH2OCH3、-NHCH2COOCH3、-NH-OCH2-环-C5H9；且
EC表示
EN选自N末端基团，其选自：-H、-COCH3、-COCF3、
优选式(XII)的化合物：
其中
n是选自1、2或3的整数；
W表示
R2表示-H、-R1、-OR1、-NH2、-NH(R1)、-NH(OR1)、-N(R1)(R3)；
R1和R3彼此独立地表示-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(C2H5)2、-CH2CH(C2H5)2、-C(CH3)3、-CH2-C(CH3)3、-环-C3H5、-环-C4H7、-环-C5H9、-环-C6H11、-CH2-环-C3H5、-CH2-环-C4H7、-CH2-环-C5H9、-CH2-环-C6H11、-Ph、-CH2-Ph、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2S(O)2-(4-甲基-苯基)、 或
-N(R1)(R3)形成
EC是C末端基团，其选自：-NR9R10、-NHSO2R11、-O-L1-R8、-O-L1-O-R8、-NH-L1-O-R8、-NH-L1-NR9R10、-NHSO2-L1-R11、
EN选自N末端基团，其选自：-H、-COCF3、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-CH(C2H5)2、-C4H9、-C5H11、-C6H13、-CH2-CH(CH3)2、-CH2-CH(C2H5)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-CH2-C(CH3)3、-环-C3H5、-环-C4H7、-环-C5H9、-环-C6H11、-CH2-环-C3H5、-CH2-环-C4H7、-CH2-环-C5H9、-CH2-环-C6H11、-Ph、-CH2-Ph、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-CH2-CH＝CH2、-CH2-C≡CH、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-COCH(CH3)2、-COCH(C2H5)2、-COC4H9、-COC5H11、-COC6H13、-COCH2-CH(CH3)2、-COCH2-CH(C2H5)2、-COCH(CH3)-C2H5、-COC(CH3)3、-COCH2-C(CH3)3、-CO-环-C3H5、-CO-环-C4H7、-CO-环-C5H9、-CO-环-C6H11、-COCH2-环-C3H5、-COCH2-环-C4H7、-COCH2-环-C5H9、-COCH2-环-C6H11、-COPh、-COCH2-Ph、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCH(CH3)2、-COOCH(C2H5)2、-COOC4H9、-COOC5H11、-COOC6H13、-COOCH2-CH(CH3)2、-COOCH2-CH(C2H5)2、-COOCH(CH3)-C2H5、-COOC(CH3)3、-COOCH2-C(CH3)3、-COO-环-C3H5、-COO-环-C4H7、-COO-环-C5H9、-COO-环-C6H11、-COOCH2-环-C3H5、-COOCH2-环-C4H7、-COOCH2-环-C5H9、-COOCH2-环-C6H11、-COOPh、-COOCH2-Ph、
R8、R9、R10和R11彼此独立地表示：-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH(C2H5)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2-CH(C2H5)2、-C4H9、-C5H11、-C6H13、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-CH2-C(CH3)3、
R12-R29彼此独立地表示-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-环-C3H5、-CH2-环-C3H5、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OC4H9、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-OC2F5、-OCH2OCH3、-O-环-C3H5、-OCH2-环-C3H5、-O-C2H4-环-C3H5、-CHO、-COCH3、-COCF3、-COC2H5、-COC3H7、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-OOC-CH3、-OOC-CF3、-OOC-C2H5、-OOC-C3H7、-OOC-CH(CH3)2、-OOC-C(CH3)3、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NHCH(CH3)2、-NHC(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(C3H7)2、-N[CH(CH3)2]2、-N[C(CH3)3]2、-NHCOCH3、-NHCOCF3、-NHCOC2H5、-NHCOC3H7、-NHCOCH(CH3)2、-NHCOC(CH3)3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHC2H5、-CONHC3H7、-CONHCH(CH3)2、-CONH-环-C3H5、-CONHC(CH3)3、-CON(CH3)2、-CON(C2H5)2、-CON(C3H7)2、-CON[CH(CH3)2]2、-CON[C(CH3)3]2、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NHC2H5、-SO2NHC3H7、-SO2NHCH(CH3)2、-SO2NH-环-C3H5、-SO2NHC(CH3)3、-SO2N(CH3)2、-SO2N(C2H5)2、-SO2N(C3H7)2、-SO2N[CH(CH3)2]2、-SO2N[C(CH3)3]2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-NHSO2C2H5、-NHSO2C3H7、-NHSO2CH(CH3)2、-NHSO2C(CH3)3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH、-Ph、-O-Ph或-O-CH2-Ph、
或R12和R13、R13和R14、R24和R25、R25和R26、R27和R28、R28和R29可以一起形成如下5元环或6元环，此时R12-R14、R24-R29在6元环上被取代；
RN彼此独立地表示-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-环-C3H5、-CH2-环-C3H5、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-CH2-CH＝CH2、-CH2-C≡CH、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、
RN1-RN4彼此独立地表示-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-环-C3H5、-CH2-环-C3H5、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-CH2-CH＝CH2、-CH2-C≡CH、-CH2Ph、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3或-COOCH2Ph；
L1-L8彼此独立地表示共价键、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)2-、-CO-、-SO-、-SO2-、
L9和L10彼此独立地为：共价键、-CH2-、-CH2CH2-、-CO-、-CH2CO-、-COCH2-、-CO-CH＝CH-、-COO-、-O-CO-、-CH2CO2-、-CO2CH2-、-CONH-、-NHCO-、-CH2CONH-、-CONHCH2-、-CSNH-、-NHCS-、-SO2-、-SO2CH2-、-SO2NH-或-SO2NHCH2-；
及其非对映异构体、对映异构体、非对映异构体混合物、对映异构体混合物、外消旋体、前药、溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐。
优选式(XIII)的化合物：
其中
n是选自1、2或3的整数；
W表示
R2表示-H、-R1、-OR1、-NH2、-NH(R1)、-N(R1)(R3)；
R1和R3彼此独立地表示-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(C2H5)2、-CH2CH(C2H5)2、-C(CH3)3、-CH2-C(CH3)3、-环-C3H5、-环-C4H7、-环-C5H9、-环-C6H11、-CH2-环-C3H5、-CH2-环-C4H7、-CH2-环-C5H9、-CH2-环-C6H11、-Ph、-CH2-Ph、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2S(O)2-(4-甲基-苯基)、 或
-N(R1)(R3)形成
R19-R20彼此独立地表示-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-环-C3H5、-CH2-环-C3H5、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OC4H9、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-OC2F5、-OCH2OCH3、-O-环-C3H5、-OCH2-环-C3H5、-O-C2H4-环-C3H5、-CHO、-COCH3、-COCF3、-COC2H5、-COC3H7、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-OOC-CH3、-OOC-CF3、-OOC-C2H5、-OOC-C3H7、-OOC-CH(CH3)2、-OOC-C(CH3)3、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NHCH(CH3)2、-NHC(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(C3H7)2、-N[CH(CH3)2]2、-N[C(CH3)3]2、-NHCOCH3、-NHCOCF3、-NHCOC2H5、-NHCOC3H7、-NHCOCH(CH3)2、-NHCOC(CH3)3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHC2H5、-CONHC3H7、-CONHCH(CH3)2、-CONH-环-C3H5、-CONHC(CH3)3、-CON(CH3)2、-CON(C2H5)2、-CON(C3H7)2、-CON[CH(CH3)2]2、-CON[C(CH3)3]2、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NHC2H5、-SO2NHC3H7、-SO2NHCH(CH3)2、-SO2NH-环-C3H5、-SO2NHC(CH3)3、-SO2N(CH3)2、-SO2N(C2H5)2、-SO2N(C3H7)2、-SO2N[CH(CH3)2]2、-SO2N[C(CH3)3]2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-NHSO2C2H5、-NHSO2C3H7、-NHSO2CH(CH3)2、-NHSO2C(CH3)3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C≡CH、-C≡C-CH3、和-CH2-C≡CH；
EN选自N末端基团，其选自：-H、-COCH3、-COCF3、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-环-C3H5、-CH2-环-C3H5、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-CH2-CH＝CH2、-CH2-C≡CH、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、
RN彼此独立地表示-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-环-C3H5、-CH2-环-C3H5、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-CH2-CH＝CH2、-CH2-C≡CH、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、
R24-R29彼此独立地表示-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-环-C3H5、-CH2-环-C3H5、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OC4H9、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-OC2F5、-OCH2OCH3、-O-环-C3H5、-OCH2-环-C3H5、-O-C2H4-环-C3H5、-CHO、-COCH3、-COCF3、-COC2H5、-COC3H7、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-OOC-CH3、-OOC-CF3、-OOC-C2H5、-OOC-C3H7、-OOC-CH(CH3)2、-OOC-C(CH3)3、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NHCH(CH3)2、-NHC(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(C3H7)2、-N[CH(CH3)2]2、-N[C(CH3)3]2、-NHCOCH3、-NHCOCF3、-NHCOC2H5、-NHCOC3H7、-NHCOCH(CH3)2、-NHCOC(CH3)3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHC2H5、-CONHC3H7、-CONHCH(CH3)2、-CONH-环-C3H5、-CONHC(CH3)3、-CON(CH3)2、-CON(C2H5)2、-CON(C3H7)2、-CON[CH(CH3)2]2、-CON[C(CH3)3]2、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NHC2H5、-SO2NHC3H7、-SO2NHCH(CH3)2、-SO2NH-环-C3H5、-SO2NHC(CH3)3、-SO2N(CH3)2、-SO2N(C2H5)2、-SO2N(C3H7)2、-SO2N[CH(CH3)2]2、-SO2N[C(CH3)3]2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-NHSO2C2H5、-NHSO2C3H7、-NHSO2CH(CH3)2、-NHSO2C(CH3)3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH、-Ph、-O-Ph或-O-CH2-Ph、
RN3和RN4彼此独立地表示-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-环-C3H5、-CH2-环-C3H5、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-CH2-CH＝CH2、-CH2-C≡CH、-CH2Ph、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3或-COOCH2Ph；
L9和L10彼此独立地为：共价键、-CH2-、-CH2CH2-、-CO-、-CH2CO-、-COCH2-、-CO-CH＝CH-、-COO-、-O-CO-、-CH2CO2-、-CO2CH2-、-CONH-、-NHCO-、-CH2CONH-、-CONHCH2-、-CSNH-、-NHCS-、-SO2-、-SO2CH2-、-SO2NH-或-SO2NHCH2-；
及其非对映异构体、对映异构体、非对映异构体混合物、对映异构体混合物、外消旋体、前药、溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐。
更优选如下式(XIV-1)和(XIV-2)的化合物：
其中
n、W、EN和R27-R29具有与如上述所定义的相同的含义。
其中
ZN表示EN-或EN-ASN1-；优选的ASN1是脯氨酸骨架；
n、W和R27-R29具有与如上述所定义的相同的含义。
在本发明中，包含化学弹头的如下氨基酸尤其适用于生产本发明的化合物：
本发明的化合物选自：
(S)-2-((S)-1-((S)-2-((S)-2-乙酰氨基-6-氨基-5,6-二氧代己酰氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)-4-甲基戊酸甲酯(E01)，
(S)-2-((S)-1-((S)-2-((S)-6-氨基-2-(苄氧羰基氨基)-5,6-二氧代-己酰氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)-4-甲基戊酸甲酯(E02)，
(S)-2-乙酰氨基-N1-((S)-5-氨基-1-((2S,3R)-1-((S)-1-氨基-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-3-甲基-1-氧代戊-2-基氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)-5-氧代己二酰胺(E03)，
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺(E04)，
(S)-2-(2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酰氨基)-N1-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-5-氧代己二酰胺(E05)，
(S)-5-乙酰氨基-6-(4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基)-2,6-二氧代己酰胺(E06)，
(S)-1-乙酰基-N-((S)-6-氨基-1-(4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-1,5,6-三氧代己-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(E07)，
(S)-1-((S)-2-((S)-1-((4R,7S,10S,13S,16S)-7-(4-氨基-3,4-二氧代丁基)-10,13-二丁基-4-(羧基甲基)-18-甲基-2,5,8,11,14-五氧代-3,6,9,12,15-五氮杂十九烷羰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基)吡咯烷-2-甲酸(E08)，
(S)-N1-((S)-1-((R)-2-((S)-2-((S)-2-氨基-1-环己基-2-氧代乙基氨基)-1-环己基-2-氧代乙基氨基甲酰基)哌啶-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-2-(6-羟基-5-硝基烟酰氨基)-5-氧代己二酰胺(E09)，
3-((2S)-6-氨基-1-((2S)-3-环丙基-1-((1R,2S)-2-((2S)-1-((2S)-2-(1-(2,6-二甲基苯氧基)丙-2-基氨基甲酰基)-2-甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代戊-2-基氨基甲酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-1-氧代丙-2-基氨基)-1,5,6-三氧代己-2-基氨基甲酰基)-5-硝基苯甲酸(E10)，
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-5-氧代-2-(吡嗪-2-甲酰氨基)己二酰胺(E11)，
(S)-2-苯甲酰氨基-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-5-氧代己二酰胺(E12)，
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(2-甲基-5-硝基苯甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺(E13)，
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(4-甲基噻唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺(E14)，
(S)-2-(5-(二甲基氨基)萘-1-磺酰氨基)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-5-氧代己二酰胺(E15)，
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺(E16)，
(S)-N1-乙基-N6-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-2-氧代己二酰胺(E17)，
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代-N6-戊基己二酰胺(E18)，
(S)-N1-环丙基-N6-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-2-氧代己二酰胺(E19)，
(S)-N1-苄基-N6-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-2-氧代己二酰胺(E20)，
(S)-N1-叔丁基-N6-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-2-氧代己二酰胺(E21)，
(S)-2-((S)-1-乙酰基吡咯烷-2-甲酰氨基)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-5-氧代-N6-戊基己二酰胺(E22)，
(S)-2-苯甲酰氨基-N6-环丙基-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-5-氧代己二酰胺(E23)，
(S)-2-((S)-1-((S)-2-((S)-2-苯甲酰氨基-6-(环丙基氨基)-5,6-二氧代己酰氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)-4-甲基戊酸甲酯(E24)，
4-((S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-氨基-1-环己基-2-氧代乙基氨基)-1-环己基-2-氧代乙基氨基甲酰基)-4-氧代吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-6-(甲基氨基)-1,5,6-三氧代己-2-基氨基甲酰基)烟酸(E25)，
4-((S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-氨基-1-环己基-2-氧代乙基氨基)-1-环己基-2-氧代乙基氨基甲酰基)-4-氧代吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-6-(乙基氨基)-1,5,6-三氧代己-2-基氨基甲酰基)烟酸(E26)，
4-((S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-氨基-1-环己基-2-氧代乙基氨基)-1-环己基-2-氧代乙基氨基甲酰基)-4-氧代吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-1,5,6-三氧代-6-(戊基氨基)己-2-基氨基甲酰基)烟酸(E27)，
4-((S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-氨基-1-环己基-2-氧代乙基氨基)-1-环己基-2-氧代乙基氨基甲酰基)-4-氧代吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基-氨基)-6-(环丙基氨基)-1,5,6-三氧代己-2-基氨基甲酰基)烟酸(E28)，
4-((S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-氨基-1-环己基-2-氧代乙基氨基)-1-环己基-2-氧代乙基氨基甲酰基)-4-氧代吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-6-(苄基氨基)-1,5,6-三氧代己-2-基氨基甲酰基)烟酸(E29)，
4-((S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-氨基-1-环己基-2-氧代乙基氨基)-1-环己基-2-氧代乙基氨基甲酰基)-4-氧代吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-6-(叔丁基氨基)-1,5,6-三氧代己-2-基氨基甲酰基)烟酸(E30)，
4-((S)-6-氨基-1-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-氨基-1-环己基-2-氧代乙基氨基)-1-环己基-2-氧代乙基氨基甲酰基)-4-氧代吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-1,5,6-三氧代己-2-基氨基甲酰基)烟酸(E31)，
(S)-N1-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-氨基-1-环己基-2-氧代乙基氨基)-1-环己基-2-氧代乙基氨基甲酰基)-4-氧代吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-N6-环丙基-2-(2-甲基噻唑-4-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺(E32)，
(S)-N1-((S)-1-((2R,3S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-1-((S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基氨基)-3-甲基-1-氧代戊-2-基氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)-N6-环丙基-2-(2-甲基噻唑-4-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺(E33)，
(S)-2-(2-乙酰氨基乙酰氨基)-N1-((S)-1-((2S,3S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-1-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基氨基)-3-甲基-1-氧代戊-2-基氨基)-1-氧代己-2-基)-N6-甲基-5-氧代己二酰胺(E34)，
(S)-2-(2-((S)-1-乙酰基吡咯烷-2-甲酰氨基)乙酰氨基)-N1-((S)-1-((2S,3S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-1-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基氨基)-3-甲基-1-氧代戊-2-基氨基)-1-氧代己-2-基)-N6-甲基-5-氧代己二酰胺(E35)，
(S)-2-(2-((S)-1-(2-乙酰氨基乙酰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)乙酰氨基)-N1-((S)-1-((2S,3S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-1-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基氨基)-3-甲基-1-氧代戊-2-基氨基)-1-氧代己-2-基)-N6-甲基-5-氧代己二酰胺(E36)，
(S)-2-(2-((S)-1-(2-((S)-2-乙酰氨基-4-甲基戊酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)乙酰氨基)-N1-((S)-1-((2S,3S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-1-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基氨基)-3-甲基-1-氧代戊-2-基氨基)-1-氧代己-2-基)-N6-甲基-5-氧代己二酰胺(E37)，
(S)-2-(6-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-2,6-二氧代己酰氨基)乙酸甲酯(E38)，
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-(甲氧基甲基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺(E39)，
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代-N6-(噻唑-5-基)己二酰胺(E40)，
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代-N6-(甲苯磺酰基甲基)己二酰胺(E41)，
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺(E42)，
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺(E43)，
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺(E44)，
(S)-N1-(5-氯-1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺(E45)，
(S)-N1-(5-溴-1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺(E46)，
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺(E47)，
(S)-1-甲基-N-(6-(甲基氨基)-1,5,6-三氧代-1-(4-(苯基磺酰基)哌嗪-1-基)己-2-基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(E48)，
(S)-N1-(1-苄基哌啶-4-基)-N6-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺(E49)，
(S)-N1-(1-(2-(二乙基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺(E50)，
(S)-N1-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-N6-(1-(2-(甲基磺酰氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-氧代己二酰胺(E51)，
(S)-2-(3-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-6-(甲基氨基)-5,6-二氧代己酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯(E52)，
(S)-2-(3-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-6-(甲基氨基)-5,6-二氧代己酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸2-甲氧基乙酯(E53)，
(S)-N1-(1-(2-(甲氧基甲基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺(E54)，
(S)-N1-(1-(2-((二甲基氨基)甲基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺(E55)，
(S)-N1-(1-(2-(乙基磺酰氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺(E56)，
(S)-1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-6-(甲基氨基)-1,5,6-三氧代己-2-基氨基甲酸苄酯(E57)，
(S)-1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-6-(甲基氨基)-1,5,6-三氧代己-2-基氨基甲酸叔丁酯(E58)，
(S)-4-(1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-6-(甲基氨基)-1,5,6-三氧代己-2-基氨基)-4-氧代丁酸(E59)，
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-5-氧代-2-((S)-4-氧代吡咯烷-2-甲酰氨基)己二酰胺(E60)，
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(呋喃-3-甲酰氨基)-N6-甲基-5-氧代己二酰胺(E61)，
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-2-(噁唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺(E62)，
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺(E63)，
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-5-氧代-2-(嘧啶-5-甲酰氨基)己二酰胺(E64)，
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-5-氧代-2-(喹喔啉-2-甲酰氨基)己二酰胺(E65)，
(S)-2-(2,4-二甲基噻唑-5-磺酰氨基)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-5-氧代己二酰胺(E66)，
(S)-2-(6-氯咪唑并[2,1-b]噻唑-5-磺酰氨基)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-5-氧代己二酰胺(E67)，
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰氨基)-5-氧代己二酰胺(E68)，
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-5-氧代-2-(3-苯基脲基)己二酰胺(E69)，
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-5-氧代-2-(3-苯基硫脲基)己二酰胺(E70)，
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N7-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-6-氧代庚二酰胺(E71)，
(S)-N1-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-N7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-2-氧代庚二酰胺(E72)，
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N8-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-7-氧代辛二酰胺(E73)，
(S)-N-(1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-1,5,6-三氧代庚-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(E74)，
(S)-N-(6-环丙基-1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-1,5,6-三氧代己-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(E75)，
(S)-N-(1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-1,5,6-三氧代-6-苯基己-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(E76)，
(S)-6-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-2,6-二氧代己酸甲酯(E77)，
(S)-6-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-2,6-二氧代己酸2-甲氧基乙酯(E78)，
(S)-N1-(环戊基甲氧基)-N6-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二-氢吡啶-3-基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-2-氧代己二酰胺(E79)，
(S)-N-(1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-8-甲基-1,5,6-三氧代壬-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(E80)，
(S)-N-(1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1,5,6-三氧代己-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(E81)，
(2S)-N1-((S)-1-((S)-1-((S)-3-氨基甲酰基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(4-羟基-苯基)-1-氧代丙-2-基氨基)-3-(1H-咪唑-4-基)-1-氧代丙-2-基)-2-(2-(5,5-二甲基-2-氧代四氢呋喃-3-基)乙酰氨基)-N6-甲基-5-氧代己二酰胺(E82)，
(S)-N1-(3-((S)-3-(联苯-4-基)-1-((2S,4R)-2-氨基甲酰基-4-苯氧基吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)苯基)-2-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)乙酰氨基)-N6-甲基-5-氧代己二酰胺(E83)，且尤其优选
(S)-1-((S)-1-(1-((2S,4R)-2-氨基甲酰基-4-羟基吡咯烷-1-基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基氨基)-5-胍基-1-氧代戊-2-基氨基)-6-(甲基氨基)-1,5,6-三氧代己-2-基氨基甲酸异丙酯(E84)。
本发明的另一个方面涉及用于生产式(I)化合物的方法。
如方案1中所示，用于生产本发明化合物的方法包括：
步骤(0)：提供具有化学弹头的被保护的氨基酸；
步骤1A：使羧基保护基PG3脱保护；
步骤2A：进行与C-末端结构单元EC-AG1的偶联反应；
步骤3A：使两个氨基保护基PG1和PG2脱保护；
步骤4A：进行与N-末端结构单元EN-AG2的偶联反应；
得到式(I)的化合物。
任选地，步骤1A′在步骤1A与步骤2A之间进行：
步骤1A′：
(a)进行步骤1A得到的化合物与相应C-末端氨基酸结构单元H2ASCi-OPG4的偶联反应；
(b)使保护基PG4脱保护；
(c)重复步骤(a)和(b)i次，其中i为1-8。
在另一种选择中，步骤3A′在之间进行步骤3A与步骤4A：
步骤3A′：
(d)进行步骤3A得到的化合物与相应N-末端氨基酸结构单元的偶联反应(PG5)HASNj-OH；
(e)使保护基PG5脱保护；
(f)重复步骤(a)和(b)j次，其中j为1-4。
因此，优选如下方法：
1.步骤(0)-步骤1A-步骤1A′-步骤2A-步骤3A-步骤4A：
步骤(0)：提供具有化学弹头的被保护的氨基酸；
步骤1A：使羧基保护基PG3脱保护；
步骤1A′：
(a)进行步骤1A得到的化合物与相应C-末端氨基酸结构单元H2ASCi-OPG4的偶联反应；
(b)使保护基PG4脱保护；
(c)重复步骤(a)和(b)i次，其中i为1-8；
步骤2A：进行与C-末端结构单元EC-AG1的偶联反应；
步骤3A：使两个氨基保护基PG1和PG2脱保护；
步骤4A：进行与N-末端结构单元EN-AG2的偶联反应；
得到式(I)的化合物。
2.步骤(0)-步骤1A-步骤2A-步骤3A-步骤3A′-步骤4A：
步骤(0)：提供具有化学弹头的被保护的氨基酸；
步骤1A：使羧基保护基PG3脱保护；
步骤2A：进行与C-末端结构单元EC-AG1的偶联反应；
步骤3A：使两个氨基保护基PG1和PG2脱保护；
步骤3A′：
(d)进行得到的步骤3A的化合物与相应N-末端氨基酸结构单元的偶联反应(PG5)HASNj-OH；
(e)使保护基脱保护PG5；
(f)重复步骤(a)和(b)j次，其中j为1-4；
步骤4A：进行与N-末端结构单元的偶联反应EN-AG2；
得到式(I)的化合物。
3.步骤(0)-步骤1A-步骤1A′-步骤2A-步骤3A-步骤3A′-步骤4A：
步骤(0)：提供具有化学弹头的被保护的氨基酸；
步骤1A：使羧基保护基PG3脱保护；
步骤1A′：
(a)进行得到的步骤1A的化合物与相应C-末端氨基酸结构单元H2ASCi-OPG4的偶联反应；
(b)使保护基PG4脱保护；
(c)重复步骤(a)和(b)i次，其中i为1-8
步骤2A：进行与C-末端结构单元EC-AG1的偶联反应；
步骤3A：使两个氨基保护基PG1和PG2脱保护；
步骤3A′：
(d)进行得到的步骤3A的化合物与相应N-末端氨基酸结构单元(PG5)HASNj-OH的偶联反应；
(e)使保护基PG5脱保护；
(f)重复步骤(a)和(b)j次，其中j为1-4。
步骤4A：进行与N-末端结构单元EN-AG2的偶联反应；
得到式(I)的化合物。
方案1
方案2
如方案2中所示，用于生产本发明化合物的可替代方法包括：
步骤(0)：提供具有化学弹头的被保护的氨基酸；
步骤1B：使两个氨基保护基PG1和PG2脱保护；
步骤2B：进行与N-末端结构单元EN-AG2的偶联反应；
步骤3B：使羧基保护基PG3脱保护；
步骤4B：进行与C-末端结构单元EC-AG1的偶联反应；
得到式(I)的化合物。
任选地，步骤1B′在步骤1B与步骤2B之间进行：
步骤1B′：
(a′)进行得到的步骤1A的化合物与相应N-末端氨基酸结构单元(PG5)HASNj-OH的偶联反应；
(b′)使保护基PG5脱保护；
(c′)重复步骤(a)和(b)j次，其中j为1-4。
在另外的选择中，步骤3B′在步骤3B与步骤4B之间进行：
步骤3B′：
(d′)进行得到的步骤3B的化合物与相应C-末端氨基酸结构单元H2ASCi-OPG4的偶联反应；
(e′)使保护基PG4脱保护；
(f′)重复步骤(a)和(b)i次，其中i为1-8。
因此，可以利用如下方法：
1.步骤(0)-步骤1B-步骤1B′-步骤2B-步骤3B-步骤4B：
步骤(0)：提供具有化学弹头的被保护的氨基酸；
步骤1B：使两个氨基保护基PG1和PG2脱保护；
步骤1B′：
(a′)进行得到的步骤1A的化合物与相应N-末端氨基酸结构单元(PG5)HASNj-OH的偶联反应；
(b′)使保护基PG5脱保护；
(c′)重复步骤(a)和(b)j次，其中j为1-4；
步骤2B：进行与N-末端结构单元EN-AG2的偶联反应；
步骤3B：使羧基保护基PG3脱保护；
步骤4B：进行与C-末端结构单元EC-AG1的偶联反应；
得到式(I)的化合物。
2.步骤(0)-步骤1A-步骤2A-步骤3A-步骤3A′-步骤4A：
步骤(0)：提供具有化学弹头的被保护的氨基酸；
步骤1B：使两个氨基保护基PG1和PG2脱保护；
步骤2B：进行与N-末端结构单元EN-AG2的偶联反应；
步骤3B：使羧基保护基PG3脱保护；
步骤3B′：
(d′)进行得到的步骤3B的化合物与相应C-末端氨基酸结构单元H2ASCi-OPG4的偶联反应；
(e′)使保护基PG4脱保护；
(f′)重复步骤(a)和(b)i次，其中i为1-8；
步骤4B：进行与C-末端结构单元EC-AG1的偶联反应；
得到式(I)的化合物。
3.步骤(0)-步骤1A-步骤1A′-步骤2A-步骤3A-步骤3A′-步骤4A：
步骤(0)：提供具有化学弹头的被保护的氨基酸；
步骤1B：使两个氨基保护基PG1和PG2脱保护；
步骤1B′：
(a′)进行得到的步骤1A的化合物与相应N-末端氨基酸结构单元(PG5)HASNj-OH的偶联反应；
(b′)使保护基PG5脱保护；
(c′)重复步骤(a)和(b)j次，其中j为1-4；
步骤2B：进行与N-末端结构单元EN-AG2的偶联反应；
步骤3B：使羧基保护基PG3脱保护；
步骤3B′：
(d′)进行得到的步骤3B的化合物与相应C-末端氨基酸结构单元H2ASCi-OPG4的偶联反应；
(e′)使保护基PG4脱保护；
(f′)重复步骤(a)和(b)i次，其中i为1-8；
步骤4B：进行与C-末端结构单元EC-AG1的偶联反应；
得到式(I)的化合物。
本说明书中，ASCi表示ASC1、ASC2、ASC3、ASC4、ASC5、ASC6、ASC7和ASC8之一。ASNj表示ASN1、ASN2、ASN3和ASN4之一。H2ASCi-OPG4是指具有ASCi(ASC1-ASC8之一)骨架和未保护的游离氨基(H2N-)和被PG4基团保护的羧基部分的氨基酸。(PG5)HASNj-OH是指具有ASNi(ASN1-ASN4之一)骨架和被PG5基团保护的氨基[(PG5)HN-)]和未保护的游离羧基(-CO2H)的氨基酸。
方案3
如方案3中所示，用于生产本发明化合物的可替代方法包括：
步骤(0)：提供具有化学弹头的被保护的氨基酸；
步骤1C：使氨基保护基PG2和羧基保护基PG3脱保护；
步骤2C：进行与C-末端结构单元EC-H的偶联反应；
步骤3C：使氨基保护基PG1脱保护；
步骤4C：进行与N-末端结构单元EN-AG1的偶联反应；
得到式(I)的化合物。
任选地，步骤1C′在步骤1C与步骤2C之间进行：
步骤1C′：
(d)进行步骤1C得到的化合物与相应C-末端氨基酸结构单元H2ASCi-OPG4的偶联反应；
(e)使保护基PG4脱保护；
(f)重复步骤(a)和(b)i次，其中i为1-8。
在另外的选择中，步骤3C′步骤3C与步骤4C在之间进行：
步骤3C′：
(d)进行步骤3C得到的化合物与相应N-末端氨基酸结构单元(PG5)HASNj-OH的偶联反应；
(e)使保护基PG5脱保护；
(f)重复步骤(a)和(b)j次，其中j为1-4。
因此，优选如下方法：
1.步骤(0)-步骤1C-步骤1C′-步骤2C-步骤3C-步骤4C：
步骤(0)：提供具有化学弹头的被保护的氨基酸；
步骤1C：使氨基保护基PG2和羧基保护基PG3脱保护；
步骤1C′：
(d)进行步骤1C得到的化合物与相应C-末端氨基酸结构单元H2ASCi-OPG4的偶联反应；
(e)使保护基PG4脱保护；
(f)重复步骤(a)和(b)i次，其中i为1-8；
步骤2C：进行与C-末端结构单元EC-H的偶联反应；
步骤3C：使氨基保护基PG1脱保护；
步骤4C：进行与N-末端结构单元EN-AG1的偶联反应；
得到式(I)的化合物。
2.步骤(0)-步骤1C-步骤2C-步骤3C-步骤3C′-步骤4C：
步骤(0)：提供具有化学弹头的被保护的氨基酸；
步骤1C：使氨基保护基PG2和羧基保护基PG3脱保护；
步骤2C：进行与C-末端结构单元EC-H的偶联反应；
步骤3C：使氨基保护基PG1脱保护；
步骤3C′：
(d)进行步骤3C得到的化合物与相应N-末端氨基酸结构单元(PG5)HASNj-OH的偶联反应；
(e)使保护基PG5脱保护；
(f)重复步骤(a)和(b)j次，其中j为1-4；
步骤4C：进行与N-末端结构单元的偶联反应EN-AG1；
得到式(I)的化合物。
3.步骤(0)-步骤1C-步骤1C′-步骤2C-步骤3C-步骤3C′-步骤4C：
步骤(0)：提供具有化学弹头的被保护的氨基酸；
步骤1C：使氨基保护基PG2和羧基保护基PG3脱保护；
步骤1C′：
(d)进行步骤1C得到的化合物与相应C-末端氨基酸结构单元H2ASCi-OPG4的偶联反应；
(e)使保护基PG4脱保护；
(f)重复步骤(a)和(b)i次，其中i为1-8
步骤2C：进行与C-末端结构单元EC-H的偶联反应；
步骤3C：使氨基保护基PG1脱保护；
步骤3C′：
(d)进行步骤3C得到的化合物与相应N-末端氨基酸结构单元(PG5)HASNj-OH的偶联反应；
(e)使保护基PG5脱保护；
(f)重复步骤(a)和(b)j次，其中j为1-4.
步骤4C：进行与N-末端结构单元EN-AG1的偶联反应；
得到式(I)的化合物。
方案4
如方案4中所示，用于生产本发明化合物的可替代方法包括：
步骤(0)：提供具有化学弹头前体(W′)的被保护的氨基酸(1C′)；
步骤1D：进行被保护的氨基酸(1C′)与C-末端肽结构单元(C-P)或C-末端结构单元(EC-H)的偶联反应，得到化合物1D-1或1D-2；
步骤2D：使氨基保护基PG1脱保护；得到化合物2D-1或2D-2；
步骤3D：进行被化合物2D-1或2D-2与N-末端肽结构单元(N-P)或N-末端结构单元(EN-H)的偶联反应；
得到化合物3D-1、3D-2、3D-3或3D-4；
步骤4D：将化合物3D-1、3D-2、3D-3或3D-4的化学弹头前体(W′)转化成化学前体(W)，
得到如式(I)化合物的化合物4D-1、4D-2、4D-3或4D-4。
本说明书中，ASCi表示ASC1、ASC2、ASC3、ASC4、ASC5、ASC6、ASC7和ASC8之一。ASNj表示ASN1、ASN2、ASN3和ASN4之一。H2ASCi-OPG4是指具有ASCi(ASC1-ASC8之一)骨架和未保护的游离氨基(H2N-)和被PG4基团保护的羧基部分的氨基酸。(PG5)HASNj-OH是指具有ASNi(ASN1-ASN4之一)骨架和被PG5基团保护的氨基[(PG5)HN-)]和未保护的游离羧基(-CO2H)的氨基酸。
在可替代路线中，首先同时除去全部保护基PG1和PG2和PG3，并且选择性地再引入保护基PG1。
本说明书所用的术语“保护基”是指有机合成中常用的保护基，优选氨基和羧基。PG1，PG2和PG5优选是氨基的适合保护基团。PG3和PG4优选是羧基的适合保护基团。优选地，PG1，PG2和PG5可以选自：乙酰基，苯甲酰基，苄氧基羰基(Cbz)，叔丁基羰基，叔丁氧基羰基(Boc)和芴基亚甲氧基(Fmoc)。PG3和PG4可以选自：甲氧基，乙氧基，异丁氧基，叔丁氧基，苄氧基；优选叔丁氧基。
如本说明书所用的术语“活化基团”是指肽合成中常用的活化基团，优选用于活化羧酸并促进与中间体化合物的氨基的偶联反应。AG1是氨基酸羧酸的活化基团。该组可以引入单独的反应或原位反应。优选地，AG1可以选自：或者包含：卤化物如-F，-Br，-Cl，-I，酸酐基团如-OCOCH3，N-氧基-苯并***基和N-氧基-琥珀酰亚胺。优选地，AG1原位引入并且在肽化学中是众所周知的。以下任何偶联剂均可用于引入活化基团AG1：BOP、PyBOP、AOP、PyAOP、TBTU、EEDQ、多磷酸(PPA)、DPPA、HATU、HOBt、HOAt、DCC、EDCI、BOP-Cl、TFFH、Brop、PyBrop和CIP。
在方案4中，化学弹头前体表示 在步骤4D中，如化学实施例中所述，通过氧化反应，优选通过使用戴斯-马丁试剂(DMP)、碘酰基苯甲酸(IBX)或过氧化氢(H2O2)在极性溶剂中、特别是在DMF中将所述弹头前体转化成相应的化学弹头
因此，本发明的另一方面涉及式(I)的化合物作为药物以及它们在医药中的用途。特别优选的是作为转谷氨酰胺酶的抑制剂的用途。
本说明书所述的根据式(I)的化合物特别适用于治疗和预防与转谷氨酰胺酶相关和/或由转谷氨酰胺酶引起的疾病。
TG1、TG3和TG5在皮肤中表达，所述酶的抑制剂可用于调节转谷氨酰胺酶活性以治疗某些皮肤病或影响皮肤结构。TG6抑制剂可以解决以胞内或胞外交联和不溶性蛋白质聚集体为特征的神经变性疾病。
乳糜泻，谷蛋白不耐受与组织转谷氨酰胺酶(TG 2)有关。另一组非常重要的组织转谷氨酰胺酶抑制剂适应症是纤维化疾病。纤维变性疾病的特征在于交联的胞外基质蛋白的蓄积。糖尿病性肾病，囊性纤维化，特发性肺纤维化，肾纤维化以及肝纤维化属于用所公开的化合物解决的最重要的纤维化病症。
由于血液凝固因子XIII(FXIII，F13)是影响血块成熟和沉积的主要因素，因此该酶被视为潜在地实现更安全和更有效的溶栓的适合靶标。
因此，本发明的另一方面是本发明的式(I)化合物用于治疗或预防心血管疾病，自身免疫疾病，神经变性疾病，纤维变性疾病，皮肤病，伤口愈合和炎性疾病的用途。
特别是，本发明式(I)化合物用于治疗或预防动脉粥样硬化，乳糜泻，Duhring-Brocq病，谷蛋白共济失调，组织纤维化，囊性纤维化，特发性肺纤维化，肾纤维化和糖尿病的用途肾病，肝纤维化，血栓形成，亨廷顿病，帕金森病，阿尔茨海默病，白内障，鱼鳞病，痤疮，牛皮癣，皮肤老化，念珠菌病和其他转谷氨酰胺酶依赖性疾病。
术语“转谷氨酰胺酶依赖性疾病”包括由体内转谷氨酰胺酶的功能障碍，紊乱或活动过度引起或与之相关的所有疾病，功能障碍或健康的其他损害。或者，对于某些处于风险中的患者而言预防性地阻断如FXIII这样的转谷氨酰胺酶可能是有益的，例如在血栓形成的患者中。
本发明式(I)化合物的特别适用性与由分子结构产生的空间和电子性质有关。亲电子弹头基团显然是可逆转谷氨酰胺酶抑制剂的必需单元，特别是与某些素拟肽骨架、含有吡啶酮的骨架、构象受限的基于非天然脯氨酸的氨基酸和含哌嗪骨架结合产生有效的转谷氨酰胺酶抑制剂，特别是转谷氨酰胺酶2和凝血因子XIII。通过在骨架内的选定位置处实施所述要素来获得选择性。
从关于蛋白酶的文献中已知，某些弹头与活性位点半胱氨酸或丝氨酸形成共价但可逆的复合物。这对于分别在形成硫代半缩醛或半缩醛时提供对靶标的亲和力特别相关。我们惊奇地发现该原理适用于转谷氨酰胺酶抑制剂。发现的弹头需要以正确的方向定位，从而替代在先的底物谷氨酰胺。骨架定位弹头，以便形成硫代半缩醛。
在生物学实施例B-1中，证明本发明化合物作为可逆TG抑制剂有效地抑制TG的活性，尤其是TG2和FXIII。
此外，还证明作为可逆TG抑制剂的本发明化合物与不可逆的TG抑制剂相比具有较低的毒性。在生物学实施例B-2中，用两种不同的测定法评估转谷氨酰胺酶抑制剂的细胞毒性。虽然不可逆TG抑制剂Z006在125μM时具有细胞毒性，但本发明化合物E02对细胞增殖或代谢活性没有影响，直至1mM(测量的最高浓度)。不可逆TG抑制剂的缺点是与脱靶的非特异性反应可引起严重的副作用并引发某些免疫应答。此外，已经描述了组织对不可逆作用化合物或代谢物的直接损害。通过反应性物质对蛋白质进行半抗原化也可以引发免疫应答。通常，肝脏受到这类不良反应影响。
因此，技术上的优点在于本发明化合物在高浓度即毫摩尔范围内没有细胞毒性。
此外，在实施例B-3中还证明，使用本发明的化合物抑制组织转谷氨酰胺酶可降低转谷氨酰胺酶活性并减少ECM蓄积。这些结果表明，本发明的化合物对近端肾小管上皮细胞中的肾细胞具有抗纤维化作用。因此，支持本发明化合物可用于治疗纤维化，例如组织纤维化，囊性纤维化，特发性肺纤维化，肾纤维化和肝纤维化。
附图描述
图1
A)在化合物E06存在下，在生理学(6mM)和高血糖葡萄糖浓度(24mM和36mM)下来自生长的NRK52E细胞匀浆物的转谷氨酰胺酶活性。
B)在化合物E06存在下，在生理和高血糖葡萄糖浓度下来自生长的NRK52E细胞的胞外基质蛋白沉积。
图2
A)在化合物E22存在下，在生理学(6mM)和高血糖葡萄糖浓度(24mM和36mM)下来自生长的NRK52E细胞匀浆物的转谷氨酰胺酶活性。
B)在化合物E22存在下，在生理和高血糖葡萄糖浓度下生长的NRK52E细胞的细胞外基质蛋白沉积。
图3
A)与对照(K)相比化合物E25对最大血血块硬度(MCF)降低的剂量依赖性影响。
B)在0.02％t-PA存在下，化合物E25对60分钟时的血块裂解(LI60)的记录依赖性影响。
图4
A)与对照(K)相比，化合物E27对最大血块稳固性(MCF)降低的剂量依赖性影响。
B)在0.02％t-PA存在下，化合物E27对60分钟时血块裂解(LI60)的剂量依赖性影响。
图5
通过抗肿瘤药诺考达唑、不可逆TG2阻断剂ZED1537和可逆TG2阻断剂N01测定神经突增生减少。显示了针对染色的神经突提取物确定的消光值。
图6
A)在ELISA-测定中检测亨廷顿蛋白(htt)。用在150和300μM TG2-抑制剂E22存在下生长的Htt-外显子1-97Q-转染的N2a-细胞的SDS-可溶性和甲酸溶解的提取物包被微量滴定板孔。抗Htt抗体1C2(1：250，Millipore，MAB1574)用作检测抗体，然后进行常规ELISA-方案。
B)ELISA-测定中异肽键的检测。用在150和300μM TG2-抑制剂E22存在下生长的Htt-外显子1-97Q-转染的N2a-细胞的SDS-可溶性和甲酸溶解的提取物包被微量滴定板孔。将识别Nε-(γ-L-谷氨酰基)-L-赖氨酸-异肽的抗体A023(1：200，Zedira)用作检测抗体，然后进行常规ELISA方案。
图7
A)来自在0-200μM E22存在下生长并用通过TG2选择性组织转谷氨酰胺酶Pico-测定试剂盒(#M003，Zedira，Darmstadt，Germany)根据制造商的说明确定的LPS刺激的BEAS-2B细胞匀浆物的转谷氨酰胺酶活性。
B)来自在0-200μM E22存在下生长并通过DC蛋白质测定法(BioRad，#5000111)测量的LPS刺激的BEAS-2B细胞匀浆物的胞外基质蛋白沉积。
图8
A)通过TG2-选择性组织转谷氨酰胺酶Pico-测定试剂盒(#M003，Zedira，Darmstadt，Germany)，根据制造商的说明测定的在0-200μM E22存在下来自在标准塑料6-孔板中生长的LX-2-细胞匀浆物的转谷氨酰胺酶活性。
B)通过DC蛋白质测定(BioRad，#5000111)测量的在0-200μM E22存在下来自在标准塑料6-孔板中生长的LX-2细胞的匀浆物的胞外基质蛋白沉积。
实施例
用于实施例的如下缩写具有如下含义。
DMAP：4-(二甲基氨基)-吡啶
TEA：三乙胺
DMF：二甲基甲酰胺
DIPEA：N-乙基二异丙基胺
TFA：三氟乙酸
EtOAc 乙酸乙酯
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物
六氟磷酸盐
PyAOP (7-氮杂苯并***-1-基氧基)三吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐
化学实施例
以下实施例旨在用选定的化合物示例本发明，而不是使用这些具体实施例限制本发明知识产权的保护范围。对于本领域技术人员显而易见的是，根据类似合成方式生产的类似化合物属于本知识产权的保护范围。
实施例1.化合物E01的制备
该合成根据Venkatraman，S.等人J.Med.Chem.2006，49，6074-6086进行了适应性修改。根据基础文献知识进行Thiosemicabazone化学和保护基化学。
1.1化合物3a的制备
(S,Z)-2-(双(叔丁氧羰基)氨基)-5-(2-氨基甲硫酰基腙基)戊酸叔丁酯
化学式：C20H36N4O6S
精确质量：460.24
分子量：460.59
将3.14g(8.10mmol)醛(S)-2-(双(叔丁氧羰基)氨基)-5-氧代戊酸叔丁酯1溶于10ml DMF。加入738mg(1eq)氨基硫脲2a和1.42ml(1eq)DIPEA，将该反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物溶于EtOAc、将该溶液用NaHCO3溶液(10％)和盐水洗涤2次。用Na2SO4干燥有机相，过滤，蒸发溶剂。不经进一步纯化使用残余物。
收率：4.18g，>100％
ESI-MS：461.2[M+H]+
1.2化合物4-1的制备
(S,Z)-2-乙酰氨基-5-(2-氨基甲硫酰基腙基)戊酸
化学式：C8H14N4O3S
精确质量：246.08
分子量：246.29
4.18g(～8.10mmol)起始氨硫脲3a溶于20ml DCM/TFA(1：1)，在室温搅拌2h。蒸发溶剂，将残余物溶于10ml DMF.1.26ml(1eq)DIPEA和683μl(1eq)Ac2O加入，将该反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，通过HPLC纯化残余物。
收率：1.01g，51％
ESI-MS：247.3[M+H]+
1.3化合物A01的制备
2-((S)-1-((S)-2-((S,Z)-2-乙酰氨基-5-(2-氨基甲硫酰基腙基)戊酰氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)-4-甲基戊酸(S)-甲酯
化学式：C25H43N7O6S
精确质量：569.30
分子量：569.42
400mg(1.62mmol)氨硫脲4-1溶于5ml DMF.847mg(1eq)PyAOP，555mg(1eq)三肽H-VPL-OMe 5-1和467μl(3.25mmol，2eq)DIPEA加入，将该反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，通过HPLC纯化残余物。
收率：309mg，33％
ESI-MS：570.5[M+H]+
1.4化合物B01的制备
2-((S)-1-((S)-2-((S)-2-乙酰氨基-5-氧代戊酰氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)-4-甲基戊酸(S)-甲酯
化学式：C24H40N4O7
精确质量：496.29
分子量：496.60
将413mg(0.73mmol)氨硫脲A01溶于1ml甲酸(50％)和4ml甲醛(37％)(6)。将该溶液在40℃搅拌1h，通过HPLC纯化。
收率：205mg，57％
ESI-MS：497.4[M+H]+
1.5化合物C01的制备
2-((2S)-1-((2S)-2-((2S)-2-乙酰氨基-5-氰基-5-羟基戊酰氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)-4-甲基戊酸(2S)-甲酯
化学式：C25H41N5O7
精确质量：523.30
分子量：523.62
在氩气气氛中将307mg(0.62mmol)醛B01溶于10ml DCM。加入103μl(0.74mmol)NEt3和117μl(1.28mmol，2.1eq)丙酮羟腈7，将该反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，通过HPLC纯化残余物。
收率：172mg，53％
ESI-MS：524.5[M+H]+
1.6化合物D01的制备
2-((2S)-1-((2S)-2-((2S)-2-乙酰氨基-6-氨基-5-羟基-6-氧代己酰氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)-4-甲基戊酸(2S)-甲酯
化学式：C25H43N5O8
精确质量：541.31
分子量：541.64
将172mg(0.33mmol)羟腈C01溶于3ml MeOH。在0℃加入16.5mg(0.39mmol，1.2eq)LiOH*H2O。滴加133μl(3.29mmol，10eq)H2O2(35％)后，将该反应体系在室温搅拌2h，通过HPLC纯化。
收率：40mg，23％
ESI-MS：542.5[M+H]+
1.7化合物E01的制备
2-((S)-1-((S)-2-((S)-2-乙酰氨基-6-氨基-5,6-二氧代己酰氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)-4-甲基戊酸(S)-甲酯
化学式：C25H41N5O8
精确质量：539.30
分子量：539.62
将18.0mg(33.2μmol)羟基酰胺D01溶于2ml EtOAc。分三部分加入22.6mg(53.2μmol，1.6eq)戴斯-马丁试剂(DMP)，在室温下搅拌2h。过滤出沉淀，蒸发滤液。通过HPLC纯化残余物。
收率：11mg，61％
ESI-MS：540.5[M+H]+
实施例2.化合物E02的制备
2-((S)-1-((S)-2-((S)-6-氨基-2-(苄氧羰基氨基)-5,6-二氧代己酰氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)-4-甲基戊酸(S)-甲酯
化学式：C31H45N5O9
精确质量：631.32
分子量：631.72
E02的合成根据实施例1进行，使用氯甲酸苄酯(Cbz-Cl)替代Ac2O(参见化合物4-1)。
收率：16mg，57％(最后步骤)
ESI-MS：632.4[M+H]+
实施例3.化合物E03的制备
化合物E03
(S)-2-乙酰氨基-N1-((S)-5-氨基-1-((2S,3R)-1-((S)-1-氨基-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-3-甲基-1-氧代戊-2-基氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)-5-氧代己二酰胺
化学式：C24H41N7O8
精确质量：555.30
分子量：555.62
化合物E03的合成根据实施例1进行，使用4-苯基氨基脲2b替代氨基硫脲(参见化合物3a)和三肽H-QIV-NH2(化合物5-3)替代H-VPL-OMe(化合物5-1)(参见化合物A01)
收率：14mg，49％(最后步骤)
ESI-MS：556.4[M+H]+
实施例4.化合物E04的制备
化合物E04
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺
化学式：C24H33N7O6
精确质量：515.25
分子量：515.56
化合物E04的合成根据实施例1进行，使用1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸替代Ac2O(参见化合物4-1)和2-(3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(2-乙基丁基)乙酰胺(5-4)替代H-VPL-OMe(5-1)(参见化合物A01)
收率：10mg，43％(最后步骤)
ESI-MS：516.4[M+H]+
实施例5.化合物E05的制备
(S)-2-(2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酰氨基)-N1-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-5-氧代己二酰胺
化学式：C23H29BrN6O6S
精确质量：596.11
分子量：597.48
化合物E05的合成根据实施例1进行，使用二碳酸二-叔丁酯(Boc2O)替代Ac2O(参见化合物4-1)和2-(3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-异戊基乙酰胺(化合物5-5)替代H-VPL-OMe(参见化合物5-1)。此外，根据标准肽偶联方法在最后的步骤中引入2-溴-4-甲基***-5-羧酸(化合物9-5)。
收率：15mg，72％(最后步骤)
ESI-MS：597.3[M+H]+
实施例6.化合物E06的制备
(S)-5-乙酰氨基-6-(4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基)-2,6-二氧代己酰胺
化学式：C18H23ClN4O4
精确质量：394.14
分子量：394.85
化合物E06的合成根据实施例1进行，使用1-(2-氯苯基)哌嗪(化合物5-6)替代H-VPL-OMe(化合物5-1)。此外，通过首先引入α-酮基酰胺部分、然后修饰N-末端并且偶联骨架来调整顺序。
收率：19mg，64％(最后步骤)
ESI-MS：395.3[M+H]+
实施例7.化合物E07的制备
(S)-1-乙酰基-N-((S)-6-氨基-1-(4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-1,5,6-三氧代己-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺
化学式：C23H32N6O5
精确质量：472.24
分子量：472.54
化合物E07的合成根据实施例6进行，使用Ac-PrO-OSu替代Ac2O和1-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪(化合物5-7)替代1-(2-氯苯基)哌嗪(化合物5-6)。
收率：11mg，52％(最后步骤)
ESI-MS：473.4[M+H]+
实施例8.化合物E08的制备
(S)-1-((S)-2-((S)-1-((4R,7S,10S,13S,16S)-7-(4-氨基-3,4-二氧代丁基)-10,13-二丁基-4-(羧基甲基)-18-甲基-2,5,8,11,14-五氧代-3,6,9,12,15-五氮杂十九烷羰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基)吡咯烷-2-甲酸
化学式：C51H74N10O14
精确质量：1050.54
分子量：1051.19
化合物E08的合成根据实施例6进行,，使用Ac-Asp-OSu(14-1)替代Ac2O(通过Boc中间体)和H-Nle-Nle-LPWP-OH(化合物5-8)替代1-(2-氯苯基)哌嗪(化合物5-6)。
收率：8mg，29％(最后步骤)ESI-MS：1051.7[M+H]+
实施例9.化合物E09的制备
(S)-N1-((S)-1-((R)-2-((S)-2-((S)-2-氨基-1-环己基-2-氧代乙基氨基)-1-环己基-2-氧代乙基氨基甲酰基)哌啶-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-2-(6-羟基-5-硝基烟酰氨基)-5-氧代己二酰胺
化学式：C40H59N9O11
精确质量：841.43
分子量：841.95
化合物E09的合成根据实施例6进行，使用6-羟基-5-硝基吡啶-3-甲酸(化合物13-4)替代Ac2O和(R)-N-((S)-2-((S)-2-氨基-1-环己基-2-氧代乙基氨基)-1-环己基-2-氧代乙基)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)哌啶-2-甲酰胺(化合物5-9)替代1-(2-氯苯基)哌嗪(化合物5-6)。
收率：13mg，40％(最后步骤)
ESI-MS：842.6[M+H]+
实施例10.化合物E10的制备
3-((2S)-6-氨基-1-((2S)-3-环丙基-1-((1R,2S)-2-((2S)-1-((2S)-2-(1-(2,6-二甲基苯氧基)丙-2-基氨基甲酰基)-2-甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代戊-2-基氨基甲酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-1-氧代丙-2-基氨基)-1,5,6-三氧代己-2-基氨基甲酰基)-5-硝基苯甲酸
化学式：C50H66N8O13
精确质量：986.47
分子量：987.10
化合物的合成E10根据进行实施例6,，使用5-硝基异邻苯二甲酸(化合物14-2)替代Ac2O(通过Boc中间体)和(1R,2S)-3-((S)-2-氨基-3-环丙基丙酰基)-N-((2S)-1-((2S)-2-(1-(2,6-二甲基苯氧基)丙-2-基氨基甲酰基)-2-甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代戊-2-基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-甲酰胺(化合物5-10)替代1-(2-氯苯基)哌嗪(化合物5-6)。
收率：6mg，27％(最后步骤)
ESI-MS：987.7[M+H]+
实施例11.通过羟腈路线制备化合物E04
羟腈路线
11.1化合物10的制备
(2S)-2-(双(双丁氧羰基)氨基)-5-氰基-5-羟基戊酸叔丁酯
化学式：C20H34N2O7
精确质量：414.24
分子量：414.49
将15.0g(38.7mmol)醛(S)-2-(双(叔丁氧羰基)氨基)-5-氧代戊酸叔丁酯1溶于150ml DCM。加入6.42ml(46.3mmol)三甲胺和7.37ml(79.9mmol)丙酮羟腈，将该反应混合物在室温搅拌过夜。用柠檬酸溶液(10％)和盐水将该溶液洗涤2次。用Na2SO4干燥有机相，过滤，蒸发溶剂。通过快速色谱法纯化残余物。
收率：16.2g，>100％
ESI-MS：437.6[M+Na]+
11.2化合物11的制备
(2S)-6-氨基-2-(双(双丁氧羰基)氨基)-5-羟基-6-氧代己酸叔丁酯
化学式：C20H36N2O8
精确质量：432.25
分子量：432.51
在4℃将16.2g(～38.6mmol)羟腈10溶于95ml MeOH，加入1.91g(45.5mmol)一水合氢氧化锂。滴加18.6ml过氧化氢(35％)，将该反应体系在室温搅拌1.5h，然后用硫代硫酸钠溶液(5％)猝灭。用DCM萃取水相。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，蒸发溶剂。通过快速色谱法纯化残余物。
收率：8.61g，52％
ESI-MS：455.2[M+Na]+
11.3化合物15的制备
(2S)-5-乙酰氧基-6-氨基-2-(双(双丁氧羰基)氨基)-6-氧代己酸叔丁酯
化学式：C22H38N2O9
精确质量：474.26
分子量：474.55
将8.61g(19.9mmol)羟基酰胺10溶于55ml DCM。加入3.45ml(24.9mmol)1.91g(45.5mmol)三甲胺、2.12ml乙酐和62mg(0.50mmol)DMAP，将该反应体系在室温搅拌3h。用水和盐水洗涤后，用Na2SO4干燥有机相，过滤，蒸发溶剂。通过添加己烷使产物从MTBE溶液中沉淀。
收率：8.08g，86％
ESI-MS：475.5[M+H]+
11.4化合物16的制备
(2S)-5-乙酰氧基-6-氨基-2-(叔丁氧羰基氨基)-6-氧代己酸
化学式：C13H22N2O7
精确质量：318.14
分子量：318.32
将8.08g(17.0mmol)15溶于140ml DCM/TFA(1：1)，在室温搅拌3h。蒸发溶剂，将残余物溶于40ml DMF。加入在20ml DMF中的5.80ml(2eq)DIPEA和4.55g(20.4mmol)二碳酸二-叔丁酯，将该反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物溶于80ml EtOAc。用NaHCO3溶液(1.05eq水溶液)萃取后，通过添加1.5eq柠檬酸使产物从水相中沉淀。
收率：1.64g，30％
ESI-MS：319.4[M+H]+
11.5化合物17的制备
乙酸(5S)-1-氨基-5-(叔丁氧羰基氨基)-6-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-1,6-二氧代己-2-基酯
化学式：C26H41N5O8
精确质量：551.30
分子量：551.63
将1.64g(5.15mmol)16，2.68g(1eq)PyAOP和1.29g(1eq)2-(3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(2-乙基丁基)乙酰胺溶于15ml DMF和1.75ml DIPEA，在45℃搅拌过夜。蒸发溶剂；将残余物溶于EtOAc，用柠檬酸溶液(10％)，NaHCO3溶液(10％)和盐水各洗涤2次。用Na2SO4干燥有机相，过滤，蒸发溶剂。通过添加MTBE使产物从iPrOH中沉淀。收率：2.71g，95％
ESI-MS：552.4[M+H]+
11.6化合物18的制备
乙酸(5S)-1-氨基-6-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-1,6-二氧代己-2-基酯
化学式：C26H37N7O7
精确质量：559.28
分子量：559.61
300mg(0.54mmol)17溶于140ml DCM/TFA(1：1)，在室温搅拌1h。蒸发溶剂，将残余物溶于4ml DMF.68.6mg(1eq)1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸，加入207mg(1eq)HATU和370μl(4eq)DIPEA，将该反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，通过HPLC纯化残余物。
收率：241mg，79％
ESI-MS：560.5[M+H]+
11.7化合物E04的制备
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺
化学式：C24H33N7O6
精确质量：515.25
分子量：515.56
将240mg(0.43mmol)18溶于5ml MeOH。加入89.8mg(1.5eq)碳酸钾，将该反应体系在室温搅拌1h。用DCM稀释该溶液，用水洗涤。用Na2SO4干燥有机相，过滤，蒸发溶剂，得到88mg羟基酰胺，不经进一步纯化使用。
将88mg(0.17mmol)羟基酰胺溶于2ml DMF。加入115mg(0.27mmol，1.6eq)戴斯-马丁试剂(DMP)，将该反应体系在室温搅拌2h。过滤出沉淀，蒸发滤液。通过HPLC纯化残余物。
收率：59mg，67％
ESI-MS：516.5[M+H]+
实施例12.化合物E11的制备
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-5-氧代-2-(吡嗪-2-甲酰氨基)己二酰胺
化学式：C24H31N7O6
精确质量：513.23
分子量：513.55
化合物E11的合成根据实施例11.6-11.7中所述的合成方法进行，使用吡嗪-2-羧酸替代1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸。
收率：8mg，6％(最后步骤)
ESI-MS：514.4[M+H]+
实施例13.化合物E12的制备
(S)-2-苯甲酰氨基-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-5-氧代己二酰胺
化学式：C26H33N5O6
精确质量：511.24
分子量：511.57
化合物E12的合成根据实施例11.6-11.7中所述的合成方法进行，使用苯甲酸替代1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸。收率：52mg，37％(最后步骤)；ESI-MS：512.4[M+H]+
实施例14.化合物E13的制备
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(2-甲基-5-硝基苯甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺
化学式：C27H34N6O8
精确质量：570.24
分子量：570.59
化合物E13的合成根据实施例11.6-11.7中所述的合成方法进行，使用2-甲基-5-硝基苯甲酸替代1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸。
收率：47mg，33％(最后步骤)；ESI-MS：571.4[M+H]+
实施例15.化合物E14的制备
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(4-甲基噻唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺
化学式：C24H32N6O6S
精确质量：532.21
分子量：532.61
化合物E14的合成根据实施例11.6-11.7中所述的合成方法进行，使用4-甲基***-5-羧酸替代1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸。
收率：18mg，25％(最后步骤)；ESI-MS：533.4[M+H]+
实施例16.化合物E15的制备
(S)-2-(5-(二甲基氨基)萘-1-磺酰氨基)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-5-氧代己二酰胺
化学式：C31H40N6O7S
精确质量：640.27
分子量：640.75
化合物E15的合成根据实施例11.6-11.7中所述的合成方法进行，使用丹酰氯替代1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸。
收率：38mg，55％(最后步骤)；ESI-MS：641.4[M+H]+
实施例17.化合物E02的制备
(S)-2-((S)-1-((S)-2-((S)-6-氨基-2-(苄氧羰基氨基)-5,6-二氧代己酰氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)-4-甲基戊甲酯
化学式：C31H45N5O9
精确质量：631.32
分子量：631.72
或者，根据实施例11.5-11.7中所述的合成方法进行化合物E02的合成，使16与三肽H-VPL-OMe偶联并且使用氯甲酸苄酯(Cbz-Cl)替代1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸。
收率：51mg，33％(最后步骤)；ESI-MS：632.5[M+H]+
实施例18.通过Weinreb酰胺路线制备化合物E04
Weinreb酰胺路线
19.1化合物19的制备
(S)-4-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基氨基)-5-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-5-氧代戊酸叔丁酯
化学式：C37H46N4O7
精确质量：658.34
分子量：658.78
将20.0g(47.0mmol)Fmoc-Glu(OtBu)-OH溶于100ml DMF。加入11.8g(1eq)2-(3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(2-乙基丁基)乙酰胺，17.9g(1eq)HATU和16.4ml(2eq)DIPEA，将该反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂；将残余物溶于EtOAc，用柠檬酸溶液(10％)，NaHCO3溶液(10％)和盐水各洗涤2次。用Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩。使产物从EtOAc中沉淀，且在未进一步纯化的情况下使用。
收率：38.3g，>100％；ESI-MS：659.4[M+H]+
19.2化合物20的制备
(S)-5-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-4-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代戊酸叔丁酯
化学式：C27H40N6O6
精确质量：544.30
分子量：544.64
将38.3g(～47.0mmol)原料19溶于500ml DMF/哌啶(5：1)，在室温搅拌3h。蒸发溶剂，使产物从***(14.3g，70％)中沉淀。将5.0g(11.5mmol)游离胺溶于100ml DMF。加入1.44g(1eq)1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸，4.35g(1eq)HATU和4.0ml(2eq)DIPEA，将该反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂；将残余物溶于EtOAc，用柠檬酸溶液(10％)，NaHCO3溶液(10％)和盐水各洗涤2次。用Na2SO4干燥有机相，过滤，浓缩。使产物从***中沉淀，且在未进一步纯化的情况下使用。
收率：5.66g，91％；ESI-MS：545.5[M+H]+
19.3化合物21的制备
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-N5-甲氧基-N5-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)戊二酰胺
化学式：C25H37N7O6
精确质量：531.28
分子量：531.60
将3.0g(5.51mmol)20溶于60ml DCM/TFA(1：1)，在室温搅拌3h。蒸发溶剂，将残余物溶于60ml DMF。加入2.09g(1eq)HATU，537mg(1eq)N,O-二甲基羟基胺和1.92ml(2eq)DIPEA，将该反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂；将残余物溶于EtOAc，用柠檬酸溶液(10％)，NaHCO3溶液(10％)和盐水各洗涤2次。用Na2SO4干燥有机相，过滤，蒸发溶剂。没有进一步纯化，使用Weinreb酰胺。
收率：2.45g，84％
ESI-MS：532.5[M+H]+
19.4化合物B04的制备
(S)-N-(1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
化学式：C23H32N6O5
精确质量：472.24
分子量：472.54
将500mg(0.94mmol)Weinreb酰胺9溶于10ml THF。在-20℃，加入2.35ml(3eq)DIBAL-H(1.2M的甲苯溶液)，将该反应体系搅拌30min，然后用MeOH猝灭。用EtOAc萃取乳液。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，蒸发溶剂，通过HPLC纯化残余物。
收率：146mg，33％
ESI-MS：473.5[M+H]+
19.5化合物22的制备
N-((2S)-5-氰基-(1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-5-羟基-1-氧代戊-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
化学式：C24H33N7O5
精确质量：499.25
分子量：499.56
化合物22的合成根据10进行，使用醛B04作为进料。
收率：88mg，61％
ESI-MS：500.4[M+H]+
实施例19.6化合物23的制备
(2S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-5-羟基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)己二酰胺
化学式：C24H35N7O6
精确质量：517.26
分子量：517.58
化合物23的合成根据11进行，使用羟腈22作为进料。
收率：33mg，36％
ESI-MS：518.5[M+H]+
实施例19.7化合物E04的制备
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺
化学式：C24H33N7O6
精确质量：515.25
分子量：515.56
化合物E04的合成根据实施例1.7和实施例4中所述的氧化方法进行，使用羟基酰胺23作为进料。
收率：24mg，73％
ESI-MS：516.4[M+H]+
实施例19.通过Passerini路线制备化合物E16
Passerini路线
19.1化合物24的制备
(2S)-5-乙酰氧基-2-(叔丁氧羰基氨基)-6-(甲基氨基)-6-氧代-己酸
化学式：C14H24N2O7
精确质量：332.16
分子量：332.35
将15.0g(38.7mmol)醛(S)-2-(双(叔丁氧羰基)氨基)-5-氧代戊酸叔丁酯1溶于60ml DCM。在0℃，加入2.42ml(1.05eq)甲基异腈和2.33ml(1.05eq)乙酸，将该反应混合物在室温搅拌过夜。加入75ml TFA，将该反应体系再搅拌3h。蒸发溶剂，将残余物溶于40mlDMF。加入在10ml DMF中的13.2ml(2eq)DIPEA和10.4g(46.6mmol)二碳酸二-叔丁酯，将该反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物溶于DCM。用NaHCO3溶液(1.05eq水溶液)萃取后，将1.5eq柠檬酸加到水相中，然后再用DCM萃取。用Na2SO4干燥有机相，过滤，蒸发溶剂。通过快速色谱法纯化残余物。
收率：12.5g，95％
ESI-MS：333.5[M+H]+
19.2化合物25的制备
乙酸(5S)-5-(叔丁氧羰基氨基)-6-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-1-(甲基氨基)-1,6-二氧代己-2-基酯
化学式：C27H43N5O8
精确质量：565.31
分子量：565.66
化合物25的合成根据17进行，使用24作为进料。
收率：6.65g，32％
ESI-MS：566.54[M+H]+
19.3化合物26的制备
乙酸(5S)-6-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-1-(甲基氨基)-1,6-二氧代己-2-基酯
化学式：C27H39N7O7
精确质量：573.29
分子量：573.64
化合物26的合成根据18进行，使用25作为进料。
收率：4.67g，69％
ESI-MS：574.5[M+H]+
19.4化合物E16的制备
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-N6-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺
化学式：C25H35N7O6
精确质量：529.26
分子量：529.59
化合物E16的合成根据实施例1.7和实施例4中所述的氧化方法进行，使用26作为进料。
收率：1.00g，31％；ESI-MS：530.5[M+H]+
实施例20.化合物E17的制备
(S)-N1-乙基-N6-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-2-氧代己二酰胺
化学式：C26H37N7O6
精确质量：543.28
分子量：543.62
化合物E17的合成根据实施例19中所述的合成方法进行，在Passerini反应中使用乙基异腈(步骤1)。
收率：148mg，44％(最后步骤)
ESI-MS：544.5[M+H]+
实施例21.化合物E18的制备
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代-N6-戊基己二酰胺
化学式：C29H43N7O6
精确质量：585.33
分子量：585.70
化合物E18的合成根据实施例19中所述的合成方法进行，在Passerini反应中使用戊基异氰(步骤1)。
收率：32mg，35％(最后步骤)
ESI-MS：586.5[M+H]+
实施例22.化合物E19的制备
(S)-N1-环丙基-N6-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-2-氧代己二酰胺
化学式：C27H37N7O6
精确质量：555.28
分子量：555.63
化合物E19的合成根据实施例19中所述的合成方法进行，在Passerini反应中使用环丙基异氰(步骤1)。
收率：42mg，54％(最后步骤)
ESI-MS：556.4[M+H]+
实施例23.化合物E20的制备
(S)-N1-苄基-N6-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-2-氧代己二酰胺
化学式：C31H39N7O6
精确质量：605.30
分子量：605.68
化合物E20的合成根据实施例19中所述的合成方法进行，在Passerini反应中使用苄基异氰(步骤1)。
收率：74mg，62％(最后步骤)
ESI-MS：606.5[M+H]+
实施例24.化合物E21的制备
(S)-N1-叔丁基-N6-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-2-氧代己二酰胺
化学式：C28H41N7O6
精确质量：571.31
分子量：571.67
化合物E21的合成根据实施例19中所述的合成方法进行，在Passerini反应中使用叔丁基异氰(步骤1)。
收率：40mg，51％(最后步骤)；ESI-MS：572.5[M+H]+
实施例25.化合物E22的制备
(S)-2-((S)-1-乙酰基吡咯烷-2-甲酰氨基)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-5-氧代-N6-戊基己二酰胺
化学式：C31H48N6O7
精确质量：616.36
分子量：616.75
化合物E22的合成根据实施例21(E18)中所述的合成方法进行，在步骤3中与偶联乙酰基脯氨酸偶联。
收率：23mg，39％(最后步骤)；ESI-MS：617.5[M+H]+
实施例26.化合物E23的制备
(S)-2-苯甲酰氨基-N6-环丙基-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-5-氧代己二酰胺
化学式：C29H37N5O6
精确质量：551.27
分子量：551.63
化合物E23的合成根据实施例22(E19)中所述的合成方法进行，在实施例19.3中与苯甲酸偶联。
收率：4mg，24％(最后步骤)；ESI-MS：552.4[M+H]+
实施例27.化合物E24的制备
(S)-2-((S)-1-((S)-2-((S)-2-苯甲酰氨基-6-(环丙基氨基)-5,6-二氧代己酰氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)-4-甲基戊酸甲酯
化学式：C33H47N5O8
精确质量：641.34
分子量：641.75
化合物E25的合成根据实施例26(E23)中所述的合成方法进行，在实施例19.2中与H-VPL-OMe偶联。
收率：14mg，30％(最后步骤)；ESI-MS：642.5[M+H]+
实施例28.化合物E25的制备
28.1化合物32的制备
乙酸(5S)-6-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-氨基-1-环己基-2-氧代乙基氨基)-1-环己基-2-氧代乙基氨基甲酰基)-4-氧代吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-1-(甲基氨基)-1,6-二氧代己-2-基酯
化学式：C41H67N7O11
精确质量：833.49
分子量：834.01
化合物32的合成根据25，通过四肽(S)-N-((S)-2-((S)-2-氨基-1-环己基-2-氧代乙基氨基)-1-环己基-2-氧代乙基)-1-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-4-氧代吡咯烷-2-甲酰胺与HATU偶联进行。
收率：399mg，65％
ESI-MS：834.7[M+H]+
28.2化合物33的制备
4-((2S)-5-乙酰氧基-1-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-氨基-1-环己基-2-氧代乙基氨基)-1-环己基-2-氧代乙基氨基甲酰基)-4-氧代吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-6-(甲基氨基)-1,6-二氧代己-2-基氨基甲酰基)烟酸
化学式：C43H62N8O12
精确质量：882.45
分子量：883.00
化合物33的合成根据26进行，使用3,4-吡啶-二甲酸酐作为进料。
收率：196mg，46％
ESI-MS：883.7[M+H]+
28.3化合物E25的制备
4-((S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-氨基-1-环己基-2-氧代乙基氨基)-1-环己基-2-氧代乙基氨基甲酰基)-4-氧代吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-6-(甲基氨基)-1,5,6-三氧代己-2-基氨基甲酰基)烟酸
化学式：C41H58N8O11
精确质量：838.42
分子量：838.95
化合物E25的合成根据实施例19.4中所述的氧化方法进行，使用33作为进料。
收率：170mg，24％
实施例29.化合物E26的制备
4-((S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-氨基-1-环己基-2-氧代乙基氨基)-1-环己基-2-氧代乙基氨基甲酰基)-4-氧代吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-6-(甲基氨基)-1,5,6-三氧代己-2-基氨基甲酰基)烟酸
化学式：C42H60N8O11
精确质量：852.44
分子量：852.97
化合物E26的合成根据实施例28中所述的合成方法进行，在步骤1中使乙基类似物与相应的四肽偶联。
收率：28mg，22％(最后步骤)
ESI-MS：853.7[M+H]+
实施例30.化合物E27的制备
4-((S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-氨基-1-环己基-2-氧代乙基氨基)-1-环己基-2-氧代乙基氨基甲酰基)-4-氧代吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-1,5,6-三氧代-6-(戊基氨基)己-2-基氨基甲酰基)烟酸
化学式：C45H66N8O11
精确质量：894.49
分子量：895.05
化合物E27的合成根据实施例28中所述的合成方法进行，在步骤1中使戊基类似物与相应的四肽偶联。
收率：129mg，14％(最后步骤)
ESI-MS：995.8[M+H]+
实施例31.化合物E28的制备
4-((S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-氨基-1-环己基-2-氧代乙基氨基)-1-环己基-2-氧代乙基氨基甲酰基)-4-氧代吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基-氨基)-6-(环丙基氨基)-1,5,6-三氧代己-2-基氨基甲酰基)烟酸
化学式：C43H60N8O11
精确质量：864.44
分子量：864.98
化合物E28的合成根据实施例28中所述的合成方法进行，在步骤1中使环丙基类似物与相应的四肽偶联。
收率：33mg，27％(最后步骤)
ESI-MS：865.7[M+H]+
实施例32.化合物E29的制备
4-((S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-氨基-1-环己基-2-氧代乙基氨基)-1-环己基-2-氧代乙基氨基甲酰基)-4-氧代吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-6-(苄基氨基)-1,5,6-三氧代己-2-基氨基甲酰基)烟酸
化学式：C47H62N8O11
精确质量：914.45
分子量：915.04
化合物E29的合成根据实施例28中所述的合成方法进行，在步骤1中使苄基类似物与相应的四肽偶联。
收率：14mg，33％(最后步骤)
ESI-MS：915.7[M+H]+
实施例33.化合物E30的制备
4-((S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-氨基-1-环己基-2-氧代乙基氨基)-1-环己基-2-氧代乙基氨基甲酰基)-4-氧代吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-6-(叔丁基氨基)-1,5,6-三氧代己-2-基氨基甲酰基)烟酸
化学式：C44H64N8O11
精确质量：880.47
分子量：881.03
化合物E30的合成根据实施例28中所述的合成方法进行，在步骤1中使叔丁基类似物与相应的四肽偶联。
收率：50mg，55％(最后步骤)
ESI-MS：881.7[M+H]+
实施例34.化合物E31的制备
4-((S)-6-氨基-1-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-氨基-1-环己基-2-氧代乙基氨基)-1-环己基-2-氧代乙基氨基甲酰基)-4-氧代吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-1,5,6-三氧代己-2-基氨基甲酰基)烟酸
化学式：C40H56N8O11
精确质量：824.41
分子量：824.92
化合物E31的合成根据实施例28中所述的合成方法进行，在步骤1中使16与相应的四肽偶联。
收率：20mg，32％(最后步骤)
ESI-MS：825.6[M+H]+
实施例35.化合物E32的制备
(S)-N1-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-氨基-1-环己基-2-氧代乙基氨基)-1-环己基-2-氧代乙基氨基甲酰基)-4-氧代吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-N6-环丙基-2-(2-甲基噻唑-4-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺
化学式：C41H60N8O9S
精确质量：840.42
分子量：841.03
化合物E32的合成根据实施例31中所述的合成方法进行，在步骤2中与2-甲基***-4-羧酸而不是1-甲基-1H-咪唑-5-甲酸偶联。
收率：4mg，3％(最后步骤)
ESI-MS：841.7[M+H]+
实施例36.化合物E33的制备
(S)-N1-((S)-1-((2R,3S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-1-((S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基氨基)-3-甲基-1-氧代戊-2-基氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)-N6-环丙基-2-(2-甲基噻唑-4-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺
化学式：C53H75N11O10S
精确质量：1057.54
分子量：1058.30
化合物E33的合成根据实施例35中所述的合成方法进行，在步骤1中与六肽H-Leu-Ile-Leu-Pro-Trp-Pro-NH2偶联。
收率：41mg，44％(最后步骤)
ESI-MS：1058.8[M+H]+
实施例37.化合物E34的制备
(S)-2-(2-乙酰氨基乙酰氨基)-N1-((S)-1-((2S,3S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-1-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基氨基)-3-甲基-1-氧代戊-2-基氨基)-1-氧代己-2-基)-N6-甲基-5-氧代己二酰胺
化学式：C45H68N10O10
精确质量：908.51
分子量：909.08
化合物E34的合成根据E25进行，在步骤1中与六肽H-Nle-Ile-Leu-Pro-Trp-Pro-NH2和在步骤2中与Ac-Gly-OH偶联。
收率：63mg，41％(最后步骤)
ESI-MS：909.8[M+H]+
实施例38.化合物E35的制备
(S)-2-(2-((S)-1-乙酰基吡咯烷-2-甲酰氨基)乙酰氨基)-N1-((S)-1-((2S,3S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-1-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基氨基)-3-甲基-1-氧代戊-2-基氨基)-1-氧代己-2-基)-N6-甲基-5-氧代己二酰胺
化学式：C50H75N11O11
精确质量：1005.56
分子量：1006.20
化合物E35的合成根据E34进行，在步骤2中与Ac-Pro-Gly-OH偶联。
收率：54mg，50％(最后步骤)
ESI-MS：1006.9[M+H]+
实施例39.化合物E36的制备
(S)-2-(2-((S)-1-(2-乙酰氨基乙酰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)乙酰氨基)-N1-((S)-1-((2S,3S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-1-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基氨基)-3-甲基-1-氧代戊-2-基氨基)-1-氧代己-2-基)-N6-甲基-5-氧代己二酰胺
化学式：C52H78N12O12
精确质量：1062.59
分子量：1063.25
化合物E36的合成根据E34进行，在步骤2中与Ac-Gly-Pro-Gly-OH偶联。
收率：63mg，57％(最后步骤)
ESI-MS：1063.9[M+H]+
实施例40.化合物E37的制备
(S)-2-(2-((S)-1-(2-((S)-2-乙酰氨基-4-甲基戊酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)乙酰氨基)-N1-((S)-1-((2S,3S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-1-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基氨基)-3-甲基-1-氧代戊-2-基氨基)-1-氧代己-2-基)-N6-甲基-5-氧代己二酰胺
化学式：C58H89N13O13
精确质量：1175.67
分子量：1176.41
化合物E37的合成根据E34进行，在步骤2中与Ac-Leu-Gly-Pro-Gly-OH偶联。
收率：56mg，49％(最后步骤)
ESI-MS：1177.1[M+H]+
实施例41.化合物E38的制备
(S)-2-(6-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-2,6-二氧代己酰氨基)乙酸甲酯
化学式：C27H37N7O8
精确质量：587.27
分子量：587.62
化合物E38的合成是根据E16进行的，在Passerini反应(步骤1)中使用异氰乙酸甲酯。
收率：41mg，56％(最后步骤)
ESI-MS：588.4[M+H]+
实施例42.化合物E39的制备
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-(甲氧基甲基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺
化学式：C26H37N7O7
精确质量：559.28
分子量：559.61
化合物E39的合成是根据E16进行的，在Passerini反应(步骤1)中使用异氰基(甲氧基)甲烷。
收率：41mg，36％(最后步骤)
ESI-MS：560.5[M+H]+
实施例43.化合物E40的制备
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代-N6-(噻唑-5-基)己二酰胺
化学式：C27H34N8O6S
精确质量：598.23
分子量：598.67
化合物E40的合成是根据E16进行的，在Passerini反应(步骤1)中使用5-异氰基-1,3-***。
收率：15mg，19％(最后步骤)
ESI-MS：599.4[M+H]+
实施例44.化合物E41的制备
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代-N6-(甲苯磺酰基甲基)己二酰胺
化学式：C32H41N7O8S
精确质量：683.27
分子量：683.78
化合物E41的合成是根据E16进行的，在Passerini反应(步骤1)中使用对-甲苯磺酰基甲基异腈。
收率：26mg，41％(最后步骤)；ESI-MS：684.5[M+H]+
实施例45.化合物E42的制备
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺
化学式：C26H37N7O6
精确质量：543.28
分子量：543.62
化合物的合成E42根据进行E16，与偶联2-(3-氨基-4-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(2-乙基丁基)乙酰胺在步骤3中。
收率：54mg，37％(最后步骤)；ESI-MS：544.5[M+H]+
实施例46.化合物E43的制备
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺
化学式：C26H37N7O6
精确质量：543.28
分子量：543.62
化合物E43的合成是根据E16进行的，在步骤3中与2-(3-氨基-5-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(2-乙基丁基)乙酰胺偶联。
收率：180mg，79％(最后步骤)
ESI-MS：544.5[M+H]+
实施例47.化合物E44的制备
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺
化学式：C26H37N7O6
精确质量：543.28
分子量：543.62
化合物E44的合成是根据E16进行的，在步骤3中与2-(3-氨基-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(2-乙基丁基)乙酰胺偶联。
收率：9mg，12％(最后步骤)
ESI-MS：544.5[M+H]+
实施例48.化合物E45的制备
(S)-N1-(5-氯-1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺
化学式：C25H34ClN7O6
精确质量：563.23
分子量：564.03
化合物E45的合成是根据E16进行的，在步骤3中与2-(3-氨基-5-氯-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(2-乙基丁基)乙酰胺偶联。
收率：46mg，56％(最后步骤)
ESI-MS：564.4[M+H]+
实施例49.化合物E46的制备
(S)-N1-(5-溴-1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺
化学式：C25H34BrN7O6
精确质量：607.18
分子量：608.48
化合物E46的合成是根据E16进行的，在步骤3中与2-(3-氨基-5-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(2-乙基丁基)乙酰胺偶联。
收率：79mg，45％(最后步骤)
ESI-MS：608.4[M+H]+
实施例50.化合物E47的制备
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺
化学式：C26H34F3N7O6
精确质量：597.25
分子量：597.59
化合物E47的合成是根据E16进行的，在步骤3中与2-(3-氨基-2-氧代-5-(三氟甲基)吡啶-1(2H)-基)-N-(2-乙基丁基)乙酰胺偶联。
收率：17mg，41％(最后步骤)
ESI-MS：598.5[M+H]+
实施例51.化合物E48的制备
(S)-1-甲基-N-(6-(甲基氨基)-1,5,6-三氧代-1-(4-(苯基磺酰基)哌嗪-1-基)己-2-基)-1H-咪唑-5-甲酰胺
化学式：C22H28N6O6S
精确质量：504.18
分子量：504.56
化合物E48的合成是根据E16进行的，在步骤3中与1-苯磺酰基-哌嗪偶联。
收率：83mg，68％(最后步骤)；ESI-MS：505.4[M+H]+
实施例52.化合物E49的制备
(S)-N1-(1-苄基哌啶-4-基)-N6-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺
化学式：C24H32N6O4
精确质量：468.25
分子量：468.55
化合物E49的合成是根据E16进行的，在步骤3中与4-氨基-1-苄基哌啶偶联。
收率：24mg，18％(最后步骤)
ESI-MS：469.5[M+H]+
实施例53.化合物E50的制备
(S)-N1-(1-(2-(二乙基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺
化学式：C23H31N7O6
精确质量：501.23
分子量：501.54
化合物E50的合成是根据E16进行的，在步骤3中与2-(3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N,N-二乙基乙酰胺偶联。
收率：29mg，42％(最后步骤)
ESI-MS：502.4[M+H]+
实施例54.化合物E51的制备
(S)-N1-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-N6-(1-(2-(甲基磺酰氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-氧代己二酰胺
化学式：C20H25N7O8S
精确质量：523.15
分子量：523.52
化合物E51的合成是根据E16进行的，在步骤3中与2-(3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(甲基磺酰基)乙酰胺偶联。
收率：39mg，49％(最后步骤)
ESI-MS：524.4[M+H]+
实施例55.化合物E52的制备
(S)-2-(3-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-6-(甲基氨基)-5,6-二氧代己酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯
化学式：C21H26N6O7
精确质量：474.19
分子量：474.47
化合物E52的合成是根据E16进行的，在步骤3中与2-(3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯偶联。
收率：12mg，19％(最后步骤)
ESI-MS：475.4[M+H]+
实施例56.化合物E53的制备
(S)-2-(3-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-6-(甲基氨基)-5,6-二氧代己酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸2-甲氧基乙酯
化学式：C22H28N6O8
精确质量：504.20
分子量：504.49
化合物E53的合成是根据E16进行的，在步骤3中与2-(3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸2-甲氧基乙酯偶联。
收率：8mg，12％(最后步骤)
ESI-MS：491.4[M+H]+
实施例57.化合物E54的制备
(S)-N1-(1-(2-(甲氧基甲基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺
化学式：C21H27N7O7
精确质量：489.20
分子量：489.48
化合物E54的合成是根据E16进行的，在步骤3中与2-(3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(甲氧基甲基)乙酰胺偶联。
收率：19mg，29％(最后步骤)
ESI-MS：490.4[M+H]+
实施例58.化合物E55的制备
(S)-N1-(1-(2-((二甲基氨基)甲基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺
化学式：C22H30N8O6
精确质量：502.23
分子量：502.52
化合物E55的合成是根据E16进行的，在步骤3中与2-(3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-((二甲基氨基)甲基)乙酰胺偶联。
收率：14mg，20％(最后步骤)；ESI-MS：503.4[M+H]+
实施例59.化合物E56的制备
(S)-N1-(1-(2-(乙基磺酰氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺
化学式：C21H27N7O8S
精确质量：537.16
分子量：537.55
化合物E56的合成是根据E16进行的，在步骤3中与2-(3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-(乙基磺酰基)乙酰胺偶联。
收率：19mg，29％(最后步骤)；ESI-MS：490.4[M+H]+
实施例60.化合物E57的制备
(S)-1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-6-(甲基氨基)-1,5,6-三氧代己-2-基氨基甲酸苄酯
化学式：C28H37N5O7
精确质量：555.27
分子量：555.62
化合物E57的合成是根据E16进行的，在步骤4中与氯甲酸苄酯偶联。
收率：29mg，36％(最后步骤)
ESI-MS：556.5[M+H]+
实施例61.化合物E58的制备
(S)-1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-6-(甲基氨基)-1,5,6-三氧代己-2-基氨基甲酸叔丁酯
化学式：C25H39N5O7
精确质量：521.28
分子量：521.61
化合物E58的合成根据E16、通过从化合物25上裂解乙酰基且随后氧化进行。
收率：16mg，59％(最后步骤)
ESI-MS：522.5[M+H]+
实施例62.化合物E59的制备
(S)-4-(1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-6-(甲基氨基)-1,5,6-三氧代己-2-基氨基)-4-氧代丁酸
化学式：C24H35N5O8
精确质量：521.25
分子量：521.56
化合物E59的合成是根据E16进行的，在步骤4中与琥珀酸酐偶联。
收率：27mg，42％(最后步骤)
ESI-MS：522.4[M+H]+
实施例63.化合物E60的制备
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-5-氧代-2-((S)-4-氧代吡咯烷-2-甲酰氨基)己二酰胺
化学式：C25H36N6O7
精确质量：532.26
分子量：532.59
化合物E60的合成是根据E16进行的，与N-Boc-4-氧代-L-脯氨酸偶联且随后在步骤4中裂解。
收率：14mg，41％(最后步骤)；ESI-MS：533.5[M+H]+
实施例64.化合物E61的制备
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(呋喃-3-甲酰氨基)-N6-甲基-5-氧代己二酰胺
化学式：C25H33N5O7
精确质量：515.24
分子量：515.56
化合物E61的合成是根据E16进行的，在步骤4中与呋喃-3-甲酸偶联。
收率：36mg，63％(最后步骤)；ESI-MS：516.4[M+H]+
实施例65.化合物E62的制备
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-2-(噁唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺
化学式：C24H32N6O7
精确质量：516.23
分子量：516.55
化合物E62的合成是根据E16进行的，在步骤4中与5-噁唑甲酸偶联。
收率：15mg，33％(最后步骤)
ESI-MS：517.4[M+H]+
实施例66.化合物E63的制备
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺
化学式：C27H42N6O6
精确质量：546.32
分子量：546.66
化合物E63的合成是根据E16进行的，在步骤4中与N-甲基异哌啶酸偶联。
收率：9mg，21％(最后步骤)
ESI-MS：547.5[M+H]+
实施例67.化合物E64的制备
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-5-氧代-2-(嘧啶-5-甲酰氨基)己二酰胺
化学式：C25H33N7O6
精确质量：527.25
分子量：527.57
化合物E64的合成是根据E16进行的，在步骤4中与5-嘧啶甲酸偶联。
收率：17mg，29％(最后步骤)
ESI-MS：528.5[M+H]+
实施例68.化合物E65的制备
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-5-氧代-2-(喹喔啉-2-甲酰氨基)己二酰胺
化学式：C29H35N7O6
精确质量：577.26
分子量：577.63
化合物E65的合成是根据E16进行的，在步骤4中与2-喹喔啉甲酸偶联。
收率：6mg，13％(最后步骤)；ESI-MS：578.5[M+H]+
实施例69.化合物E66的制备
(S)-2-(2,4-二甲基噻唑-5-磺酰氨基)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-5-氧代己二酰胺
化学式：C25H36N6O7S2
精确质量：596.21
分子量：596.72
化合物E66的合成是根据E16进行的，在步骤4中与2,4-二甲基***-5-磺酰氯偶联。
收率：26mg，61％(最后步骤)；ESI-MS：597.4[M+H]+
实施例70.化合物E67的制备
(S)-2-(6-氯咪唑并[2,1-b]噻唑-5-磺酰氨基)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-5-氧代己二酰胺
化学式：C25H32ClN7O7S2
精确质量：641.15
分子量：642.15
化合物E67的合成是根据E16进行的，在步骤4中与6-氯咪唑并[2,1-b]噻唑-5-磺酰氯偶联。
收率：16mg，25％(最后步骤)
ESI-MS：642.4[M+H]+
实施例71.化合物E68的制备
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰氨基)-5-氧代己二酰胺
化学式：C24H35N7O7S
精确质量：565.23
分子量：565.64
化合物E68的合成是根据E16进行的，在步骤4中与1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰氯偶联。
收率：11mg，19％(最后步骤)
ESI-MS：566.4[M+H]+
实施例72.化合物E69的制备
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-5-氧代-2-(3-苯基脲基)己二酰胺
化学式：C27H36N6O6
精确质量：540.27
分子量：540.61
化合物E69的合成是根据E16进行的，在步骤4中与异氰酸苯酯偶联。
收率：27mg，49％(最后步骤)
ESI-MS：541.5[M+H]+
实施例73.化合物E70的制备
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-5-氧代-2-(3-苯基硫脲基)己二酰胺
化学式：C27H36N6O5S
精确质量：556.25
分子量：556.68
化合物E70的合成是根据E16进行的，在步骤4中与异硫氰酸苯酯偶联。
收率：21mg，36％(最后步骤)
ESI-MS：557.5[M+H]+
实施例74.化合物E71的制备
化合物35的制备
(S)-1-叔丁基6-甲基2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)己二酸酯
化学式：C21H37NO8
精确质量：431.25
分子量：431.52
将541mg(1.27mmol)(S)-2-(双(叔丁氧羰基)氨基)-6-重氮基-5-氧代己酸叔丁酯34(由Boc2-Glu-OtBu制备；通过Pinkas等人PLoS Biol.2007，5，e327所述的方法)溶于2mlMeOH。滴加16mg苯甲酸银在三乙胺中的溶液，直至氮气停止放出。将该混悬液回流1小时，过滤，蒸发溶剂。将残余物溶于***，用NaHCO3溶液(10％)，水和盐水各洗涤2次。用Na2SO4干燥有机相，过滤，蒸发溶剂。不经进一步纯化使用产物。
收率：503mg，92％
ESI-MS：885.7[2M+Na]+
化合物36的制备
(S)-2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)-6-氧代己酸叔丁酯
化学式：C20H35NO7
精确质量：401.24
分子量：401.49
将854mg(1.98mmol)35溶于10ml***。在-78℃下，滴加2.14ml(1.3eq)DIBAL(1.2M的甲苯溶液)，将该反应体系搅拌1h，然后用甲醇猝灭。用罗谢尔盐溶液洗涤该溶液。用Na2SO4干燥有机相，过滤，蒸发溶剂。不经进一步纯化使用产物。
收率：768mg，97％
ESI-MS：402.5[M+H]+
化合物37的制备
(2S)-6-乙酰氧基-2-(叔丁氧基羰基氨基)-7-(甲基氨基)-7-氧代庚酸
化学式：C15H26N2O7
精确质量：346.17
分子量：346.38
化合物37的合成根据24进行，使用醛36。
收率：1.30g，>100％
ESI-MS：347.5[M+H]+
化合物38的制备
乙酸(6S)-6-(叔丁氧基羰基氨基)-7-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-1-(甲基氨基)-1,7-二氧代庚-2-基酯
化学式：C28H45N5O8
精确质量：579.33
分子量：579.69
化合物38的合成根据25进行，使用羧酸37。
收率：580mg，52％
ESI-MS：580.5[M+H]+
化合物39的制备
乙酸(6S)-7-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-1-(甲基氨基)-1,7-二氧代庚-2-基酯
化学式：C28H41N7O7
精确质量：587.31
分子量：587.67
化合物39的合成根据26进行，使用38作为进料。
收率：506mg，72％；ESI-MS：588.5[M+H]+
化合物E71的制备(n＝2)
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N7-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-6-氧代庚二酰胺
化学式：C26H37N7O6
精确质量：543.28
分子量：543.62
化合物E71的合成是根据E16进行的，使用39作为进料。收率：159mg，67％；ESI-MS：544.5[M+H]+
实施例75.化合物E72的制备(n＝2)
(S)-N1-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-N7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-2-氧代庚二酰胺
化学式：C24H33N7O6S
精确质量：547.22
分子量：547.63
化合物E72的合成根据E71进行，在步骤4中与4-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯胺偶联。
收率：23mg，30％；ESI-MS：548.4[M+H]+
实施例76.化合物E73的制备(n＝3)
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N8-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-7-氧代辛二酰胺
化学式：C27H39N7O6
精确质量：557.30
分子量：557.64
化合物E73的合成根据E71进行，在步骤1中使用(S)-2-(双(叔丁氧羰基)氨基)-7-重氮基-6-氧代庚酸叔丁酯(由Boc2-Aad-OtBu制备；通过Pinkas等人PLoS Biol.2007，5，e327所述的方法)。
收率：41mg，56％(最后步骤)
ESI-MS：558.5[M+H]+
实施例77.根据Weinreb路线制备二酮E74
化合物40的制备
(S)-N-(6-乙酰氧基-1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-1,5-二氧代庚-6-烯-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
化学式：C27H38N6O6
精确质量：542.29
分子量：542.63
在-78℃向57μl(0.58mmol)乙基乙烯基醚在2.4ml THF中的溶液中加入299μl(0.57mmol)叔丁基锂(1.9M的戊烷溶液)。温热至0℃(2h)后，在-30℃加入142mg(0.54mmol)醚合溴化镁。在温热至0℃(15min)后，加入在THF(0.3ml)中的58mg(0.11mmol)Weinreb酰胺21，将该反应混合物在室温搅拌过夜。用NH4Cl溶液洗涤该溶液，用***萃取。用Na2SO4干燥有机相，过滤，蒸发溶剂。通过快速色谱法纯化残余物。
收率：41mg，69％
ESI-MS：543.5[M+H]+
化合物E74的制备
(S)-N-(1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-1,5,6-三氧代庚-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
化学式：C25H34N6O6
精确质量：514.25
分子量：514.57
向41mg(0.08mmol)40在MeOH(5ml)中的溶液中加入浓HCl(500μl)，搅拌24h。蒸发溶剂，通过HPLC纯化残余物。
收率：21mg，54％
ESI-MS：515.4[M+H]+
实施例77.根据Corey-Seebach制备二酮E75
化合物E75的制备
(S)-N-(6-环丙基-1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-1,5,6-三氧代己-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
化学式：C27H36N6O6
精确质量：540.27
分子量：540.61
将205mg(0.38mmol)叔丁酯20溶于4ml DCM/TFA(1：1)，在室温搅拌3h。蒸发溶剂，将残余物溶于1ml亚硫酰氯和50μl DMF。在室温搅拌2h后，蒸发溶剂。
将61mg(0.38mmol)2-环丙基-1,3-二噻烷溶于1ml THF，在-30℃加入25μl正-丁基锂(1.6M的己烷溶液，1.05eq)。加入中间体酰氯41在THF中的溶液，将该反应体系在室温搅拌24h。用NH4Cl溶液洗涤该溶液，用乙酸乙酯萃取。用Na2SO4干燥有机相，过滤，蒸发溶剂。
将残余物溶于2ml水/DMSO(1：9，1mol％乙酸)，其中含有213mg 2-碘酰基苯甲酸(IBX，2eq)，在25℃搅拌1h。加入饱和Na2S2O3溶液，用EtOAc萃取该混悬液。用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤有机相，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂。通过HPLC纯化残余物。
收率：13mg，23％
ESI-MS：541.5[M+H]+
实施例78.化合物E76的制备
(S)-N-(1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-1,5,6-三氧代-6-苯基己-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
化学式：C30H36N6O6
精确质量：576.27
分子量：576.64
化合物E76的合成根据E75进行，在子-步骤3中使用2-苯基-1,3-二噻烷。
收率：41mg，56％(最后步骤)
ESI-MS：558.5[M+H]+
实施例79.α-酮基酯E77的制备
化合物42的制备
(S,E)-N-(6-氰基-1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-6-(亚三苯膦基)-1,5-二氧代己-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
化学式：C43H46N7O5P
精确质量：771.33
分子量：771.84
将557mg(1.02mmol)of 20溶于6ml DCM/TFA(1：1)，在室温搅拌3h。蒸发溶剂，将残余物溶于5ml DMF。加入294mg 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC*HCl，1.5eq)，12.5mg DMAP(0.1eq)和1.92ml(2eq)DIPEA，随后加入339mg(氰基亚甲基)三苯基正膦(1.1eq)，将该反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，通过HPLC纯化残余物。
收率：96mg，12％
ESI-MS：772.6[M+H]+
化合物E77的制备
(S)-6-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-2,6-二氧代己酸甲酯
化学式：C25H34N6O7
精确质量：530.25
分子量：530.57
将96mg(0.12mmol)α-酮基-氰基正膦42溶于MeOH(2ml)，在室温滴加DMDO(根据Taber等人Org.Synth.2013，90，350-357新鲜制备)(2eq，二甲基二环氧乙烷的丙酮溶液)，将该反应体系在室温搅拌1h。蒸发溶剂，通过HPLC纯化残余物。
收率：22mg，35％
ESI-MS：531.5[M+H]+
实施例80.化合物E78的制备
(S)-6-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-2,6-二氧代己酸2-甲氧基乙酯
化学式：C27H38N6O8
精确质量：574.28
分子量：574.63
根据E77通过在乙二醇一甲醚中进行来完成由中间体43化合物合成E78。
收率：15mg，23％
ESI-MS：575.5[M+H]+
实施例81.化合物E79的制备
(S)-N1-(环戊基甲氧基)-N6-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-2-氧代己二酰胺
化学式：C30H43N7O7
精确质量：613.32
分子量：613.71
根据E77通过在环戊烷甲醇中进行来完成由中间体43化合物合成E79。
收率：26mg，38％
ESI-MS：614.5[M+H]+
实施例82.化合物E80的制备(通过Corey-Seebach)
(S)-N-(1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-8-甲基-1,5,6-三氧代壬-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
化学式：C28H40N6O6
精确质量：556.30
分子量：556.65
化合物E80的合成根据E75进行，在子-步骤3中使用2-异丁基-1,3-二噻烷。
收率：26mg，36％(最后步骤)
ESI-MS：557.5[M+H]+
实施例83.化合物E81的制备(通过Corey-Seebach)
(S)-N-(1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1,5,6-三氧代己-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺
化学式：C28H36N8O6
精确质量：580.28
分子量：580.64
化合物E81的合成根据E75进行，在子-步骤3中使用4-(1,3-二噻烷-2-基)-1-甲基-1H-咪唑。
收率：12mg，28％(最后步骤)
ESI-MS：581.5[M+H]+
实施例84.化合物E82的制备(通过Passerini路线)
(2S)-N1-((S)-1-((S)-1-((S)-3-氨基甲酰基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(4-羟基苯基)-1-氧代丙-2-基氨基)-3-(1H-咪唑-4-基)-1-氧代丙-2-基)-2-(2-(5,5-二甲基-2-氧代四氢呋喃-3-基)乙酰氨基)-N6-甲基-5-氧代己二酰胺
化学式：C40H48N8O10
精确质量：800.35
分子量：800.86
化合物E82的合成是根据E16进行的，在步骤3中与(S)-2-((S)-2-((S)-2-氨基-3-(1H-咪唑-4-基)丙酰氨基)-3-(4-羟基苯基)丙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺偶联和在步骤4中与(5,5-二甲基-2-氧代四氢-3-呋喃基)乙酸偶联。
收率：19mg，35％(最后步骤)
ESI-MS：801.6[M+H]+
实施例85.化合物E83的制备(通过Passerini路线)
(S)-N1-(3-((S)-3-(联苯-4-基)-1-((2S,4R)-2-氨基甲酰基-4-苯氧基吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)苯基)-2-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)乙酰氨基)-N6-甲基-5-氧代己二酰胺
化学式：C47H50N8O8
精确质量：854.38
分子量：854.95
化合物E83的合成是根据E16进行的，在步骤3中与(2S,4R)-1-((S)-2-(3-氨基苯甲酰氨基)-3-(联苯-4-基)丙酰基)-4-苯氧基吡咯烷-2-甲酰胺偶联和在步骤4中与1,3-二甲基-1H-吡唑-5-乙酸偶联。
收率：8mg，19％(最后步骤)
ESI-MS：855.6[M+H]+
实施例86.化合物E84的制备(通过Passerini路线)
(S)-1-((S)-1-(1-((2S,4R)-2-氨基甲酰基-4-羟基吡咯烷-1-基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基氨基)-5-胍基-1-氧代戊-2-基氨基)-6-(甲基氨基)-1,5,6-三氧代己-2-基氨基甲酸异丙酯
化学式：C26H45N9O9
精确质量：627.33
分子量：627.69
化合物E84的合成是根据E16进行的，在步骤3中与(2S,4R)-1-(2-((S)-2-氨基-5-胍基戊酰氨基)-2-甲基丙酰基)-4-羟基吡咯烷-2-甲酰胺偶联和在步骤4中与丙-2-基氯甲酸酯偶联。
收率：28mg，31％(最后步骤)
ESI-MS：628.5[M+H]+
用于测定细胞毒性的化合物
化合物Z006的制备(“Z-DON”)
化合物Z006的合成根据Pinkas等人(PLoS Biol.2007，5，e327.)进行，使用Z-Glu-Val-Pro-Leu-OMe作为进料。
化合物Z007的制备
化合物Z007的合成根据Pinkas等人(PLoS Biol.2007，5，e327.)进行，使用(S)-4-(苄氧羰基氨基)-5-(1-(2-(2-乙基丁基-氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-5-氧代戊酸作为进料。
化合物DON06的制备
化合物DON06的合成根据Pinkas等人(PLoS Biol.2007，5，e327.)进行，使用(S)-4-乙酰氨基-5-(4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊酸作为进料。
DON07
根据Pinkas等人(PLoS Biol.2007，5，e327.)，使用(S)-4-((S)-1-乙酰基吡咯烷-2-甲酰氨基)-5-(4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-5-氧代戊酸作为进料进行化合物DON07的合成。
生物学实施例
实施例B-1.根据本发明的化合物的抑制作用
重组人组织转谷氨酰胺酶(rhTG2)的抑制研究方法
将250μg冻干的His-标记的重组人组织转谷氨酰胺酶(His6-rhTG2，Zedira产品T022)在H2O中重构(体积取决于冻干前的原始体积)，得到含有10mM Tris-HCl、150mMNaCl、1mM EDTA、5mM DTT、189mg/ml麦芽糖糊精的pH＝8.1的缓冲液。将rhTG2储备溶液在缓冲液(50mM Tris-HCl，7.5mM CaCl2，150mM NaCl，pH＝7.4)中稀释，得到100U/ml的工作溶液(基于下述使用T036测量的胺结合活性)。
在DMSO中制备10mM抑制剂储备溶液，同样在DMSO中从该储备溶液中制备连续1：2倍稀释系列。随后用缓冲液(50mM Tris-HCl，7.5mM CaCl2，150mM NaCl，pH＝7.4)将这些初始稀释液中的每一种稀释1：50倍，得到含有2％(v/v)DMSO的最终工作稀释液。
在96孔微量滴定板的每个孔中加入15μl抑制剂工作稀释液。作为对照，每孔加入15μl使用上述缓冲液制备的2％(v/v)DMSO溶液。
将600μl的His6-rhTG2工作溶液加到11.4ml测定缓冲液(50mM Tris-HCl，7.5mMCaCl2，150mM NaCl，5mM DTT，13.4mM甘氨酸甲酯，50μM Abz-APE(CAD-DNP)QEA-OH，(Zedira产品A102；专利号：EP 1781807B1)，pH＝7.4)中。从该主混合溶液中，含有抑制剂的每孔加入285μl。使用使用λex＝313nm和λem＝418nm在37℃下测量荧光增加20分钟。计算10至20分钟之间荧光增加的斜率，以确定IC50值(阻断50％初始TG2活性的抑制剂浓度)。
重组人凝血因子XIII(血浆转谷氨酰胺酶，rhFXIII-A)的抑制研究方法
将50μg冻干的His-标记的重组人因子XIII A-亚单位(His6-rhFXIII，Zedira产品T027)在H2O中重构(体积取决于冻干前的原始体积)，得到含有20mM Tris-HCl、150mMNaCl、1mM EDTA、1mM DTT、189mg/ml麦芽糖糊精pH＝7.5的缓冲液。将rhFXIII储备溶液在缓冲液(50mM Tris-HCl，7.5mM CaCl2，150mM NaCl，pH＝7.4)中稀释，得到59U/ml的工作溶液(基于下述使用转谷氨酰胺酶活性测定法#T036(Zedira GmbH)测量的胺结合活性)。
在DMSO中制备10mM抑制剂储备溶液，由此在DMSO中制备连续的1：2倍稀释系列。随后用缓冲液(50mM Tris-HCl，7.5mM CaCl2，150mM NaCl，pH＝7.4)将每种初始稀释液稀释1：50倍，得到含有2％(v/v)DMSO的最终工作稀释液。
在96孔微量滴定板的每个孔中加入15μl抑制剂工作稀释液。作为对照，每孔加入15μl使用上述缓冲液制备的2％(v/v)DMSO溶液。
将480μl的His6-rhFXIII工作溶液和120μl人α凝血酶(0.5NIH单位/μl)加到10.8ml测定缓冲液(50mM Tris-HCl，7.5mM CaCl2，150mM NaCl，5mM DTT，13.4mM甘氨酸甲酯，50μM Abz-NE(CAD-DNP)EQVSPLTLLK-OH，(Zedira产品A101；专利号：EP 1781807B1)，pH＝7.4)中。从该主混合溶液中，含有抑制剂的每孔加入285μl。使用λex＝313nm和λem＝418nm在37℃下测量荧光增加35分钟。计算20至30分钟之间荧光增加的斜率，以确定IC50值(阻断50％初始FXIII活性的抑制剂浓度)。
该测定法还用于通过使用TG2代替FXIII来确定优先阻断FXIIIa的抑制剂的选择性。
选择性测定法(一般转谷氨酰胺酶测定法；T036)
为了测定抑制剂对不同转谷氨酰胺酶的选择性，使用重组人转谷氨酰胺酶1(Zedira产品T009)，转谷氨酰胺酶2(Zedira产品T022)，转谷氨酰胺酶3(Zedira产品T012)，转谷氨酰胺酶6(Zedira产品T021)和血浆转谷氨酰胺酶(rhFXIII，Zedira产品T027)测定丹酰尸胺在二甲基酪蛋白中的结合(Zedira产品T036，Lorand等人，Anal Biochem，1971，44：221-31)。
将不同的转谷氨酰胺酶在缓冲液(50mM Tris-HCl，7.5mM CaCl2，150mM NaCl，pH＝7.4)中稀释至相应的工作浓度。
在DMSO中制备10mM抑制剂储备溶液，并由此在DMSO中制备连续的1：2倍稀释系列。随后用缓冲液(50mM Tris-HCl，7.5mM CaCl2,150mM NaCl，pH＝7.4)将每种初始稀释液稀释1：50倍，得到含有2％(v/v)DMSO的最终工作稀释液。
在96孔微量滴定板的每个孔中加入15μl抑制剂工作稀释液。作为对照，每孔加入15μl使用上述缓冲液制备的2％(v/v)DMSO溶液。
在开始测定之前即刻将600μl转谷氨酰胺酶工作溶液加到11.4ml测定缓冲液(50mM Tris-HCl，10mM CaCl2，10mM谷胱甘肽，2.5％甘油，16.7μM丹酰尸胺，4μM N,N-二甲基酪蛋白，200mM NaCl，pH＝8.0)中。在含有抑制剂的每孔加入285μl该反应混合物。
在37℃下使用λex＝330nm和λem＝500nm测量荧光的增加，持续30分钟。计算20-30分钟之间荧光增加的斜率，以确定IC50值(阻断50％初始活性的抑制剂浓度)。
通过计算荧光强度增加的斜率来进行酶活性的分析。通过绘制酶活性(作为含有2％DMSO替代抑制剂的对照的百分比)对抑制剂浓度作图来计算IC50值。IC50定义为阻断50％初始酶活性的抑制剂浓度。
在使用IC50值的下表中显示了本发明化合物对组织转谷氨酰胺酶(TG2)和FXIII-A的抑制活性。
表1.TG2抑制剂，关于FXIII的选择性
表2.TG2抑制剂
表3.FXIII抑制剂，关于TG2的选择性
实施例B-2.转谷酰胺酶抑制剂的细胞毒性测定
细胞毒性测定使用了如下细胞系：
·CaCo2(人结肠癌细胞系)
·Huh7(人肝癌细胞系)。
将细胞在DMEM/10％FCS中于37℃和5％CO2在96孔板中培养，初始接种密度为2x104个细胞/孔。
在接种后1小时，将转谷氨酰胺酶抑制剂加到细胞中，终浓度为0.1μM至1mM。在DMSO中制备不同的抑制剂稀释液，在每个孔中产生1％(v/v)DMSO的终浓度(200μl细胞培养基中的2μl抑制剂)。环己酰亚胺(2.5μg/ml)和喜树碱(0.2μg/ml)用作对照化合物。所有测量一式三份进行。
用两种不同测定法评估转谷酰胺酶抑制剂的细胞毒性：
使用Cell Proliferation ELISA，BrdU(Roche，目录号11647229001)测定增殖。
与抑制剂或对照温育24小时后，将BrdU加入细胞中。进一步温育18小时后，将细胞固定，使细胞DNA变性。将针对BrdU产生的单克隆抗体(与过氧化物酶缀合)加入孔中并与BrdU结合，BrdU掺入DNA中。加入底物溶液并记录450nm处的吸光度。根据制造商的方案进行进一步分析。
使用EZ4U-测定法(Biomedica，目录号BI-5000)测定代谢活性。
与抑制剂或对照温育48小时后，将四唑鎓底物加入细胞中。在450nm下测量细胞的基质周转2小时(使用630nm作为参比波长)。
表4中给出了特征在于相同骨架但可逆(α酮酰胺)或不可逆(重氮基氧代正亮氨酸)弹头的抑制剂对的细胞毒性。对于具有重氮基氧代正亮氨酸弹头的化合物，已发现在从100μM到500μM的浓度(取决于细胞类型)细胞增殖和代谢活性降低。形成鲜明对比的是，直至所测定的最高浓度(1mM)，可逆抑制剂显示对两种参数均无影响。为了证明这种效果，我们将市售的不可逆作用的携带6-重氮基-5-氧代-正亮氨酸弹头的抑制剂Z006(Z-DON-VPL-OMe，“Z-DON”，Zedira)与可逆抑制剂E02进行了比较。肽骨架是相同的，弹头(α-酮酰胺)和作用方式(不可逆与可逆)是不同的。虽然Z006在125μM具有细胞毒性，但新化合物E02直至1mM(所测定的最高浓度)显示对细胞增殖或代谢活性没有影响。
表4.具有相同骨架但可逆地(α酮酰胺)或不可逆(重氮基氧代正亮氨酸)反应弹头的组织转谷氨酰胺酶阻断剂在细胞增殖测定法(BrdU)和代谢活性测定法(EZ4U)中的细胞毒性浓度(与阴性对照>10％的偏差)。
实施例B-3.对肾细胞的抗纤维化作用
纤维化是糖尿病肾病和慢性肾病的标志。在高血糖条件下，近端肾小管上皮细胞显示出增加的TG2活性和增加的胞外基质蛋白(ECM)蓄积。ECM积聚是纤维化的标志。为了证明可逆转谷氨酰胺酶抑制剂的抗纤维化作用，对在正常与高血糖条件下培养的近端肾小管上皮细胞测试化合物E06和E22。测量TG2活性和ECM-蓄积。
使褐家鼠(Rattus norvegicus)肾源细胞系NRK52E在含有100μg/mL链霉素，100单位/ml青霉素，2 0mM谷氨酰胺和10％(v/v)胎牛血清的DMEM(Dulbecco改良Eagle培养基)中在37℃，5％(v/v)CO2的湿润气氛中生长。为了模拟正常生理条件，向培养基中加入6mM D-葡萄糖，同时加入24mM和36mM D-葡萄糖模拟的高血糖条件。在培养基上铺板时加入图1A中所示浓度的可逆TG2抑制剂E06。在培养基上铺板时加入图2A中所示浓度的可逆TG2抑制剂E22。
在细胞匀浆物中测定TG2活性。因此，从含有胰蛋白酶(2mg/mL)-EDTA(2mM)溶液的板中取出细胞，离心，用PBS洗涤，且最终储存在蔗糖(0.32mM)-tris(5mM)-EDTA(1mM)-缓冲液pH7.2中，其包含1μL/mL蛋白酶抑制剂(HaltTM蛋白酶和磷酸酶抑制剂混合物，不含EDTA，ThermoFisher，#1861279)。通过超声处理匀化等量的细胞。
使用TG2-选择性组织转谷酰胺酶Pico-测定试剂盒(#M003，Zedira，Darmstadt，德国)，根据制造商的说明测定TG2活性。将1个单位定义为通过在37℃在pH 6.0下催化Z-Gln-Gly-OH与羟基胺反应导致1.0μmole氧肟酸盐/分钟形成的酶量。
为了测定胞外基质蛋白(ECM)沉积，用1mL脱氧胆酸钠(0.1％)-EDTA(2mM)-溶液取出生长在10cm平皿中的细胞。通过用胰蛋白酶(0.2mg/mL)-EDTA(2mM)溶液消化溶解板上剩余的ECM蛋白质。通过速度-真空浓缩得到的溶液。使用DC蛋白质-测定法(BioRad，#5000111)测定蛋白质浓度。
在24和36mM葡萄糖的高血糖浓度下，NRK52E细胞中胞内TG2增加(图1A，0μM E06)。随着E06浓度的增加，在细胞匀浆物中测定的TG2活性降低(图1A，10-100μM E06)。在高血糖浓度下胞外基质蛋白的产生增加(图1B，0μM E06)。通过向培养基中添加E06，ECM的增加以剂量依赖性方式降低。
在24和36mM葡萄糖的高血糖浓度下，NRK52E细胞中胞内TG2增加(图2A，0μM E22)。随着E22浓度的增加，在细胞匀浆物中测定的TG2活性降低(图2A，10-100μM E22)。在高血糖浓度下胞外基质蛋白的产生增加(图2B，0μM E22)。通过向培养基中添加E22，ECM的增加以剂量依赖性方式降低。
总之，这些结果表明，使用可逆性组织转谷氨酰胺酶阻断剂E06和E22对组织转谷氨酰胺酶的抑制作用降低了转谷氨酰胺酶活性并减少了ECM蓄积。这些数据表明E06和E22在近端肾小管上皮细胞中具有抗纤维化作用。
实施例B-4.血栓弹力测定法(TEM)
血栓弹力测定法是用于评估血液凝固的粘弹性方法。在全血参数中，使用装置根据制造商获得如凝血时间(CT)、血块形成时间(CFT)、最大血块稳固性(MCF)和60分钟裂解指数(LI60)这样的参数。
研究了在0.02μg/ml组织纤溶酶原激活物(t-PA，Zedira产品P016)存在下所选化合物(覆盖6.25μM-50μM终浓度的连续稀释)的效能。简言之，20μL星形物-(0.2mol/l CaCl2)、20μL r ex-(重组组织因子，磷脂，肝素抑制剂)、10μL抑制剂储备液(1.8-0.23mM)合并10μL t-PA储备溶液(0.72μg/ml)至得到在含有0.36μg/ml t-PA和300μL新鲜含柠檬酸的全血(人，来自健康同意供体)的18％DMSO/PBS中0.9-0.11mM的浓度，将它们混合在一次性比色杯中。作为对照，用PBS中的36％DMSO/0.36μg/ml t-PA代替抑制剂储备溶液。
(Lang T，von Depka M.Possibilities and limitationsofthrombelastometry/-graphy.Hamostaseologie.2006；26：S20-S29.)
化合物E25和E27对TEM参数的剂量依赖性影响的结果分别呈现在图3A)/3B)和图4A)/4B)中。
图3A)和图4A)显示了与对照(K)相比化合物E25和E27对最大血块稳固性(MCF)降低的剂量依赖性影响。
图3B)和图4B)显示了化合物E25和E27在0.02％t-PA存在下在60分钟(LI60)对血块裂解的剂量依赖性影响。
实施例B-5.α-酮基化合物的抑制作用的可逆模式的研究
为了研究α-酮酰胺作为TG2抑制剂的可逆性，使用离心浓缩器(VS2022，Sartorius Stedim)逐步除去抑制剂，而TG2的分子量阻止通过超滤膜。简言之，将重组人组织转谷氨酰胺酶(Zedira，T002)与1.6μM抑制剂E16一起温育。使用酪蛋白/丹酰尸胺测定法(Zedira，T036)测定转谷氨酰胺酶活性。随后，如表5所示，加入缓冲液以稀释反应混合物中的抑制剂。浓缩后，使用Vivaspin离心浓缩器达到原始体积，重复该方法两次以获得1：100和1：1,000稀释液。随着稀释度的增加，活性上升，表明抑制剂与TG2平衡结合。一旦抑制剂的浓度降低，则未抑制的转谷氨酰胺酶的比例上升，因此活性增加。作为对照，使用REF1进行相同的实验。REF1不可逆地结合TG2的活性位点半胱氨酸，从而阻断其活性。
正如预期的，我们不能发现任何活性反弹。最终，所请求保护的α-酮基化合物提供了可逆模式的抑制作用。
表5
实施例B-6.神经突增生的阻断
用小鼠神经母细胞瘤细胞系N1E-115，使用神经突增生测定法(Merck，#NS220)，进一步比较了不可逆-可逆抑制剂对Z007和E57。将层粘连蛋白包被的12-孔***物置于含有1.2mL分化培养基(Merck，NS002)的12孔板中。然后，加入300μL的106N1E-115-细胞/mL悬浮液。分化培养基含有0μM、75μM和150μM诺卡达唑作为阳性对照和100μM、250μM和500μM抑制剂Z007或E57。诺考达唑干扰微管的聚合，导致抗肿瘤作用。
对于神经突延伸，将板在37℃下温育48小时。然后将***物转移到新的12孔板中，每个板含有1,200μL PBS，最后转移至每孔含有400μL-20℃甲醇的平板，其中将细胞在室温下固定20分钟。用PBS冲洗后，将***物用神经突染色溶液染色20分钟。在冲洗PBS中的***物后，小心地擦去细胞体，并在PBS中再次洗涤***物。然后将***物转移到15mL管中，并将100μLNeurite染色提取缓冲液加到***物的顶部。在环境温度下温育5分钟后，将管以1,200rpm离心1分钟。最后，除去75μL提取缓冲液，并在590nm处测定吸光度。
结果总结在图5中。不可逆的TG2阻断剂Z007以剂量依赖性方式减少了神经突增生。在500μM时，观察到中度36％的降低。对于可逆的TG2抑制剂E57，也可以确定对神经突增生的剂量依赖性但甚至更温和的影响。在500μM时，神经突增生的减少为18％。
实施例B-7在产生亨廷顿蛋白的细胞的细胞***中TG2抑制的作用
由亨廷顿蛋白(htt)组成的不溶性蛋白质聚集体是亨廷顿舞蹈病的标志。Htt的特征在于聚谷氨酰胺(polyQ)-扩展，引发聚集并用作转谷氨酰胺酶催化交联的底物。
在加湿培养箱中在5％CO2，37℃将用Htt-外显子1-97Q转染的N2a细胞(小鼠神经母细胞瘤细胞系)在Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)中培养，所述培养基补充有10％胎牛血清，1mM谷氨酰胺，100μg/mL链霉素和100U/mL青霉素。
为了制备SDS-可溶性和甲酸可溶性提取物，将细胞在0.5mL冷PBS中收获，离心，重悬于70mM Tris-HCl pH 6.8、1.5％SDS、20％甘油中并通过超声处理裂解。加入DTT至终浓度为50mM，将样品在中以1000rpm煮沸10分钟，然后以14,000rpm离心1小时。将上清液转移到新管中，并在涂覆微量滴定板之前在4℃下储存。
为了使SDS不溶性蛋白质溶解在剩余的沉淀中，加入10μl甲酸并通过向上和向下移液10次混合，然后在中以1,000rpm在37℃下温育40分钟。然后在SpeedVacTM浓缩器中在30℃真空下除去甲酸。将得到的蛋白质沉淀溶于70mM Tris-HCl pH6.8、1.5％SDS、20％甘油。将样品煮沸10分钟并在4℃下储存，然后涂覆微量滴定板。
随后使用SDS-可溶和甲酸可溶性提取物涂覆96孔微量滴定板。因此，在每个孔中加入100μL细胞提取物，并在4℃下温育过夜。用Tris缓冲盐水，0.1％Tween 20洗涤后，将板用150μL 1％-BSA的PBS溶液在37℃封闭60分钟。洗涤后，加入100μL检测抗体并在环境温度下温育60分钟。除去该溶液，再次强烈洗涤板，并在环境温度下再施加第二抗体(山羊抗小鼠IgG-HRP-缀合物)30分钟。将板强烈洗涤并加入100μL底物溶液(TMB-H2O2)。在室温下温育60分钟后，通过加入0.2M硫酸终止反应。在读板器装置中在450nm处测量消光。
为了分析E22对亨廷顿蛋白聚集和交联的影响，在150或300μMTG2阻断剂E22存在下培养Htt-外显子1-97Q-转染的N2a细胞。产生SDS-可溶性和甲酸可溶性提取物，并如上所述以ELISA-形式测定亨廷顿蛋白和交联(异肽键)。
结果总结在图6A和6B中。SDS可溶性htt的量随着E22浓度的增加而增加。同时，甲酸可溶性htt的量降低。
在可溶性提取物以及甲酸可溶性提取物中，交联的量以剂量依赖性方式降低。
总之，E22以剂量依赖性方式减少了蛋白质交联。SDS可溶性级分中增加量的htt蛋白可以通过htt的酶促交联降低来解释，其保持蛋白质可溶，因为同时在甲酸可溶性级分中htt蛋白质减少。
观察到的TG2阻断剂E22减少htt-聚集的作用支持可逆作用转谷氨酰胺酶阻断剂用于治疗以交联不溶性蛋白质聚集体为特征的神经变性疾病的潜能。
实施例B-8.对肺上皮细胞的抗纤维化作用
胞外基质沉积是肺纤维化的标志。BEAS-2B细胞系源自正常人支气管上皮。为了证明可逆转谷氨酰胺酶抑制剂的抗纤维化作用，对脂多糖(LPS)刺激的BEAS-2B细胞测试化合物E22。
使BEAS-2B细胞在含有10％FBS、100mg/ml链霉素、2mM谷氨酰胺、100U/ml青霉素的25mM HEPES缓冲的M199-培养基(Merck，Darmstadt)中(补充有2.5mg/ml去铁铁传递蛋白，20ng/ml人表皮生长因子(EGF)，2.5mg/ml胰岛素和0.361mg/ml氢化可的松)在37℃和5％CO2下生长。为了通过上皮-间质转化(EMT)诱导气道纤维化，将细胞以80％汇合率接种在6-孔板上。培养一天后，加入4μg/mL LPS以及0μM、100μM或200μM E22，然后再温育72小时。
随后，收获细胞并如上所述测量TG2活性以及ECM-沉积，以证明肾细胞中的抗纤维化作用。
在LPS刺激的BEAS-2B细胞中测量的转谷氨酰胺酶活性在向培养基中加入增加量的E22时显示出剂量依赖性降低(图7A)。
同时，ECM蛋白质的沉积也以剂量依赖性方式显著降低(图7B)。这些数据共同表明E22在肺上皮细胞中的抗纤维化作用。
实施例B-9.对肝星状细胞的抗纤维化作用
肝纤维化的特征在于形成瘢痕组织作为对肝损伤的反应。活化的肝星状细胞(HSC)是肝纤维化中的主要细胞类型，在Disse(窦周间隙)空间中沉积胞外基质蛋白，基本上是胶原蛋白。肝纤维化是炎症作为对肝损伤的反应的结果。炎症的特征在于HSC活化为肌成纤维细胞样表型。
LX-2人肝星状细胞系
将人肝星状细胞系LX-2在含有100μg/mL链霉素，100单位/毫升青霉素，2mM谷氨酰胺和10％(v/v)胎牛血清的Dulbecco改良Eagle培养基中的标准塑料6孔板上培养。加入E22至浓度为0μM、100μM和200μM。使细胞在37℃和5％CO2湿润的气氛下生长。每两天更换一次培养基。12天后，收获细胞并分析TG2活性和胞外基质沉积，如上所述，用于证明对肾细胞的抗纤维化作用。
在培养基中已经在100μM可逆转谷氨酰胺酶抑制剂E22下转谷氨酰胺酶活性降低至不含抑制剂的对照的<5％(图8A)。在两种E22浓度下，板上胞外基质沉积减少至对照的约30％。
该观察结果表明，HSC的TG2抑制减少了胞外基质蛋白的沉积。因此，TG2抑制可以对肝纤维化提供抗纤维化作用。
同时，ECM蛋白质的沉积也以剂量依赖性方式显著降低(图8B)。这些数据共同表明了E22在肝星状细胞中的抗纤维化作用。

Claims (15)

1.式(I)的化合物：
其中
n为选自1、2或3的整数；
W表示
R2表示-H、-R1、-OR1、-NH2、-NH(R1)、-NH(OR1)、-N(R1)(R3)；
R1和R3彼此独立地表示-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(C2H5)2、-CH2CH(C2H5)2、-C(CH3)3、-CH2-C(CH3)3、-环-C3H5、-环-C4H7、-环-C5H9、-环-C6H11、-CH2-环-C3H5、-CH2-环-C4H7、-CH2-环-C5H9、-CH2-环-C6H11、-Ph、-CH2-Ph、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2S(O)2-(4-甲基-苯基)、 或
-N(R1)(R3)形成
ZN表示EN-、EN-ASN1-、EN-ASN2-ASN1-、EN-ASN3-ASN2-ASN1-或EN-ASN4-ASN3-ASN2-ASN1-；
ZC表示-EC、-ASC1-EC、-ASC1-ASC2-EC、-ASC1-ASC2-ASC3-EC、-ASC1-ASC2-ASC3-ASC4-EC、-ASC1-ASC2-ASC3-ASC4-ASC5-EC、-ASC1-ASC2-ASC3-ASC4-ASC5-ASC6-EC、-ASC1-ASC2-ASC3-ASC4-ASC5-ASC6-ASC7-EC、-ASC1-ASC2-ASC3-ASC4-ASC5-ASC6-ASC7-ASC8-EC，
ASC1-ASC8和ASN1-ASN4彼此独立地选自由如下各项组成的组：
条件是ASN1不是且ASN2不是
EC选自C末端基团，其选自由如下各项组成的组：-OR8、-NR9R10、-NHSO2R11、-O-L1-R8、-O-L1-O-R8、-NH-L1-O-R8、-NH-L1-NR9R10、-NHSO2-L1-R11、
EN选自N末端基团，其选自由如下各项组成的组：-H、-COCF3、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-CH(C2H5)2、-C4H9、-C5H11、-C6H13、-CH2-CH(CH3)2、-CH2-CH(C2H5)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-CH2-C(CH3)3、-环-C3H5、-环-C4H7、-环-C5H9、-环-C6H11、-CH2-环-C3H5、-CH2-环-C4H7、-CH2-环-C5H9、-CH2-环-C6H11、-Ph、-CH2-Ph、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-CH2-CH＝CH2、-CH2-C≡CH、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-COCH(CH3)2、-COCH(C2H5)2、-COC4H9、-COC5H11、-COC6H13、-COCH2-CH(CH3)2、-COCH2-CH(C2H5)2、-COCH(CH3)-C2H5、-COC(CH3)3、-COCH2-C(CH3)3、-CO-环-C3H5、-CO-环-C4H7、-CO-环-C5H9、-CO-环-C6H11、-COCH2-环-C3H5、-COCH2-环-C4H7、-COCH2-环-C5H9、-COCH2-环-C6H11、-COPh、-COCH2-Ph、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCH(CH3)2、-COOCH(C2H5)2、-COOC4H9、-COOC5H11、-COOC6H13、-COOCH2-CH(CH3)2、-COOCH2-CH(C2H5)2、-COOCH(CH3)-C2H5、-COOC(CH3)3、-COOCH2-C(CH3)3、-COO-环-C3H5、-COO-环-C4H7、-COO-环-C5H9、-COO-环-C6H11、-COOCH2-环-C3H5、-COOCH2-环-C4H7、-COOCH2-环-C5H9、-COOCH2-环-C6H11、-COOPh、-COOCH2-Ph、
条件是当ZN为EN，且ZC为EC时，EC不是-OR8，和/或EN不是-H，
R4、R5和R6彼此独立地表示：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-环-C3H5、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-O-环-C3H5、-CF3、-CF2CF3、-OCHF2、-OCF3、-OCF2CF3、-OH、-CN、-CHO、-COCH3、-COCH2CH3、-COCH(CH3)2、-COCH2F、-COCH2Cl、-COCF3、-COCCl3、-CO2H、-CO2H、-CO2Me、-CO2CH2CH3、-CO2CH(CH3)2、-OCOCH3、-OCOCH2CH3、-OCOCH(CH3)2、-OCOCF3、-OCOCCl3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-NHCH(CH3)2、-N(CH2CH3)2、-NH-环-C3H5、-NHCOCH3、-NHCOCF3、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH(CH3)2、-S-环-C3H5、-SOCH3、-SOCF3、-SO2CH3、-SO2CF3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2、-SO2NHCH2CH3、-SO2NHCH(CH3)2、-SO2NH-环-C3H5、-SO2N(CH2CH3)2，或
R4和R5或R5和R6一起形成如下5或6元环：
R7表示-H、-CH2CO2H、-CH2CH2CO2H、-CH2CH2CH2CO2H、-CH2CONH2、-CH2CH2CONH2或-CH2NHCONH2；
R8、R9、R10和R11彼此独立地表示：-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH(C2H5)2、-CH2CH(CH3)2、-CH2-CH(C2H5)2、-C4H9、-C5H11、-C6H13、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-CH2-C(CH3)3、
R12-R29彼此独立地表示-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-环-C3H5、-CH2-环-C3H5、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OC4H9、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-OC2F5、-OCH2OCH3、-O-环-C3H5、-OCH2-环-C3H5、-O-C2H4-环-C3H5、-CHO、-COCH3、-COCF3、-COC2H5、-COC3H7、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-OOC-CH3、-OOC-CF3、-OOC-C2H5、-OOC-C3H7、-OOC-CH(CH3)2、-OOC-C(CH3)3、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NHCH(CH3)2、-NHC(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(C3H7)2、-N[CH(CH3)2]2、-N[C(CH3)3]2、-NHCOCH3、-NHCOCF3、-NHCOC2H5、-NHCOC3H7、-NHCOCH(CH3)2、-NHCOC(CH3)3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHC2H5、-CONHC3H7、-CONHCH(CH3)2、-CONH-环-C3H5、-CONHC(CH3)3、-CON(CH3)2、-CON(C2H5)2、-CON(C3H7)2、-CON[CH(CH3)2]2、-CON[C(CH3)3]2、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NHC2H5、-SO2NHC3H7、-SO2NHCH(CH3)2、-SO2NH-环-C3H5、-SO2NHC(CH3)3、-SO2N(CH3)2、-SO2N(C2H5)2、-SO2N(C3H7)2、-SO2N[CH(CH3)2]2、-SO2N[C(CH3)3]2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-NHSO2C2H5、-NHSO2C3H7、-NHSO2CH(CH3)2、-NHSO2C(CH3)3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH、-Ph、-O-Ph或-O-CH2-Ph、
或R12和R13、R13和R14、R24和R25、R25和R26、R27和R28、R28和R29可以一起形成如下5元环或6元环，此时R12-R14、R24-R29在6元环上被取代：
RN，彼此独立地表示-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-环-C3H5、-CH2-环-C3H5、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-CH2-CH＝CH2、-CH2-C≡CH、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、
RN1-RN4彼此独立地表示-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-环-C3H5、-CH2-环-C3H5、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-CH2-CH＝CH2、-CH2-C≡CH、-CH2Ph、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3或-COOCH2Ph；
L1-L8彼此独立地表示共价键、-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH3)2-、-CO-、-SO-、-SO2-、
L9和L10彼此独立地为：共价键、-CH2-、-CH2CH2-、-CO-、-CH2CO-、-COCH2-、-CO-CH＝CH-、-COO-、-O-CO-、-CH2CO2-、-CO2CH2-、-CONH-、-NHCO-、-CH2CONH-、-CONHCH2-、-CSNH-、-NHCS-、-SO2-、-SO2CH2-、-SO2NH-或-SO2NHCH2-；
或其非对映异构体、对映异构体、非对映异构体混合物、对映异构体混合物、外消旋体、前药、溶剂合物、水合物或药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物，它具有式(II-1)-(II-5)的任意一个：
其中
ZC2表示-EC、-ASC3-EC、-ASC3-ASC4-EC、-ASC3-ASC4-ASC5-EC、-ASC3-ASC4-ASC5-ASC6-EC、-ASC3-ASC4-ASC5-ASC6-ASC7-EC或-ASC3-ASC4-ASC5-ASC6-ASC7-ASC8-EC；
ZN表示EN-、EN-ASN1-、EN-ASN2-ASN1-、EN-ASN3-ASN2-ASN1-或EN-ASN4-ASN3-ASN2-ASN1-；
优选的，ZN为EN-或EN-ASN1-；且
EC、EN、n、ASC3-ASC8、ASN1-ASN4和W具有与权利要求1中所定义的相同的含义。
3.根据权利要求1或2的化合物，它具有式(III-1)-(III-5)的任意一个：
其中
ZC3表示-EC、-ASC4-EC、-ASC4-ASC5-EC、-ASC4-ASC5-ASC6-EC、-ASC4-ASC5-ASC6-ASC7-EC或-ASC4-ASC5-ASC6-ASC7-ASC8-EC；
ZN表示EN-、EN-ASN1-、EN-ASN2-ASN1-、EN-ASN3-ASN2-ASN1-；或EN-ASN4-ASN3-ASN2-ASN1-；且
EC、EN、n、ASC4-ASC8、ASN1-ASN4和W具有与权利要求1中所定义的相同的含义。
4.根据权利要求1-3任一项的化合物，它具有式(VI-1)-(VI-5)的任意一个：
其中
ZN表示EN-或EN-ASN1-、
ZC3表示-EC、-ASC4-EC、-ASC4-ASC5-EC、-ASC4-ASC5-ASC6-EC；
R2表示-OCH3、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH2CH2CH2CH3、-NHCH2CH2CH2CH2CH3、-NH-环-C3H5或-NHCH2Ph；且
ASC4-ASC6、ASN1、EC和EN具有与权利要求1中所定义的相同的含义。
5.根据权利要求1或2的化合物，它具有式(VII-3)-(VII-4)的任意一个：
其中
R2表示-OCH3、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH2CH2CH2CH3、-NHCH2CH2CH2CH2CH3、-NH-环-C3H5或-NHCH2Ph；且
ZN1表示EN-或EN-ASN2-，
ZC2表示-EC、-ASC3-EC、-ASC3-ASC4-EC、-ASC3-ASC4-ASC5-EC，或-ASC3-ASC4-ASC5-ASC6-EC；
ASC3-ASC6、ASN2、EC和EN具有与权利要求1中所定义的相同的含义。
6.式(IX)的化合物：
其中
ZC1表示-EC或-ASC2-EC；
ASC2、EC、R4-R7、W和ZN具有与权利要求1中所定义的相同的含义。
7.根据权利要求6的化合物，它具有式(XI-3)：
其中
ZC1表示-EC；
ZN表示EN-或EN-ASN1；
R2表示-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-环-C3H5、-Ph、-OCH3、-OCH2CH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH-环-C3H5、-NH-CH2Ph、-NC(CH3)3、-NH-C5H11、-NHCH2OCH3、-NHCH2CH2OCH3、-NHCH2CO2OCH3、-NH-OCH2-环-C5H9；且
R4、R5和R6彼此独立地表示：-H、-F、-Cl、-Br、-I、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-环-C3H5、-OCH3、-CF3、-OCF3、-OH、-CN、-COCH3、-CO2H、-CO2Me、-OCOCH3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCOCH3、-NHCOCF3、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-SCH3、-SO2CH3、-SO2CF3、-SO2NH2、-SO2NHCH3或-SO2N(CH3)2；
R7表示-H或-CH2CH2CO2H；且
ASN1、EC和EN具有与权利要求1中所定义的相同的含义。
8.根据权利要求1的化合物，它具有式(XIII)；
其中
n为选自1、2或3的整数；
W表示
R2表示-H、-R1、-OR1、-NH2、-NH(R1)、-N(R1)(R3)；
R1和R3彼此独立地表示-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(C2H5)2、-CH2CH(C2H5)2、-C(CH3)3、-CH2-C(CH3)3、-环-C3H5、-环-C4H7、-环-C5H9、-环-C6H11、-CH2-环-C3H5、-CH2-环-C4H7、-CH2-环-C5H9、-CH2-环-C6H11、-Ph、-CH2-Ph、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH3、-CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CH2CH2NHCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2S(O)2-(4-甲基-苯基)、 或
-N(R1)(R3)形成
R19-R20彼此独立地表示-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-环-C3H5、-CH2-环-C3H5、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OC4H9、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-OC2F5、-OCH2OCH3、-O-环-C3H5、-OCH2-环-C3H5、-O-C2H4-环-C3H5、-CHO、-COCH3、-COCF3、-COC2H5、-COC3H7、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-OOC-CH3、-OOC-CF3、-OOC-C2H5、-OOC-C3H7、-OOC-CH(CH3)2、-OOC-C(CH3)3、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NHCH(CH3)2、-NHC(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(C3H7)2、-N[CH(CH3)2]2、-N[C(CH3)3]2、-NHCOCH3、-NHCOCF3、-NHCOC2H5、-NHCOC3H7、-NHCOCH(CH3)2、-NHCOC(CH3)3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHC2H5、-CONHC3H7、-CONHCH(CH3)2、-CONH-环-C3H5、-CONHC(CH3)3、-CON(CH3)2、-CON(C2H5)2、-CON(C3H7)2、-CON[CH(CH3)2]2、-CON[C(CH3)3]2、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NHC2H5、-SO2NHC3H7、-SO2NHCH(CH3)2、-SO2NH-环-C3H5、-SO2NHC(CH3)3、-SO2N(CH3)2、-SO2N(C2H5)2、-SO2N(C3H7)2、-SO2N[CH(CH3)2]2、-SO2N[C(CH3)3]2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-NHSO2C2H5、-NHSO2C3H7、-NHSO2CH(CH3)2、-NHSO2C(CH3)3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C≡CH、-C≡C-CH3和-CH2-C≡CH；
EN选自N末端基团，其选自由如下各项组成的组：-H、-COCH3、-COCF3、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-环-C3H5、-CH2-环-C3H5、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-CH2-CH＝CH2、-CH2-C≡CH、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、
RN，彼此独立地表示-H、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-环-C3H5、-CH2-环-C3H5、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-CH2-CH＝CH2、-CH2-C≡CH、-CHO、-COCH3、-COC2H5、-COC3H7、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、
R27-R29彼此独立地表示-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-CH3、-C2H5、-C3H7、-CH(CH3)2、-C4H9、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)3、-环-C3H5、-CH2-环-C3H5、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl、-CH2Br、-CH2I、-CH2-CH2F、-CH2-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CH2Cl、-CH2-CH2Br、-CH2-CH2I、-OCH3、-OC2H5、-OC3H7、-OCH(CH3)2、-OC(CH3)3、-OC4H9、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-OC2F5、-OCH2OCH3、-O-环-C3H5、-OCH2-环-C3H5、-O-C2H4-环-C3H5、-CHO、-COCH3、-COCF3、-COC2H5、-COC3H7、-COCH(CH3)2、-COC(CH3)3、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H7、-COOCH(CH3)2、-COOC(CH3)3、-OOC-CH3、-OOC-CF3、-OOC-C2H5、-OOC-C3H7、-OOC-CH(CH3)2、-OOC-C(CH3)3、-NH2、-NHCH3、-NHC2H5、-NHC3H7、-NHCH(CH3)2、-NHC(CH3)3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(C3H7)2、-N[CH(CH3)2]2、-N[C(CH3)3]2、-NHCOCH3、-NHCOCF3、-NHCOC2H5、-NHCOC3H7、-NHCOCH(CH3)2、-NHCOC(CH3)3、-CONH2、-CONHCH3、-CONHC2H5、-CONHC3H7、-CONHCH(CH3)2、-CONH-环-C3H5、-CONHC(CH3)3、-CON(CH3)2、-CON(C2H5)2、-CON(C3H7)2、-CON[CH(CH3)2]2、-CON[C(CH3)3]2、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NHC2H5、-SO2NHC3H7、-SO2NHCH(CH3)2、-SO2NH-环-C3H5、-SO2NHC(CH3)3、-SO2N(CH3)2、-SO2N(C2H5)2、-SO2N(C3H7)2、-SO2N[CH(CH3)2]2、-SO2N[C(CH3)3]2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-NHSO2C2H5、-NHSO2C3H7、-NHSO2CH(CH3)2、-NHSO2C(CH3)3、-CH＝CH2、-CH2-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C≡CH、-C≡C-CH3、-CH2-C≡CH、-Ph、-O-Ph或-O-CH2-Ph、
或R24和R25、R25和R26、R27和R28、R28和R29可以一起形成如下5元环或6元环，此时R24-R29在6元环上被取代：
9.根据权利要求8的化合物，它具有式(XIV-1)
其中
n、W、EN和R27-R29具有与权利要求8中所定义的相同的含义。
10.根据权利要求1的化合物，它选自由如下各项组成的组：
2-((S)-1-((S)-2-((S)-2-乙酰氨基-6-氨基-5,6-二氧代己酰氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)-4-甲基戊酸(S)-甲酯(E01)，
2-((S)-1-((S)-2-((S)-6-氨基-2-(苄氧羰基氨基)-5,6-二氧代己酰氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)-4-甲基戊酸(S)-甲酯(E02)，
(S)-2-乙酰氨基-N1-((S)-5-氨基-1-((2S,3R)-1-((S)-1-氨基-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-3-甲基-1-氧代戊-2-基氨基)-1,5-二氧代戊-2-基)-5-氧代己二酰胺(E03)，
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺(E04)，
(S)-2-(2-溴-4-甲基噻唑-5-甲酰氨基)-N1-(1-(2-(异戊基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-5-氧代己二酰胺(E05)，
(S)-5-乙酰氨基-6-(4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基)-2,6-二氧代己酰胺(E06)，
(S)-1-乙酰基-N-((S)-6-氨基-1-(4-(3-甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-1,5,6-三氧代己-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(E07)，
(S)-1-((S)-2-((S)-1-((4R,7S,10S,13S,16S)-7-(4-氨基-3,4-二氧代丁基)-10,13-二丁基-4-(羧基甲基)-18-甲基-2,5,8,11,14-五氧代-3,6,9,12,15-五氮杂十九烷羰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰基)吡咯烷-2-甲酸(E08)，
(S)-N1-((S)-1-((R)-2-((S)-2-((S)-2-氨基-1-环己基-2-氧代乙基氨基)-1-环己基-2-氧代乙基氨基甲酰基)哌啶-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-2-(6-羟基-5-硝基烟酰氨基)-5-氧代己二酰胺(E09)，
3-((2S)-6-氨基-1-((2S)-3-环丙基-1-((1R,2S)-2-((2S)-1-((2S)-2-(1-(2,6-二甲基苯氧基)丙-2-基氨基甲酰基)-2-甲基吡咯烷-1-基)-1-氧代戊-2-基氨基甲酰基)-6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-1-氧代丙-2-基氨基)-1,5,6-三氧代己-2-基氨基甲酰基)-5-硝基苯甲酸(E10)，
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-5-氧代-2-(吡嗪-2-甲酰氨基)己二酰胺(E11)，
(S)-2-苯甲酰氨基-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-5-氧代己二酰胺(E12)，
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(2-甲基-5-硝基苯甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺(E13)，
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(4-甲基噻唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺(E14)，
(S)-2-(5-(二甲基氨基)萘-1-磺酰氨基)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-5-氧代己二酰胺(E15)，
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺(E16)，
(S)-N1-乙基-N6-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-2-氧代己二酰胺(E17)，
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代-N6-戊基己二酰胺(E18)，
(S)-N1-环丙基-N6-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-2-氧代己二酰胺(E19)，
(S)-N1-苄基-N6-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-2-氧代己二酰胺(E20)，
(S)-N1-叔丁基-N6-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-2-氧代己二酰胺(E21)，
(S)-2-((S)-1-乙酰基吡咯烷-2-甲酰氨基)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-5-氧代-N6-戊基己二酰胺(E22)，
(S)-2-苯甲酰氨基-N6-环丙基-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-5-氧代己二酰胺(E23)，
2-((S)-1-((S)-2-((S)-2-苯甲酰氨基-6-(环丙基氨基)-5,6-二氧代己酰氨基)-3-甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)-4-甲基戊酸(S)-甲酯(E24)，
4-((S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-氨基-1-环己基-2-氧代乙基氨基)-1-环己基-2-氧代乙基氨基甲酰基)-4-氧代吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-6-(甲基氨基)-1,5,6-三氧代己-2-基氨基甲酰基)烟酸(E25)，
4-((S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-氨基-1-环己基-2-氧代乙基氨基)-1-环己基-2-氧代乙基氨基甲酰基)-4-氧代吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-6-(乙基氨基)-1,5,6-三氧代己-2-基氨基甲酰基)烟酸(E26)，
4-((S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-氨基-1-环己基-2-氧代乙基氨基)-1-环己基-2-氧代乙基氨基甲酰基)-4-氧代吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-1,5,6-三氧代-6-(戊基氨基)己-2-基氨基甲酰基)烟酸(E27)，
4-((S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-氨基-1-环己基-2-氧代乙基氨基)-1-环己基-2-氧代乙基氨基甲酰基)-4-氧代吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基-氨基)-6-(环丙基氨基)-1,5,6-三氧代己-2-基氨基甲酰基)烟酸(E28)，
4-((S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-氨基-1-环己基-2-氧代乙基氨基)-1-环己基-2-氧代乙基氨基甲酰基)-4-氧代吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-6-(苄基氨基)-1,5,6-三氧代己-2-基氨基甲酰基)烟酸(E29)，
4-((S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-氨基-1-环己基-2-氧代乙基氨基)-1-环己基-2-氧代乙基氨基甲酰基)-4-氧代吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-6-(叔丁基氨基)-1,5,6-三氧代己-2-基氨基甲酰基)烟酸(E30)，
4-((S)-6-氨基-1-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-氨基-1-环己基-2-氧代乙基氨基)-1-环己基-2-氧代乙基氨基甲酰基)-4-氧代吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-1,5,6-三氧代己-2-基氨基甲酰基)烟酸(E31)，
(S)-N1-((S)-1-((S)-2-((S)-2-((S)-2-氨基-1-环己基-2-氧代乙基氨基)-1-环己基-2-氧代乙基氨基甲酰基)-4-氧代吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)-N6-环丙基-2-(2-甲基噻唑-4-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺(E32)，
(S)-N1-((S)-1-((2R,3S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-1-((S)-2-氨基甲酰基吡咯烷-1-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基氨基)-3-甲基-1-氧代戊-2-基氨基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基)-N6-环丙基-2-(2-甲基噻唑-4-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺(E33)，
(S)-2-(2-乙酰氨基乙酰氨基)-N1-((S)-1-((2S,3S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-1-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基氨基)-3-甲基-1-氧代戊-2-基氨基)-1-氧代己-2-基)-N6-甲基-5-氧代己二酰胺(E34)，
(S)-2-(2-((S)-1-乙酰基吡咯烷-2-甲酰氨基)乙酰氨基)-N1-((S)-1-((2S,3S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-1-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基氨基)-3-甲基-1-氧代戊-2-基氨基)-1-氧代己-2-基)-N6-甲基-5-氧代己二酰胺(E35)，
(S)-2-(2-((S)-1-(2-乙酰氨基乙酰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)乙酰氨基)-N1-((S)-1-((2S,3S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-1-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基氨基)-3-甲基-1-氧代戊-2-基氨基)-1-氧代己-2-基)-N6-甲基-5-氧代己二酰胺(E36)，
(S)-2-(2-((S)-1-(2-((S)-2-乙酰氨基-4-甲基戊酰氨基)乙酰基)吡咯烷-2-甲酰氨基)乙酰氨基)-N1-((S)-1-((2S,3S)-1-((S)-1-((S)-2-((S)-1-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-4-甲基-1-氧代戊-2-基氨基)-3-甲基-1-氧代戊-2-基氨基)-1-氧代己-2-基)-N6-甲基-5-氧代己二酰胺(E37)，
2-(6-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-2,6-二氧代己酰氨基)乙酸(S)-甲酯(E38)，
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-(甲氧基甲基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺(E39)，
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代-N6-(噻唑-5-基)己二酰胺(E40)，
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代-N6-(甲苯磺酰基甲基)己二酰胺(E41)，
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-4-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺(E42)，
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺(E43)，
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺(E44)，
(S)-N1-(5-氯-1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺(E45)，
(S)-N1-(5-溴-1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺(E46)，
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-5-(三氟甲基)-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺(E47)，
(S)-1-甲基-N-(6-(甲基氨基)-1,5,6-三氧代-1-(4-(苯基磺酰基)哌嗪-1-基)己-2-基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(E48)，
(S)-N1-(1-苄基哌啶-4-基)-N6-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺(E49)，
(S)-N1-(1-(2-(二乙基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺(E50)，
(S)-N1-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-N6-(1-(2-(甲基磺酰氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-氧代己二酰胺(E51)，
2-(3-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-6-(甲基氨基)-5,6-二氧代己酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸(S)-乙酯(E52)，
2-(3-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-6-(甲基氨基)-5,6-二氧代己酰氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸(S)-2-甲氧基乙酯(E53)，
(S)-N1-(1-(2-(甲氧基甲基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺(E54)，
(S)-N1-(1-(2-((二甲基氨基)甲基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺(E55)，
(S)-N1-(1-(2-(乙基磺酰氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺(E56)，
1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-6-(甲基氨基)-1,5,6-三氧代己-2-基氨基甲酸(S)-苄酯(E57)，
1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-6-(甲基氨基)-1,5,6-三氧代己-2-基氨基甲酸(S)-叔丁酯(E58)，
(S)-4-(1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-6-(甲基氨基)-1,5,6-三氧代己-2-基氨基)-4-氧代丁酸(E59)，
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-5-氧代-2-((S)-4-氧代吡咯烷-2-甲酰氨基)己二酰胺(E60)，
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2-(呋喃-3-甲酰氨基)-N6-甲基-5-氧代己二酰胺(E61)，
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-2-(噁唑-5-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺(E62)，
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-甲酰氨基)-5-氧代己二酰胺(E63)，
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-5-氧代-2-(嘧啶-5-甲酰氨基)己二酰胺(E64)，
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-5-氧代-2-(喹喔啉-2-甲酰氨基)己二酰胺(E65)，
(S)-2-(2,4-二甲基噻唑-5-磺酰氨基)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-5-氧代己二酰胺(E66)，
(S)-2-(6-氯咪唑并[2,1-b]噻唑-5-磺酰氨基)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-5-氧代己二酰胺(E67)，
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-磺酰氨基)-5-氧代己二酰胺(E68)，
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-5-氧代-2-(3-苯基脲基)己二酰胺(E69)，
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N6-甲基-5-氧代-2-(3-苯基硫脲基)己二酰胺(E70)，
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N7-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-6-氧代庚二酰胺(E71)，
(S)-N1-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-N7-(4-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯基)-2-氧代庚二酰胺(E72)，
(S)-N1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-N8-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-7-氧代辛二酰胺(E73)，
(S)-N-(1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-1,5,6-三氧代庚-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(E74)，
(S)-N-(6-环丙基-1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-1,5,6-三氧代己-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(E75)，
(S)-N-(1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-1,5,6-三氧代-6-苯基己-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(E76)，
6-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-2,6-二氧代己酸(S)-甲酯(E77)，
6-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-2,6-二氧代己酸(S)-2-甲氧基乙酯(E78)，
(S)-N1-(环戊基甲氧基)-N6-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰氨基)-2-氧代己二酰胺(E79)，
(S)-N-(1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-8-甲基-1,5,6-三氧代壬-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(E80)，
(S)-N-(1-(1-(2-(2-乙基丁基氨基)-2-氧代乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1,5,6-三氧代己-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(E81)，
(2S)-N1-((S)-1-((S)-1-((S)-3-氨基甲酰基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-(4-羟基苯基)-1-氧代丙-2-基氨基)-3-(1H-咪唑-4-基)-1-氧代丙-2-基)-2-(2-(5,5-二甲基-2-氧代四氢呋喃-3-基)乙酰氨基)-N6-甲基-5-氧代己二酰胺(E82)，
(S)-N1-(3-((S)-3-(联苯-4-基)-1-((2S,4R)-2-氨基甲酰基-4-苯氧基吡咯烷-1-基)-1-氧代丙-2-基氨基甲酰基)苯基)-2-(2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)乙酰氨基)-N6-甲基-5-氧代己二酰胺(E83)，以及
(S)-1-((S)-1-(1-((2S,4R)-2-氨基甲酰基-4-羟基吡咯烷-1-基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基氨基)-5-胍基-1-氧代戊-2-基氨基)-6-(甲基氨基)-1,5,6-三氧代己-2-基氨基甲酸异丙酯(E84)。
11.根据权利要求1-10任一项的化合物，其用于药物中。
12.根据权利要求1-11任一项的化合物，其用于治疗或预防动脉粥样硬化、乳糜泻、Duhring-Brocq病、谷蛋白共济失调、组织纤维化、囊性纤维化、肾纤维化和糖尿病性神经病、肝纤维化、血栓形成、亨廷顿病、帕金森病、阿尔茨海默病、白内障、鱼鳞病、痤疮、牛皮癣、皮肤老化和念珠菌病。
13.用于生产根据权利要求1的化合物的方法，它包括：
步骤(0)：提供具有化学弹头的被保护的氨基酸；
步骤1C：使氨基保护基PG2和羧基保护基PG3脱保护；
步骤1C′：
(a)进行步骤1C得到的化合物与相应的C-末端氨基酸结构单元H2ASCi-OPG4的偶联反应；
(b)使保护基PG4脱保护；
(c)重复步骤(a)和(b)i次，其中i为1-8
步骤2C：进行与C-末端结构单元EC-H的偶联反应；
步骤3C：使氨基保护基PG1脱保护；
步骤4C：进行与N-末端结构单元EN-AG1的偶联反应；
产生式(I)的化合物。
14.根据权利要求13的方法，它还包括步骤3B与步骤4C之间的步骤3C′：
步骤3C′：
(d)进行步骤3C得到的化合物与相应的N-末端氨基酸结构单元(PG5)HASNj-OH的偶联反应；
(e)使保护基PG5脱保护；
(f)重复步骤(a)和(b)j次，其中j为1-4。
15.用于生产根据权利要求1的化合物的方法，它包括：
步骤(0)：提供具有化学弹头前体(W′)的被保护的氨基酸(1C′)；
步骤1D：进行被保护的氨基酸(1C′)与C-末端肽结构单元(C-P)或C-末端结构单元(EC-H)的偶联反应，得到化合物1D-1或1D-2；
步骤2D：使氨基保护基PG1脱保护；得到化合物2D-1或2D-2；
步骤3D：进行化合物2D-1或2D-2与N-末端肽结构单元(N-P)或N-末端结构单元(EN-H)的偶联反应；
得到化合物3D-1、3D-2、3D-3或3D-4；
步骤4D：将化合物3D-1、3D-2、3D-3或3D-4的化学弹头前体(W′)转化成化学前体(W)，产生作为式(I)化合物的化合物4D-1、4D-2、4D-3或4D-4。
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