JP2003529528A - プロテアーゼインヒビターとしてのアミノ酸アミジノヒドラゾン、アルコキシグアニジン、およびアミノグアニジン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）（ここでＸはＯまたはＮＲ¹⁹であり、Ａ¹、Ａ²、Ｒ⁷〜Ｒ¹⁰、Ｒ¹⁸、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^c、ｎおよびｍは、明細書に記載される）の化合物を含むアミノグアニジンおよびアルコキシグアニジン化合物、ならびにそれらの水和物、溶媒和物、または薬学的に受容可能な塩に関し、これらはトロンビンのようなタンパク質分解酵素を阻害する。式（Ｉ）の化合物を調製するための方法がまた記載される。特定の化合物は、トロンビンの直接的で選択的な阻害を介して抗血栓活性を示すか、または抗血栓活性を有する化合物を形成するための有用な中間体である。本発明は、哺乳動物において、血小板の損失を阻害し、血小板凝集体の形成を阻害し、フィブリンの形成を阻害し、血栓形成を阻害し、そして塞栓の形成を阻害するための、組成物を包含する。本発明の化合物の他の使用は、血液捕集、血液循環、および血液貯蔵に使用されるデバイスの製造に使用される材料に含まれるか、またはそれに物理的に連結されるか、のいずれかの抗凝結剤としてである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の背景） （発明の分野） 本発明は、新規なトリプシン様セリンプロテアーゼのインヒビター、それらの
合成、活性成分としてこの化合物を含む薬学的組成物、ならびにトロンビンイン
ヒビターおよび凝固薬ならびに抗炎症のインヒビターとしてのこれら化合物の使
用に関する。

【０００２】 （関連技術） プロテアーゼは、単結合の特異的なペプチド結合において、タンパク質を切断
する酵素である。プロテアーゼは４つの一般的なクラス：セリン、チオールまた
はシステイニル、酸またはアスパルチル、およびメタロプロテアーゼに分類され
得る（Ｃｕｙｐｅｒｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５７：７０８６（１９８
２））。プロテアーゼは、種々の生物学的活性（例えば、消化、血餅の形成およ
び溶解、再生産ならびに外来細胞および組織に対する免疫反応）に必須である。
異常なタンパク質分解は、ヒトおよび他の哺乳動物における多くの疾患状態と関
連する。ヒト好中球のプロテアーゼ、エラスターゼおよびカテプシンＧは、組織
破壊によって特徴づけられた疾患状態に貢献するものとして関係づけられていた
。これらの疾患状態には、気腫、慢性関節リュウマチ、角膜潰瘍および糸球体腎
炎が挙げられる（Ｂａｒｒｅｔ，Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ａｓ
Ｄｒｕｇｓ，Ｓａｎｄｌｅｒ編，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐａｒｋ Ｐｒｅｓｓ
，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，（１９８０））。さらなるプロテアーゼ（例えば、プラ
スミン、Ｃ−１エステラーゼ、Ｃ−３コンバターゼ、ウロキナーゼ、プラスミノ
ーゲンアクチベーター、アクロシン、およびカリクレイン）は、哺乳動物の正常
な生物学的機能において重要な役割を果たしている。多くの例で、哺乳動物を治
療的に処置する過程において、１つ以上のタンパク質分解酵素の機能を破壊する
ことは有用である。

【０００３】 セリンプロテアーゼには、エラスターゼ（ヒト白血球）、カテプシンＧ、プラ
スミン、Ｃ−１エステラーゼ、Ｃ−３コンバターゼ、ウロキナーゼ、プラスミノ
ーゲンアクチベーター、アクロシン、キモトリプシン、トリプシン、トロンビン
、第Ｘａ因子およびカリクレインのような酵素が挙げられる。

【０００４】 ヒト白血球エラスターゼは、炎症の部位の多形核白血球によって放出され、従
って、多くの疾患状態に寄与する原因である。カテプシンＧは、別のヒト好中球
セリンプロテアーゼである。これらの酵素の活性を阻害する能力を有する化合物
は、痛風、慢性関節リュウマチおよび他の炎症性疾患の処置、および気腫の処置
に有用な抗炎症効果を有することが期待される。キモトリプシンおよびトリプシ
ンは消化酵素である。これらの酵素のインヒビターは、膵炎の処置に有用である
。ウロキナーゼおよびプラスミノーゲンアクチベーターのインヒビターは過剰細
胞増殖疾患状態（例えば、良性前立腺肥大、前立腺癌および前立腺乾癬）の処置
に有用である。

【０００５】 フィブリノーゲンＡα鎖に対する切断部位の付近のアミノ酸配列に基づくトロ
ンビンのインヒビターは、Ｂｌｏｗｂａｃｋら（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｉｎｖ
ｅｓｔ．２４、前出：１０７、５９（１９６９））（彼らが、Ｐｈｅ−Ｖａｌ−
Ａｒｇ配列（Ｐ９−Ｐ２−Ｐ１、本明細書中でＰ３−Ｐ２−Ｐ１配列として援用
される）が最も優れたインヒビターであると提案した）によって最初に報告され
た。

【０００６】 米国特許第４，３４６，０７８号は、トロンビンインヒビターＨ−ＤＰｈｅ−
Ｐｒｏ−Ａｇｍ、すなわちＰ１位置にアミノアルキルグアニジンを有するジペプ
チジル誘導体を開示する。

【０００７】 多数のＨ−ＤＰｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇのジペプチジルアナログ、およびトロン
ビンインヒビターとしてのそれらの使用が、米国特許第５，６０２，２５３号、
同第５，６１４，４９９号、およびＰＣＴ出願公開第ＷＯ９７／４６５７７号に
記載される。

【０００８】 環状アミノアルキルグアニジンを有するペプチド誘導体（例えば、Ｐ１位置の
３−アミノメチル−１−アミノピペリジン）に基づくトロンビンのインヒビター
は、ＥＰ−Ａ２−０，４６８，２３１に開示されている。

【０００９】 アミノアルキルグアニジンに連結したジペプチドを含むキニノゲナーゼのイン
ヒビターは、ＰＣＴ出願公開第ＷＯ９５／０７２９１号に開示される。

【００１０】 ＰＣＴ出願公開第ＷＯ９２／０４３７１号は、キニノゲナーゼインヒビター（
例えば、アルギニンの誘導体に基づくカリクレインインヒビター）を記載する。

【００１１】 ＥＰ−Ａｌ−０，５３０，１６７は、トロンビンインヒビターとしてアルギニ
ンのα−アルコキシケトン誘導体を記載する。

【００１２】 脈管内の血栓用のインビボでの診断イメージング方法が、以前に報告されてい
る。これらのイメージング方法は、放射性または常磁性の原子を用いて検出でき
るように標識された化合物を使用する。例えば、γ放射体Ｉｎ−１１１で標識さ
れた血小板が、血栓を検出するためにイメージング試薬として使用され得る（Ｔ
ｈａｋｕｒ，Ｍ．Ｌら、Ｔｈｒｏｍｂ Ｒｅｓ．９：３４５（１９７６）；Ｐｏ
ｗｅｒｓら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ３２：９３８（１９８２））。Ｔｃ−９９ｍで
標識された血栓崩壊性の酵素であるストレプトキナーゼが、イメージング試薬と
して提唱された（Ｗｏｎｇ、米国特許第４，４１８，０５２号（１９８３））。
γ放射体（Ｉ−１２５およびＩ−１３１）で標識したＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃ
ｕｓ ａｕｒｅｕｓの誘導タンパク質Ａのフィブリン−結合ドメインが、イメー
ジング試薬として提唱された（Ｐａｎｇ、米国特許第５，０１１，６８６号（１
９９１））。放射性標識および常磁性標識されたα−ケトアミド誘導体はまた、
血栓イメージング試薬として提唱された（Ａｂｅｌｍａｎら、米国特許第５，６
５６，６００号）。

【００１３】 強力でかつ選択的プロテアーゼインヒビターである非ペプチド化合物の必要性
が存在し続け、そしてこの化合物は現在入手可能なプロテアーゼインヒビターよ
りも大きなバイオアベイラビリティーおよびより少ない副作用を有する。従って
、強力な阻害能および低い哺乳動物毒性により特徴づけられる、新しいクラスの
強力なプロテアーゼインヒビターは、多数の哺乳動物タンパク質分解疾患状態の
処置を含む、種々の状態のための潜在的に価値のある治療剤である。

【００１４】 （発明の要旨） 本発明は式Ｉ（以下に示す）を有する新規化合物に関する。また、式Ｉの化合
物の調製プロセスも提供される。本発明の新規化合物は、強力なプロテアーゼイ
ンヒビターであり、特にトリプシン様セリンプロテアーゼ（例えば、キモトリプ
シン、トリプシン、トロンビン、プラスミンおよび第Ｘａ因子）のインヒビター
である。特定の化合物は、トロンビンの直接的、選択的阻害による抗血栓活性を
示すか、あるいは抗血栓活性を有する化合物を形成するために有用な中間体であ
る。

【００１５】 本発明は、哺乳動物において、血小板の損失を阻害し、血小板凝集の形成を阻
害し、フィブリンの形成を阻害し、血栓形成を阻害し、そして塞栓形成を阻害す
るための組成物を含む。この組成物は、薬学的に受容可能なキャリアー中に本発
明の化合物を含む。これらの組成物は、任意で、抗凝固薬、抗血小板薬、および
血栓溶解剤を含み得る。本組成物は、所望の阻害を達成するために、血液、血液
製剤、または哺乳動物の器官に添加され得る。

【００１６】 また、哺乳動物の異常なタンパク質分解を阻害または処置する方法、ならびに
心筋梗塞；不安定狭心症；発作；再狭窄；深部静脈血栓；外傷、敗血症または腫
瘍転移による汎発性血管内凝固症候群；血液透析；心肺バイパス手術；成人呼吸
促進症候群；エンドトキシンショック；慢性関節リュウマチ；潰瘍性大腸炎；硬
化；転移；化学療法中の凝固能亢進；アルツハイマー病；ダウン症候群；眼のフ
ィブリン形成；および創傷治癒を処置する方法を提供する。本発明の化合物の他
の使用は、カテーテル、血液透析機、血液回収注射器および管、血液ラインおよ
びステントのような、血液回収、血液循環、および血液貯蔵で使用されるデバイ
スの製造において使用される物質に埋め込まれるかまたは物理的に連結されるか
のいずれかである抗凝固剤としてである。

【００１７】 本発明はまた、哺乳動物の表面に本発明の化合物を共有結合的または非共有結
合的のいずれかで結合することによって、哺乳動物の表面のトロンボゲン形成性
を減少させる方法を含む。

【００１８】 別の局面において、本発明は、哺乳動物における血栓のインビボイメージング
に有用な組成物を含む。この組成物は、身体の外側で検出され得る、本発明の化
合物を含有する。薬学的に受容可能なキャリアおよび診断的に効果的な量の本発
明の化合物、ならびに検出可能な標識、例えば、放射性原子を含有する組成物が
好ましい。

【００１９】 別の局面において、本発明は、哺乳動物において血栓をインビボでイメージン
グするために有用な方法を含む。

【００２０】 （好ましい実施態様の詳細な説明） 本発明の第一の局面は、立体異性体を含め、一般式Ｉ：

【００２１】

【化２２】 の化合物、あるいはその溶媒和物、水和物、または薬学的に受容可能な塩に関し
、ここで： Ａ¹は、以下の式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆ、または
ＩＩｇの構造フラグメントを表し：

【００２２】

【化２３】 ここで： ｋは、整数０、１、２、３または４であり； ｊは、整数１、２、３または４であり； ｑは、整数０、１、２または３であり； Ｒ¹は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、もしくはＲ¹¹ＯＯＣ−（Ｃ_1-4）アルキル−を
表し、Ｒ¹¹ＯＯＣ−（Ｃ_1-4）アルキルは、必要に応じて、カルボニル基に対し
てα位である位置が、基Ｒ¹⁴−（ＣＨ₂）_p−によって置換されており、ここで、
ｐは０、１もしくは２であり、そしてＲ¹⁴は、メチル、フェニル、ＯＨ、ＣＯＯ
Ｒ¹²、ＣＯＮＨＲ¹²（ここで、Ｒ¹²はＨもしくはＣ_1-4アルキル基である）であ
り、そしてＲ¹¹はＨ、Ｃ_1-6アルキル、もしくは４位がＣＯＯＲ¹²（ここで、Ｒ^{1 2} は上記で定義のとおりである）により置換されたベンジルであるか、または Ｒ¹は、Ｒ¹³−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ_1-4）アルキル−を表し、必要に応じて、カ
ルボニルに対するα位が、Ｃ_1-4アルキルにより置換されており、そしてここで
Ｒ¹³が、Ｈ、Ｃ_1-4アルキルまたは−ＣＨ₂ＣＯＯＲ¹²（ここで、Ｒ¹²は上記で定
義のとおりである）であるか、または Ｒ¹は、Ｒ¹²ＯＯＣ−ＣＨ₂−ＯＯＣ−アルキル−を表し、ここで、アルキル
基が１個〜４個の炭素原子を有し、そしてカルボニルに対するα位が、必要に応
じてＣ_1-4アルキルにより置換され、そしてＲ¹²は上記で定義の通りであるか、
または Ｒ¹は、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｐｈ（４−ＣＯＯＲ¹²）−ＳＯ₂−、Ｐ
ｈ（３−ＣＯＯＲ¹²）−ＳＯ₂−、Ｐｈ（２−ＣＯＯＲ¹²）−ＳＯ₂−（ここで、
Ｒ¹²は上記で定義のとおりである）を表すか、または Ｒ¹はＣ_1-4アルキルカルボニルを表すか、または Ｒ¹はＣ_1-4アルコキシカルボニルを表すか、または Ｒ¹は−ＣＯ−（ＣＨ₂）_p−ＣＯＯＲ¹²を表し、ここでＲ¹²は上記で定義の
通りであり、ｐは０、１もしくは２の整数であるか、または Ｒ¹は−ＣＨ₂ＰＯ（ＯＲ¹⁵）₂、−ＣＨ₂ＳＯ₃Ｈまたは−ＣＨ₂−（５−（１
Ｈ）−テトラゾリル）を表し、ここでＲ¹⁵は、各場合において別個に、Ｈ、メチ
ルまたはエチルであり； Ｒ²は、ＨまたはＣ_1-4アルキル、カルボキシ（Ｃ_1-4）アルキルあるいはＣ_{1 -4} アルコキシカルボニル（Ｃ_1-4）アルキルを表し； Ｒ³は、必要に応じて１つ以上のフッ素原子を有するＣ_1-4アルキルを表すか
、または Ｒ³は、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを表し、これらの
任意のものが、必要に応じてＣ_1-4アルキルにより置換され得るか、または Ｒ³は、フルオレン−９−イル、もしくは９−ヒドロキシフルオレン−９−
イルを表すか、または Ｒ³は、１〜３個のＯＲ¹⁶（ここで、Ｒ¹⁶は独立してＨまたはＣ_1-4アルキル
である）により置換されたフェニル基を表し、そしてｋは０、１であるか、また
は Ｒ³は、１−ナフチルもしくは２−ナフチル基を表し、ｋが０、１であるか
、または Ｒ³は、ｃｉｓ−もしくはｔｒａｎｓ−デカリン基を表し、ｋが０、１であ
るか、または Ｒ³は、４−ピリジル、３−ピロリジルもしくは３−インドリルを表し、こ
れらの任意のものが、必要に応じてＯＲ¹⁶（ここで、Ｒ¹⁶は上記で定義の通りで
ある）により置換されており、ｋが０、１であるか、または Ｒ³は、Ｓｉ（Ｍｅ）₃もしくはＣＨ（Ｒ¹⁷）₂を表し、ここでＲ¹⁷は独立し
て、Ｃ_1-4アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジルもしくはフェ
ニルであり、または、式ＩＩａにおいては、一方のＲ¹⁷はシクロペンチル、シク
ロヘキシルもしくはフェニルであり、他方のＲ¹⁷は、Ｒ¹と一緒になって、エチ
レン架橋を形成し、そしてｋが０、１、または２であり； Ｒ⁵は、Ｃ_1-4アルキル、フェニル、またはベンジルを表し； Ｒ²¹は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴¹、ＳｉＲ⁴²Ｒ⁴³Ｒ⁴⁴もしくはＣ_1-6アルキルを表
し、このＣ_1-6アルキル基は、必要に応じて、ＯＲ⁴⁵または（ＣＨ₂）_tＲ⁴⁶から
選択される１つ以上の置換基により置換または終結され； Ｒ⁴²、Ｒ⁴³およびＲ⁴⁴は独立して、Ｈ、フェニルまたはＣ_1-6アルキルを
表し； Ｒ⁴⁶は、Ｃ_1-4アルキル、フェニル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁴⁷またはＣ（Ｏ
）Ｎ（Ｈ）Ｒ⁴⁸を表し； Ｒ⁴⁸は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキルまたはＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁴⁹を表し； Ｒ⁴⁵およびＲ⁴⁷は独立して、Ｈ、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_7-9アルキルフェ
ニルを表し； Ｒ⁴¹およびＲ⁴⁹は独立して、ＨまたはＣ_1-4アルキルを表し；そして ｔは０、１または２を表し； Ｒ²²およびＲ²³は独立して、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、シクロヘキシルまたはフ
ェニルを表し； Ｒ²⁴は、以下の式ＩＶａ、ＩＶｂまたはＩＶｃの構造フラグメントを表し：

【００２３】

【化２４】 ここで、 ｖ、ｗおよびｕは独立して、０、１、２、３または４を表し； Ｒ³⁴およびＲ³⁵は独立して、Ｈ、Ｓｉ（Ｍｅ）₃、１−もしくは２−ナフ
チル、多環式ヒドロカルビル基、ＣＨＲ³¹Ｒ³²またはＣ_1-4アルキル（このアル
キル基は必要に応じて、１つ以上のフッ素原子により置換される）、またはＣ_{3- 8} シクロアルキル、フェニル、メチレンジオキシフェニル、ベンゾジオキサニル
、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサ
ゾリル、ベンズイミダゾリル、クマラノニル、クマリニルあるいはジヒドロクマ
リニル（後の１２の基は必要に応じて、Ｃ_1-4アルキル（このアルキル基は必要
に応じて、１つ以上のハロ置換基により置換される）、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロ
、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ₂ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＮ（Ｈ）Ｒ³³ のうちの１つ以上により置換される）を表し； Ｒ³¹およびＲ³²は独立して、シクロヘキシルまたはフェニルを表し； Ｒ³⁶およびＲ³⁷は独立して、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、
フェニル（このフェニル基は必要に応じて、Ｃ_1-4アルキル（このアルキル基は
必要に応じて、１つ以上のハロ置換基により置換される）、Ｃ_1-4アルコキシ、
ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ₂ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＮ（Ｈ）
Ｒ³⁸のうちの１つ以上により置換される）を表すか、あるいは、これらが結合す
る炭素原子と一緒になって、Ｃ_3-8シクロアルキル環を形成し； Ｒ³³およびＲ³⁸は独立して、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ³⁹を表し；そして Ｒ³⁹は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルコキシを表し； Ａ²は、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂまたはＩＩＩｃの構造フラグメントを表し：

【００２４】

【化２５】 ここで： ｄは、０、１または２であり； ｅは、１、２、３または４であり； Ｙは、メチレン基を表すか、または Ｙは、エチレン基を表し、そして得られる５員環が必要に応じて、１つまた
は２つのフッ素原子、ヒドロキシ基もしくはオキソ基を４位に有し得るか、ある
いは不飽和であっても不飽和でなくてもよい、または Ｙは、ヘテロ原子官能性を４位に有して−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｓ−、−
ＣＨ₂−ＳＯ−を表すか、または Ｙは、ｎ−プロピレン基を表し、そして得られる６員環が必要に応じて、５
位に１つのフッ素原子、ヒドロキシ基もしくはオキソ基を有し得るか、４位もし
くは５位のうちの１つに２つのフッ素原子を有し得るか、または４位および５位
が不飽和であり得るか、あるいは４位にＣ_1-4アルキルを有し得、または Ｙは、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＳＯ−Ｃ
Ｈ₂−を表すか、または Ｙは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−を表し； Ｒ⁴は、Ｒ³について上記で定義の通りであり； Ｒ⁶は、ＨもしくはＣ_1-4アルキル、カルボキシ、Ｃ_1-4アルコキシカルボニ
ル、カルボキシ（Ｃ_1-4）アルキルまたはＣ_1-4アルコキシカルボニル（Ｃ_1-4）
アルキルを表し； 但し、Ａ¹が式ＩＩｂのフラグメントであり、そしてＡ²が式ＩＩＩｂのフラ
グメントである場合は、Ｒ⁴は１−ナフチルまたは２−ナフチルではなく； Ｒ⁷は、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミ
ノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボ
キシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、ヘテ
ロアリールオキシ、またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノのうちの１つであ
り、但し、Ｒ⁷がヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、ヘ
テロアリールオキシ、またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノである場合は、
ｎは０以外であり； Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、各々が独立して、水素、アルキル、アラルキル、アリ
ール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジ
アルキルアミノアルキルまたはカルボキシアルキルのうちの１つであり； または、Ｒ⁷およびＲ⁸が一緒になって、−（ＣＨ₂）_i−を形成し、ここで、ｉ
は０（結合）、１もしくは２であり、そしてＲ⁹およびＲ¹⁰は、上記で定義の通
りであるか；またはＲ⁷およびＲ¹⁰が一緒になって、−（ＣＨ₂）_j−を形成し、
ここでｊは０（結合）、もしくは１〜８であり、そしてＲ⁸およびＲ⁹は、上記で
定義の通りであるか；またはＲ⁹およびＲ¹⁰が一緒になって、−（ＣＨ₂）_h−を
形成し、ここでｈは２〜８であり、そしてＲ⁷およびＲ⁸は、上記で定義の通りで
あり； Ｒ¹⁸は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、
ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ（Ｃ_2-10）アルキル
、ジアルキルアミノ（Ｃ_2-10）アルキルまたはカルボキシアルキルのうちの１つ
であるか、あるいは、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁰が一緒になって、−（ＣＨ₂）_w−を形成し
、ここでｗは１〜５であり； Ｘは、酸素、ＮＲ¹⁹；またはＣＨ＝ＮＲ¹⁹であり、ここでＣＨ＝ＮＲ¹⁹の窒素
がＮＲ¹⁸の窒素と結合しており； Ｒ¹⁹は、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールのうちの１つであ
り、ここでこのアルキル、シクロアルキルまたはアリールが、必要に応じて、ア
ミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、カル
ボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカル
ボニル、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ、シアノまたはトリフルオロ
メチルにより置換され得； Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、
アリールオキシ、アラルコキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シアノまたは−
ＣＨ₂Ｒ^wであり； Ｒ^wは、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、

【００２５】

【化２６】 であり、ここでＲ^dおよびＲ^eは独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニ
ルまたはフェニルであり、Ｒ^fは、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルまた
はフェニルであり、Ｒ^gは、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたはフェ
ニルであり、そしてＲ^hは、アラルキルまたはＣ_1-6アルキルであり； ｎは０〜８であり；そして ｍは０〜４である。

【００２６】 Ａ²フラグメントにＳ−立体配置を有する式Ｉの化合物が、好ましい化合物で
ある。Ａ¹フラグメントにＲ−立体配置を有する化合物もまた、特に好ましい化
合物である。

【００２７】 式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆ、ＩＩｇ、ＩＩＩａ、Ｉ
ＩＩｂ、ＩＩＩｃのカルボニル基の炭素原子における、および式ＩＩＩａ、ＩＩ
Ｉｂ、ＩＩＩｃの窒素原子における、波線は、そのフラグメントの結合位置を表
す。

【００２８】 式ＩＶａ、ＩＶｂおよびＩＶｃのフラグメントの炭素原子に隣接する点は、そ
のフラグメントが式Ｉの化合物に結合する点を表す。

【００２９】 略語を、本明細書の最後に列挙する。

【００３０】 Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰の好ましい値は、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、
Ｃ_6-10アル（Ｃ_1-6）アルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_2-10ヒドロキシアルキルま
たはＣ_2-7カルボキシアルキルのうちの１つである。Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰の
有用な値には、水素、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ベンジル、フェ
ニルエチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシ
ブチル、２−カルボキシメチル、３−カルボキシエチルおよび４−カルボキシプ
ロピルが挙げられる。さらなる好ましい化合物は、Ｒ⁷およびＲ⁸が一緒になって
、−（ＣＨ₂）_i−を形成するものであり、ここでｉは、好ましくは２、３または
４である。好ましい化合物の別の群は、Ｒ⁸およびＲ⁹が一緒になって、−（ＣＨ₂ ）_h−を形成するものであり、ここでｈは、最も好ましくは２である。

【００３１】 Ｒ¹⁸は、好ましくは水素またはＣ_1-4アルキル、カルボキシ、Ｃ_1-4アルコキシ
カルボニル、カルボキシ（Ｃ_1-4）アルキル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル（Ｃ_{1- 4} ）アルキル、（Ｃ_6-10）アル（Ｃ_1-6）アルキル、あるいはＣ_3-6アルケニルを
表す。最も好ましいＲ¹⁸の値は、水素またはＣ_1-6アルキルであるか、あるいは
、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁰が一緒になって、−（ＣＨ₂）_w−を形成し、ここでｗは１〜５
である。

【００３２】 Ｘの好ましい値はＯである。

【００３３】 ＸがＣＨ＝ＮＲ¹⁹の場合がまた好ましく、ここでＲ¹⁹は好ましくは、水素、Ｃ_1-6 アルキル（必要に応じて、アミノ、モノ（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、Ｃ_1-6ア
ルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、フェニル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニ
ル、Ｃ_6-10アル（Ｃ_1-4）アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アシルアミノ、シアノ、
もしくはトリフルオロメチルで置換される）である。

【００３４】 式ＩにおけるＲ^a、Ｒ^bおよびＲ^cの好ましい値は、水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-6ア
ルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、シアノまたは−ＣＯ₂Ｒ^wであり、ここでＲ^wは、各場
合において、好ましくは、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_4-7シクロアルキルまたはベンジル
オキシカルボニルのうちの１つである。Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cの適切な値には、水
素、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ
、シアノ、−ＣＯ₂ＣＨ₃、−ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₃および−ＣＯ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₃が
挙げられる。最も好ましい実施態様においては、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cはそれぞれ
、水素である。

【００３５】 Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cでまた好ましいのは、−ＣＯ₂Ｒ^w基であり、ここでＲ^wは、

【００３６】

【化２７】 のうちの１つであり、ここで、Ｒ^d〜Ｒ^hは上記で定義の通りである。Ｒ^a、Ｒ^bお
よびＲ^cが−ＣＯ₂Ｒ^wである（ここで、Ｒ^wはこれらの部分の１つである）場合、
得られる化合物は、所望の処方および生体適合性を有するプロドラッグである。
各Ｒ^d、Ｒ^eおよびＲ^gの好ましい値は水素であり、Ｒ^fはメチルであり、そしてＲ^h の好ましい値には、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。

【００３７】 式Ｉにおけるｎの好ましい値は、０〜６を含み、より好ましくは、０〜４を含
み、そして最も好ましくは、０、１または２を含む。ｍの好ましい値には、０〜
４が挙げられ、より好ましくは、０、１、２または３を含む。

【００３８】 本発明によって、一般式Ｉの化合物は、それ自体でまたは生理学的に受容可能
な塩の形態のいずれかで、そして立体異性体を含めて、効力のあるセリンプロテ
アーゼインヒビターであることが見出された。ここで： Ａ¹は、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄまたはＩＩｇの構造フラグメント
を表し、好ましくはＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｇであり； ここで： ｋは、整数０、１、２、３または４であり、好ましくは０、１であり； ｑは、整数０、１、２または３であり、好ましくは１であり； Ｒ¹は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、Ｒ¹¹ＯＯＣ−（Ｃ_1-4）アルキル−（そのカルボ
ニル基のα位である位置が、必要に応じて置換されており、そしてこのα位の置
換基が、Ｒ¹⁴−（ＣＨ₂）_p−基であり、ここで、ｐは０、１または２であり、そ
してＲ¹⁴は、メチル、フェニル、ＯＨ、ＣＯＯＲ¹²、ＣＯＮＨＲ¹²であり、ここ
で、Ｒ¹²はＨまたはＣ_1-4アルキルであり、そしてＲ¹¹は、ＨまたはＣ_1-6アルキ
ルである）を表すか、または Ｒ¹は、Ｐｈ（４−ＣＯＯＲ¹²）−ＣＨ₂−を表し、ここで、Ｒ¹²は上記で定義
の通りであるか、または Ｒ¹は、Ｒ¹³−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ_1-4）アルキル−を表し、そしてそのカルボニ
ルに対するα位が、Ｃ_1-4アルキルで必要に応じて置換されており、そしてここ
でＲ¹³は、ＨもしくはＣ_1-4アルキルまたは−ＣＨ₂ＯＯＲ¹²であり、ここでＲ¹² は、上記で定義の通りであるか、または Ｒ¹は、Ｒ¹²ＯＯＣ−ＣＨ₂−ＯＯＣ−（Ｃ_1-4）アルキル−を表し、ここでこ
のアルキルは、このカルボニルに対するα位が、Ｃ_1-4アルキルで必要に応じて
置換されており、そしてここで、Ｒ¹²は、上記で定義の通りであるか、または Ｒ¹は、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｐｈ（４−ＣＯＯＲ¹²）−ＳＯ₂−、Ｐｈ
（３−ＣＯＯＲ¹²）−ＳＯ₂−、Ｐｈ（２−ＣＯＯＲ¹²）−ＳＯ₂−を表し、ここ
でＲ¹²は、上記で定義の通りであるか、または Ｒ¹は、Ｃ_1-4アルキルカルボニルを表すか、または Ｒ¹は、Ｃ_1-4アルコキシカルボニルを表すか、または Ｒ¹は、−ＣＯ−（ＣＨ₂）_p−ＣＯＯＲ¹²を表し、ここでＲ¹²は、上記で定義
の通りであり、そしてｐは整数０、１または２であるか、または Ｒ¹は、−ＣＨ₂ＰＯ（ＯＲ¹⁵）₂、−ＣＨ₂−ＳＯ₃Ｈまたは−ＣＨ₂−（５−（
１Ｈ）−テトラゾリル）を表し、ここでＲ¹⁵は、各場合において別個に、Ｈ、メ
チルまたはエチルであり； 好ましくは、Ｒ¹はＲ¹¹ＯＯＣ−（Ｃ_1-4）アルキル−を表し、Ｒ¹¹はＨである
。

【００３９】 Ｒ²は、ＨもしくはＣ_1-4アルキル、カルボキシ（Ｃ_1-4）アルキルまたはＣ_1-4 アルコキシカルボニル（Ｃ_1-4）アルキルを表し； Ｒ³は、１つ以上のフッ素原子で必要に応じて置換されるＣ_1-4アルキルを表す
か、または Ｒ³は、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはフェニルを表し、これらの
任意のものが、Ｃ_1-4アルキルで必要に応じて置換され得るか、または Ｒ³は、１−ナフチルもしくは２−ナフチル基を表し、そしてｋが０、１であ
るか、または Ｒ³は、ｃｉｓ−もしくはｔｒａｎｓ−デカリン基を表し、そしてｋが０、１
であるか、または Ｒ³は、Ｓｉ（Ｍｅ）₃またはＣＨ（Ｒ¹⁷）₂を表し、ここでＲ¹⁷は独立して、
プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、もしくはフェニルであ
るか、または Ｒ³は、フルオレン−９−イルもしくは９−ヒドロキシ−フルオレン−９−イ
ルを表し； Ａ²は、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂまたはＩＩＩｃの構造フラグメントを表し、好
ましくはＩＩＩａであり、ここで： ｄは、整数０、１または２であり； ｅは、整数１、２、３または４であり、好ましくは２、または３であり； Ｙは、メチレン基を表すか、または Ｙは、エチレン基を表し、そして得られる５員環が、１つもしくは２つのフッ
素原子、ヒドロキシ基またはオキソ基を、必要に応じて４位に有し得るか、ある
いは必要に応じて不飽和であり得るか、または Ｙは、ヘテロ原子官能性を４位に有して−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｓ−、−Ｃ
Ｈ₂−ＳＯ−を表すか、または Ｙは、ｎ−プロピレン基を表し、そして得られる６員環が必要に応じて、５位
に１つのフッ素原子、ヒドロキシ基もしくはオキソ基を有し得るか、２つのフッ
素原子を４位または５位の一方に有し得るか、または４位および５位が不飽和で
あり得るか、あるいは４位にＣ_1-4アルキル基を有し得るか、または Ｙは、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＳＯ−ＣＨ₂ −を表すか、または Ｙは、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−を表し； Ｒ⁴は、Ｃ_1-4アルキルを表すか、または Ｒ⁴は、Ｓｉ（Ｍｅ）₃基を表し； Ｒ⁶は、ＨもしくはＣ_1-4アルキルを表し、好ましくはＨもしくはメチル基を表
すか、または Ｒ⁶は、−（ＣＨ₂）_p−ＣＯＯＲ⁵¹を表し、ここでｐは、０、１または２であ
り、そしてＲ⁵¹はＨまたはＣ_1-4アルキルであり、好ましくはｐは０であり、Ｒ^{5 1} はＨであり； Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cはそれぞれ、水素、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-4ア
ルコキシ、フェノキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル、シアノ、

【００４０】

【化２８】 のうちの１つであり、ここで、Ｒ^hは、ベンジル、メチル、エチル、イソプロピ
ル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔ−ブチルであり、そしてここで、Ｒ^fは、水素ま
たはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-10カルボキ
シアルキルまたはＣ_2-10ヒドロキシアルキルのうちの１つであるか、またはＲ⁷
およびＲ⁸が一緒になって、−（ＣＨ₂）_i−を形成し、ここでｉは０、１または
２であり、そしてＲ⁹およびＲ¹⁰は上記で定義の通りであるか；またはＲ⁷および
Ｒ¹⁰が一緒になって、−（ＣＨ₂）_j−を形成し、ここでｊは０（結合）、または
１、２もしくは３であり、そしてＲ⁸およびＲ⁹は上記で定義の通りであるか；ま
たはＲ⁹およびＲ¹⁰が一緒になって、−（ＣＨ₂）_h−を形成し、ここでｈが２、
３、または４であり、そしてＲ⁷およびＲ⁸は上記で定義の通りであり； Ｒ¹⁸は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_6-10アル（Ｃ_1-6）アルキル、Ｃ_6-10アリー
ル、Ｃ_2-10ヒドロキシアルキル、Ｃ_2-10アミノアルキル、モノ（Ｃ_1-4）アルキ
ルアミノ（Ｃ_2-8）アルキル、ジ（Ｃ_1-4）アルキルアミノ（Ｃ_2-8）アルキルま
たはＣ_2-10カルボキシアルキルのうちの１つであるか、あるいは、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁰ が一緒になって、−（ＣＨ₂）_w−を形成し、ここでｗが１〜５であり； Ｘは−Ｏ−、ＮＲ¹⁹または−ＣＨ＝ＮＲ¹⁹−であり； Ｒ¹⁹は、水素またはＣ_1-4アルキルであり； ｎは０〜４であり；そしてｍは０〜４である。

【００４１】 好ましい実施態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物に関し、ここで： Ａ¹が、式ＩＩａの構造フラグメントを表し、ここで： ｋが０または１であり； Ｒ¹が、Ｒ¹¹ＯＯＣ−（Ｃ_1-4）アルキル−、好ましくはメチレン、エチレンを
表し、そしてＲ¹¹がＨであり； Ｒ²がＨを表し； Ｒ³がシクロヘキシル基を表し； Ａ²が式ＩＩＩａの構造フラグメントを表し、ここで： Ｙが、メチレン基、エチレン基、またはｎ−プロピレン基を表し、そして得ら
れる６員環が必要に応じて、４位にＣ_1-4アルキル基を有し得、好ましくはＹは
メチレン、エチレンを表し；そして Ｒ⁶がＨを表し； Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cが、水素、ヒドロキシ、

【００４２】

【化２９】 であり、ここでＲ^hがベンジルまたはｔ−ブチルであり、そしてここでＲ^fが水素
またはメチルであり； Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-10ヒドロ
キシアルキルまたはＣ_2-10カルボキシアルキルのうちの１つであるか、またはＲ⁷ およびＲ⁸が一緒になって、−（ＣＨ₂）_i−を形成し、ここでｉは０、１または
２であり、そしてＲ⁹およびＲ¹⁰は上記で定義の通りであるか；またはＲ⁷および
Ｒ¹⁰が一緒になって、−（ＣＨ₂）_j−を形成し、ここでｊは０（結合）、または
１、２もしくは３であり、そしてＲ⁸およびＲ⁹は上記で定義の通りであるか；ま
たはＲ⁹およびＲ¹⁰が一緒になって、−（ＣＨ₂）_h−を形成し、ここでｈは２、
３または４であり、そしてＲ⁷およびＲ⁸は上記で定義の通りであり； Ｒ¹⁸は、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4ヒドロキシアルキル、Ｃ_2-4カルボキシ
アルキル、Ｃ_2-4アミノアルキル、ジメチルアミノ（Ｃ_2-8）アルキル、またはメ
チルアミノ（Ｃ_2-8）アルキルであり； Ｘは−Ｏ−、−ＮＲ¹⁹−または−ＣＨ＝ＮＲ¹⁹−であり、好ましくはＯであり
； Ｒ¹⁹は水素、またはＣ_1-6アルキルであり； ｎは０〜４であり；そして ｍは０、１、２または３である。

【００４３】 さらに好ましい式Ｉの化合物には、以下のものが挙げられる： Ａ¹は、式ＩＩｆの構造フラグメントを表し； Ｒ²¹は、必要に応じて置換されるＣ_1-6アルキルまたは、特に、Ｈを表し； Ｒ²⁴は、式ＩＶａの構造フラグメントを表し； Ａ²は、式ＩＩＩａの構造フラグメントを表し； Ｙは、ＣＨ₂または（ＣＨ₂）₂を表し；そして ｎは１を表す。

【００４４】 さらに好ましい式Ｉの化合物の化合物には、以下のものが挙げられる： Ａ¹は、式ＩＩｇの構造フラグメントを表し； ｋは、０または１であり； Ｒ³は、フェニルまたはベンジルを表し、必要に応じて、１〜３個のＯＲ¹⁶で
置換されており、ここでＲ¹⁶は、水素またはメチルであるか、または Ｒ³は、フルオレン−９−イルまたは９−ヒドロキシフルオレン−９−イルを
表すか、または Ｒ³は、ＣＨ（Ｒ¹⁷）₂を表し、ここでＲ¹⁷は、シクロヘキシルもしくはフェニ
ルであり； Ａ²は、式ＩＩＩａの構造フラグメントを表し； Ｙは、ＣＨ₂または（ＣＨ₂）₂を表し； ｎは１を表す。

【００４５】 Ａ²を、Ｓ−立体配置の以下のフラグメント

【００４６】

【化３０】 として有する、式Ｉの化合物は、好ましい。上記フラグメントの窒素および炭素
原子上の波線は、このフラグメントの結合位置を表す。

【００４７】 本発明の最も好ましい化合物は、以下の式Ｉａ、ＩｂまたはＩｃ：

【００４８】

【化３１】 のうちの１つ、またはその薬学的に受容可能な塩を有し、ここで： ｎ’は１、２または３であり、好ましくは１または２であり； ｎ”は０、１、２または３であり、好ましくは０または１であり； ｍ’は０、１、２または３であり、好ましくは０または１であり； Ｘ’は−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ＝ＮＨ−（アミジノヒドラゾン基）であ
る。

【００４９】 本発明のこの局面において、Ａ¹およびＡ²の組合せは、以下の好ましいＡ¹−
Ａ²−フラグメントを生じる：

【００５０】

【化３２】 これらのフラグメントのうちの、以下のフラグメントが、最も好ましい： ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−（Ｍｅ）（Ｒ）Ｃｈａ−Ｐｒｏ− ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−（Ｒ）Ｃｈａ−Ｐｉｃ−。

【００５１】 本発明の代替の実施態様は、式Ｉの化合物であって、ここで２つの「Ｒ」基が
一緒になって、飽和または不飽和の炭化水素架橋を形成し、それによって、得ら
れる化合物に、さらなる環式部分を形成する、化合物を含む。代替の実施態様は
、式Ｉの化合物を含み、ここで、Ａ¹、Ａ²、ｍおよびｎは、上記で定義の通りで
あり；そして： Ａ． Ｒ¹⁸およびＲ^bが一緒になって、−（ＣＨ₂）−（ＣＨ₂）_r−または＝ＣＨ
−Ｎ＝ＣＨ−ＮＨ−を形成し、ここでｒは１、２または３であり； Ｒ^aは、水素またはヒドロキシであり； Ｒ^cは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ア
ラルコキシ、アルコキシカルバモイルオキシ、シアノまたは−ＣＯ₂Ｒ^w−であり
、ここでＲ^wは、上記で定義の通りであり； Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-10カ
ルボキシアルキルまたはＣ_2-10ヒドロキシアルキルのうちの１つであるか、また
はＲ⁷およびＲ⁸が一緒になって、−（ＣＨ₂）_i−を形成し、ここでｉは０、１ま
たは２であり、そしてＲ⁹およびＲ¹⁰は上記で定義の通りであるか；またはＲ⁷お
よびＲ¹⁰が一緒になって、−（ＣＨ₂）_j−を形成し、ここでｊは０（結合）、で
あるか、または１、２もしくは３であり、そしてＲ⁸およびＲ⁹は上記で定義の通
りであるか；またはＲ⁹およびＲ¹⁰が一緒になって、−（ＣＨ₂）_h−を形成し、
ここでｈが２、３、または４であり、そしてＲ⁷およびＲ⁸は上記で定義の通りで
あり；あるいは Ｂ． Ｒ^aおよびＲ^cが一緒になって、−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）_s−を形成し、ここで
ｓは１もしくは２であり； Ｒ¹⁸は、水素、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、
アルコキシカルボニルオキシ、シアノまたは−ＣＯ₂Ｒ^w−であり、ここでＲ^wは
、上記で定義の通りであり；そして Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-10カ
ルボキシアルキルまたはＣ_2-10ヒドロキシアルキルのうちの１つであるか、また
はＲ⁷およびＲ⁸が一緒になって、−（ＣＨ₂）_i−を形成し、ここでｉは０、１ま
たは２であり、そしてＲ⁹およびＲ¹⁰は上記で定義の通りであるか；またはＲ⁷お
よびＲ¹⁰が一緒になって、−（ＣＨ₂）_j−を形成し、ここでｊは０（結合）、ま
たは１、２もしくは３であり、そしてＲ⁸およびＲ⁹は上記で定義の通りであるか
；またはＲ⁹およびＲ¹⁰が一緒になって、−（ＣＨ₂）_h−を形成し、ここでｈが
２、３、または４であり、そしてＲ⁷およびＲ⁸は上記で定義の通りである。

【００５２】 本発明は、立体異性体ならびに光学異性体（例えば、エナンチオマーの混合物
ならびに個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーであって、これらは、本
発明の系列の選択された化合物における構造的な非対称性の結果として生ずる）
を含むとみなされることもまた、理解されるべきである。

【００５３】 式Ｉの化合物はまた、溶媒和、特に、水和され得る。水和は、これらの化合物
またはこれらの化合物を含有する組成物の製造中に起こり得るか、または水和は
、これらの化合物の吸湿性の性質のために、経時的に起こり得る。

【００５４】 式Ｉの範囲内である特定の化合物は、プロドラッグと呼ばれる誘導体である。
「プロドラッグ」という表現は、薬剤と比較して増大された送達特性および治療
価値を有し、そして酵素的または化学的なプロセスによって、活性薬剤に変換さ
れる、直接的に作用する公知の薬剤の誘導体を表す；Ｎｏｔａｒｉ，Ｒ．Ｅ．、
「Ｔｈｅｏｒｙ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｋｉｎｅ
ｔｉｃｓ」、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、１１２：３０９−
３２３（１９８５）；Ｂｏｄｏｒ，Ｎ．、「Ｎｏｖｅｌ Ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ
ｉｎ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔ
ｕｒｅ、６（３）：１６５−１８２（１９８１）；およびＢｕｎｄｇａａｒｄ，
Ｈ．、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ
−Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｆｏｒ Ｖａｒｉｏｕｓ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ
Ｇｒｏｕｐｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｔｉｔｉｅｓ」、Ｄｅｓｉｇｎ
ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、
Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８５）を参照のこと。有用なプロドラッグは、Ｒ^a、Ｒ^b および／またはＲ^cが、−ＣＯ₂Ｒ^wのものであり、ここでＲ^wは、上記に定義され
る。米国特許第５，４６６，８１１号、およびＳａｕｌｎｉｅｒら、Ｂｉｏｏｒ
ｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．４：１９８５−１９９０（１９９４）を参照
のこと。

【００５５】 別の局面において、本発明は、哺乳動物における血栓のインビボのイメージン
グに有用な組成物を含み、この組成物は、身体の外側で検出可能な、本発明の化
合物を含有する。本発明の化合物、および放射性原子のような検出可能な標識を
含有する組成物が、好ましい。

【００５６】 別の局面において、本発明は、哺乳動物における血栓のインビボのイメージン
グに有用な、診断用組成物を提供し、この組成物は、薬学的に受容可能なキャリ
アおよび診断的に有効量の本発明の化合物または組成物を含有する。

【００５７】 別の局面において、本発明は、哺乳動物における血栓のインビボのイメージン
グに有用な方法を含む。

【００５８】 好ましい局面によれば、有用な化合物は、Ｒ¹またはＲ³置換基が、放射性ヨウ
素原子（例えば、Ｉ−１２５、Ｉ−１３１またはＩ−１２３）のような検出可能
な標識で置換されているものである。この局面において、Ｒ¹は好ましくは、パ
ラＩ−１２３、パラＩ−１２５またはパラＩ−１３１置換を有するフェニル、あ
るいはメタＩ−１２３、メタＩ−１２５またはメタＩ−１３１置換を有するベン
ジルである。

【００５９】 本明細書中で単独でまたは別の基の一部として用いられる用語「アルキル」は
、１２炭素までの直鎖および分枝鎖の基の両方を示し、例えば、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキ
シル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２
，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルである。

【００６０】 用語「アルケニル」は、鎖長がそれに限定されなくても、２〜２０炭素原子の
直鎖または分枝鎖の基を意味するよう本明細書中で使用され、以下を含むがこれ
らに制限されない：エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−
１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、など。好ましくは、アルケニル
鎖は、２〜１０炭素原子の長さであり、より好ましくは２〜８炭素原子の長さで
あり、最も好ましくは２〜４炭素原子の長さである。

【００６１】 用語「アルキニル」は、鎖長がそれに限定されなくても、２〜２０炭素原子の
直鎖または分枝鎖の基を意味するよう本明細書中で使用され、ここで鎖中の２つ
の炭素原子間に少なくとも１つの３重結合が存在し、以下を含むがこれらに制限
されない：アセチレン、１−プロピレン、２−プロピレン、など。好ましくはア
ルキニル鎖は、２〜１０炭素原子の長さであり、より好ましくは２〜８炭素原子
の長さであり、最も好ましくは２〜４炭素原子の長さである。

【００６２】 アルケニルまたはアルキニル部分が置換基として存在する本明細書中の全ての
例において、不飽和結合（すなわち、ビニレンまたはアセチレン結合）は、好ま
しくは、窒素、酸素または硫黄部分に直接結合しない。

【００６３】 用語「アルコキシ」は、鎖長がそれに限定されなくても、酸素原子に結合した
１〜２０炭素原子の直鎖または分枝鎖の基を意味するよう本明細書中で使用され
、以下を含むがこれらに制限されない：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
イソプロポキシ、など。好ましくはアルコキシ鎖は、１〜１０炭素原子の長さで
あり、より好ましくは１〜８炭素原子の長さである。

【００６４】 本明細書中で単独でまたは別の基の部分として用いられる用語「アリール」は
、環状部に６〜１２炭素原子を含み、好ましくは環状部に６〜１０炭素原子を含
む単環式または二環式芳香族基を表し、例えばフェニル、ナフチルまたはテトラ
ヒドロナフチルである。

【００６５】 本明細書中で用いられる用語「ヘテロアリール」は５〜１４個の環原子；環状
アレイに共有される６、１０または１４π電子を有し；ならびに炭素原子および
１、２または３個の酸素、窒素または硫黄ヘテロ原子を含む基を表す（ヘテロア
リール基の例は：チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエ
ニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンズオキサ
ゾリル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチニル（ｐｈｅｎｏｘａｔｈｉ
ｉｎｙｌ）、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル
、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル
、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニ
ル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、
シンノリニル、プテリジニル、４αＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カル
ボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリ
ニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソキサゾリル、フ
ラザニルおよびフェノキサジニル基である）。

【００６６】 本明細書中で単独でまたは別の基の部分として用いられる用語「アラルキル」
または「アリールアルキル」は、上述のようなアリール置換基を有するＣ_1-6ア
ルキル基（例えば、ベンジル、フェニルエチルまたは２−ナフチルメチル）を表
す。

【００６７】 本明細書中で単独でまたは別の基の部分として用いられる用語「シクロアルキ
ル」は、３〜９炭素原子を有するシクロアルキル基を表す。代表的な例は、シク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
、シクロオクチルおよびシクロノニルである。

【００６８】 用語「アルコキシ」は、１つの酸素原子に結合した任意の上記アルキル基を表
す。

【００６９】 本明細書中で単独でまたは別の基の部分として用いられる用語「ハロゲン」ま
たは「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を表し、好ましくは塩素を有
する。

【００７０】 本明細書中で単独でまたは別の基の部分として用いられる用語「モノアルキル
アミン」は、１〜６炭素原子を有する１つのアルキル基で置換されたアミノ基を
表す。

【００７１】 本明細書中で単独でまたは別の基の部分として用いられる用語「ジアルキルア
ミン」は、それぞれ１〜６炭素原子を有する２つのアルキル基で置換されたアミ
ノ基を表す。

【００７２】 本明細書中で用いられる用語「ヒドロキシアルキル」は、１つ以上のヒドロキ
シル部分で置換された任意の上記アルキル基を表す。

【００７３】 本明細書中で用いられる用語「カルボキシアルキル」は、１つ以上のカルボン
酸部分で置換された任意の上記アルキル基を表す。

【００７４】 用語「ヘテロ環式」は、飽和あるいは全体的または部分的に不飽和の３〜７員
単環式、もしくは７〜１０員二環式環系を意味するように本明細書中で使用され
、これは炭素原子およびＯ、ＮおよびＳからなる群から独立に選択される１〜４
つのヘテロ原子からなり、ここで窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意で酸化され
得、窒素は任意で４級化され得、そして任意の上記定義のヘテロ環式環がベンゼ
ン環に縮合する任意の二環式基を含み、そしてここで得られる化合物が安定な場
合、ヘテロ環式環は炭素または窒素原子上で置換され得る。１個の酸素または硫
黄、１〜３個の窒素原子、あるいは１または２個の窒素原子と結合した１個の酸
素または硫黄を含む環が、特に有用である。このようなヘテロ環式基の例として
、以下が挙げられる：ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、
２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、ア
ゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリ
ジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジ
ニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオ
キサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニ
ル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノ
リニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾイル（ｔｈｉａｄｉ
ａｚｏｙｌ）、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリ
ル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、
チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン
、およびオキサジアゾリル。モルホリノは、モルホリニルと同じである。

【００７５】 用語「ヘテロ原子」は、酸素原子（「Ｏ」）、硫黄原子（「Ｓ」）または窒素
原子（「Ｎ」）を意味するように本明細書中で使用される。ヘテロ原子が窒素の
場合、ＮＲ^yＲ^z部分を形成し得、ここでＲ^yおよびＲ^zは、相互に独立にして、水
素またはＣ₁〜Ｃ₈アルキルであり、あるいはそれらが結合している窒素と共に、
飽和または不飽和の５、６または７員環を形成することが理解される。

【００７６】 用語「ヘテロアリール」は、窒素、硫黄、および酸素原子から選択される１個
以上のヘテロ原子を含む５または６員の芳香族複素環式環、ならびに１個以上の
窒素、硫黄、および酸素原子を含む縮合二環式環系を含む。このような群の例に
は、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾ
ール、ベンズイミダゾール、ピリジン、フランおよびチオフェンが挙げられる。

【００７７】 Ｃ_3-7シクロアルキル基は、環内に組み込まれる少なくとも１個の二重結合を
含有する環を含む。

【００７８】 Ｃ_3-7ヘテロシクロアルキル基は、窒素、硫黄、および酸素原子から選択され
る１個以上のヘテロ原子を含有する環を含む（例えば、テトラヒドロピラン−４
−イル基）。

【００７９】 Ｃ_3-7ヘテロシクロアルケニル基は、窒素、硫黄、および酸素原子から選択さ
れる１個以上のヘテロ原子を含有し、環内に少なくとも１つ二重結合を組み込む
環を含む。

【００８０】 （作製方法） （出発物質の調製／保護の手順／脱保護の手順） 次の出発物質は、米国特許第５，６１４，４９９号（本明細書中で参考として
完全に援用する）に記載の方法により調製され得る： Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｐｇｌ−ＯＨ Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｈａ−ＯＨ Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｈｏｐ−ＯＨ Ｈ−Ｐａｂ（Ｚ）×ＨＣｌ Ｈ−Ｐｉｃ−ＯＥｔ×ＨＣｌ Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−ＯＨ Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｈｏｃ−ＯＨ Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−ＯＨ Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ｐｉｃ−ＯＨ Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｈａ−Ａｚｅ−ＯＨ Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨ Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｈａ−Ｐｉｃ−ＯＨ Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｈａ−（Ｒ，Ｓ）βＰｉｃ−ＯＨ Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｈａ−Ｖａｌ−ＯＨ Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｈｏｃ−Ａｚｅ−ＯＨ Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｈｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｈｏｃ−Ｐｉｃ−ＯＨ Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ＯＨ Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｐｒｏ（３−（Ｓ）Ｐｈ）−Ｐｒｏ−ＯＨ Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｔｉｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ｉｌｅ−ＯＨ Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＯＨ Ｈ−（Ｒ）Ｄｐｈ−ＯＨ Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−ＯＨ Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｄｃｈ−ＯＨ Ｂｏｃ−（Ｍｅ）（Ｒ）Ｃｈａ−ＯＨ Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｈａ−Ｐｒｏ−ＯＨ Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｈａ−Ｐｉｃ−ＯＨ Ｂｏｃ−（Ｒ，Ｓ）Ｐｒｏ（３−（ｔｒａｎｓ）Ｐｈ）−Ｐｒｏ−ＯＨ Ｂｏｃ−（Ｒ，Ｓ）Ｐｒｏ（３−（ｔｒａｎｓ）Ｃｈ）−Ｐｒｏ−ＯＨ Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｈｏｃ−ＯＨ Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｈｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｈｏｃ−Ｐｉｃ−ＯＨ Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｈａ−Ａｚｅ−ＯＨ Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｈａ−Ｐｉｃ（４−（Ｓ）Ｍｅ）−ＯＨ Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｈａ−（Ｒ）Ｐｉｃ（４−（Ｒ）Ｍｅ）−ＯＨ Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｈａ−（Ｒ，Ｓ）Ｐｉｃ（４，５−デヒドロ）−ＯＨ Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ｐｉｃ−ＯＨ Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｄｐｈ−Ｐｉｃ−ＯＨ Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｄｃｈ−Ｐｉｃ−ＯＨ Ｂｏｃ−（Ｒ）Ｃｈａ−Ｐｒｏ（５−（Ｓ）Ｍｅ）−ＯＨ 出発物質および中間体における官能基の保護および脱保護の手順は、米国特許
第５，６１４，４９９号（本明細書中に参考として完全に援用する）に記載され
る。

【００８１】 （合成） 本発明の別の局面は、式Ｉのアミジノヒドラゾン化合物を調製するためのプロ
セスであって、以下の式のアミノグアニジン（ここで、Ｒ¹⁸、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^c は、上記の通り定義される）：

【００８２】

【化３３】 と、以下の式の誘導体化されたジペプチド（ここで、Ｐ^bは、アミノ保護基であ
り、そしてＡ¹、Ａ²、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびｎは、上記で定義される通りである
）：

【００８３】

【化３４】 とを反応させて、以下の式ＩＸのアミジノヒドラゾン（ここで、Ｐ^b、Ａ¹、Ａ²
、Ｒ⁷〜Ｒ⁹、Ｒ¹⁸、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^cおよびｎは、上記で定義される通りである）
：

【００８４】

【化３５】 を形成する工程を含む。

【００８５】 アミノグアニジン（式ＶＩＩ）は、典型的に、塩、好ましくは硝酸塩として提
供される。この工程は、周囲温度で、溶媒としてアルコールを用いて進行する。
酸（例えば、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ）を反応混合物に添加する。この反応
は、本明細書中でさらに完全に記載される。

【００８６】 本発明はまた、式Ｉのアミノグアニジン化合物を調製するためのプロセスに関
し、このプロセスは式ＩＸのアミジノヒドラゾンのヒドラゾン炭素−窒素間の二
重結合を選択的に還元する工程を含む。Ｐ^bは、Ｎ末端アミノ保護基（例えば、
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシ−カルボニル）である
。

【００８７】 本発明の別の局面は、式Ｉのアルコキシグアニジン化合物を調製するプロセス
であり、このプロセスは以下の式のアルコキシアミン誘導体化ジペプチド（ここ
で、Ｐ^b、Ａ¹、Ａ²、Ｒ⁷〜Ｒ¹⁰、ｎおよびｍは上記で定義される通りである）：

【００８８】

【化３６】 と、グアニジニル化試薬（ｇｕａｎｉｄｉｎｙｌａｔｉｎｇ ｒｅａｇｅｎｔ）
とを反応する工程を含む。好ましいグアニジニル化試薬には、以下が挙げられる
：アミノイミノスルホン酸、必要に応じて置換された１Ｈ−ピラゾール−１−カ
ルボキサミジン、またはＮ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）Ｓ−
メチルイソチオウレア。

【００８９】 さらに詳細には、式Ｉの化合物は、スキーム４〜６に記載の方法によって形成
され得る。スキーム４は、式Ｉのアルコキシグアニジン（ＸはＯである）を形成
するための合成スキームを示し、スキーム５は、式Ｉのアルコキシグアニジンを
形成するための代替の合成スキームを示し、そしてスキーム６は、式Ｉのアミノ
グアニジン（ＸはＮＲ¹⁹である）またはアミジノヒドラゾン（Ｘは、ＣＨ＝ＮＲ¹⁹ である）を形成するための合成スキームを示す。これらのスキームに関連して
、Ｎ末端保護ペプチドであるＰ^a−Ａ²を、標準的なペプチドカップリングを用い
てアミノアルコールとカップリングさせる。その後、この得られた中間体を、標
準的なペプチドカップリング技術を用いてＰ^b−Ａ¹にカップリングさせる。ある
いは、Ａ¹とＡ²を、Ａ²およびアミノアルコールのカップリングの前に、カップ
リングさせ得る。

【００９０】 アルコールは、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドのようなＮ−ヒドロキシ環状イミ
ド誘導体を用いた光延反応を使用して変換される。フタルイミド保護基の脱保護
は、当該技術分野で周知な標準的な条件を用いて達成される（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ
．Ｗ．およびＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．、前出）（例えば、適切なアルコール（例
えば、エタノールまたは２−プロパノール）／水の混合物中の水素化ホウ素ナト
リウム、続く酸性化）。あるいは、保護基の除去は、ヒドラジンまたはメチルア
ミンを用いて達成され得る。

【００９１】 得られたアルコキシアミンのグアニジニル化は、アミノイミノスルホン酸（Ｍ
ｉｌｌｅｒ，Ａ．Ｅ．およびＢｉｓｃｈｏｆｆ，Ｊ．Ｊ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ
７７７（１９８６））、または１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンヒドロ
クロリド（Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚ，Ｍ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ５７（
８）：２４９７（１９９２））のような標準試薬を用いて、あるいは、Ｎ，Ｎ’
−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオウレア（Ｂｅｒ
ｇｅｒｏｎ，Ｒ．Ｊ．およびＭｃＭａｎｉｓ，Ｊ．Ｓ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．
５２：１７００（１９８７））またはＮ−Ｒ^a，Ｎ−Ｒ^b，Ｎ’−Ｒ^c−１Ｈ−ピ
ラゾール−１−カルボキサミジン（ここでＲ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは式Ｉについての
上記のように定義される）のような置換グアニジル化試薬で達成される。有用な
１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンには、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジンおよびＮ，Ｎ’
−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジ
ンが挙げられる（これら全ては、Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚ，Ｍ．Ｓ．ら、Ｔｅｔ
ｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ３４：３３８９（１９９３）により調製さ
れ得る）。

【００９２】 代わりに、ペプチドＰ^a−Ａ²は、標準的なペプチドカップリング技術を用いて
アミノアルデヒドまたはアミノジオールに直接カップリングされ得る。あるいは
、ジペプチドＰ^b−Ａ¹−Ａ²は、アミノアルデヒドまたはアミノジオールにカッ
プリングされ得る。

【００９３】 次いで、フリーのアルデヒドを有する化合物は、標準的な条件（例えば、適切
な溶媒（例えば、エタノール、メタノール（これは、ジクロロメタンまたはテト
ラヒドロフランのような他の溶媒をさらに含み得る）中、必要に応じて硝酸、塩
化水素、または臭化水素のような酸の存在下、アミノグアニジン（例えば、アミ
ノグアニジン、または２−ヒドラジノイミダゾリン）で処理）を用いてアミノヒ
ドラゾンに変換される。アミジノヒドラゾンのアミノグアニジンへの変換は、当
該技術分野で周知の還元条件（例えば、種々の還流するまでの温度で、テトラヒ
ドロフランまたはメタノールのような適切な溶媒中の水素化ホウ素リチウム）下
で達成される。代替の方法として、炭素上のパラジウム触媒を用いる接触水素化
が、使用され得る。

【００９４】 Ｒ^a、Ｒ^bおよび／またはＲ^cが保護基（例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル
（Ｂｏｃ））である場合、これらの保護基は、適切な溶媒（例えば、ジクロロメ
タンもしくは水）中の酸（通常は、トリフルオロ酢酸）による処理によって、ま
たは適切な溶媒（例えば１，４−ジオキサン）に溶解したＨＣｌガスによって、
任意に除去され得る。

【００９５】 化合物（ここで、Ｒ^aおよびＲ^cが一緒になって環式基（例えば、イミダゾリン
）を形成する）は、上記のスキームのアミノグアニジンの代わりにイミダゾリン
を使用することにより合成され得る。

【００９６】 化合物（ここで、Ｒ⁷およびＲ¹⁰、またはＲ⁸およびＲ¹⁰が一緒になって、メチ
レン結合を形成する）は、炭素環式環に直接または間接的に結合した反応性基Ｌ
を有する環状ケトンを置換することで、合成され得る。適切な試薬の例には、２
−ヒドロキシシクロペンタノン、３−ヒドロキシシクロペンタノン、２−ヒドロ
キシシクロヘキサノンおよび３−ヒドロキシシクロヘキサノンが挙げられる。

【００９７】 化合物ＩＸ（ここで、Ｒ¹⁸およびＲ^b、またはＲ^aおよびＲ^cがそれらと結合す
る窒素と共に一緒になって、環構造を形成する）を、上記のスキームのアミノグ
アニジンの代わりに複素環式アミンＸＩまたはＸＩＩ（下記）を用いることで調
製する。

【００９８】

【化３７】 本発明に従って、例えば、カップリング系（例えば、ＤＭＦ中のオキサリルク
ロリド、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、またはＢＯＰ）、適切な塩基（例えば、ピ
リジン、ＤＭＡＰ、ＴＥＡまたはＤＩＥＡ）、ならびに適切な有機溶媒（たとえ
ば、ジクロロメタン、アセトニトリルまたはＤＭＦ）の存在下で、以下を包含す
る式Ｉの化合物の調製のためのプロセスも提供する： （ａ）式ＸＶの化合物（ここで、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³およびＲ²⁴は、本明細書中
上記で定義される通りである）

【００９９】

【化３８】 と式ＸＶＩの化合物（ここで、Ｙ、Ｒ⁶〜Ｒ¹⁰、ｎ、ｍ、Ｘ、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^c は、本明細書中上記で定義される通りである）

【０１００】

【化３９】 とのカップリング；または （ｂ）式ＸＶＩＩの化合物（ここで、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁴およびＹは、本
明細書中上記で定義される通りである）

【０１０１】

【化４０】 と式ＸＶＩＩＩ（ここで、Ｒ⁷〜Ｒ¹⁰、Ｒ¹⁶、ｎ、ｍ、Ｘ、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは
、本明細書中上記で定義される通りである）

【０１０２】

【化４１】 とのカップリング。

【０１０３】 式ＸＶの化合物は、市販されており、文献において周知であり、または公知の
技術を用いて入手可能である。

【０１０４】 上記のプロセスにおいて、中間化合物の官能基を保護基で保護することが必要
であり得ることは、当業者に理解される。

【０１０５】 保護することが所望される官能基には、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸
が挙げられる。ヒドロキシに適切な保護基には、トリアルキルシリルまたはジア
リールアルキルシリル基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフ
ェニルシリルまたはトリメチルシリル）ならびにテトラヒドロピラニルが挙げら
れる。カルボン酸に適切な保護基には、Ｃ_1-6アルキルまたはベンジルエステル
が挙げられる。アミノ、アミジノおよびグアニジノに適切な保護基は、ｔ−ブチ
ルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルが挙げられる。アミジノお
よびグアニジノの窒素は、１ヶ所または２ヶ所のいずれかで保護され得る。

【０１０６】 官能基の保護および脱保護は、カップリング前または後に実施され得る。

【０１０７】 特に、式Ｉの化合物は、Ｎ−アシル化アミノ酸またはＮ−保護アミノ酸のカッ
プリングを含むプロセスによって、調製され得る。Ｎ−保護アミノ酸が使用され
る場合、カップリング後にアシル基が付加され、次いで窒素原子の脱保護は、そ
の後、標準的な方法を用いて実施され得る。

【０１０８】 保護基は、当業者に周知であり、本明細書に記載されるような技術に従って、
除去され得る。

【０１０９】 保護基の使用は、Ｊ．Ｗ．Ｆ．ＭｃＯｍｉｅ（Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ（１
９７３））によって編集された「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、および「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒ
ｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第２版、Ｔ．Ｗ．Ｇ
ｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃ
ｅ（１９９１）に十分に記載される。

【０１１０】 このように保護された式Ｉの化合物の誘導体は、それ自体で薬理的な活性を有
し得ないが、これらが非経口または経口的に投与され、そしてその後、体内で代
謝され、薬理的に活性である本発明の化合物を形成し得るということはまた、当
業者に理解される。従って、このような誘導体は、「プロドラック」として記載
され得る。式Ｉの化合物の全プロドラックは、本発明の範囲内に含まれる。

【０１１１】 式Ｉの化合物、その薬学的に受容可能な塩、互変異性体、立体異性体、ならび
にそれらのプロドラックは、本明細書中以下で、「本発明の化合物」として一緒
に言及される。

【０１１２】 （使用） 医療用として、薬学的に受容可能な酸付加塩（アニオンが有機カチオンの毒性
または薬理学的活性に有意に影響を与えない塩）が好ましい。酸付加塩は式Ｉの
有機塩基と有機酸もしくは無機酸との反応（好ましくは溶液中での接触による）
、または当業者が入手し得る文献に詳述された任意の標準的手法、のいずれかに
よって得られる。有用な有機酸の例は、マレイン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、
酒石酸、プロピオン酸、フマル酸、イセチオン酸、コハク酸、シクラミン酸、ピ
バル酸などのカルボン酸であり；有用な無機酸は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩのよう
なハロゲン化水素酸；硫酸；リン酸などである。酸付加塩の形成に好ましい酸と
しては、ＨＣｌ、トリフルオロ酢酸および酢酸が挙げられる。

【０１１３】 本発明の化合物は、メタロ、酸、チオールおよびセリンプロテアーゼの強力な
新規のクラスのインヒビターである。本発明の範囲の化合物によって阻害される
セリンプロテアーゼの例には、以下のものが含まれる：白血球好中球エラスター
ゼ、気腫の病原体に関係しているタンパク質分解酵素；キモトリプシンおよびト
リプシン、消化酵素；膵臓エラスターゼ、およびカテプシンＧ、また白血球と会
合したキモトリプシン様プロテアーゼ；トロンビンおよび第Ｘａ因子、血液凝固
経路中のタンパク質分解酵素。サーモリシン、メタロプロテアーゼ、およびペプ
シン、酸プロテアーゼの阻害もまた、本発明の化合物の企図された用途である。
本発明の化合物は、好ましくは、トリプシン様プロテアーゼを阻害するために使
用される。

【０１１４】 キモトリプシンおよびトリプシンを阻害する本化合物の一般使用用途は、膵炎
の処置にある。これらの一般使用用途のための、本発明の化合物の酵素阻害特性
の効力および他の生化学的パラメーターは、当該分野で周知の標準的生化学技術
により、容易に確認される。もちろん、これらの特定の一般使用用途の実際の用
量の範囲は、担当診断医によって決定される、処置を受けるべき患者または動物
の病態の性質および重症度に依存する。有効な治療効果に対する有効な用量の範
囲が、約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であることが期待される。

【０１１５】 第Ｘａ因子またはトロンビンを阻害する能力によって特徴付けられる本発明の
化合物は、多数の治療目的に用いられ得る。第Ｘａ因子またはトロンビンインヒ
ビターとして、本発明の化合物はトロンビン産生を阻害する。それ故、これらの
化合物は、トロンビン産生または作用のいずれかを含む異常な静脈または動脈血
栓症によって特徴付けられる状態の処置または予防に有用である。これらの状態
には深静脈の血栓症；敗血症性ショック、ウイルス感染および癌の間に起こる汎
発性血管内凝固障害；心筋梗塞；発作；冠状動脈バイパス；眼におけるフィブリ
ン形成；股関節置換；および血栓崩壊治療または経皮的経管的冠動脈形成（ＰＣ
ＴＡ）のいずれかによって生じる血栓形成が挙げられるが、これらに限定されな
い。

【０１１６】 他の使用は、カテーテル、血液透析機、血液回収注射器および管、血液ライン
およびステントのような、血液回収、血液循環、および血液貯蔵で使用される装
置の製造において使用される物質に埋め込まれるかまたは物理的に連結されるか
のいずれかである抗凝固剤としての、上記のトロンビンインヒビターの使用を包
含する。本発明の化合物はまた、体外血液循環の抗凝固剤としても使用され得る
。

【０１１７】 金属ステントは、再狭窄を減少することが示されているが、血栓形成性である
。ステントの血栓形成性を減少させるための方法は、ステント表面に、トロンビ
ン阻害剤をコーティング、埋込、吸着または共有結合させることである。本発明
の化合物はこの目的で用いられ得る。本発明の化合物は、可溶性および／または
生分解性ポリマーに付着されまたは埋め込まれ、その時およびその後ステント物
質にコーティングされ得る。このようなポリマーは以下を包含し得る：ポリビニ
ルピロリドン、ポリヒドロキシ−プロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリ
ヒドロキシエチル−アスパルトアミド−フェノール、またはパルミトイル残基で
置換されたポリエチレンオキシド−ポリリジン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、
ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマー、ポリεカプロラクトン、ポリヒ
ドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポ
リシアノアクリレートおよびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマ
ー。ヨーロッパ出願第７６１ ２５１号、ヨーロッパ出願第６０４，０２２号、
カナダ特許第２，１６４，６８４号およびＰＣＴ公開出願ＷＯ 第９６／１１６
６８号、ＷＯ 第９６／３２１４３号およびＷＯ 第９６／３８１３６号を参照
のこと。

【０１１８】 平滑筋細胞、内皮細胞および好中球のような多数の細胞型の第Ｘａ因子および
トロンビン両方の効果によって、本発明の化合物は、成人呼吸窮迫症候群；炎症
性応答；創傷治癒；再灌流損傷；アテローム硬化；ならびにバルーン式血管形成
、アテレクトミー、および動脈ステント配置のような障害に伴う再狭窄の処置ま
たは予防でのさらなる用途を見出している。本発明の化合物は、腫瘍形成および
転移ならびにアルツハイマー病およびパーキンソン病のような神経変性疾患の処
置に有用であり得る。

【０１１９】 トロンビンまたは第Ｘａ因子インヒビターとして用いた場合、本発明の化合物
は、約０．１〜約５００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の
用量範囲内の有効量で、単回もしくは２〜４分割の一日用量のレジメンで投与さ
れ得る。

【０１２０】 トロンビンのインヒビターとして用いられた場合、本発明の化合物は、組織プ
ラスミノーゲンアクチベーター、ストレプトキナーゼ、およびウロキナーゼのよ
うな血栓溶解剤と組み合わせて用いられ得る。さらに、本発明の化合物は、フィ
ブリノーゲンアンタゴニストおよびトロンボキサンレセプターアンタゴニストの
ような、しかしこれらに限定されない他の抗血栓薬または抗凝血薬と組み合わせ
て用いられ得る。

【０１２１】 ヒト白血球エラスターゼは、炎症部位で多形核白血球によって放出され、従っ
て、多数の病態の原因となっている。本発明の化合物は、通風、慢性関節リウマ
チおよび他の炎症性疾患の処置、ならびに気腫の処置に有用な抗炎症効果を有す
ることが期待される。本発明の化合物の白血球エラスターゼ阻害特性は、以下に
記載の方法によって決定される。カテプシンＧはまた、関節炎、通風および気腫
、ならびにさらに、糸球体腎炎および肺への感染によって引き起こされる肺侵襲
（ｉｎｆｅｓｔａｔｉｏｎ）の病態に関係している。これらの最終用途適用にお
いて、式Ｉの化合物の酵素阻害特性は、当該分野で周知の標準生化学的技術によ
って、容易に確認される。

【０１２２】 本発明の範囲内の化合物のカテプシンＧ阻害特性は、以下の方法によって決定
される。部分的に精製されたヒトカテプシンＧの調製は、Ｂａｕｇｈら、Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １５： ８３６ （１９７９）の手順によって得られる。
白血球顆粒は、白血球エラスターゼおよびカテプシンＧ（キモトリプシン様活性
）の調製の主な供給源である。白血球を溶解し、顆粒を単離する。白血球顆粒を
０．２０Ｍ酢酸ナトリウム（ｐＨ ４．０）で抽出し、抽出物を４℃で一晩、０
．０５Ｍ ＮａＣｌ含有０．０５Ｍ Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ ８．０）で透析す
る。タンパク質画分が透析中沈殿し、これを遠心分離で単離する。この画分は、
ほとんどの白血球顆粒のキモトリプシン様活性を含有する。それぞれの酵素に特
異的な基質、すなわち、Ｎ−Ｓｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐ−ニ
トロアニリドおよびＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニ
リドを調製する。後者は白血球エラスターゼによって加水分解されない。酵素調
製物を、０．５０Ｍ ＮａＣｌ、１０％ジメチルスルホキシドおよび０．００２
０Ｍ Ｓｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリド（基質と
して）を含有する０．１０Ｍ Ｈｅｐｅｓ緩衝液（ｐＨ ７．５）２．００ｍＬ
中でアッセイする。ｐ−ニトロアニリド基質の加水分解を４０５ｎｍ、２５℃で
モニターする。

【０１２３】 本発明の化合物の好中球エラスターゼインヒビターとしてのおよびカテプシン
Ｇインヒビターとしての適用の有用な用量範囲は、担当診断医によって決定され
る病態の性質および重症度に依存し、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲
が、上述の病態に有用である。

【０１２４】 ウロキナーゼまたはプラスミノーゲンアクチベーターを阻害する本発明の化合
物は、過剰の細胞増殖の病態の処置に潜在的に有用である。従って、本発明の化
合物はまた、良性前立腺肥大および前立腺癌の処置、乾癬の処置、ならびに堕胎
薬として有用であり得る。これらの最終用途適用について、本発明の化合物の酵
素阻害特性の効力および他の生化学的パラメーターは、当該分野で周知の標準的
な生化学的技術によって容易に確認される。この適用の実用量の範囲は、担当診
断医によって決定される処置を受ける患者または動物の病態の性質および重症度
に依存する。有効な治療効果のための一般的用量は約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ
／日であると予想される。

【０１２５】 本発明の化合物のさらなる用途は、市販の試薬酵素の活性部位濃度の分析を包
含する。例えば、キモトリプシンは、膵液および便中のキモトリプシン活性の臨
床定量に使用する標準試薬として供給される。このようなアッセイは、消化管お
よび膵臓の疾患の診断である。膵臓エラスターゼはまた、血漿中のα₁−アンチ
トリプシンの定量の試薬として市販で供給される。血漿α₁−アンチトリプシン
は、いくつかの炎症性疾患の経過の間、濃度が増加し、α₁−アンチトリプシン
欠乏は、肺疾患の発生率の増加と関連がある。本発明の化合物は、試薬として供
給される市販のエラスターゼの滴定による（ｔｉｔｒａｍｅｔｒｉｃ）標準化に
よるこれらのアッセイの精度および再現性を向上させるために使用され得る。米
国特許第４，４９９，０８２号を参照のこと。

【０１２６】 特定のタンパク質の精製の間の、特定のタンパク質抽出物のプロテアーゼ活性
は、タンパク質単離手順の結果を複雑にし得および損ない得る、繰り返し発生す
る問題である。この抽出物に存在する特定のプロテアーゼは、本発明の化合物（
これは、様々なタンパク質分解酵素にしっかりと結合する）によって精製工程の
間に阻害され得る。

【０１２７】 本発明の薬学的組成物は、本発明の化合物の有益な効果を体験し得る任意の動
物に投与され得る。このような動物の中で第一に、ヒトが挙げられるが、本発明
はそのように限定されないことと意図される。

【０１２８】 本発明の薬学的組成物は、これらの意図する目的が達成される任意の方法で投
与され得る。例えば、投与は、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、
口腔内、または眼の経路によってなされ得る。代替として、または同時に、投与
は経口経路によってなされ得る。投与される用量は、レシピエントの年齢、健康
状態、および体重、もしあれば、同時処置の種類、処置の頻度、および所望の効
果の性質に依存する。

【０１２９】 薬理学的に活性な化合物に加えて、新規の薬学的な調製物は、活性化合物の薬
学的に用いられ得る調製物への加工を容易にする賦形剤および補助剤を含有する
、適切な薬学的に受容可能なキャリアを含み得る。

【０１３０】 本発明の薬学的調製物は、それ自体が公知の様式で（例えば、従来の混合、造
粒、糖衣錠製造、溶解、または凍結乾燥プロセスによって）、製造される。従っ
て、経口用途の薬学的調製物は、活性化合物と固体賦形剤を配合することによっ
て得られ得、所望であるかまたは必要であれば、適切な補助剤の添加後、得られ
た混合物を任意で粉砕し、顆粒の混合物を加工することによって、錠剤または糖
衣錠の核が得られる。

【０１３１】 適切な賦形剤は、特に、糖類（例えば、乳糖またはショ糖、マンニトールまた
はソルビトール）、セルロース調製物および／またはリン酸カルシウム（例えば
、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム）のような充填剤ならびに結
合剤（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモ
デンプンを用いたデンプンペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、および／またはポリビニルピロリドンなど）である。所望であれば、崩壊剤
（例えば、上述のデンプン類、およびまたカルボキシメチルデンプン、架橋ポリ
ビニルピロリドン、カンテン、またはアルギン酸もしくはその塩（例えば、アル
ギン酸ナトリウム））が加えられ得る。補助剤は、とりわけ、流動性調節剤およ
び滑沢剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸もしくはその塩（例えば、ス
テアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム）および／またはポリ
エチレングリコール）である。糖衣錠の核は、所望であれば、胃液に耐性である
適切なコーティングにより提供される。この目的で、濃縮糖溶液が用いられ得、
これは必要に応じて、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチ
レングリコール、および／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機
溶媒または溶媒混合物を含有し得る。胃液に耐性のコーティングを製造するため
に、適切なセルロース調製物（例えば、フタル酸アセチルセルロースまたはフタ
ル酸ヒドロキシプロピルメチル−セルロース）の溶液が用いられる。色素または
顔料が、例えば、識別のためまたは活性化合物用量の組合せを特徴付けるために
、錠剤または糖衣錠コーティングに添加され得る。

【０１３２】 経口的に用いられ得る他の薬学的調製物には、ゼラチン製のプッシュフィット
カプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤（例えば、グリセロールまたはソルビ
トール）製の軟質の密封カプセルが挙げられる。プッシュフィットカプセルは、
乳糖のような充填剤、デンプンのような結合剤、および／またはタルクもしくは
ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、ならびに必要に応じて安定剤と混合
され得る顆粒の形態で活性化合物を含有し得る。軟質カプセルでは、活性化合物
は、適切な液体中（例えば、脂肪油または流動パラフィン）に、好ましくは溶解
または懸濁される。さらに、安定剤が添加され得る。

【０１３３】 非経口投与に適切な処方物は、水溶性形態（例えば、水溶性塩）の活性化合物
の水溶液、アルカリ溶液およびシクロデキストリン包接複合体を包含する。特に
好ましい塩は、塩酸塩および酢酸塩である。１つまたはそれ以上の修飾または非
修飾シクロデキストリンが、本発明の化合物を安定化するため、そして本発明の
化合物の水溶性を増加させるために、用いられ得る。この目的に有用なシクロデ
キストリンは、米国特許第４，７２７，０６４号、第４，７６４，６０４号、お
よび第５，０２４，９９８号に開示される。

【０１３４】 さらに、適切な油性注射懸濁液としての活性化合物の懸濁液が、投与され得る
。適切な親油性溶媒またはビヒクルとしては、脂肪油（例えば、ゴマ油）または
合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチルまたはトリグリセリドまたはポ
リエチレングリコール−４００（本化合物はＰＥＧ−４００に可溶である。））
が挙げられる。水性注射懸濁液は、懸濁液の粘度を増加させる物質（例えば、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、および／またはデキスト
ラン）を含有し得る。必要に応じて、懸濁液は安定剤も含有し得る。

【０１３５】 式Ｉの化合物は、以下に記載されるようにまたは交換反応によって放射性ヨウ
素で標識され得る。ホットな（ｈｏｔ）ヨウ素をコールドな（ｃｏｌｄ）ヨウ素
に交換することは、当該分野で周知である。あるいは、放射性ヨウ素標識の化合
物は、トリブチルスズ中間体を介する対応する臭化化合物から調製され得る。米
国特許第５，１２２，３６１号を参照のこと。これは本明細書中参考として援用
される。

【０１３６】 本発明はまた、哺乳動物の血栓のインビボイメージングに有用な組成物を含み
、この組成物は、放射性原子を含む式Ｉの化合物から構成される。

【０１３７】 本発明はまた、哺乳動物の血栓のインビボイメージングに有用な診断用組成物
を含み、これは薬学的に受容可能なキャリアおよび診断的に有効量の式Ｉの化合
物から誘導される組成物を含有する。

【０１３８】 用量として必要とされる組成物の「診断的有効量」は、投与される経路、処置
される哺乳動物の種類、および考慮される特定の哺乳動物の身体的特徴に依存す
る。この用量を決定するためのこれらの因子およびそれらの関係は、医療用診断
技術における当業者に周知である。また、診断的有効量および投与方法は、最適
の効力を達成するように変更され得るが、体重、食事、同時の薬物治療および医
療技術の当業者が認識する他の因子に依存する。いずれの場合においても、イメ
ージングのための用量は、問題の血栓の部位にてイメージング剤の存在を検出す
るのに十分であるべきである。典型的には、放射線学的なイメージングは、本発
明の薬学的組成物の位置により提供される用量が約５〜２０μＣｉ、好ましくは
約１０μＣｉであることを必要とする。磁気共鳴イメージングは、提供される用
量が常磁性原子を含む、約０．００１〜５ｍｍｏｌｅ／ｋｇ、好ましくは約０．
００５〜０．５ｍｍｏｌｅ／ｋｇの式Ｉの化合物であることが必要である。いず
れにしても、実際の用量が血栓の位置に依存することが当業者に公知である。

【０１３９】 インビボの使用のための「薬学的に受容可能なキャリア」は、薬学の技術にお
いて周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（Ａ．Ｒ．
Ｇｅｎｎａｒｏ編１９８５）に記載される。本発明の薬学的組成物は、注射可能
な投与のための無菌の溶液または懸濁液を提供するために薬学的に受容可能なキ
ャリアを用いて処方され得る。特に、注射可能なものは、液体溶液または懸濁液
、注射の前に液体中への溶解または懸濁に適切な固体形態、あるいは乳濁液とし
てのいずれかの従来の形態で調製され得る。適切な賦形剤は、例えば、水、生理
食塩水、デキストロース、マンニトール、乳糖、レシチン、アルブミン、グルタ
ミン酸ナトリウム、システイン塩酸塩などである。さらに、所望であれば、注射
可能な薬学的組成物は、湿潤剤、ｐＨ緩衝剤などのような微量な無毒性の補助物
質を含み得る。所望であれば、吸収を増強する調製物（例えば、リポソーム）が
利用され得る。

【０１４０】 本発明はまた、貯蔵または投与のために調製される診断用組成物を含む。これ
らは、さらに保存剤、安定剤および色素を含む。例えば、安息香酸ナトリウム、
ソルビン酸およびｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが、保存剤として添加され
得る。同著、１４４９ページ。さらに、抗酸化剤および懸濁剤が使用され得る。

【０１４１】 本発明の化合物のインビボイメージング方法はまた、血栓の存在、大きさ、退
縮または増加の検出またはモニタリングのための以前のイメージング技術に対し
ていくつかの利点を有する。特に、本発明は、血栓に関連するトロンビンに非常
に固く結合し、それによって結合されていないイメージング剤から生じる循環（
ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ）放射能または常磁性に起因する「バックグラウンド」
を減少するように設計されている化合物、組成物および診断用組成物を提供する
。さらに、本発明の化合物、組成物または診断用組成物の冠内注射によるインビ
ボイメージングは、これらのイメージング剤がすぐに血栓に結合されるトロンビ
ンを飽和するので、ほとんど即時であると期待される。

【０１４２】 従って、本発明はまた、哺乳動物の血栓のインビボイメージングのための方法
を包含し、以下の工程を包含する：（１）本発明の化合物、組成物、または診断
用組成物の診断的に受容可能な量を哺乳動物に投与する工程および（２）血管内
の血栓を検出する工程。

【０１４３】 本明細書中に使用されるように、用語「インビボイメージング」は、哺乳動物
の血栓の検出方法、ならびに哺乳動物の血栓の大きさ、位置および数をモニター
すること、ならびに血栓の溶解または増殖に関する。

【０１４４】 この方法によってインビボで化合物、組成物、または診断用組成物を使用する
際に、「投与」は、非経口的に、全身的にまたは局所を標的とした様式のいずれ
かでなされる。全身的投与は、都合のよい、アクセス可能な静脈または動脈に本
発明の診断用組成物による化合物、組成物の注射によってなされる。これには、
肘前静脈（ａｎｋｅｃｕｂｕｔａｌ ｖｅｉｎ）による投与が挙げられるがこれ
には限定されない。局所標的投与は、注射部位の遠位に血栓を含むと疑われる静
脈または動脈の流れの近位に、本発明の化合物、組成物、または診断用組成物を
注射することによってなされる。これには、冠血栓をイメージするために冠動脈
血管系に、大脳血管系の血栓をイメージするために頸動脈に、または脚の深静脈
血栓症をイメージするために足静脈に直接注射することが挙げられるが、これら
には限定されない。

【０１４５】 イメージングによる血栓の検出は、このような血栓に局在化される放射性原子
の存在によって可能にされる。

【０１４６】 本発明の組成物および診断用組成物に関連する放射性原子は、好ましくは、ガ
ンマカメラなどのようなガンマ線を検出し得る放射線検出手段を使用してイメー
ジされる。典型的には、放射イメージングカメラは、変換媒体（ここで、高エネ
ルギーガンマ線が吸収され、軌道状態に戻る際に光子を発する電子を置換する）
、空間検出チェンバに配置される光電検出器（発せられた光子の位置を決定する
ため）、およびチェンバ内に検出される光子を分析し、イメージを作製するため
の回路を使用する。

【０１４７】 以下の実施例は、本発明の方法および組成物の例示であるが、限定ではない。
当業者に通常遭遇する、および明らかな様々な条件およびパラメーターの他の適
切な改変および適応が、本発明の精神および範囲内である。

【０１４８】

【化４２】 （実施例１） ＨＯ₂ＣＣＨ₂−ＮＨ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｌ−Ｐｉｃ−ＮＨ（ＣＨ₂）₂Ｏ−ＮＨ−Ｃ
（＝ＮＨ）ＮＨ₂ジ（トリフルオロアセテート） （手順Ａ：） ａ）Ｄ−シクロへキシルアラニンｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｄ−Ｃｈａ−Ｏ
−^tＢｕ）

【０１４９】

【化４３】 Ｄ−シクロへキシルアラニン（１．５０ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエ
ンスルホン酸一水和物（６．７０ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）、および２−メチルプ
ロペン（約１００ｍＬ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）懸濁液を３日間周囲温度
で圧力フラスコ中で激しく攪拌した。得られた均一な溶液を、−７８℃に冷却し
、水性ＮａＨＣＯ₃（約１５０ｍＬ）でクエンチし、周囲温度で２．５時間攪拌
した。これをジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン層をブラインで洗浄し、
Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして濾過した。濾液をエバポレートし、次いでフラッシ
ュクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１．３３ｇ、６７
％）を淡黄色オイルとして得た。

【０１５０】

【化４４】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（約５０ｍＬ）中の先の工程の生成物（１．３
１ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ酢酸ベンジル（１．４６ｇ、６．３８ｍ
ｍｏｌ）、および炭酸セシウム（２．２８ｇ、７．００ｍｍｏｌ）の混合物を、
６０℃で４時間攪拌した。真空で溶媒をエバポレートした後に、粗生成物をジク
ロロメタンに溶解し、濾過した。濾液をエバポレートし、フラッシュクロマトグ
ラフィー（ジクロロメタン中５％酢酸エチル）により精製し、表題化合物（１．
２９ｇ、６０％）を淡黄色オイルとして得た。

【０１５１】

【化４５】 先の工程の生成物（１．２９ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラ
ン（５０ｍＬ）溶液を、２日にわたって周囲温度で、クロロギ酸ベンジル（３．
８８ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．１８ｇ、２１．５ｍ
ｍｏｌ）と少量ずつ反応させた。真空でエバポレートした後に、粗生成物をジク
ロロメタンに溶解し、希薄水性アンモニア、ｐＨ７緩衝液、およびブラインで洗
浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして濾過した。濾液をエバポレートして、次いで
フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）により精製し、
表題化合物（１．３０ｇ、７５％）を透明オイルとして得た。この生成物は、プ
ロトンＮＭＲにより２つの回転異性体の約１：１混合物であるようであった。

【０１５２】

【化４６】 先の工程の生成物（１．２８ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（約
１５ｍＬ）に溶解し、そして周囲温度で１時間、ニートのトリフルオロ酢酸（約
５ｍＬ）で処理した。エバポレーション後、この粗生成物を、ジクロロメタンに
溶解し、ｐＨ７の緩衝液およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し
、そして濾液をエバポレートして表題化合物（１．０９ｇ、９６％）を透明なオ
イルとして得た。これはプロトンＮＭＲによって回転異性体の混合物であること
が明らかにされた。

【０１５３】

【数１】 スキーム１は、中間体ＢｎＯＯＣＣＨ₂−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｄ−Ｃｈａ−ＯＨ（１
）を形成するための手順Ａの工程ａ〜ｄを要約する。

【０１５４】

【化４７】 Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペコリン酸（２．０１ｇ、８．７
８ｍｍｏｌ）およびエタノールアミン（０．５９ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の混合物
を、窒素流下で加温し、そして無水ジクロロメタン（約１００ｍＬ）およびトリ
エチルアミン（２．５ｍＬ）に溶解した。次いで、無水ジクロロメタン（約４０
ｍＬ）中のベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−（ジメチルアミノ
）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ；３．０９ｇ、８．８１
ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレを介して添加し、そして合わせた混合物を周囲
温度で窒素下、３日間、撹拌した。エバポレーション後、粗生成物を、ジクロロ
メタンに溶解し、ＮａＨＣＯ₃水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾
燥し、そして濾過した。次いで、エバポレートした濾液を、フラッシュクロマト
グラフィー（酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（２．３７ｇ、９９％）
を白色固体として得た。

【０１５５】

【化４８】 先の工程の生成物（１．５４ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（約
１５ｍＬ）に溶解し、そして周囲温度で１．５時間、ニートのトリフルオロ酢酸
（約５ｍＬ）と反応させた。この粗生成物をエバポレートし、そしてフラッシュ
クロマトグラフィー（ジクロロメタン中２５％メタノール）によって精製し、表
題化合物（１．６４ｇ、１００％）を淡黄色ガム状物として得た。

【０１５６】

【化４９】 工程ｄの生成物（１．０７ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）およびＯ−（７−アザベン
ゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサ
フルオロホスフェート（ＨＡＴＵ；１．００ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（約３０ｍＬ）に溶解した。これに、トリエチルアミン
（０．６６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、および工程ｆの生成物（１．１０ｇ、２．７
５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１．０ｍＬ）溶液を添加した
。窒素下、周囲温度で３日間、撹拌した後、この粗生成物を真空下でエバポレー
トし、そしてジクロロメタンに溶解した。この溶液を、ＮａＨＣＯ₃水溶液、ｐ
Ｈ７の緩衝液およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして濾過した。
次いで、エバポレートした濾液をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタ
ン中、５０％酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（１．０８ｇ、７５％）
を透明なオイルとして得た。

【０１５７】

【化５０】 先の工程の生成物（１．０５ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタル
イミド（０．２９０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０
．４６９ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素流下で加温し、そして無水テ
トラヒドロフラン（約４０ｍＬ）に溶解した。ジエチルアザジカルボキシレート
（０．３３２ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をシリンジを介して添加し、そしてこの反
応系を窒素下、周囲温度で１８時間、撹拌した。エバポレーション後、この粗生
成物をフラッシュクロマトフラフィー（ジクロロメタン中、２５％酢酸エチル）
によって精製し、表題化合物（０．９６５ｇ、７４％）を白色固体として得た。

【０１５８】

【化５１】 先の工程の生成物（０．９５０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラ
ンおよびエタノールの１：１混合物（約２０ｍＬ）に溶解し、そして４０％メチ
ルアミン水溶液（約１０ｍＬ）と周囲温度で１時間、反応させた。真空下でのエ
バポレーション後、この粗生成物を酢酸エチルに溶解し、そして濾過した。次い
で、エバポレートした濾液をフラッシュクロマトフラフィー（ジクロロメタン中
、５％メタノール）によって精製し、表題化合物（０．６７４ｇ、８６％）を淡
黄色のオイルとして得た。

【０１５９】

【化５２】 先の工程の生成物（０．６５４ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、１−Ｈ−ピラゾール
カルボキサミジンヒドロクロリド（０．７７１ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）およびＮ
，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の混合物を
、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（約１５ｍＬ）中で、５５℃で２日間、撹拌し
た。真空下でエバポレートした後、この粗生成物をジクロロメタンに溶解し、Ｎ
ａＨＣＯ₃水溶液、ｐＨ７の緩衝液およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥
し、そして濾過した。次いで、エバポレートした濾液をフラッシュクロマトグラ
フィー（ジクロロメタン中、１２％メタノール）によって精製し、表題化合物（
０．２７５ｇ、３９％）を白色固体として得た。

【０１６０】

【化５３】 先の工程の生成物（０．１６６ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）および活性炭素担持
の１０％パラジウム（０）（約０．０１０ｇ）を、エタノールおよびテトラヒド
ロフランの脱気した４：１混合物（約５０ｍＬ）中で、水素下、周囲温度で３時
間、撹拌した。セライトで濾過し、そしてエバポレートした後、この粗生成物を
ジエチルエーテルで粉末化し、ジクロロメタンに溶解し、濾過し、そしてエバポ
レートした。次いで、これを逆相ＨＰＬＣ（メタノール／水／ＴＦＡ溶出液）に
よって精製し、真空下でエバポレートし、そしてジエチルエーテルで再度粉末化
し、表題化合物（０．０３４ｇ、２０％）を白色固体として得た。

【０１６１】

【数２】 スキーム２は、ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｌ−Ｐｉｃ−ＮＨ（Ｃ
Ｈ₂）₂Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂ジ（トリフルオロアセテート）を形成する
ための手順Ａの工程ｅ〜ｋを要約する。

【０１６２】 （手順Ｂ：） ａ）Ｎ−［２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］フタルイミド

【０１６３】

【化５４】 テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のベンジルＮ−（２−ヒドロキシエチル
）カルバメート（５．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（４
．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７．９ｇ、３０ｍｍｏｌ）
の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシレート（５．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加
した。この反応混合物を室温で一晩、撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）を添
加し、そしてこの溶液を飽和ＮａＨＣＯ₃（２×１００ｍＬ）およびブライン（
１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして濾過した。エバポレートし
た濾液をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０〜４％酢酸エチ
ル）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た（９．３ｇ、９１％）。

【０１６４】

【数３】 ｂ）２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシアミン

【０１６５】

【化５５】 エタノール（２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のＮ−［２
−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エトキシ］フタルイミド（１．３６ｇ、
４．００ｍｍｏｌ）（先の工程において調製される）の溶液に、４０％メチルア
ミン（２．０ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応系を周囲温度で１
時間、撹拌した。この溶媒をエバポレートした後、残渣をフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン中、７５〜１００％酢酸エチル）によって精製し、表
題化合物を白色固体として得た（０．８０ｇ、９５％）。

【０１６６】

【数４】 ｃ）［Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］−２−（ベンジルオ
キシカルボニルアミノ）エトキシグアニジン

【０１６７】

【化５６】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２−（ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）エトキシアミン（０．７８ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）（先の工程にお
いて調製される）の溶液に、［Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
］アミジノピラゾール（１．２５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。この混合
物を周囲温度で一晩撹拌し、この溶媒を高減圧下でエバポレートした。残渣をフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中、０〜５％酢酸エチル）
によって精製し、表題化合物を無色のオイルとして得た（１．５５ｇ、９３％）
。

【０１６８】

【数５】 ｄ）［Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］２−アミノエトキシ
グアニジン

【０１６９】

【化５７】 エタノール（２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の［Ｎ，Ｎ
’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］２−（ベンジルオキシカルボニルア
ミノ）エトキシグアニジン（０．７３ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）（先の工程におい
て調製される）、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０７ｇ）の混合物を、水素（バルーン）
下で３０分間、撹拌した。触媒をセライトによる濾過によって除去し、この濾液
を真空下で濃縮し、そして残渣をＷａｔｅｒｓ ｓｉｌｉｃａ Ｓｅｐ−Ｐａｋ
（アンモニアで飽和されたジクロロメタン中、５％メタノール）で精製し、表題
化合物を無色のオイルとして得た（０．２９ｇ、６１％）。

【０１７０】

【化５８】 ［Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］２−アミノエトキシグア
ニジン（１．３３ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）（先の工程において調製される）、お
よびＦｍｏｃ−ピペコリン酸（１．４６ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を窒素流下で加
温し、そして乾燥ジクロロメタン（５０ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．５
ｍＬ）に溶解した。ＢＯＰ試薬（１．８６ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロ
ロメタン（５０ｍＬ）溶液を、上記溶液にカニューレを介して添加し、そして得
られた混合物を周囲温度で１８時間、撹拌した。エバポレーション後、粗生成物
をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中、３３％ヘキサン）によって精
製し、表題化合物を白色固体として得た（２．６５ｇ、９８％）。

【０１７１】

【化５９】 先の工程の生成物（２．６３ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド中２０％ピペリジン（５０ｍＬ）の溶液中で周囲温度で１８時間、撹
拌した。この溶媒を真空下、５５℃でエバポレートした後、粗生成物をジクロロ
メタンに溶解し、ｐＨ７の緩衝液およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し
、そして濾過した。エバポレートした濾液をフラッシュクロマトグラフィー（ジ
クロロメタン中、１５％メタノール）によって精製し、表題化合物を白色固体と
して得た（１．０３ｇ、６０％）。

【０１７２】

【化６０】 先の工程の生成物（０．９１ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．０
０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）
に窒素下で溶解し、そしてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１ｍＬ）中の実施
例１、手順Ａ、工程ｄの生成物（１．１０ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の溶液とシリ
ンジを介して反応させた。次いで、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．２ｍｍ
ｏｌ）を添加し、そしてこの反応系を周囲温度、窒素下で１８時間、撹拌した。
この溶媒を真空下でエバポレートした後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル中、４０％ヘキサン）によって精製し、表題化合物を白色固体
として得た（１．７４ｇ、９５％）。

【０１７３】

【化６１】 先の工程の生成物（１．３８ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）および炭素担持の１０％
パラジウム（０．１６ｇ）を、１：１のエタノール／テトラヒドロフラン（１０
０ｍＬ）中で水素下、６時間、周囲温度で撹拌した。この反応系をセライトで濾
過した後、濾液をエバポレートし、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（ジクロロメタン中、２０％メタノール）によって精製し、表題化合物をオ
フホワイトの固体として得た（０．６７ｇ、６６％）。

【０１７４】

【化６２】 先の工程の生成物（０．６７ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍ
Ｌ）に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）と２２時間、周囲温度で反
応させた。真空下、６０℃で全体的にエバポレートした後、粗生成物を標準シリ
カゲルのフラッシュクロマトグラフィー（１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸を有する
ジクロロメタン中の１０〜３０％メタノール）によって精製し、淡黄色のオイル
を得た。これを１：１のアセトニトリル（ｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）／水（１０
ｍＬ）から３回、凍結乾燥し、表題化合物をアモルファスの白色固体として得た
（０．６３ｇ、９０％）。ＲＰ−ＨＰＬＣは、９８．６％の純度を示す（０．１
％トリフルオロ酢酸を有する５〜１００％アセトニトリル／水）。

【０１７５】

【数６】 スキーム３は、ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−ＮＨ−Ｄ−Ｃｈａ−Ｌ−Ｐｉｃ−ＮＨ（Ｃ
Ｈ₂）₂Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂ジ（トリフルオロアセテート）を形成する
ための手順Ｂの工程ａ〜ｉを示す。

【０１７６】 （実施例２）

【０１７７】

【化６３】 表題化合物を、実施例１、手順Ａ、工程ａに類似の様式で、Ｌ−シクロヘキシ
ルアラニンヒドロクロリド（０．９２ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）から、淡黄金色の
オイルとして調製した（０．７８ｇ、７８％）。

【０１７８】

【化６４】 表題化合物を、実施例１、手順Ａ、工程ｂに類似の様式で、先の工程の生成物
（０．７４ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）から、黄色のオイルとして調製した（０．８
２ｇ、６６％）。

【０１７９】

【化６５】 表題化合物を、実施例１、手順Ａ、工程ｃに類似の様式で、先の工程の生成物
（０．８０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）から、黄色のオイルとして調製した（０．８
４ｇ、７８％）。プロトンＮＭＲは、この生成物が２つの回転異性体の混合物で
あることを示した。

【０１８０】

【化６６】 表題化合物を、実施例１、手順Ａ、工程ｄに類似の様式で、先の工程の生成物
（０．７８ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）から、淡黄色のオイルとして調製した（０．
６９ｇ、１００％）。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ、α−シアノ−４−
ヒドロキシケイ皮酸マトリックス） Ｃ₂₆Ｈ₃₁ＮＯ₆についての計算値：４７６
．２（Ｍ＋Ｎａ）、実測値：４７６．４。

【０１８１】 ｅ）ＢｎＯ₂ＣＣＨ₂−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｃｈａ−Ｌ−Ｐｉｃ−ＮＨ（ＣＨ₂）₂ ＯＨ 表題化合物を、実施例１、手順Ａ、工程ｇに類似の様式で、先の工程の生成物
（０．６６ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）から、淡黄色のオイルとして調製した（０．
６７ｇ、７５％）。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ、α−シアノ−４−ヒ
ドロキシケイ皮酸マトリックス） Ｃ₃₄Ｈ₄₅Ｎ₃Ｏ₇についての計算値：６３０．
３（Ｍ＋Ｎａ）、実測値：６３０．７。

【０１８２】 ｆ）ＢｎＯ₂ＣＣＨ₂−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｃｈａ−Ｌ−Ｐｉｃ−ＮＨ（ＣＨ₂）₂ Ｏ−Ｎフタルイミド 表題化合物を、実施例１、手順Ａ、工程ｈに類似の様式で、先の工程の生成物
（０．１４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から、白色固体として調製した（０．１６ｇ
、９６％）。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ、α−シアノ−４−ヒドロキ
シケイ皮酸マトリックス） Ｃ₄₂Ｈ₄₈Ｎ₄Ｏ₉についての計算値：７７５．３（Ｍ
＋Ｎａ）、実測値：７７５．８。

【０１８３】 ｇ）ＢｎＯ₂ＣＣＨ₂−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｃｈａ−Ｌ−Ｐｉｃ−ＮＨ（ＣＨ₂）₂ Ｏ−ＮＨ₂ 表題化合物を、実施例１、手順Ａ、工程ｉに類似の様式で、先の工程の生成物
（０．１５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）から、透明なオイルとして調製した（０．１
１ｇ、８５％）。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ、α−シアノ−４−ヒド
ロキシケイ皮酸マトリックス） Ｃ₃₄Ｈ₄₆Ｎ₄Ｏ₇についての計算値：６４５．３
（Ｍ＋Ｎａ）、実測値：６４６．３。

【０１８４】 ｈ）ＢｎＯ₂ＣＣＨ₂−Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｃｈａ−Ｌ−Ｐｉｃ−ＮＨ（ＣＨ₂）₂ Ｏ−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂ 表題化合物を、実施例１、手順Ａ、工程ｊに類似の様式で、先の工程の生成物
（０．１０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から、透明なオイルとして調製した（０．０
３ｇ、２５％）。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ、α−シアノ−４−ヒド
ロキシケイ皮酸マトリックス） Ｃ₃₅Ｈ₄₈Ｎ₆Ｏ₇についての計算値：６８７．３
（Ｍ＋Ｎａ）、実測値：６８８．２。

【０１８５】 ｉ）ＨＯ₂ＣＣＨ₂−ＮＨ−Ｌ−Ｃｈａ−Ｌ−Ｐｉｃ−ＮＨ（ＣＨ₂）₂Ｏ−ＮＨ
−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂ 先の工程の生成物（０．０３ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および炭素担持の１０％
パラジウム（０）（０．０１ｇ）を、１：１のエタノール／テトラヒドロフラン
に溶解し、窒素ガスで脱気し、次いでアスピレータ圧で脱気し、そして水素ガス
下で周囲温度で６時間、撹拌した。この反応混合物をセライト床で濾過し、この
セライトをエタノール、テトラヒドロフランおよびメタノールで洗浄し、そして
この濾液を真空下でエバポレートした。次いで、残渣をジエチルエーテルで粉末
化し、メタノールに溶解し、濾過し、そしてこの濾液を真空下でエバポレートし
、表題化合物を淡黄色の固体として得た（０．０１ｇ、５９％）。

【０１８６】

【数７】 （実施例３） ９−ヒドロキシ−９−フルオレンイルカルボニル−Ｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ（ＣＨ₂
）₂Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂トリフルオロアセテート ａ）Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ（ＣＨ₂）₂Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＢｏｃ）ＮＨ
Ｂｏｃ

【０１８７】

【化６７】 無水ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の、実施例１、手順Ｂ、工程ｄの生成物（
０．３９ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ−プロリン（０．４１ｇ、１．２２
ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（０．６２ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の混合物に、トリエ
チルアミン（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を周囲温度
で１６時間撹拌し、揮発物を真空下でエバポレートし、そして残渣をジクロロメ
タンに溶解した。この溶液をｐＨ７の緩衝液およびブラインで洗浄し、Ｎａ₂Ｓ
Ｏ₄で乾燥し、そして濾過した。エバポレートした濾液をフラッシュクロマトグ
ラフィー（ジクロロメタン中５％メタノール）で精製して、表題化合物を白色固
体として得た（０．６９ｇ、８８％）。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ、
α−シアノ−４−ヒドロキシケイ皮酸マトリクス）Ｃ₃₃Ｈ₄₃Ｎ₅Ｏ₈についての計
算値：４３８．２（Ｍ−２ Ｂｏｃ＋Ｈ）、実測値：４３８．４。

【０１８８】 ｂ）Ｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ（ＣＨ₂）₂Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＢｏｃ）ＮＨＢｏｃ

【０１８９】

【化６８】 実施例１、手順Ｂ、工程ｆと類似の様式で、先の工程の生成物（０．６７ｇ、
１．０６ｍｍｏｌ）から表題化合物を白色固体として調製した（０．３５ｇ、７
８％）。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ、α−シアノ−４−ヒドロキシケ
イ皮酸マトリクス）Ｃ₁₈Ｈ₃₃Ｎ₅Ｏ₆についての計算値：４１６．３（Ｍ＋Ｈ）、
２１６．１（Ｍ−２ Ｂｏｃ＋Ｈ）、実測値：４１４．８、２１５．４。

【０１９０】 ｃ）９−ヒドロキシ−９−フルオレンイルカルボニル−Ｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ（Ｃ
Ｈ₂）₂Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＢｏｃ）ＮＨＢｏｃ

【０１９１】

【化６９】 先の工程の生成物（０．３４ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、９−ヒドロキシ−９−
フルオレンカルボン酸（０．２０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（０．
４７ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、そし
てトリエチルアミン（０．３０ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）と反応させた。周囲温
度で１６時間撹拌した後、この反応物を真空下でエバポレートし、そして残渣を
フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メタノール）で精製し
て、表題化合物を明るい黄色の固体として得た（０．４８ｇ、９５％）。質量ス
ペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ、α−シアノ−４−ヒドロキシケイ皮酸マトリク
ス）Ｃ₃₂Ｈ₄₁Ｎ₅Ｏ₈についての計算値：４２４．２（Ｍ−２ Ｂｏｃ＋Ｈ）、実
測値：４２５．３。

【０１９２】 ｄ）９−ヒドロキシ−９−フルオレンイルカルボニル−Ｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ（Ｃ
Ｈ₂）₂Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂トリフルオロアセテート

【０１９３】

【化７０】 実施例１、手順Ｂ、工程ｉと類似の様式で、先の工程の生成物（０．４７ｇ、
０．７５ｍｍｏｌ）から表題化合物を白色固体として調製した（０．３２ｇ、７
９％）。

【０１９４】

【数８】 質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ、ゲンチシン酸マトリクス）Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｎ₅
Ｏ₄についての計算値：４４６．２（Ｍ＋Ｎａ）、４２４．２（Ｍ＋Ｈ）、実測
値：４４６．１、４２４．１。

【０１９５】 （実施例４） （９−ヒドロキシ−９−フルオレンイルカルボニル−Ｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ（ＣＨ₂ ）₃Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂トリフルオロアセテート）

【０１９６】

【化７１】 ａ）３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−プロパノール 塩化メチレン（４０ｍＬ）中の３−アミノ−１−プロパノール（３．７５ｇ、
５０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メチレン（１０ｍＬ）中のクロロギ酸ベンジル（
３．４０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加し、そしてこの混合物を０
℃で３時間撹拌した。さらに塩化メチレン（５０ｍＬ）を添加し、この溶液を１
０％クエン酸（３×５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮ
ａ₂ＳＯ₄で乾燥した。溶媒を真空下でエバポレートした後、残渣を、シリカゲル
を通して濾過（１：１ 酢酸エチル：ヘキサン）することにより精製し、表題化
合物を白色固体として得た（４．０５ｇ、９７％）。

【０１９７】

【数９】 ｂ）Ｎ−［３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−プロポキシルフタ
ルイミド 実施例１、手順Ｂ、工程ａと類似の様式で、先の工程の生成物（４．００ｇ、
１９ｍｍｏｌ）から表題化合物を白色固体として調製した（６．８５ｇ、１００
％）

【０１９８】

【数１０】 ｃ）３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−プロポキシアミン 実施例１、手順Ｂ、工程ｂと類似の様式で、先の工程の生成物（１．４２ｇ、
４．０ｍｍｏｌ）から表題化合物を白色固体として調製した（０．８７ｇ、９７
％）。

【０１９９】

【数１１】 ｄ）［Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］−３−（ベンジルオ
キシカルボニルアミノ）−１−プロポキシグアニジン 実施例１、手順Ｂ、工程ｃと類似の様式で、先の工程の生成物（０．８６ｇ、
３．８４ｍｍｏｌ）から表題化合物を無色オイルとして調製した（１．６０ｇ、
８９％）。

【０２００】

【数１２】 ｅ）［Ｎ，Ｎ’−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）］−３−アミノ−１−
プロポキシグアニジン 実施例１、手順Ｂ、工程ｄと類似の様式で、先の工程の生成物（０．７６ｇ、
１．７ｍｍｏｌ）から表題化合物を無色オイルとして調製した（０．１６ｇ、２
８％）。

【０２０１】

【数１３】 ｆ）Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ（ＣＨ₂）₃Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＢｏｃ）ＮＨ
Ｂｏｃ 実施例３、工程ａと類似の様式で、先の工程の生成物（０．４０ｇ、１．０７
ｍｍｏｌ）から表題化合物を白色固体として調製した（０．６７ｇ、９９％）。
質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ、α−シアノ−４−ヒドロキシケイ皮酸マ
トリクス）Ｃ₃₄Ｈ₄₅Ｎ₅Ｏ₈についての計算値：４５２．２（Ｍ−２ Ｂｏｃ＋Ｈ
）、実測値：４５３．９。

【０２０２】 ｇ）Ｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ（ＣＨ₂）₃Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＢｏｃ）ＮＨＢｏｃ 実施例１、手順Ｂ、工程ｆと類似の様式で、先の工程の生成物（０．６７ｇ、
１．０２ｍｍｏｌ）から表題化合物を白色固体として調製した（０．２３ｇ、５
２％）。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ、α−シアノ−４−ヒドロキシケ
イ皮酸マトリクス）Ｃ₁₉Ｈ₃₅Ｎ₅Ｏ₆についての計算値：２３０．２（Ｍ−２ Ｂ
ｏｃ＋Ｈ）、実測値：２３０．７。

【０２０３】 ｈ）９−ヒドロキシ−９−フルオレンイルカルボニル−Ｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ（Ｃ
Ｈ₂）₃Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＢｏｃ）ＮＨＢｏｃ 実施例３、工程ｃと類似の様式で、先の工程の生成物（０．２２ｇ、０．５２
ｍｍｏｌ）から表題化合物を淡黄色固体として調製した（０．２２ｇ、６７％）
。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ、α−シアノ−４−ヒドロキシケイ皮酸
マトリクス）Ｃ₃₃Ｈ₄₃Ｎ₅Ｏ₈についての計算値：４３８．２（Ｍ−２ Ｂｏｃ＋
Ｈ）、実測値：４３９．４。

【０２０４】 ｉ）９−ヒドロキシ−９−フルオレンイルカルボニル−Ｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ（Ｃ
Ｈ₂）₃Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂トリフルオロアセテート 実施例１、手順Ｂ、工程ｉと類似の様式で、先の工程の生成物（０．２２ｇ、
０．３４ｍｍｏｌ）から表題化合物を白色固体として調製した（０．２ｇ、１０
０％）。

【０２０５】

【数１４】 質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ、α−シアノ−４−ヒドロキシケイ皮酸マ
トリクス）Ｃ₂₃Ｈ₂₇Ｎ₅Ｏ₄についての計算値：４６０．２（Ｍ＋Ｎａ）、４３８
．２（Ｍ＋Ｈ）、実測値：４６０．９、４３８．８。

【０２０６】 （実施例５） （精製酵素のインビトロ阻害） 試薬：全ての緩衝塩は、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｓ
ｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から得られ、これらは最高純度で入手した。酵素基質で
ある、Ｎ−ベンゾイル−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド（Ｓｉｇ
ｍａ Ｂ７６３２）、Ｎ−ベンゾイル−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−
ニトロアニリドヒドロクロリド（Ｓｉｇｍａ Ｂ２２９１）、Ｎ−ｐ−トシル−
Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−ｐ−ニトロアニリド（Ｓｉｇｍａ Ｔ６１４０）、Ｎ
−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリド（Ｓｉｇ
ｍａ Ｓ７８３３）およびＮ−ＣＢＺ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロア
ニリド（Ｓｉｇｍａ Ｃ７２７１）は、Ｓｉｇｍａから得た。Ｎ−スクシニル−
Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド（ＢＡＣＨＥＭＬ−１７
２０）およびＮ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ｐ−ニトロア
ニリド（ＢＡＣＨＥＭＬ−１７７０）は、ＢＡＣＨＥＭ（Ｋｉｎｇ ｏｆ Ｐｒ
ｕｓｓｉａ，ＰＡ）から得た。

【０２０７】 ヒトα−トロンビン、ヒト第Ｘａ因子およびヒトプラスミンは、Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｓｏｕｔｈ Ｂｅｎｄ，Ｉｎ
ｄｉａｎａ）から得た。ウシα−キモトリプシン（Ｓｉｇｍａ Ｃ４１２９）、
ウシトリプシン（Ｓｉｇｍａ Ｔ８６４２）およびヒト腎細胞ウロキナーゼ（Ｓ
ｉｇｍａ Ｕ５００４）はＳｉｇｍａから得た。ヒト白血球エラスターゼは、Ｅ
ｌａｓｔｉｎ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｐａｃｉｆｉｃ，ＭＯ）から得た。

【０２０８】 Ｋ_i測定：全てのアッセイは、ペプチドｐ−ニトロアニリド基質の酵素触媒加
水分解を阻害する試験化合物の能力に基づく。典型的なＫ_i測定において、基質
をＤＭＳＯ中で調製し、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、２００ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ
７．５からなるアッセイ緩衝液まで希釈した。各基質の最終濃度を以下に列挙す
る。一般に、基質濃度は、Ｋ_mの実験的な測定値よりも小さい。試験化合物は、
ＤＭＳＯ中１．０ｍｇ／ｍｌ溶液として調製する。希釈液をＤＭＳＯ中で調製し
、２００倍の濃度範囲を包含する８つの最終濃度を得た。酵素溶液は、アッセイ
緩衝液中以下に列挙される濃度で調製する。

【０２０９】 典型的なＫ_i測定において、９６ウエルプレートの各ウエルに、２８０μＬの
基質溶液、１０μＬの試験化合物溶液をピペットで移し、そのプレートを、分子
デバイスプレートリーダー中、３７℃で１５分より長く熱的に平衡化した。１０
μＬアリコートの酵素を添加することによって、反応を開始し、４０５ｎｍでの
吸光度の増加を１５分間記録した。全基質加水分解の１０％未満に相当するデー
タを計算に使用した。試験化合物を含有しないサンプルの速度（時間の関数とし
ての吸光度変化の速度）を、試験化合物を含有するサンプルの速度で割った比を
、試験化合物の濃度の関数としてプロットする。これらデーターを、線形回帰に
フィットさせ、直線の傾きの値を計算する。傾きの逆数が実験的に測定されるＫ_i 値である。

【０２１０】 トロンビン：トロンビン活性を、基質Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒ
ｏ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液
を、アッセイ緩衝液中３２μＭの濃度（３２μＭ＜＜Ｋ_m＝１８０μＭ）で調製
した。ＤＭＳＯの最終濃度は４．３％であった。精製したヒトα−トロンビンを
アッセイ緩衝液で１５ｎＭの濃度まで希釈した。試薬の最終濃度は、［トロンビ
ン］＝０．５ｎＭ、［基質Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−
ｐ−ニトロアニリド］＝３２μＭであった。

【０２１１】 第Ｘ因子［ＦＸａ］：ＦＸａ活性を、基質Ｎ−ベンゾイル−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−
Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリドヒドロクロリドを加水分解する能力として
評価した。基質溶液は、アッセイ緩衝液中５１μＭの濃度（５１μＭ＜＜Ｋ_m＝
１．３ｍＭ）で調製した。ＤＭＳＯの最終濃度は４．３％であった。精製し活性
化したヒト第Ｘ因子を、アッセイ緩衝液で３００ｎＭの濃度まで希釈した。試薬
の最終濃度は、［ＦＸａ］＝１０ｎＭ、［Ｎ−ベンゾイル−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇ
ｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリドヒドロクロリド］＝５１μＭであった。

【０２１２】 プラスミン：プラスミン活性を、Ｎ−ｐ−トシル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−
ｐ−ニトロアニリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液は、アッセイ
緩衝液中３７μＭの濃度（３７μＭ＜＜Ｋ_m＝２４３μＭ）で調製した。ＤＭＳ
Ｏの最終濃度は４．３％であった。精製したヒトプラスミンを、アッセイ緩衝液
で２４０ｎＭの濃度まで希釈した。試薬の最終濃度は、［プラスミン］＝８ｎＭ
、［Ｎ−ｐ−トシル−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−ｐ−ニトロアニリド］＝３７μ
Ｍであった。

【０２１３】 キモトリプシン：キモトリプシン活性を、Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−
Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ｐ−ニトロアニリドを加水分解する能力として評価した。基質
溶液は、アッセイ緩衝液中１４μＭの濃度（１４μＭ＜＜Ｋ_m＝６２μＭ）で調
製した。ＤＭＳＯの最終濃度は４．３％であった。精製したウシキモトリプシン
を、アッセイ緩衝液で８１ｎＭの濃度まで希釈した。試薬の最終濃度は、［キモ
トリプシン］＝２．７ｎＭ、［Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈ
ｅ−ｐ−ニトロアニリド］＝１４μＭであった。

【０２１４】 トリプシン：トリプシン活性を、Ｎ−ベンゾイル−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−
ｐ−ニトロアニリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液は、アッセイ
緩衝液中１３μＭの濃度（１３μＭ＜＜Ｋ_m＝２９１μＭ）で調製した。ＤＭＳ
Ｏの最終濃度は４．３％であった。精製したウシトリプシンを、アッセイ緩衝液
で１２０ｎＭの濃度まで希釈した。試薬の最終濃度は、［トリプシン］＝４ｎＭ
、［Ｎ−ベンゾイル−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド］＝１３μ
Ｍであった。

【０２１５】 エラスターゼ：エラスターゼ活性を、Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒ
ｏ−Ｖａｌ−ｐ−ニトロアニリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液
は、アッセイ緩衝液中１９μＭの濃度（１９μＭ＜＜Ｋ_m＝８９μＭ）で調製し
た。ＤＭＳＯの最終濃度は４．３％であった。精製したヒト白血球エラスターゼ
を、アッセイ緩衝液で７５０ｎＭの濃度まで希釈した。試薬の最終濃度は、［エ
ラスターゼ］＝２５ｎＭ、［Ｎ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ
−ｐ−ニトロアニリド］＝１９μＭであった。

【０２１６】 ウロキナーゼ：ウロキナーゼ活性を、Ｎ−ＣＢＺ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−
ｐ−ニトロアニリドを加水分解する能力として評価した。基質溶液は、アッセイ
緩衝液中１００μＭの濃度（１００μＭ＜Ｋ_m＝１．２ｍＭ）で調製した。ＤＭ
ＳＯの最終濃度は４．３％であった。精製したヒト腎ウロキナーゼを、アッセイ
緩衝液で１．２μＭの濃度まで希釈した。試薬の最終濃度は、［ウロキナーゼ］
＝４０ｎＭ、［Ｎ−ＣＢＺ−Ｖａｌ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリド］＝
１００ｍＭであった。

【０２１７】 実施例１の化合物は、２０ｎＭのトロンビンのＫ_iを有した。

【０２１８】 これらの結果は、本発明の化合物がトロンビンを含むプロテアーゼのインヒビ
ターであることを示している。

【０２１９】 （実施例６） 経口投与のための錠剤 １０００個の錠剤を以下の成分から調製した：

【０２２０】

【表１】 活性成分およびラクトースをポリビニルピロリドンの水溶液と混合する。この
混合物を乾燥し、そして製粉して顆粒剤を形成する。次いで、微結晶性セルロー
ス、次いでステアリン酸マグネシウムを混合する。次いで、この混合物をタブレ
ットマシンで圧縮して、各々が１００ｍｇの活性成分を含有する１０００個の錠
剤を得た。

【０２２１】 （実施例７） 非経口投与のための溶液 溶液を以下の成分から調製した：

【０２２２】

【表２】 活性成分および塩化ナトリウムを水に溶解する。ｐＨを、２Ｍ ＮａＯＨでｐ
Ｈ３〜９に調節し、そしてこの溶液を滅菌アンプルに満たす。

【０２２３】 （実施例８） 吸入粉剤 活性化合物をジェットミルで吸入に適切な粒子サイズ（塊の直径＜４μｍ）ま
で微粉化する。

【０２２４】 １００ｍｇの微粉化粉剤を粉剤多用量吸入器（Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（登録商
標））に充填する。吸入器を１ｍｇの用量を送達する投薬ユニットに備え付ける
。

【０２２５】 本発明を十分に記載してきたが、本発明は、発明の範囲またはその任意の実施
態様に影響を及ぼすことなく、条件、処方および他のパラメーターの広範かつ等
価な範囲内で実施され得るということが当業者に理解される。本明細書中で引用
された全ての特許および刊行物は、その全体が本明細書中で参考として十分に援
用される。

【０２２６】 略語 Ａｃ＝アセチル Ａｚｅ＝アゼチジン−２−カルボン酸 ｂｅｔａＰｉｃ＝ピペリジン−３−カルボン酸 Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−ｔｒｉｓ−（ジメチルアミノ
）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート Ｂｎ＝ベンジル Ｂｕ＝ブチル Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル Ｃｇｌ＝シクロヘキシルグリシン Ｃｈａ＝β−シクロヘキシルアラニン Ｃｈｘ＝シクロヘキシル ＣＭＥ−ＣＤＩ＝１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カルボジ
イミドメト（ｍｅｔｈｏ）−ｐ−トルエンスルホネート ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン Ｄｃａ＝ジシクロヘキシルアラニン ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＣＵ＝ジシクロヘキシルウレア ＤＭＡＰ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド Ｄｐａ＝ジフェニルアラニン ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒド
ロクロリド Ｅｔ＝エチル ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル ＥｔＯＨ＝エタノール Ｇｌｙ＝グリシン ｈ＝時間 ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート ＨＣｌ＝塩酸 Ｈｅｘ＝ヘキシル ＨＯＡｃ＝酢酸 ＨＯＢｔ＝Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＨＯＣ＝ホモシクロヘキシルアラニン Ｈｏｐ＝ホモフェニルアラニン Ｍｅ＝メチル ＭｅＯＨ＝メタノール Ｍｓ＝メシル ＮＧｎ＝−ＮＨ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂ ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン ＯＧｎ＝−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ₂ Ｐｄ／Ｃ＝チャコール担持パラジウム Ｐｇｌ＝フェニルグリシン Ｐｈ＝フェニル Ｐｈｅ＝フェニルアラニン Ｐｉｃ＝ピペコリン酸 Ｐｒｏ＝プロリン ＲＰＬＣ＝逆相高速液体クロマトグラフィー Ｔｆ＝トリフルオロメチルスルホニル ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン Ｔｉｃ＝１−カルボキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン Ｔｓ＝トシル Ｖａｌ＝バリン Ｚ＝ベンジルオキシカルボニル

【手続補正書】

【提出日】平成１５年５月２６日（２００３．５．２６）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 またはその溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に受容可能な塩であって、ここで
： Ａ¹は、以下の式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆ、または
ＩＩｇの構造フラグメントを表し：

【化２】 ここで： ｋは、整数０、１、２、３または４であり； ｊは、整数１、２、３または４であり； ｑは、整数０、１、２または３であり； Ｒ¹は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、もしくはＲ¹¹ＯＯＣ−（Ｃ_1-4）アルキル−を
表し、該Ｒ¹¹ＯＯＣ−（Ｃ_1-4）アルキル−は、必要に応じて、該カルボニル基
に対してα位である位置が、基Ｒ¹⁴−（ＣＨ₂）_p−によって置換されており、こ
こで、ｐは０、１もしくは２であり、そしてＲ¹⁴は、メチル、フェニル、ＯＨ、
ＣＯＯＲ¹²、ＣＯＮＨＲ¹²（ここで、Ｒ¹²はＨもしくはＣ_1-4アルキル基である
）であり、そしてＲ¹¹はＨ、Ｃ_1-6アルキル、もしくは４位がＣＯＯＲ¹²（ここ
で、Ｒ¹²は上記で定義のとおりである）により置換されたベンジルであるか、ま
たは Ｒ¹は、Ｒ¹³−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ_1-4）アルキル−を表し、必要に応じて、該
カルボニルに対するα位が、Ｃ_1-4アルキルにより置換されており、そしてここ
でＲ¹³が、Ｈ、Ｃ_1-4アルキルまたは−ＣＨ₂ＣＯＯＲ¹²（ここで、Ｒ¹²は上記で
定義のとおりである）であるか、または Ｒ¹は、Ｒ¹²ＯＯＣ−ＣＨ₂−ＯＯＣ−アルキル−を表し、ここで、該アルキ
ル基が１個〜４個の炭素原子を有し、そして該カルボニルに対するα位が、必要
に応じてＣ_1-4アルキルにより置換され、そしてＲ¹²は上記で定義の通りである
か、または Ｒ¹は、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｐｈ（４−ＣＯＯＲ¹²）−ＳＯ₂−、Ｐ
ｈ（３−ＣＯＯＲ¹²）−ＳＯ₂−、Ｐｈ（２−ＣＯＯＲ¹²）−ＳＯ₂−（ここで、
Ｒ¹²は上記で定義のとおりである）を表すか、または Ｒ¹はＣ_1-4アルキルカルボニルを表すか、または Ｒ¹はＣ_1-4アルコキシカルボニルを表すか、または Ｒ¹は−ＣＯ−（ＣＨ₂）_p−ＣＯＯＲ¹²を表し、ここでＲ¹²は上記で定義の
通りであり、ｐは０、１もしくは２の整数であるか、または Ｒ¹は−ＣＨ₂ＰＯ（ＯＲ¹⁵）₂、−ＣＨ₂ＳＯ₃Ｈまたは−ＣＨ₂−（５−（１
Ｈ）−テトラゾリル）を表し、ここでＲ¹⁵は、各場合において別個に、Ｈ、メチ
ルまたはエチルであり； Ｒ²は、ＨまたはＣ_1-4アルキル、カルボキシ（Ｃ_1-4）アルキルあるいはＣ_{1 -4} アルコキシカルボニル（Ｃ_1-4）アルキルを表し； Ｒ³は、必要に応じて１つ以上のフッ素原子を有するＣ_1-4アルキルを表すか
、または Ｒ³は、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを表し、これらの
任意のものが、必要に応じてＣ_1-4アルキルにより置換され得るか、または Ｒ³は、フルオレン−９−イル、もしくは９−ヒドロキシフルオレン−９−
イルを表すか、または Ｒ³は、１〜３個のＯＲ¹⁶（ここで、Ｒ¹⁶は独立してＨまたはＣ_1-4アルキル
である）により置換されたフェニル基を表し、そしてｋは０、１であるか、また
は Ｒ³は、１−ナフチルもしくは２−ナフチル基を表し、ｋが０、１であるか
、または Ｒ³は、ｃｉｓ−もしくはｔｒａｎｓ−デカリン基を表し、ｋが０、１であ
るか、または Ｒ³は、４−ピリジル、３−ピロリジルもしくは３−インドリルを表し、こ
れらの任意のものが、必要に応じてＯＲ¹⁶（ここで、Ｒ¹⁶は上記で定義の通りで
ある）により置換されており、ｋが０、１であるか、または Ｒ³は、Ｓｉ（Ｍｅ）₃もしくはＣＨ（Ｒ¹⁷）₂を表し、ここでＲ¹⁷は独立し
て、Ｃ_1-4アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジルもしくはフェ
ニルであり、または、式ＩＩａにおいては、一方のＲ¹⁷はシクロペンチル、シク
ロヘキシルもしくはフェニルであり、他方のＲ¹⁷は、Ｒ¹と一緒になって、エチ
レン架橋を形成し、そしてｋが０、１、または２であり； Ｒ⁵は、Ｃ_1-4アルキル、フェニル、またはベンジルを表し； Ｒ²¹は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴¹、ＳｉＲ⁴²Ｒ⁴³Ｒ⁴⁴もしくはＣ_1-6アルキルを表
し、該Ｃ_1-6アルキル基は、必要に応じて、ＯＲ⁴⁵または（ＣＨ₂）_tＲ⁴⁶から選
択される１つ以上の置換基により置換または終結され； Ｒ⁴²、Ｒ⁴³およびＲ⁴⁴は独立して、Ｈ、フェニルまたはＣ_1-6アルキルを
表し； Ｒ⁴⁶は、Ｃ_1-4アルキル、フェニル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁴⁷またはＣ（Ｏ
）Ｎ（Ｈ）Ｒ⁴⁸を表し； Ｒ⁴⁸は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキルまたはＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁴⁹を表し； Ｒ⁴⁵およびＲ⁴⁷は独立して、Ｈ、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_7-9アルキルフェ
ニルを表し； Ｒ⁴¹およびＲ⁴⁹は独立して、ＨまたはＣ_1-4アルキルを表し；そして ｔは０、１または２を表し； Ｒ²²およびＲ²³は独立して、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、シクロヘキシルまたはフ
ェニルを表し； Ｒ²⁴は、以下の式ＩＶａ、ＩＶｂまたはＩＶｃの構造フラグメントを表し：

【化３】 ここで、 ｖ、ｗおよびｕは独立して、０、１、２、３または４を表し； Ｒ³⁴およびＲ³⁵は独立して、Ｈ、Ｓｉ（Ｍｅ）₃、１−もしくは２−ナフ
チル、多環式ヒドロカルビル基、ＣＨＲ³¹Ｒ³²またはＣ_1-4アルキル（該アルキ
ル基は必要に応じて、１つ以上のフッ素原子により置換される）、またはＣ_3-8
シクロアルキル、フェニル、メチレンジオキシフェニル、ベンゾジオキサニル、
ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾ
リル、ベンズイミダゾリル、クマラノニル、クマリニルあるいはジヒドロクマリ
ニル（後の１２の基は必要に応じて、Ｃ_1-4アルキル（該アルキル基は必要に応
じて、１つ以上のハロ置換基により置換される）、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロ、ヒ
ドロキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ₂ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＮ（Ｈ）Ｒ³³のう
ちの１つ以上により置換される）を表し； Ｒ³¹およびＲ³²は独立して、シクロヘキシルまたはフェニルを表し； Ｒ³⁶およびＲ³⁷は独立して、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、
フェニル（該フェニル基は必要に応じて、Ｃ_1-4アルキル（該アルキル基は必要
に応じて、１つ以上のハロ置換基により置換される）、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロ
、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ₂ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＮ（Ｈ）Ｒ³⁸ のうちの１つ以上により置換される）を表すか、あるいは、これらが結合する炭
素原子と一緒になって、Ｃ_3-8シクロアルキル環を形成し； Ｒ³³およびＲ³⁸は独立して、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ³⁹を表し；そして Ｒ³⁹は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルコキシを表し； Ａ²は、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂまたはＩＩＩｃの構造フラグメントを表し：

【化４】 ここで： ｄは、０、１または２であり； ｅは、１、２、３または４であり； Ｙは、メチレン基を表すか、または Ｙは、エチレン基を表し、そして得られる５員環が必要に応じて、１つまた
は２つのフッ素原子、ヒドロキシ基もしくはオキソ基を４位に有し得るか、ある
いは不飽和であっても、または不飽和でなくてもよいか、または Ｙは、ヘテロ原子官能性を４位に有して−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｓ−、−
ＣＨ₂−ＳＯ−を表すか、または Ｙは、ｎ−プロピレン基を表し、そして得られる６員環が必要に応じて、５
位に１つのフッ素原子、ヒドロキシ基もしくはオキソ基を有し得るか、４位もし
くは５位のうちの１つに２つのフッ素原子を有し得るか、または４位および５位
が不飽和であるか、あるいは４位にＣ_1-4アルキルを有し得、または Ｙは、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＳＯ−Ｃ
Ｈ₂−を表すか、もしくはＹは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−を表し； Ｒ⁴は、Ｒ³について上記で定義の通りであり； Ｒ⁶は、ＨもしくはＣ_1-4アルキル、カルボキシ、Ｃ_1-4アルコキシカルボニ
ル、カルボキシ（Ｃ_1-4）アルキルまたはＣ_1-4アルコキシカルボニル（Ｃ_1-4）
アルキルを表し； 但し、Ａ¹が式ＩＩｂのフラグメントであり、そしてＡ²が式ＩＩＩｂのフラ
グメントである場合は、Ｒ⁴は１−ナフチルまたは２−ナフチルではなく； Ｒ⁷は、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミ
ノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボ
キシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、ヘテ
ロアリールオキシ、またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノのうちの１つであ
り、但し、Ｒ⁷がヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、ヘ
テロアリールオキシ、またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノである場合は、
ｎは０以外であり； Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、各々が独立して、水素、アルキル、アラルキル、アリ
ール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジ
アルキルアミノアルキルまたはカルボキシアルキルのうちの１つであり； または、Ｒ⁷およびＲ⁸が一緒になって、−（ＣＨ₂）_i−を形成し、ここで、ｉ
は０（結合）、１もしくは２であり、そしてＲ⁹およびＲ¹⁰は、上記で定義の通
りであるか；またはＲ⁷およびＲ¹⁰が一緒になって、−（ＣＨ₂）_j−を形成し、
ここでｊは０（結合）、もしくは１〜８であり、そしてＲ⁸およびＲ⁹は、上記で
定義の通りであるか；またはＲ⁹およびＲ¹⁰が一緒になって、−（ＣＨ₂）_h−を
形成し、ここでｈは２〜８であり、そしてＲ⁷およびＲ⁸は、上記で定義の通りで
あり； Ｒ¹⁸は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、
ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ（Ｃ_2-10）アルキル
、ジアルキルアミノ（Ｃ_2-10）アルキルまたはカルボキシアルキルのうちの１つ
であるか、あるいは、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁰が一緒になって、−（ＣＨ₂）_w−を形成し
、ここでｗは１〜５であり； Ｘは、酸素、ＮＲ¹⁹；またはＣＨ＝ＮＲ¹⁹であり、ここで該ＣＨ＝ＮＲ¹⁹の窒
素が該ＮＲ¹⁸の窒素と結合しており； Ｒ¹⁹は、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールのうちの１つであ
り、ここで該アルキル、シクロアルキルまたはアリールが、必要に応じて、アミ
ノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボ
キシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボ
ニル、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ、シアノまたはトリフルオロメ
チルにより置換され得； Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、
アリールオキシ、アラルコキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シアノまたは−
ＣＯ₂Ｒ^wであり； Ｒ^wは、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、

【化５】 であり、ここでＲ^dおよびＲ^eは独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニ
ルまたはフェニルであり、Ｒ^fは、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルまた
はフェニルであり、Ｒ^gは、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたはフェ
ニルであり、そしてＲ^hは、アラルキルまたはＣ_1-6アルキルであり； ｎは０〜８であり；そして ｍは０〜４である、化合物。

【化６】 のうちの１つであり、ここでＲ^d〜Ｒ^hは、請求項１に定義の通りである、請求項
１に記載の化合物。

【化７】 のうちの１つであり、ここで、Ｒ^hは、ベンジル、メチル、エチル、イソプロピ
ル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔ−ブチルであり、そしてここで、Ｒ^fは、水素ま
たはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-10カルボキシ
アルキルまたはＣ_2-10ヒドロキシアルキルのうちの１つであるか、またはＲ⁷お
よびＲ⁸が一緒になって、−（ＣＨ₂）_i−を形成し、ここでｉは０、１または２
であり、そしてＲ⁹およびＲ¹⁰は上記で定義の通りであるか；またはＲ⁷およびＲ¹⁰ が一緒になって、−（ＣＨ₂）_j−を形成し、ここでｊは０（結合）、または１
、２もしくは３であり、そしてＲ⁸およびＲ⁹は上記で定義の通りであるか；また
はＲ⁹およびＲ¹⁰が一緒になって、−（ＣＨ₂）_h−を形成し、ここでｈが２、３
、または４であり、そしてＲ⁷およびＲ⁸は上記で定義の通りであり； Ｒ¹⁸は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_6-10アル（Ｃ_1-6）アルキル、Ｃ_6-10アリール
、Ｃ_2-10ヒドロキシアルキル、Ｃ_2-10アミノアルキル、モノ（Ｃ_1-4）アルキル
アミノ（Ｃ_2-8）アルキル、ジ（Ｃ_1-4）アルキルアミノ（Ｃ_2-8）アルキルまた
はＣ_2-10カルボキシアルキルのうちの１つであるか、あるいは、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁰ が一緒になって、−（ＣＨ₂）_w−を形成し、ここでｗが１〜５であり； Ｘは−Ｏ−であり； ｎは０〜４であり；そしてｍが０〜４である、 化合物。

【化８】 であり、ここでＲ^hがベンジルまたはｔ−ブチルであり、そしてここでＲ^fが水素
またはメチルであり； Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-10ヒドロキ
シアルキルまたはＣ_2-10カルボキシアルキルのうちの１つであるか、またはＲ⁷
およびＲ⁸が一緒になって、−（ＣＨ₂）_i−を形成し、ここでｉは０、１または
２であり、そしてＲ⁹およびＲ¹⁰は上記で定義の通りであるか；またはＲ⁷および
Ｒ¹⁰が一緒になって、−（ＣＨ₂）_j−を形成し、ここでｊは０（結合）、または
１、２もしくは３であり、そしてＲ⁸およびＲ⁹は上記で定義の通りであるか；ま
たはＲ⁹およびＲ¹⁰が一緒になって、−（ＣＨ₂）_h−を形成し、ここでｈは２、
３または４であり、そしてＲ⁷およびＲ⁸は上記で定義の通りであり； Ｒ¹⁸は、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4ヒドロキシアルキル、Ｃ_2-4カルボキシア
ルキル、Ｃ_2-4アミノアルキル、ジメチルアミノ（Ｃ_2-8）アルキル、またはメチ
ルアミノ（Ｃ_2-8）アルキルであり； Ｘは−Ｏ−であり； Ｒ¹⁹は水素、またはＣ_1-6アルキルであり； ｎは０〜４であり；そして ｍは０、１、２または３である、 化合物。

【化９】 のフラグメントである、請求項１に記載の化合物。

【化１０】 を有する、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または
プロドラッグであって； ここで： ｎ’は１、２または３であり； ｎ”は０、１、２または３であり； ｍ’は０、１、２または３であり； Ｘ’は−Ｏ−であり；そしてＡ¹およびＡ²の組合せによって、以下のＡ¹−Ａ² −フラグメントが得られる：

【化１１】 化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ。

【化１２】 ９−ヒドロキシ−９−フルオレニルカルボニル−Ｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ（ＣＨ₂）₂Ｏ
−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂トリフルオロアセテート；もしくは ９−ヒドロキシ−９−フルオレニルカルボニル−Ｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ（ＣＨ₂）₃Ｏ
−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂トリフルオロアセテート。

【化１３】 （ここで、Ｒ¹⁸、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは、請求項１で定義の通りである）のアミ
ノグアニジンを、以下の式：

【化１４】 （ここで、Ｐ^bはアミノ保護基であり、そしてＡ¹、Ａ²、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、および
ｎは、請求項１で定義の通りである）の誘導ジペプチドと反応させて、式ＩＸ：

【化１５】 （ここで、Ｐ^b、Ａ¹、Ａ²、Ｒ⁷〜Ｒ⁹、Ｒ¹⁸、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^cおよびｎは、請求項
１で定義の通りである）のアミジノヒドラゾンを形成する工程を包含する、プロ
セス。

【化１６】 （ここで、Ｐ^bはＮ−末端アミノ保護基である）のアミジノヒドラゾンのヒドラ
ゾン炭素−窒素二重結合を選択的に還元する工程を包含する、プロセス。

【化１７】 （ここで、Ｐ^b、Ａ¹、Ａ²、Ｒ⁷〜Ｒ¹⁰、ｎおよびｍは、請求項１で定義の通りで
ある）のアルコキシアミン誘導ジペプチドを、グアニジニル化試剤と反応させる
工程を包含する、プロセス。

【化１８】 （ここで、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³およびＲ²⁴は、請求項１で定義の通りである）の、
式ＸＶＩの化合物：

【化１９】 （ここで、Ｙ、Ｒ⁶〜Ｒ¹⁰、ｎ、ｍ、Ｘ、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは、請求項１に定義
の通りである）とのカップリング；または （ｂ）式ＸＶＩＩの化合物：

【化２０】 （ここで、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁴およびＹは、請求項１で定義の通りである）
の、式ＸＶＩＩＩの化合物：

【化２１】 （ここで、Ｒ⁷〜Ｒ¹⁰、Ｒ¹⁸、ｎ、ｍ、Ｘ、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは、請求項１に定
義の通りである）とのカップリング、 を包含する、プロセス。

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１８６

【補正方法】変更

【補正の内容】

【０１８６】

【数７】 （実施例３） ９−ヒドロキシ−９−フルオレニルカルボニル−Ｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ（ＣＨ_２）_２ Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２トリフルオロアセテート ａ）Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ（ＣＨ_２）_２Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＢｏｃ）Ｎ
ＨＢｏｃ

【手続補正３】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１９０

【補正方法】変更

【補正の内容】

【０１９０】 ｃ）９−ヒドロキシ−９−フルオレニルカルボニル−Ｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ（ＣＨ_２ ）_２Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＢｏｃ）ＮＨＢｏｃ

【手続補正４】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１９１

【補正方法】変更

【補正の内容】

【０１９１】

【化６９】 先の工程の生成物（０．３４ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、９−ヒドロキシ−９−
フルオレニルカルボン酸（０．２０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（０
．４７ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、そ
してトリエチルアミン（０．３０ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）と反応させた。周囲
温度で１６時間撹拌した後、この反応物を真空下でエバポレートし、そして残渣
をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％メタノール）で精製
して、表題化合物を明るい黄色の固体として得た（０．４８ｇ、９５％）。質量
スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ、α−シアノ−４−ヒドロキシケイ皮酸マトリ
クス）Ｃ_３２Ｈ_４１Ｎ_５Ｏ_８についての計算値：４２４．２（Ｍ−２ Ｂｏｃ＋
Ｈ）、実測値：４２５．３。

【手続補正５】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１９２

【補正方法】変更

【補正の内容】

【０１９２】 ｄ）９−ヒドロキシ−９−フルオレニルカルボニル−Ｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ（ＣＨ_２ ）_２Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２トリフルオロアセテート

【手続補正６】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０１９５

【補正方法】変更

【補正の内容】

【０１９５】 （実施例４） （９−ヒドロキシ−９−フルオレニルカルボニル−Ｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ（ＣＨ_２ ）_３Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２トリフルオロアセテート）

【手続補正７】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０２０３

【補正方法】変更

【補正の内容】

【０２０３】 ｈ）９−ヒドロキシ−９−フルオレニルカルボニル−Ｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ（ＣＨ_２ ）_３Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＢｏｃ）ＮＨＢｏｃ 実施例３、工程ｃと類似の様式で、先の工程の生成物（０．２２ｇ、０．５２
ｍｍｏｌ）から表題化合物を淡黄色固体として調製した（０．２２ｇ、６７％）
。質量スペクトル（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ、α−シアノ−４−ヒドロキシケイ皮酸
マトリクス）Ｃ_３３Ｈ_４３Ｎ_５Ｏ_８についての計算値：４３８．２（Ｍ−２ Ｂ
ｏｃ＋Ｈ）、実測値：４３９．４。

【手続補正８】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０２０４

【補正方法】変更

【補正の内容】

【０２０４】 ｉ）９−ヒドロキシ−９−フルオレニルカルボニル−Ｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ（ＣＨ_２ ）_３Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２トリフルオロアセテート 実施例１、手順Ｂ、工程ｉと類似の様式で、先の工程の生成物（０．２２ｇ、
０．３４ｍｍｏｌ）から表題化合物を白色固体として調製した（０．２ｇ、１０
０％）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 7/02 Ｃ０７Ｋ 5/06 ４Ｈ００６ Ｃ０７Ｄ 207/16 Ａ６１Ｋ 37/02 ４Ｈ０４５ 223/16 49/02 Ｃ // Ｃ０７Ｋ 5/06 Ａ６１Ｌ 33/00 Ｔ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (72)発明者 トムズック， ブルース アメリカ合衆国 ペンシルベニア 19426， カレッジビル， ソネット レーン 333 (72)発明者 マルコタン， トーマス ピー． アメリカ合衆国 ペンシルベニア 19453， モルガンタウン， ウィーバー ロード 132 (72)発明者 ソール， リチャード エム． アメリカ合衆国 ニュージャージー 08648， ローレンスビル， グレン ア ベニュー 324 Ｆターム(参考） 4C069 AA17 BB15 BD06 4C081 AC08 BA05 CE03 4C084 AA02 AA07 BA01 BA14 NA14 ZA332 ZA362 ZA402 ZA542 ZC202 4C085 HH03 KA29 KB56 KB82 LL07 4C086 AA01 AA03 BC07 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA36 ZA40 ZA54 ZC20 4H006 AA01 AA02 AA03 AA05 AB21 AB22 AB23 AB24 AC53 AC59 4H045 AA10 BA11 DA55 EA22 EA24 FA10

Claims (46)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 立体異性体を含めて、以下の式Ｉを有する化合物： 【化１】 またはその溶媒和物、水和物、もしくは薬学的に受容可能な塩であって、ここで
   ： Ａ¹は、以下の式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆ、または
   ＩＩｇの構造フラグメントを表し： 【化２】 ここで： ｋは、整数０、１、２、３または４であり； ｊは、整数１、２、３または４であり； ｑは、整数０、１、２または３であり； Ｒ¹は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、もしくはＲ¹¹ＯＯＣ−（Ｃ_1-4）アルキル−を
   表し、該Ｒ¹¹ＯＯＣ−（Ｃ_1-4）アルキル−は、必要に応じて、該カルボニル基
   に対してα位である位置が、基Ｒ¹⁴−（ＣＨ₂）_p−によって置換されており、こ
   こで、ｐは０、１もしくは２であり、そしてＲ¹⁴は、メチル、フェニル、ＯＨ、
   ＣＯＯＲ¹²、ＣＯＮＨＲ¹²（ここで、Ｒ¹²はＨもしくはＣ_1-4アルキル基である
   ）であり、そしてＲ¹¹はＨ、Ｃ_1-6アルキル、もしくは４位がＣＯＯＲ¹²（ここ
   で、Ｒ¹²は上記で定義のとおりである）により置換されたベンジルであるか、ま
   たは Ｒ¹は、Ｒ¹³−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ_1-4）アルキル−を表し、必要に応じて、該
   カルボニルに対するα位が、Ｃ_1-4アルキルにより置換されており、そしてここ
   でＲ¹³が、Ｈ、Ｃ_1-4アルキルまたは−ＣＨ₂ＣＯＯＲ¹²（ここで、Ｒ¹²は上記で
   定義のとおりである）であるか、または Ｒ¹は、Ｒ¹²ＯＯＣ−ＣＨ₂−ＯＯＣ−アルキル−を表し、ここで、該アルキ
   ル基が１個〜４個の炭素原子を有し、そして該カルボニルに対するα位が、必要
   に応じてＣ_1-4アルキルにより置換され、そしてＲ¹²は上記で定義の通りである
   か、または Ｒ¹は、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｐｈ（４−ＣＯＯＲ¹²）−ＳＯ₂−、Ｐ
   ｈ（３−ＣＯＯＲ¹²）−ＳＯ₂−、Ｐｈ（２−ＣＯＯＲ¹²）−ＳＯ₂−（ここで、
   Ｒ¹²は上記で定義のとおりである）を表すか、または Ｒ¹はＣ_1-4アルキルカルボニルを表すか、または Ｒ¹はＣ_1-4アルコキシカルボニルを表すか、または Ｒ¹は−ＣＯ−（ＣＨ₂）_p−ＣＯＯＲ¹²を表し、ここでＲ¹²は上記で定義の
   通りであり、ｐは０、１もしくは２の整数であるか、または Ｒ¹は−ＣＨ₂ＰＯ（ＯＲ¹⁵）₂、−ＣＨ₂ＳＯ₃Ｈまたは−ＣＨ₂−（５−（１
   Ｈ）−テトラゾリル）を表し、ここでＲ¹⁵は、各場合において別個に、Ｈ、メチ
   ルまたはエチルであり； Ｒ²は、ＨまたはＣ_1-4アルキル、カルボキシ（Ｃ_1-4）アルキルあるいはＣ_{1 -4} アルコキシカルボニル（Ｃ_1-4）アルキルを表し； Ｒ³は、必要に応じて１つ以上のフッ素原子を有するＣ_1-4アルキルを表すか
   、または Ｒ³は、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを表し、これらの
   任意のものが、必要に応じてＣ_1-4アルキルにより置換され得るか、または Ｒ³は、フルオレン−９−イル、もしくは９−ヒドロキシフルオレン−９−
   イルを表すか、または Ｒ³は、１〜３個のＯＲ¹⁶（ここで、Ｒ¹⁶は独立してＨまたはＣ_1-4アルキル
   である）により置換されたフェニル基を表し、そしてｋは０、１であるか、また
   は Ｒ³は、１−ナフチルもしくは２−ナフチル基を表し、ｋが０、１であるか
   、または Ｒ³は、ｃｉｓ−もしくはｔｒａｎｓ−デカリン基を表し、ｋが０、１であ
   るか、または Ｒ³は、４−ピリジル、３−ピロリジルもしくは３−インドリルを表し、こ
   れらの任意のものが、必要に応じてＯＲ¹⁶（ここで、Ｒ¹⁶は上記で定義の通りで
   ある）により置換されており、ｋが０、１であるか、または Ｒ³は、Ｓｉ（Ｍｅ）₃もしくはＣＨ（Ｒ¹⁷）₂を表し、ここでＲ¹⁷は独立し
   て、Ｃ_1-4アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジルもしくはフェ
   ニルであり、または、式ＩＩａにおいては、一方のＲ¹⁷はシクロペンチル、シク
   ロヘキシルもしくはフェニルであり、他方のＲ¹⁷は、Ｒ¹と一緒になって、エチ
   レン架橋を形成し、そしてｋが０、１、または２であり； Ｒ⁵は、Ｃ_1-4アルキル、フェニル、またはベンジルを表し； Ｒ²¹は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ⁴¹、ＳｉＲ⁴²Ｒ⁴³Ｒ⁴⁴もしくはＣ_1-6アルキルを表
   し、該Ｃ_1-6アルキル基は、必要に応じて、ＯＲ⁴⁵または（ＣＨ₂）_tＲ⁴⁶から選
   択される１つ以上の置換基により置換または終結され； Ｒ⁴²、Ｒ⁴³およびＲ⁴⁴は独立して、Ｈ、フェニルまたはＣ_1-6アルキルを
   表し； Ｒ⁴⁶は、Ｃ_1-4アルキル、フェニル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁴⁷またはＣ（Ｏ
   ）Ｎ（Ｈ）Ｒ⁴⁸を表し； Ｒ⁴⁸は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキルまたはＣＨ₂Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁴⁹を表し； Ｒ⁴⁵およびＲ⁴⁷は独立して、Ｈ、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_7-9アルキルフェ
   ニルを表し； Ｒ⁴¹およびＲ⁴⁹は独立して、ＨまたはＣ_1-4アルキルを表し；そして ｔは０、１または２を表し； Ｒ²²およびＲ²³は独立して、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、シクロヘキシルまたはフ
   ェニルを表し； Ｒ²⁴は、以下の式ＩＶａ、ＩＶｂまたはＩＶｃの構造フラグメントを表し： 【化３】 ここで、 ｖ、ｗおよびｕは独立して、０、１、２、３または４を表し； Ｒ³⁴およびＲ³⁵は独立して、Ｈ、Ｓｉ（Ｍｅ）₃、１−もしくは２−ナフ
   チル、多環式ヒドロカルビル基、ＣＨＲ³¹Ｒ³²またはＣ_1-4アルキル（該アルキ
   ル基は必要に応じて、１つ以上のフッ素原子により置換される）、またはＣ_3-8
   シクロアルキル、フェニル、メチレンジオキシフェニル、ベンゾジオキサニル、
   ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾ
   リル、ベンズイミダゾリル、クマラノニル、クマリニルあるいはジヒドロクマリ
   ニル（後の１２の基は必要に応じて、Ｃ_1-4アルキル（該アルキル基は必要に応
   じて、１つ以上のハロ置換基により置換される）、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロ、ヒ
   ドロキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ₂ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＮ（Ｈ）Ｒ³³のう
   ちの１つ以上により置換される）を表し； Ｒ³¹およびＲ³²は独立して、シクロヘキシルまたはフェニルを表し； Ｒ³⁶およびＲ³⁷は独立して、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-8シクロアルキル、
   フェニル（該フェニル基は必要に応じて、Ｃ_1-4アルキル（該アルキル基は必要
   に応じて、１つ以上のハロ置換基により置換される）、Ｃ_1-4アルコキシ、ハロ
   、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ＳＯ₂ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＮ（Ｈ）Ｒ³⁸ のうちの１つ以上により置換される）を表すか、あるいは、これらが結合する炭
   素原子と一緒になって、Ｃ_3-8シクロアルキル環を形成し； Ｒ³³およびＲ³⁸は独立して、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ³⁹を表し；そして Ｒ³⁹は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキルまたはＣ_1-4アルコキシを表し； Ａ²は、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂまたはＩＩＩｃの構造フラグメントを表し： 【化４】 ここで： ｄは、０、１または２であり； ｅは、１、２、３または４であり； Ｙは、メチレン基を表すか、または Ｙは、エチレン基を表し、そして得られる５員環が必要に応じて、１つまた
   は２つのフッ素原子、ヒドロキシ基もしくはオキソ基を４位に有し得るか、ある
   いは不飽和であっても、または不飽和でなくてもよいか、または Ｙは、ヘテロ原子官能性を４位に有して−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｓ−、−
   ＣＨ₂−ＳＯ−を表すか、または Ｙは、ｎ−プロピレン基を表し、そして得られる６員環が必要に応じて、５
   位に１つのフッ素原子、ヒドロキシ基もしくはオキソ基を有し得るか、４位もし
   くは５位のうちの１つに２つのフッ素原子を有し得るか、または４位および５位
   が不飽和であるか、あるいは４位にＣ_1-4アルキルを有し得、または Ｙは、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＳＯ−Ｃ
   Ｈ₂−を表すか、もしくはＹは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−を表し； Ｒ⁴は、Ｒ³について上記で定義の通りであり； Ｒ⁶は、ＨもしくはＣ_1-4アルキル、カルボキシ、Ｃ_1-4アルコキシカルボニ
   ル、カルボキシ（Ｃ_1-4）アルキルまたはＣ_1-4アルコキシカルボニル（Ｃ_1-4）
   アルキルを表し； 但し、Ａ¹が式ＩＩｂのフラグメントであり、そしてＡ²が式ＩＩＩｂのフラ
   グメントである場合は、Ｒ⁴は１−ナフチルまたは２−ナフチルではなく； Ｒ⁷は、水素、アルキル、アラルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アミ
   ノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、カルボ
   キシアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、ヘテ
   ロアリールオキシ、またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノのうちの１つであ
   り、但し、Ｒ⁷がヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アリールオキシ、ヘ
   テロアリールオキシ、またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノである場合は、
   ｎは０以外であり； Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、各々が独立して、水素、アルキル、アラルキル、アリ
   ール、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキル、ジ
   アルキルアミノアルキルまたはカルボキシアルキルのうちの１つであり； または、Ｒ⁷およびＲ⁸が一緒になって、−（ＣＨ₂）_i−を形成し、ここで、ｉ
   は０（結合）、１もしくは２であり、そしてＲ⁹およびＲ¹⁰は、上記で定義の通
   りであるか；またはＲ⁷およびＲ¹⁰が一緒になって、−（ＣＨ₂）_j−を形成し、
   ここでｊは０（結合）、もしくは１〜８であり、そしてＲ⁸およびＲ⁹は、上記で
   定義の通りであるか；またはＲ⁹およびＲ¹⁰が一緒になって、−（ＣＨ₂）_h−を
   形成し、ここでｈは２〜８であり、そしてＲ⁷およびＲ⁸は、上記で定義の通りで
   あり； Ｒ¹⁸は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、
   ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノ（Ｃ_2-10）アルキル
   、ジアルキルアミノ（Ｃ_2-10）アルキルまたはカルボキシアルキルのうちの１つ
   であるか、あるいは、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁰が一緒になって、−（ＣＨ₂）_w−を形成し
   、ここでｗは１〜５であり； Ｘは、酸素、ＮＲ¹⁹；またはＣＨ＝ＮＲ¹⁹であり、ここで該ＣＨ＝ＮＲ¹⁹の窒
   素が該ＮＲ¹⁸の窒素と結合しており； Ｒ¹⁹は、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールのうちの１つであ
   り、ここで該アルキル、シクロアルキルまたはアリールが、必要に応じて、アミ
   ノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、カルボ
   キシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボ
   ニル、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ、シアノまたはトリフルオロメ
   チルにより置換され得； Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは独立して、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、
   アリールオキシ、アラルコキシ、アルコキシカルボニルオキシ、シアノまたは−
   ＣＯ₂Ｒ^wであり； Ｒ^wは、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、 【化５】 であり、ここでＲ^dおよびＲ^eは独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニ
   ルまたはフェニルであり、Ｒ^fは、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルまた
   はフェニルであり、Ｒ^gは、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-6アルケニルまたはフェ
   ニルであり、そしてＲ^hは、アラルキルまたはＣ_1-6アルキルであり； ｎは０〜８であり；そして ｍは０〜４である、化合物。
2. 【請求項２】 ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰が独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル
   、Ｃ_6-10アル（Ｃ_1-6）アルキル、Ｃ_6-10アリール、Ｃ_2-10ヒドロキシアルキル
   またはＣ_2-7カルボキシアルキルのうちの１つである、請求項１に記載の化合物
   。
4. 【請求項４】 Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰が水素である、請求項３に記載の
   化合物。
5. 【請求項５】 Ｒ⁷およびＲ⁸が一緒になって、−（ＣＨ₂）_i−を形成し、こ
   こでｉが２、３または４である、請求項１に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｒ⁹およびＲ¹⁰が一緒になって、−（ＣＨ₂）_h−を形成し、
   ここでｈが２である、請求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ¹⁸が、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、カルボキシ、Ｃ_1-4アルコキシ
   カルボニル、カルボキシ（Ｃ_1-4）アルキル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル（Ｃ_{1- 4} ）アルキル、（Ｃ_6-10）アル（Ｃ_1-6）アルキル、またはＣ_3-6アルケニルを表
   す、請求項１に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ¹⁸が、水素またはＣ_1-6アルキルである、請求項７に記載
   の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ¹⁸およびＲ¹⁰が一緒になって、−（ＣＨ₂）_w−を形成し、
   ここでｗが１〜５である、請求項１に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 ＸがＣＨ＝ＮＲ¹⁹であり、ここでＲ¹⁹は、水素、Ｃ_1-6ア
    ルキル（必要に応じて、アミノ、モノ（Ｃ_1-4）アルキルアミノ、Ｃ_1-6アルコキ
    シ、ヒドロキシ、カルボキシ、フェニル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、（
    Ｃ_6-10）アル（Ｃ_1-4）アルコキシカルボニル、Ｃ_1-6アシルアミノ、シアノ、ま
    たはトリフルオロメチルで置換される）である、請求項１に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cが独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、シアノまたは−ＣＯ₂Ｒ^wであり、ここでＲ^wは、各
    例において、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_4-7シクロアルキルまたはベンジルオキシカルボ
    ニルである、請求項１に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ^bおよびＲ^cがそれぞれ水素である、請求項１に記載の化
    合物。
13. 【請求項１３】 Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cが独立して、−ＣＯ₂Ｒ^w基を表し、こ
    こでＲ^wが、以下： 【化６】 のうちの１つであり、ここでＲ^d〜Ｒ^hは、請求項１に定義の通りである、請求項
    １に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 Ｒ^d、Ｒ^eおよびＲ^gが水素であり、Ｒ^fがメチルであり、そ
    してＲ^hがベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１３に記載の化合物
    。
15. 【請求項１５】 ｎが０〜４であり、そしてｍが０〜４である、請求項１に
    記載の化合物。
16. 【請求項１６】 ｎが０、１または２であり、そしてｍが０、１、２または
    ３である、請求項１に記載の化合物。
17. 【請求項１７】 請求項１に記載の化合物であって、Ａ¹が式ＩＩａ、ＩＩ
    ｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、またはＩＩｇの構造フラグメントを表し、ここで： ｋは、整数０、１、２、３または４であり； ｑは、整数０、１、２または３であり； Ｒ¹は、Ｈ、Ｃ_1-4アルキル、Ｒ¹¹ＯＯＣ−（Ｃ_1-4）アルキル−（該カルボニ
    ル基のα位である位置が、必要に応じて置換されており、そして該α位の置換基
    が、Ｒ¹⁴−（ＣＨ₂）_p−であり、ここで、ｐは０、１または２であり、そしてＲ¹⁴ は、メチル、フェニル、ＯＨ、ＣＯＯＲ¹²、ＣＯＮＨＲ¹²であり、ここで、Ｒ¹² はＨまたはＣ_1-4アルキルであり、そしてＲ¹¹は、ＨまたはＣ_1-6アルキルであ
    る）を表すか、または Ｒ¹は、Ｐｈ（４−ＣＯＯＲ¹²）−ＣＨ₂−を表し、ここで、Ｒ¹²は上記で定義
    の通りであるか、または Ｒ¹は、Ｒ¹³−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ_1-4）アルキル−を表し、そして該カルボニル
    に対するα位が、Ｃ_1-4アルキルで必要に応じて置換されており、そしてここで
    Ｒ¹³は、ＨもしくはＣ_1-4アルキルまたは−ＣＨ₂ＯＯＲ¹²であり、ここでＲ¹²は
    、上記で定義の通りであるか、または Ｒ¹は、Ｒ¹²ＯＯＣ−ＣＨ₂−ＯＯＣ−（Ｃ_1-4）アルキル−を表し、ここで該
    アルキルは、該カルボニルに対するα位が、Ｃ_1-4アルキルで必要に応じて置換
    されており、そしてここで、Ｒ¹²は、上記で定義の通りであるか、または Ｒ¹は、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｐｈ（４−ＣＯＯＲ¹²）−ＳＯ₂−、Ｐｈ
    （３−ＣＯＯＲ¹²）−ＳＯ₂−、Ｐｈ（２−ＣＯＯＲ¹²）−ＳＯ₂−を表し、ここ
    でＲ¹²は、上記で定義の通りであるか、または Ｒ¹は、Ｃ_1-4アルキルカルボニルを表すか、または Ｒ¹は、Ｃ_1-4アルコキシカルボニルを表すか、または Ｒ¹は、−ＣＯ−（ＣＨ₂）_p−ＣＯＯＲ¹²を表し、ここでＲ¹²は、上記で定義
    の通りであり、そしてｐは整数０、１または２であるか、または Ｒ¹は、−ＣＨ₂ＰＯ（ＯＲ¹⁵）₂、−ＣＨ₂ＳＯ₃Ｈまたは−ＣＨ₂−（５−（１
    Ｈ）−テトラゾリル）を表し、ここでＲ¹⁵は、各場合において別個に、Ｈ、メチ
    ルまたはエチルであり； Ｒ²は、ＨもしくはＣ_1-4アルキル、カルボキシ（Ｃ_1-4）アルキルまたはＣ_1-4 アルコキシカルボニル（Ｃ_1-4）アルキルを表し； Ｒ³は、１つ以上のフッ素原子で必要に応じて置換されるＣ_1-4アルキルを表す
    か、または Ｒ³は、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはフェニルを表し、これらの
    任意のものが、Ｃ_1-4アルキルで必要に応じて置換され得るか、または Ｒ³は、１−ナフチルもしくは２−ナフチル基を表し、そしてｋが０、１であ
    るか、または Ｒ³は、ｃｉｓ−もしくはｔｒａｎｓ−デカリン基を表し、そしてｋが０、１
    であるか、または Ｒ³は、Ｓｉ（Ｍｅ）₃またはＣＨ（Ｒ¹⁷）₂を表し、ここでＲ¹⁷は独立して、
    プロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、もしくはフェニルであ
    るか、または Ｒ³は、フルオレン−９−イルもしくは９−ヒドロキシ−フルオレン−９−イ
    ルを表し； Ａ²は、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂまたはＩＩＩｃの構造フラグメントを表し、ここ
    で： ｄは、整数０、１または２であり； ｅは、整数１、２、３または４であり； Ｙは、メチレン基を表すか、または Ｙは、エチレン基を表し、そして得られる５員環が、１つもしくは２つのフッ
    素原子、ヒドロキシ基またはオキソ基を、必要に応じて４位に有し得るか、ある
    いは必要に応じて不飽和であり得るか、または Ｙは、ヘテロ原子官能性を４位に有して−ＣＨ₂−Ｏ−、−ＣＨ₂−Ｓ−、−Ｃ
    Ｈ₂−ＳＯ−を表すか、または Ｙは、ｎ−プロピレン基を表し、そして得られる６員環が必要に応じて、５位
    に１つのフッ素原子、ヒドロキシ基もしくはオキソ基を有し得るか、２つのフッ
    素原子を４位または５位の一方に有し得るか、または４位および５位が不飽和で
    あり得るか、あるいは４位にＣ_1-4アルキル基を有し得るか、または Ｙは、−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−Ｓ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＳＯ−ＣＨ₂ −を表すか、または Ｙは、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−を表し； Ｒ⁴は、Ｃ_1-4アルキルを表すか、または Ｒ⁴は、Ｓｉ（Ｍｅ）₃基を表し； Ｒ⁶は、ＨまたはＣ_1-4アルキルを表すか、または Ｒ⁶は、−（ＣＨ₂）_p−ＣＯＯＲ⁵¹を表し、ここでｐは、０、１または２であ
    り、そしてＲ⁵¹はＨまたはＣ_1-4アルキルであり； Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cはそれぞれ、水素、Ｃ_1-4アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アル
    コキシ、フェノキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボ
    ニル、シアノ、 【化７】 のうちの１つであり、ここで、Ｒ^hは、ベンジル、メチル、エチル、イソプロピ
    ル、ｓｅｃ−ブチルもしくはｔ−ブチルであり、そしてここで、Ｒ^fは、水素ま
    たはＣ_1-6アルキルであり； Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-10カルボキシ
    アルキルまたはＣ_2-10ヒドロキシアルキルのうちの１つであるか、またはＲ⁷お
    よびＲ⁸が一緒になって、−（ＣＨ₂）_i−を形成し、ここでｉは０、１または２
    であり、そしてＲ⁹およびＲ¹⁰は上記で定義の通りであるか；またはＲ⁷およびＲ¹⁰ が一緒になって、−（ＣＨ₂）_j−を形成し、ここでｊは０（結合）、または１
    、２もしくは３であり、そしてＲ⁸およびＲ⁹は上記で定義の通りであるか；また
    はＲ⁹およびＲ¹⁰が一緒になって、−（ＣＨ₂）_h−を形成し、ここでｈが２、３
    、または４であり、そしてＲ⁷およびＲ⁸は上記で定義の通りであり； Ｒ¹⁸は、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_6-10アル（Ｃ_1-6）アルキル、Ｃ_6-10アリール
    、Ｃ_2-10ヒドロキシアルキル、Ｃ_2-10アミノアルキル、モノ（Ｃ_1-4）アルキル
    アミノ（Ｃ_2-8）アルキル、ジ（Ｃ_1-4）アルキルアミノ（Ｃ_2-8）アルキルまた
    はＣ_2-10カルボキシアルキルのうちの１つであるか、あるいは、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁰ が一緒になって、−（ＣＨ₂）_w−を形成し、ここでｗが１〜５であり； Ｘは−Ｏ−であり； ｎは０〜４であり；そしてｍが０〜４である、 化合物。
18. 【請求項１８】 Ａ¹がＩＩａ、ＩＩｂまたはＩＩｇを表す、請求項１７に
    記載の化合物。
19. 【請求項１９】 Ａ²がＩＩＩａを表す、請求項１８に記載の化合物。
20. 【請求項２０】 Ｒ¹がＲ¹¹ＯＯＣ−（Ｃ_1-4）アルキル−を表し、Ｒ¹¹がＨ
    である、請求項１９に記載の化合物。
21. 【請求項２１】 ｋが０または１であり、ｑが１である、請求項２０に記載
    の化合物。
22. 【請求項２２】 Ｒ⁶が−（ＣＨ₂）_p−ＣＯＯＲ⁵¹、を表し、ここでｐは０
    であり、Ｒ⁵¹はＨである、請求項１７に記載の化合物。
23. 【請求項２３】 Ａ¹が式ＩＩａの構造フラグメントを表す、請求項１に記
    載の化合物であって、ここで： ｋが０または１であり； Ｒ¹が、Ｒ¹¹ＯＯＣ−（Ｃ_1-4）アルキルを表し、Ｒ¹¹がＨであり； Ｒ²がＨを表し； Ｒ³がシクロヘキシル基を表し； Ａ²が式ＩＩＩａの構造フラグメントを表し、ここで： Ｙが、メチレン基、エチレン基、またはｎ−プロピレン基を表し、そして得ら
    れる６員環が必要に応じて、４位にＣ_1-4アルキル基を有し得； Ｒ⁶がＨを表し； Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cが、水素、ヒドロキシ、 【化８】 であり、ここでＲ^hがベンジルまたはｔ−ブチルであり、そしてここでＲ^fが水素
    またはメチルであり； Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は、独立して、水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_2-10ヒドロキ
    シアルキルまたはＣ_2-10カルボキシアルキルのうちの１つであるか、またはＲ⁷
    およびＲ⁸が一緒になって、−（ＣＨ₂）_i−を形成し、ここでｉは０、１または
    ２であり、そしてＲ⁹およびＲ¹⁰は上記で定義の通りであるか；またはＲ⁷および
    Ｒ¹⁰が一緒になって、−（ＣＨ₂）_j−を形成し、ここでｊは０（結合）、または
    １、２もしくは３であり、そしてＲ⁸およびＲ⁹は上記で定義の通りであるか；ま
    たはＲ⁹およびＲ¹⁰が一緒になって、−（ＣＨ₂）_h−を形成し、ここでｈは２、
    ３または４であり、そしてＲ⁷およびＲ⁸は上記で定義の通りであり； Ｒ¹⁸は、水素、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_2-4ヒドロキシアルキル、Ｃ_2-4カルボキシア
    ルキル、Ｃ_2-4アミノアルキル、ジメチルアミノ（Ｃ_2-8）アルキル、またはメチ
    ルアミノ（Ｃ_2-8）アルキルであり； Ｘは−Ｏ−であり； Ｒ¹⁹は水素、またはＣ_1-6アルキルであり； ｎは０〜４であり；そして ｍは０、１、２または３である、 化合物。
24. 【請求項２４】 Ｒ¹がＲ¹¹ＯＯＣ−（Ｃ_1-2）アルキルを表し、そしてＲ¹¹ がＨである、請求項２３に記載の化合物。
25. 【請求項２５】 Ｙがメチレンまたはエチレンを表す、請求項２３に記載の
    化合物。
26. 【請求項２６】 Ａ¹が式ＩＩｆの構造フラグメントを表し； Ｒ²¹が、必要に応じて置換されるＣ_1-6アルキルまたはＨを表し； Ｒ²⁴が、式ＩＶａの構造フラグメントを表し； Ａ²が式ＩＩＩａの構造フラグメントを表し； ＹがＣＨ₂または（ＣＨ₂）₂を表し；そして ｎが１を表す、 請求項１に記載の化合物。
27. 【請求項２７】 請求項１に記載の化合物であって、ここでＡ¹が式ＩＩｇ
    の構造フラグメントを表し； ｋが０または１であり； Ｒ³は、必要に応じて１〜３個のＯＲ¹⁶で置換されるフェニルもしくはベンジ
    ルを表し、ここでＲ¹⁶は水素もしくはメチルであるか、または Ｒ³はフルオレン−９−イルもしくは９−ヒドロキシフルオレン−９−イルを
    表すか、または Ｒ³はＣＨ（Ｒ¹⁷）₂を表し、ここでＲ¹⁷はシクロヘキシルもしくはフェニルで
    あり； Ａ²は式ＩＩＩａの構造フラグメントを表し； ＹはＣＨ₂または（ＣＨ₂）₂を表し；そして ｎは１を表す、 化合物。
28. 【請求項２８】 Ａ²がＳ−立体配置の 【化９】 のフラグメントである、請求項１に記載の化合物。
29. 【請求項２９】 以下の式Ｉａまたは式Ｉｂ： 【化１０】 を有する、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩または
    プロドラッグであって； ここで： ｎ’は１、２または３であり； ｎ”は０、１、２または３であり； ｍ’は０、１、２または３であり； Ｘ’は−Ｏ−であり；そしてＡ¹およびＡ²の組合せによって、以下のＡ¹−Ａ² −フラグメントが得られる： 【化１１】 化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ。
30. 【請求項３０】 式Ｉａを有し、ここでｎ’が１または２である、請求項２
    ９に記載の化合物。
31. 【請求項３１】 式Ｉｂを有し、ここでＸ’が−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｃ
    Ｈ＝ＮＨ−である、請求項２９に記載の化合物、あるいはその薬学的に受容可能
    な塩またはプロドラッグ。
32. 【請求項３２】 式Ｉｂを有し、ここでｎ”が０または１であり、そしてｍ
    ’が０または１である、請求項２９に記載の化合物。
33. 【請求項３３】 式Ｉａを有し、ここで、Ａ¹およびＡ²の組合せによって、
    ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−（Ｍｅ）（Ｒ）Ｃｈａ−Ｐｒｏ−およびＨＯＯＣ−ＣＨ₂−（
    Ｒ）Ｃｈａ−Ｐｉｃ−からなる群から選択される、Ａ¹−Ａ²−フラグメントが得
    られる、請求項２９に記載の化合物。
34. 【請求項３４】 式Ｉｂを有し、ここで、Ａ¹およびＡ²の組合せによって、
    ＨＯＯＣ−ＣＨ₂−（Ｍｅ）（Ｒ）Ｃｈａ−Ｐｒｏ−およびＨＯＯＣ−ＣＨ₂−（
    Ｒ）Ｃｈａ−Ｐｉｃ−からなる群から選択される、Ａ¹−Ａ²−フラグメントが得
    られる、請求項２９に記載の化合物。
35. 【請求項３５】 以下である、請求項１に記載の化合物、あるいはその溶媒
    和物、水和物、薬学的に受容可能な塩またはプロドラッグ： 【化１２】 ９−ヒドロキシ−９−フルオレニルカルボニル−Ｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ（ＣＨ₂）₂Ｏ
    −ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂トリフルオロアセテート；もしくは ９−ヒドロキシ−９−フルオレニルカルボニル−Ｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ（ＣＨ₂）₃Ｏ
    −ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂トリフルオロアセテート。
36. 【請求項３６】 請求項１に記載のアミジノヒドラゾン化合物を調製するプ
    ロセスであって、以下の式： 【化１３】 （ここで、Ｒ¹⁸、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは、請求項１で定義の通りである）のアミ
    ノグアニジンを、以下の式： 【化１４】 （ここで、Ｐ^bはアミノ保護基であり、そしてＡ¹、Ａ²、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、および
    ｎは、請求項１で定義の通りである）の誘導ジペプチドと反応させて、式ＩＸ： 【化１５】 （ここで、Ｐ^b、Ａ¹、Ａ²、Ｒ⁷〜Ｒ⁹、Ｒ¹⁸、Ｒ^a、Ｒ^b、Ｒ^cおよびｎは、請求項
    １で定義の通りである）のアミジノヒドラゾンを形成する工程を包含する、プロ
    セス。
37. 【請求項３７】 前記アミノグアニジンが硝酸塩として提供される、請求項
    ３６に記載のプロセス。
38. 【請求項３８】 請求項３６に記載のプロセスであって、ここで： （ａ）第一の工程が、アルコールを溶媒として使用して、周囲温度で進み；そし
    て （ｂ）酸が、前記反応混合物に添加される、 プロセス。
39. 【請求項３９】 請求項１に記載のアミノグアニジン化合物を調製するため
    のプロセスであって、以下の式ＩＸ： 【化１６】 （ここで、Ｐ^bはＮ−末端アミノ保護基である）のアミジノヒドラゾンのヒドラ
    ゾン炭素−窒素二重結合を選択的に還元する工程を包含する、プロセス。
40. 【請求項４０】 請求項１に記載のアルコキシグアニジン化合物を調製する
    ためのプロセスであって、以下の式： 【化１７】 （ここで、Ｐ^b、Ａ¹、Ａ²、Ｒ⁷〜Ｒ¹⁰、ｎおよびｍは、請求項１で定義の通りで
    ある）のアルコキシアミン誘導ジペプチドを、グアニジニル化試剤と反応させる
    工程を包含する、プロセス。
41. 【請求項４１】 前記グアニジニル化試剤が、アミノイミノスルホン酸、必
    要に応じて置換される１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン、およびＮ，
    Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）Ｓ−メチルイソチオウレアからな
    る群から選択される、請求項４０に記載のプロセス。
42. 【請求項４２】 請求項１に記載の化合物を調製するためのプロセスであっ
    て、 ＤＭＦ、ＥＤＣ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、およびＢＯＰ中の塩化オキサリルからな
    る群から選択される、カップリングシステム；ピリジン、ＤＭＡＰ、ＴＥＡおよ
    びＤＩＥＡからなる群から選択される、適切な塩基；ならびにジクロロメタン、
    アセトニトリルおよびＤＭＦからなる群から選択される、適切な有機溶媒の存在
    下での、以下： （ａ）式ＸＶの化合物： 【化１８】 （ここで、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³およびＲ²⁴は、請求項１で定義の通りである）の、
    式ＸＶＩの化合物： 【化１９】 （ここで、Ｙ、Ｒ⁶〜Ｒ¹⁰、ｎ、ｍ、Ｘ、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは、請求項１に定義
    の通りである）とのカップリング；または （ｂ）式ＸＶＩＩの化合物： 【化２０】 （ここで、Ｒ²¹、Ｒ²²、Ｒ²³、Ｒ²⁴およびＹは、請求項１で定義の通りである）
    の、式ＸＶＩＩＩの化合物： 【化２１】 （ここで、Ｒ⁷〜Ｒ¹⁰、Ｒ¹⁸、ｎ、ｍ、Ｘ、Ｒ^a、Ｒ^bおよびＲ^cは、請求項１に定
    義の通りである）とのカップリング、 を包含する、プロセス。
43. 【請求項４３】 ある量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容
    可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤を含有する、薬学的
    組成物。
44. 【請求項４４】 セリンプロテアーゼを請求項１に記載の化合物と接触させ
    ることによる、セリンプロテアーゼの阻害方法。
45. 【請求項４５】 哺乳動物において、血小板の損失を阻害し、血小板凝集の
    形成を阻害し、フィブリンの形成を阻害し、血栓形成を阻害し、そして塞栓形成
    を阻害する、方法であって、該哺乳動物に、請求項４３に記載の組成物を投与す
    る工程を包含する、方法。
46. 【請求項４６】 心筋梗塞；不安定狭心症；発作；再狭窄；深部静脈血栓；
    外傷、敗血症または腫瘍転移により引き起こされる汎発性血管内凝固症候群；血
    液透析；化学療法中の凝固能亢進；および眼のフィブリン形成を処置する方法で
    あって、哺乳動物に、請求項４３に記載の組成物を投与する工程を包含する、方
    法。