CN110028507A - 具有trk激酶抑制活性化合物、制备方法、组合物及用途 - Google Patents

具有trk激酶抑制活性化合物、制备方法、组合物及用途 Download PDF

Info

Publication number
CN110028507A
CN110028507A CN201910021570.1A CN201910021570A CN110028507A CN 110028507 A CN110028507 A CN 110028507A CN 201910021570 A CN201910021570 A CN 201910021570A CN 110028507 A CN110028507 A CN 110028507A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
reaction
cancer
alkyl
stereoisomer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201910021570.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN110028507B (zh
Inventor
王永广
潘海群
葛志敏
程可建
苏小庭
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Xinkaiyuan Pharmaceuticals Co Ltd
Original Assignee
Beijing Xinkaiyuan Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing Xinkaiyuan Pharmaceuticals Co Ltd filed Critical Beijing Xinkaiyuan Pharmaceuticals Co Ltd
Priority to CN201910021570.1A priority Critical patent/CN110028507B/zh
Publication of CN110028507A publication Critical patent/CN110028507A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN110028507B publication Critical patent/CN110028507B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

一种具有TRK激酶抑制活性化合物、制备方法、药物组合物及其用途。所述化合物是具有式I的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物。本发明的上述化合物能够作为药物组合物的主要成分，通过抑制TRK激酶活性达到***目的，可以通过向需要此种治疗或预防的患者给予治疗有效量的一种或则多种本发明化合物或其药用盐、立体异构体或互变异构体达到治疗的目的。所述治疗的肿瘤选自乳腺癌、皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、肺癌等常见癌症。

Description

具有TRK激酶抑制活性化合物、制备方法、组合物及用途
技术领域：
本发明涉及新的化合物、包含该化合物的药物组合物、制备该化合物的方法和该化合物在治疗中的用途。更具体而言，本发明涉及某些取代的[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪衍生物，其显示具有TRK激酶抑制活性且可用于治疗疼痛、炎症、癌症和某些传染性疾病。
背景技术：
癌症是源自组织的异常生长的疾病。一些癌症有可能侵入局部组织并且还转移至远处器官。这种疾病可能发育成不同器官、组织和细胞类型的广泛变化。因此，术语“癌症”指的是超过一千种不同疾病的集合。
神经营养因子酪氨酸激酶受体，也称为原肌球蛋白相关激酶(Trk)，为神经营养因子(NT)的可溶性生长因子激活的高亲和力受体。NTRK受体家族具有3个成员：NTRK1(也称为TrkA)、NTRK2(也称为TrkB)、NTRK3(也称为TrkC)。NT包括如下蛋白：激活NTRK1的神经生长因子(NGF)，激活NTRK2的脑-衍生的神经营养因子(BDNF)和NT-4/5和激活NTRK3的NT3。每种NTRK受体含有胞外结构(配体结合位点)、跨膜结构域和胞内结构域(含有激酶结构域)。在结合于配体时每种激酶催化自磷酸化，然后激活下游信号传导通路。
正常情况下，NTRK在神经自制中广泛表达，并对这些细胞的维持存活起着重要作用，对神经***的发育和功能起着重要作用(Current Opinion in Neurobiology,11,272-280(2001))。最近大量文献表述，NTRK的过度表达、激活、扩增、融合基因形成或突变与神经细胞瘤(PediatrBlood Cancer,59,226-232(2012))、分泌性乳腺癌(Cancer Cell,2,367-376(2002))、结肠直肠癌(Science,300,949-949(2003))、卵巢癌(CinicalCancerResearch,9,2248-2259(2003))、头颈癌(PLos ONE7(1),e30246(2012))、胰腺癌和黑色素瘤、雄激素-非依赖性***癌(Prostate,45,140-148(2000))相关。
Trk激酶在恶性肿瘤中通过多种机制激活，主要是结构重排和表达的改变。Trk激酶的编码基因NTRK重排产生嵌合癌基因，导致Trk激酶组成型激活，不再受到神经生长因子配体的调节和控制，具有致癌的风险。如在结肠癌KM12细胞中，位于1号染色体长臂上的原肌球蛋白-3基因TPM3与NTRK1就发生了基因片段重排，TPM3在第7号和8号外显子之间断裂，NTRK1在第8号外显子内部断裂，然后，TPM3直接和表达胞内结构区域的NTRK1连接，异常表达TPM3-TRKA嵌合蛋白。这种基因的改变破坏了细胞中配体NGF与TrkA的相互作用，胞内TRKA处于过度表达和持续激活状态，而下游的PI3K/AKT、Ras/MAPK和PLCγ三条信号通路也处于异常活跃状态。
已报道的选择性NTRK酪氨酸激酶抑制剂，包括CEP-751，CEP-701(CancerResearch,59,2395-2341(1999))、吲哚并咔唑化合物(WO01/14380)、羟吲哚化合物(WO2/20479、WO02/20513)、吡唑基稠环化合物(日本专利公开号15-231687)、异噻唑化合物(Bioorg.Med.Chem.Lett.,16,3444-3448(2006))以及其他类型化合物(WO2005/049033、WO2005/103010、WO2006/082392、WO2006/087530、WO2006087538)。咪唑并哒嗪骨架化合物(WO2007/013673、WO2007/025540、WO2007/147646、WO2008/052734、WO2012/125667)。Trk激酶抑制剂的设计思路大部分是通过模仿ATP的结构，与ATP竞争结合位点达到抑制激酶催化活性的目的。
本发明旨在提高对TRK具有抑制作用的化合物，从而解决现有抗癌药物的耐药性能，提高靶向作用。
发明内容
本发明的研究者发现结构式I所示的化合物TRK激酶抑制活性。因此，本发明的目的是为了提供式I所代表的化合物、立体异构及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
其中，
R1为任选被CN、OH、OMe、NH2、NHMe、N(Me)2、Cl、Br、F、CF3、CONH2、SO2NH2、NHSO2(C1-C4烷基)单取代或多取代的苯基或芳杂环基；
R2选自不存在、H或者C1-C4烷基；
R3任选被CN、OH、OMe、NH2、NHMe、N(Me)2、Cl、Br、F、CF3、CONH2、SO2NH2、SO2(C1-C4烷基)、CO(C1-C4烷基)、NHSO2(C1-C4烷基)单取代或多取代苯基、芳杂环基；
或者R2和R3共同构成取代的四元环、五元环、六元环。
优选地，R1为任选的被OH、OMe、Cl、Br、F、CF3、CONH2、SO2NH2、NHSO2(C1-C4烷基)单取代或多取代的苯基。
优选地，R1为任选的被OH、OMe、Cl、Br、F、CF3、CONH2、SO2NH2、NHSO2(C1-C4烷基)单取代或多取代的芳杂环基。
优选地，R为H或者不存在。
优选地，R3为任选被CN、OH、OMe、NH2、NHMe、N(Me)2、Cl、Br、F、CF3、CONH2、SO2NH2、SO2(C1-C4烷基)、CO(C1-C4烷基)、NHSO2(C1-C4烷基)单取代或多取代苯基、芳杂环基。
优选地，R2和R3共同构成取代的四元环、五元环、六元环。
优选地，R2和R3共同构成取代的四元环、五元环、六元环，所述四元环、五元环、六元环含有1-2个杂原子。
优选地，R2和R3共同构成取代的四元环、五元环、六元环，所述四元环、五元环、六元环的取代基选自C-C4烷基、CN、OH、OMe、NH2、NHMe、N(Me)2、Cl、Br、F、CF3、CONH2、SO2NH2、SO2(C1-C4烷基)、CO(C1-C4烷基)、NHSO2(C1-C4烷基)，所述取代为单取代或者多取代。
这些化合物可以是但不限于以下式(1)-(36)的化合物：
本发明的第二个目的，是提供一种含有所述化合物的药物组合物。本发明提供药物组合物，其包含药用载体和至少一种本发明化合物或其药用盐、立体异构、互变异构或溶剂化合物。
本发明的第三个目的，是通过抑制TRK激酶活性达到***目的，其包括向需要此种治疗或预防的患者给予治疗有效量的一种或则多种本发明化合物或其药用盐、立体异构体或互变异构体。
所述肿瘤选自乳腺癌、皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、、胃癌、***癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、胃癌、肾癌、肾实质癌、***、子宫体癌、子宫内膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型细胞癌、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病，慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、***瘤、横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、纤维肉瘤。
本发明第四个目的是提供所述的式I化合物、立体异构体、同位素化合物及其药学上可接受的盐，或则它们的水合物或溶剂合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)中间体IV的合成
化合物II与化合物III在碱作用下关环反应，所述反应在20℃至100℃温度下进行，碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂；反应溶剂为乙醇、异丙醇、二氧六环、四氢呋喃、甲苯。
(2)中间体VI的合成
化合物IV与化合物V在催化剂和配体作用下反应，所述反应在20℃至100℃碱催化进行，催化剂选自PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、Pd(dba)2、Pd(OAc)2、Pd(dppf)2Cl2；配体选自2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(XPhos)、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(SPhos)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(XantPhos)；碱选自碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸钾、醋酸钠；反应溶剂为二氧六环、DMF、甲苯。
(3)中间体VII的合成
化合物VI在碱的作用下反应，所述反应在20℃至100℃温度下进行，碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾；反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲醇/水、乙醇/水、四氢呋喃/水。
(4)中间体VIII的合成
化合物VII在DPPA的作用下反应，所述反应在80℃至100℃温度下进行，碱选自三乙胺、二异丙基乙胺；反应溶剂为甲苯。
(4)终产品I的合成化合物VIII与化合物IX在缩合剂作用下反应，所述反应在20℃至100℃温度下碱催化进行，缩合剂选自CDI、氯甲酸苯酯；碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、DMAP；反应溶剂为二氯甲烷、DMF、四氢呋喃、甲苯。
定义
“药学上可接受的盐”是指那些保留母体化合物的生物有效性及特性的盐。该盐包括：酸加成盐，其是通过母体化合物的游离碱与无机酸或与有机酸的反应而获得的；所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、磷酸、硫酸及高氯酸等；所述有机酸诸如乙酸、草酸、(D)或(L)苹果酸、马来酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、苯磺酸(苯磺酸盐)、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、黏液酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸或丙二酸等；优选为盐酸或(L)-苹果酸；或者当母体化合物中存在的酸质子被置换为金属离子或与有机碱配位时，形成盐，所述金属离子例如碱金属离子、碱土离子或铝离子；所述有机碱诸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、N-甲基葡糖胺及类似物。
“赋形剂”是指添加至药物组合物中以进一步促进化合物给药的惰性物质。赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖及各类型淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油、聚乙二醇、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂及类似药剂。
“药物组合物”是指一种或多种本文中所述的化合物或其生理学上可接受的盐与其它化学成分(诸如生理学上可接受的载体及赋形剂)的混合物。药物组合物的目的旨在促进化合物给予生物。
“载体”当用于本文中时是指对生物不产生明刺激且不会消除所给予的化合物的生物活性及特性的载体或稀释剂。
“方法”是指用于完成指定任务的方式、手段、技术及程序，其包括但不限于化学、药学、生物、生物化学及医学的从业者已知的那些方式、手段、技术及程序，或易由该从业者从已知的方式、手段、技术及程序开发的那些方式、手段、技术及程序。
“烷基”是指饱和脂族烃，包括直链或支链饱和脂族烃。
“芳基”是指具有完全共轭的π电子***的全碳单环或稠环多环(亦即，共享相邻碳原子对的环)基团。优选地，芳基在环中具有6到12个碳原子。
本发明的化合物可具有一个或多个不对称中心；该化合物因此可以个别(R)-立体异构体或(S)-立体异构体形式制备或以其混合物形式制备。除非另有说明，否则本说明书及权利要求中的特定化合物的描述或名称意欲包括个别对映异构体与其外消旋混合物或其它混合物。用于测定立体化学构型及分离立体异构体的方法在本领域中是熟知的(参见＂Advanced Organic Chemistry＂的第4章中的论述，第4版，J.March，John Wiley及Sons，NewYork，1992)。因此，本发明亦涵盖具有调节c-Met活性的能力的任何立体异构形式、其相应对映异构体(d-异构体及l-异构体或(+)异构体及(-)异构体)及其非对映异构体及其混合物且不限于任一种立体异构形式。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。
实施例1
(S)-N-(6-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-氨基甲酰
第一步：
化合物1a(14.5g,100mmol)和化合物1b(12.3g,100mmol)溶于甲苯(100ml)和吡啶(20ml)混合溶剂中，升温至100℃，搅拌反应6小时，TLC检测反应，反应完毕，加入稀盐酸淬灭反应，有机层干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得到黄色油状物18.7g，收率88.0％。
第二步：
化合物1c(18.5g，87.0mmol)、化合物1d(15.9g，87.0mmol)、碳酸铯(42.0g，130.5mmol)、Pd(dba)2(2.6g,4.4mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(2.6g,4.4mmol)溶于DMF(100ml)中，升温至100℃搅拌反应12小时，TLC检测反应，反应完毕后将反应液倒入水(100ml)中,乙酸乙酯(200mlX2)提取，合并有机相干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得到类白色固体20.2g，收率64.6％。
第三步：
将化合物1e(20.0g,55.7mmol)溶于乙醇(100ml)和纯化水(50ml)中，室温下加入氢氧化钠(6.7g,167.0mmol)，搅拌反应12小时，TLC检测反应，反应完毕后减压除去乙醇，加入乙酸乙酯(200ml)，用稀盐酸调节PH至5-6，有机层干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得到类白色固体15.3g，收率79.7％。
第四步：
将化合物1f(2.0g，5.8mmol)，DPPA(2.1g，7.5mmol)，DIPEA(1.1g，8.7mmol)溶于甲苯(100ml)中，回流搅拌反应12小时，TLC检测反应，反应完毕后加入水(20ml)，搅拌1小时，停止反应，分层，有机层干燥，过滤，浓缩，柱层析分离得到类白色固体1.1g，收率60.1％。
第五步
将化合物1g(1.0g，3.2mmol)，CDI(518mg，3.2mmol)，DIPEA(1.2g，9.5mmol)置于甲苯(50ml)中，室温搅拌反应1小时，然后加入化合物1h(278mg，3.2mmol)，搅拌反应6小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，柱层析分离，得到类白色固体0.6g,收率43.8％。MS-ESI:m/z＝430.2[M+1]
实施例2
(R)-1-(4-乙酰苯基)-3-(6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-基)脲
参考实施1的方法，将化合物1g(1.0g，3.2mmol)，CDI(518mg，3.2mmol)，DIPEA(1.2g，9.5mmol)置于甲苯(50ml)中，室温搅拌反应1小时，然后加入化合物4-乙酰苯胺(432mg，3.2mmol)，搅拌反应8小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，柱层析分离，得到类白色固体0.7g,收率45.8％。MS-ESI:m/z＝478.2[M+1]
实施例3
(R)-N-(6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-基)-4-甲基哌嗪-1-氨基甲酰胺
参考实施1的方法，将化合物1g(1.0g，3.2mmol)，CDI(518mg，3.2mmol)，DIPEA(1.2g，9.5mmol)置于甲苯(50ml)中，室温搅拌反应1小时，然后加入化合物1-甲基哌嗪(320mg，3.2mmol)，搅拌反应5小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，柱层析分离，得到类白色固体0.9g,收率63.5％，MS-ESI:m/z＝443.2[M+1]
实施例4
(R)-N-(6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-基)-4-乙基哌嗪-1-氨基甲酰胺
参考实施1的方法，将化合物1g(1.0g，3.2mmol)，CDI(518mg，3.2mmol)，DIPEA(1.2g，9.5mmol)置于甲苯(50ml)中，室温搅拌反应1小时，然后加入化合物1-乙基哌嗪(365mg，3.2mmol)，搅拌反应7小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，柱层析分离，得到类白色固体0.8g，收率54.7％，MS-ESI:m/z＝457.2[M+1]
实施例5
(R)-N-(6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-基)-4-异丙基哌嗪-1-氨基甲酰胺
参考实施1的方法，将化合物1g(1.0g，3.2mmol)，CDI(518mg，3.2mmol)，DIPEA(1.2g，9.5mmol)置于甲苯(50ml)中，室温搅拌反应1小时，然后加入化合物1-异丙基哌嗪(410mg，3.2mmol)，搅拌反应6小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，柱层析分离，得到类白色固体1.0g,收率66.2％，MS-ESI:m/z＝471.2[M+1]
实施例6
N-(6-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-基)-3-甲基哌嗪-1-氨基甲酰胺
参考实施1的方法，将化合物1g(1.0g，3.2mmol)，CDI(518mg，3.2mmol)，DIPEA(1.2g，9.5mmol)置于甲苯(50ml)中，室温搅拌反应1小时，然后加入化合物2-甲基哌嗪(320mg，3.2mmol)，搅拌反应5小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，柱层析分离，得到类白色固体1,1g，收率77.6％，MS-ESI:m/z＝443.2[M+1]
实施例7
(R)-4-氨基-N-(6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-基)哌嗪-1-氨基甲酰
参考实施1的方法，将化合物1g(1.0g，3.2mmol)，CDI(518mg，3.2mmol)，DIPEA(1.2g，9.5mmol)置于甲苯(50ml)中，室温搅拌反应1小时，然后加入化合物4-叔丁氧羰基氨基哌啶(640mg，3.2mmol)，搅拌反应5小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，柱层析分离，得到类白色固体1.6g。
将上述得到的固体溶液二氯甲烷(20ml)中，室温下加入三氟乙酸(2ml)，搅拌反应2小时，加入饱和碳酸氢钠溶液(10ml)淬灭反应，静置，分层，有机相干燥，柱层析分离得到类白色固体1.0g，二步总收率为70.5％。MS-ESI:m/z＝443.2[M+1]
实施例8
(S)-N-(6-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-基)-3-羟基哌啶-1-氨基甲酰
参考实施1的方法，将化合物1g(1.0g，3.2mmol)，CDI(518mg，3.2mmol)，DIPEA(1.2g，9.5mmol)置于甲苯(50ml)中，室温搅拌反应1小时，然后加入化合物3-羟基哌啶(323mg，3.2mmol)，搅拌反应6小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，柱层析分离，得到类白色固体0.7g，收率49.3％。
MS-ESI:m/z＝444.2[M+1]
实施例9
(S)-3-氨基-N-(6-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-氨基甲酰
参考实施1的方法，将化合物1g(1.0g，3.2mmol)，CDI(518mg，3.2mmol)，DIPEA(1.2g，9.5mmol)置于甲苯(50ml)中，室温搅拌反应1小时，然后加入化合物3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷(595mg，3.2mmol)，搅拌反应4小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，柱层析分离，得到类白色固体1.5g。
将上述得到的固体溶液二氯甲烷(20ml)中，室温下加入三氟乙酸(2ml)，搅拌反应2小时，加入饱和碳酸氢钠溶液(10ml)淬灭反应，静置，分层，有机相干燥，柱层析分离得到类白色固体0.9g，二步总收率为65.5％。MS-ESI:m/z＝429.2[M+1]
实施例10
(R)-N-(6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-基)-3,3-二氟吡咯烷-1-氨基甲酰
参考实施1的方法，将化合物1g(1.0g，3.2mmol)，CDI(518mg，3.2mmol)，DIPEA(1.2g，9.5mmol)置于甲苯(50ml)中，室温搅拌反应1小时，然后加入化合物3,3-二氟吡咯烷(342mg，3.2mmol)，搅拌反应7小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，柱层析分离，得到类白色固体0.8g，收率55.6％。
MS-ESI:m/z＝450.2[M+1]
实施例11
1-(6-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-基)-3-((1R,3S)-3-羟基环戊基)脲
参考实施1的方法，将化合物1g(1.0g，3.2mmol)，CDI(518mg，3.2mmol)，DIPEA(1.2g，9.5mmol)置于甲苯(50ml)中，室温搅拌反应1小时，然后加入化合物(1S,3R)-3-氨基环戊烷-1-醇(323mg，3.2mmol)，搅拌反应5小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，柱层析分离，得到类白色固体0.6g，收率42.3％。MS-ESI:m/z＝444.2[M+1]
实施例12
1-(6-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-基)-3-((R)-3-氧代环戊基)脲
参考实施1的方法，将化合物1g(1.0g，3.2mmol)，CDI(518mg，3.2mmol)，DIPEA(1.2g，9.5mmol)置于甲苯(50ml)中，室温搅拌反应1小时，然后加入化合物(R)-3-氨基环戊烷-1-酮(317mg，3.2mmol)，搅拌反应5小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，柱层析分离，得到类白色固体0.8g，收率56.6％，MS-ESI:m/z＝442.2[M+1]
实施例13
N-(6-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-基)-3,5-二甲基哌啶-1-氨基甲酰
参考实施1的方法，将化合物1g(1.0g，3.2mmol)，CDI(518mg，3.2mmol)，DIPEA(1.2g，9.5mmol)置于甲苯(50ml)中，室温搅拌反应1小时，然后加入化合物2,6-二甲基哌嗪(365mg，3.2mmol)，搅拌反应5小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，柱层析分离，得到类白色固体1.0g，收率68.4％，MS-ESI:m/z＝457.2[M+1]
实施例14
(R)-N-(6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-基)-4-氧代哌啶-1-氨基甲酰
参考实施1的方法，将化合物1g(1.0g，3.2mmol)，CDI(518mg，3.2mmol)，DIPEA(1.2g，9.5mmol)置于甲苯(50ml)中，室温搅拌反应1小时，然后加入化合物哌啶-4-酮(317mg，3.2mmol)，搅拌反应6小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，柱层析分离，得到类白色固体1.1g，收率77.8％，MS-ESI:m/z＝442.2[M+1]
实施例15
(R)-N-(6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-基)-3-氧代吡咯烷-1-氨基甲酰
参考实施1的方法，将化合物1g(1.0g，3.2mmol)，CDI(518mg，3.2mmol)，DIPEA(1.2g，9.5mmol)置于甲苯(50ml)中，室温搅拌反应1小时，然后加入化合物吡咯烷-3-酮(272mg，3.2mmol)，搅拌反应4小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，柱层析分离，得到类白色固体0.7g，收率51.1％，MS-ESI:m/z＝428.2[M+1]
实施例16
1-((1R,3S)-3-氨基环戊基)-3-(6-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-基)脲
参考实施1的方法，将化合物1g(1.0g，3.2mmol)，CDI(518mg，3.2mmol)，DIPEA(1.2g，9.5mmol)置于甲苯(50ml)中，室温搅拌反应1小时，然后加入化合物(1R,3S)-环戊烷-1,3-二胺(320mg，3.2mmol)，搅拌反应8小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，柱层析分离，得到类白色固体0.8g，收率56.4％，MS-ESI:m/z＝443.2[M+1]
实施例17
1-((R)-3,3-二氟环戊基)-3-(6-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-基)脲
参考实施1的方法，将化合物1g(1.0g，3.2mmol)，CDI(518mg，3.2mmol)，DIPEA(1.2g，9.5mmol)置于甲苯(50ml)中，室温搅拌反应1小时，然后加入化合物3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷(595mg，3.2mmol)，搅拌反应5小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，柱层析分离，得到类白色固体1.5g。
将上述得到的固体溶液二氯甲烷(20ml)中，室温下加入三氟乙酸(2ml)，搅拌反应2小时，加入饱和碳酸氢钠溶液(10ml)淬灭反应，静置，分层，有机相干燥，柱层析分离得到类白色固体0.8g，二步总收率为53.9％。MS-ESI:m/z＝464.2[M+1]
实施例18
(R)-1-(6-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)脲
参考实施1的方法，将化合物1g(1.0g，3.2mmol)，CDI(518mg，3.2mmol)，DIPEA(1.2g，9.5mmol)置于甲苯(50ml)中，室温搅拌反应1小时，然后加入化合物对甲基磺酰基苯胺(547mg，3.2mmol)，搅拌反应8小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，柱层析分离，得到类白色固体1.2g，收率72.9％，MS-ESI:m/z＝514.2[M+1]
实施例19
1-(6-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-基)-3-((1R,3S)-3-羟基环戊烷基)脲
参考实施1的方法，将化合物(R)-6-(2-(2,5-二氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-胺(参考化合物1g方法制备)(1.1g，3.2mmol)，CDI(518mg，3.2mmol)，DIPEA(1.2g，9.5mmol)置于甲苯(50ml)中，室温搅拌反应1小时，然后加入化合物(1S,3R)-3-氨基环戊烷-1-醇(323mg，3.2mmol)，搅拌反应6小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，柱层析分离，得到类白色固体0.9g，收率,58.6％，MS-ESI:m/z＝480.2[M+1]
实施例20
1-(6-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-基)-3-((R)-3-氧代环戊基)脲
参考实施1的方法，将化合物(R)-6-(2-(2,5-二氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-胺(1.1g，3.2mmol)，CDI(518mg，3.2mmol)，DIPEA(1.2g，9.5mmol)置于甲苯(50ml)中，室温搅拌反应1小时，然后加入化合物(R)-3-氨基环戊烷-1-酮(317mg，3.2mmol)，搅拌反应5小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，柱层析分离，得到类白色固体0.8g，收率52.3％，MS-ESI:m/z＝478.2[M+1]
实施例21
(S)-N-(6-((R)-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-氨基甲酰
参考实施1的方法，将化合物(R)-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-胺(0.95g，3.2mmol)，CDI(518mg，3.2mmol)，DIPEA(1.2g，9.5mmol)置于甲苯(50ml)中，室温搅拌反应1小时，然后加入化合物(S)-吡咯烷-3-醇(278mg，3.2mmol)，搅拌反应7小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，柱层析分离，得到类白色固体0.9g，收率68.2％，MS-ESI:m/z＝412.2[M+1]
实施例22
(R)-1-(4-乙酰苯基)-3-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-基)脲
参考实施1的方法，将化合物(R)-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-胺(0.95g，3.2mmol)，CDI(518mg，3.2mmol)，DIPEA(1.2g，9.5mmol)置于甲苯(50ml)中，室温搅拌反应1小时，然后加入化合物4-乙酰苯胺(432mg，3.2mmol)，搅拌反应6小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，柱层析分离，得到类白色固体0.7g，收率47.6％，MS-ESI:m/z＝460.2[M+1]
实施例23
(R)-N-(6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-基)-4-甲基哌嗪-1-氨基甲酰
参考实施1的方法，将化合物(R)-6-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-胺(0.95g，3.2mmol)，CDI(518mg，3.2mmol)，DIPEA(1.2g，9.5mmol)置于甲苯(50ml)中，室温搅拌反应1小时，然后加入化合物1-甲基哌嗪(320mg，3.2mmol)，搅拌反应8小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，柱层析分离，得到类白色固体1.0g，收率73.5％，MS-ESI:m/z＝425.2[M+1]
实施例24
(R)-N-(6-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-基)-4-乙基哌嗪-1-氨基甲酰
参考实施1的方法，将化合物(R)-6-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-胺(1.06g，3.2mmol)，CDI(518mg，3.2mmol)，DIPEA(1.2g，9.5mmol)置于甲苯(50ml)中，室温搅拌反应1小时，然后加入化合物1-甲基哌嗪(320mg，3.2mmol)，搅拌反应5小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，柱层析分离，得到类白色固体0.9g，收率61.2％，MS-ESI:m/z＝459.2[M+1]
实施例25
(R)-N-(6-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-基)-4-乙基哌嗪-1-氨基甲酰
参考实施1的方法，将化合物(R)-6-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-胺(1.06g，3.2mmol)，CDI(518mg，3.2mmol)，DIPEA(1.2g，9.5mmol)置于甲苯(50ml)中，室温搅拌反应1小时，然后加入化合物1-乙基哌嗪(365mg，3.2mmol)，搅拌反应5小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，柱层析分离，得到类白色固体1.0g，收率66.1％，MS-ESI:m/z＝473.2[M+1]
实施例26
N-(6-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氧代吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-基)-3-甲基哌嗪-1-氨基甲酰
参考实施1的方法，将化合物(R)-1-(3-氨基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-6-基)-5-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-3-酮(1.06g，3.2mmol)，CDI(518mg，3.2mmol)，DIPEA(1.2g，9.5mmol)置于甲苯(50ml)中，室温搅拌反应1小时，然后加入化合物2-甲基哌嗪(320mg，3.2mmol)，搅拌反应5小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，柱层析分离，得到类白色固体0.7g，收率47.8％，MS-ESI:m/z＝457.2[M+1]
实施例27
(R)-4-氨基-N-(6-(2-(2,5-二氟苯基)-4-氧代吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-基)哌啶-1-氨基甲酰
参考实施1的方法，将化合物(R)-1-(3-氨基-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-6-基)-5-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-3-酮(1.06g，3.2mmol)，CDI(518mg，3.2mmol)，DIPEA(1.2g，9.5mmol)置于甲苯(50ml)中，室温搅拌反应1小时，然后加入化合物哌啶-4-基甲酸叔丁酯(640mg，3.2mmol)，搅拌反应5小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，柱层析分离，得到类白色固体1.5g。
将上述得到的固体溶液二氯甲烷(20ml)中，室温下加入三氟乙酸(2ml)，搅拌反应2小时，加入饱和碳酸氢钠溶液(10ml)淬灭反应，静置，分层，有机相干燥，柱层析分离得到类白色固体1.1g，二步总收率为75.2％，MS-ESI:m/z＝457.2[M+1]
实施例28
(S)-N-(6-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-基)-3-羟基哌啶-1-氨基甲酰
参考实施1的方法，将化合物(R)-6-(2-(2,5-二氟苯基)-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-胺(1.1g，3.2mmol)，CDI(518mg，3.2mmol)，DIPEA(1.2g，9.5mmol)置于甲苯(50ml)中，室温搅拌反应1小时，然后加入化合物(S)-哌啶-3-醇(323mg，3.2mmol)，搅拌反应8小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，柱层析分离，得到类白色固体0.9g，收率59.7％，MS-ESI:m/z＝471.2[M+1]
实施例29
(S)-3-氨基-N-(6-((R)-2-(2,5-二氟苯基)-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-基)吡咯烷-1-氨基甲酰
参考实施1的方法，将化合物(R)-6-(2-(2,5-二氟苯基)-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-胺(1.1g，3.2mmol)，CDI(518mg，3.2mmol)，DIPEA(1.2g，9.5mmol)置于甲苯(50ml)中，室温搅拌反应1小时，然后加入化合物(S)-吡咯烷-3-基甲酸叔丁酯(595mg，3.2mmol)，搅拌反应5小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，柱层析分离，得到类白色固体1.3g。
将上述得到的固体溶液二氯甲烷(20ml)中，室温下加入三氟乙酸(2ml)，搅拌反应2小时，加入饱和碳酸氢钠溶液(10ml)淬灭反应，静置，分层，有机相干燥，柱层析分离得到类白色固体0.6g，二步总收率为41.0％，MS-ESI:m/z＝457.2[M+1]
实施例30
(R)-N-(6-(2-(2,5-二氟苯基)-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-基)-3,3-二氟吡咯烷-1-氨基甲酰
参考实施1的方法，将化合物(R)-6-(2-(2,5-二氟苯基)-4,4-二甲基吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-胺(1.1g，3.2mmol)，CDI(518mg，3.2mmol)，DIPEA(1.2g，9.5mmol)置于甲苯(50ml)中，室温搅拌反应1小时，然后加入化合物3,3-二氟吡咯烷(342mg，3.2mmol)，搅拌反应7小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，柱层析分离，得到类白色固体1.0g，收率63.4％，MS-ESI:m/z＝478.2[M+1]
实施例31
(R)-N-(6-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-氨基甲酰
参考实施1的方法，将化合物(R)-6-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-胺1.05g，3.2mmol)，CDI(518mg，3.2mmol)，DIPEA(1.2g，9.5mmol)置于甲苯(50ml)中，室温搅拌反应1小时，然后加入化合物2,6-二甲基哌嗪(365mg，3.2mmol)，搅拌反应7小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，柱层析分离，得到类白色固体1.2g，收率80.0％，MS-ESI:m/z＝469.2[M+1]
实施例32
(R)-N-(6-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-基)-4-氧代哌啶-1-氨基甲酰
参考实施1的方法，将化合物(R)-6-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-胺1.05g，3.2mmol)，CDI(518mg，3.2mmol)，DIPEA(1.2g，9.5mmol)置于甲苯(50ml)中，室温搅拌反应1小时，然后加入化合物哌啶-4-酮(317mg，3.2mmol)，搅拌反应6小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，柱层析分离，得到类白色固体0.9g，收率62.0％，MS-ESI:m/z＝454.2[M+1]
实施例33
(R)-N-(6-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-基)-3-氧代吡咯烷-1-氨基甲酰
参考实施1的方法，将化合物(R)-6-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-胺1.05g，3.2mmol)，CDI(518mg，3.2mmol)，DIPEA(1.2g，9.5mmol)置于甲苯(50ml)中，室温搅拌反应1小时，然后加入化合物吡咯烷-3-酮(272mg，3.2mmol)，搅拌反应6小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，柱层析分离，得到类白色固体0.8g，收率56.8％，MS-ESI:m/z＝440.2[M+1]
实施例34
1-((R)-3,3-二氟环戊烷基)-3-(6-((R)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-基)脲
参考实施1的方法，将化合物(R)-6-(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-胺(0.96g，3.2mmol)，CDI(518mg，3.2mmol)，DIPEA(1.2g，9.5mmol)置于甲苯(50ml)中，室温搅拌反应1小时，然后加入化合物(R)-3,3-二氟环戊烷-1-胺(387mg，3.2mmol)，搅拌反应6小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，柱层析分离，得到类白色固体1.1g，收率74.9％，MS-ESI:m/z＝459.2[M+1]
实施例35
1-((1R,3S)-3-氨基环戊基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-基)脲参考实施1的方法，将化合物(R)-6-(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-胺(0.96g，3.2mmol)，CDI(518mg，3.2mmol)，DIPEA(1.2g，9.5mmol)置于甲苯(50ml)中，室温搅拌反应1小时，然后加入化合物4-甲磺酰基苯胺(547mg，3.2mmol)，搅拌反应6小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，柱层析分离，得到类白色固体1.0g，收率61.4％，MS-ESI:m/z＝509.2[M+1]
实施例36
1-((1R,3S)-3-氨基环戊基)-3-(6-((R)-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-基)脲
参考实施1的方法，将化合物(R)-6-(2-(6-甲氧基吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-3-胺(0.96g，3.2mmol)，CDI(518mg，3.2mmol)，DIPEA(1.2g，9.5mmol)置于甲苯(50ml)中，室温搅拌反应1小时，然后加入化合物3-叔丁氧羰基氨基吡咯烷(595mg，3.2mmol)，搅拌反应4小时，TLC检测反应，反应完毕后减压浓缩，柱层析分离，得到类白色固体1.5g。
将上述得到的固体溶液二氯甲烷(20ml)中，室温下加入三氟乙酸(2ml)，搅拌反应2小时，加入饱和碳酸氢钠溶液(10ml)淬灭反应，静置，分层，有机相干燥，柱层析分离得到类白色固体0.8g，二步总收率为57.1％。MS-ESI:m/z＝438.2[M+1]
实施例37生物活性的测定
TrkA激酶抑制活性评价
使用酶联免疫吸附(ELISA)测试估值在抑制剂存在下TrkA的激酶活性。使用0.025mg/ml的聚(Glu,Ala,Tyr,6:3:1)的溶液涂覆Immulon 4HBX 384微孔滴定板。将多种浓度的测试化合物、2.5nm的TrkA和500μM的ATP在环境温度下在微孔滴定板中孵育25分钟，同时进行摇动，所述的测试缓冲液有25nm MOPS pH 7.5,0.005％(V/V)TritonX-100和5nmMgCl2构成，将反应混合物通过使用包含0.1％(V/V)吐温20的PBS洗涤来由所述的板中移出。使用0.2μg/mL与辣根过氧化物酶结合的磷酸酪氨酸特异性单克隆抗体以及TMB过氧化物酶底物***(KPL)来检测磷酸化的反应产物，在加入1M磷酸后，根据在450nm下的吸附情况来对显色底物的颜色强度进行定量，使用S曲线来计算IC50值，具体结果见表1：
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并非用以限定本发明的实质技术内容范围。

Claims (19)

1.一种具有式I结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物，
其中，R1为任选被CN、OH、OMe、NH2、NHMe、N(Me)2、Cl、Br、F、CF3、CONH2、SO2NH2、NHSO2(C1-C4烷基)单取代或多取代的苯基或芳杂环基；
R2选自H或者C1-C4烷基；
R3任选被CN、OH、OMe、NH2、NHMe、N(Me)2、Cl、Br、F、CF3、CONH2、SO2NH2、SO2(C1-C4烷基)、CO(C1-C4烷基)、NHSO2(C1-C4烷基)单取代或多取代苯基、芳杂环基；
或者R2和R3共同构成取代的四元环、五元环、六元环；
X选自CH2、CO、CF2、C(CH3)2。
2.根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物，其中，R1为任选的被OH、OMe、Cl、Br、F、CF3、CONH2、SO2NH2、NHSO2(C1-C4烷基)单取代或多取代的苯基。
3.根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物，其中，R1为任选的被OH、OMe、Cl、Br、F、CF3、CONH2、SO2NH2、NHSO2(C1-C4烷基)单取代或多取代的芳杂环基。
4.根据权利要求1-3任一所述的具有式I结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物，其中，R为H或者不存在。
5.根据权利要求1-3任一所述的具有式I结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物，其中，R3为任选被CN、OH、OMe、NH2、NHMe、N(Me)2、Cl、Br、F、CF3、CONH2、SO2NH2、SO2(C1-C4 烷基)、CO(C1-C4烷基)、NHSO2(C1-C4烷基)单取代或多取代苯基、芳杂环基。
6.根据权利要求1-3任一所述的具有式I结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物，其中，R2和R3共同构成取代的四元环、五元环、六元环；所述四元环、五元环、六元环含有1-2个杂原子。
7.根据权利要求5-6任一所述的具有式I结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物，其中，R2和R3共同构成取代的四元环、五元环、六元环，所述四元环、五元环、六元环的取代基选自C-C4烷基、CN、OH、OMe、NH2、NHMe、N(Me)2、Cl、Br、F、CF3、CONH2、SO2NH2、SO2(C1-C4烷基)、CO(C1-C4烷基)、NHSO2(C1-C4烷基)，所述取代为单取代或者多取代。
8.根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物，其中，
代表如下结构：
9.根据权利要求1所述的具有式I结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物，其中，
代表如下结构：
10.根据权利要求1-8任一项所述的具有式I结构的化合物、立体异构体或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、同位素化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)中间体IV的合成
化合物II与化合物III在碱作用下关环反应，所述反应在20℃至100℃温度下进行；
(2)中间体VI的合成
化合物IV与化合物V在催化剂和配体作用下反应，所述反应在20℃至100℃碱催化进行；
(3)中间体VII的合成
化合物VI在碱的作用下反应，所述反应在20℃至100℃温度下进行；
(4)中间体VIII的合成
化合物VII在DPPA的作用下反应，所述反应在80℃至100℃温度下进行，碱选自三乙胺、二异丙基乙胺；反应溶剂为甲苯；
(5)终产品I的合成
化合物VIII与化合物IX在缩合剂作用下反应，所述反应在20℃至100℃温度下碱催化进行。
11.根据权利要求10所述的制备方法，步骤(1)中所述碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂；反应溶剂为乙醇、异丙醇、二氧六环、四氢呋喃、甲苯。
12.根据权利要求10所述的制备方法，步骤(2)中所述催化剂选自PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、Pd(dba)2、Pd(OAc)2、Pd(dppf)2Cl2；配体选自2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(XPhos)、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(SPhos)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(XantPhos)；碱选自碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸钾、醋酸钠；反应溶剂为二氧六环、DMF、甲苯。
13.根据权利要求10所述的制备方法，步骤(3)中，碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾；反应溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲醇/水、乙醇/水、四氢呋喃/水。
14.根据权利要求10所述的制备方法，步骤(5)中，缩合剂选自CDI、氯甲酸苯酯；碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、DMAP；反应溶剂为二氯甲烷、DMF、四氢呋喃、甲苯。
15.一种药物组合物，其包含如权利要求1-8任一所述的化合物、立体异构体或药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素化合物
16.一种权利要求1-8任一所述的化合物、立体异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素化合物做为TRK激酶抑制剂用于***。
17.一种权利要求1-8任一所述的化合物、立体异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素化合物做为TRK激酶抑制剂用于***。
18.根据权利要求16或17所述的用途，其特征在于，所述肿瘤选自乳腺癌、皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、胃癌、***癌、结肠癌、肺癌、骨癌、脑癌、直肠癌、食管癌、舌癌、肾实质癌、***、子宫体癌、子宫内膜癌、睾丸癌、泌尿癌、黑素癌、星型细胞癌、脑膜瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病，慢性粒细胞白血病、成人T细胞白血病淋巴瘤、肝细胞癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、***瘤、横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、纤维肉瘤。
19.一种根据权利要求1所述的化合物、立体异构体及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素化合物，其特征在于，所述化合物选自下述式(1)-(36)的化合物：
CN201910021570.1A 2019-01-10 2019-01-10 具有trk激酶抑制活性化合物、制备方法、组合物及用途 Active CN110028507B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910021570.1A CN110028507B (zh) 2019-01-10 2019-01-10 具有trk激酶抑制活性化合物、制备方法、组合物及用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910021570.1A CN110028507B (zh) 2019-01-10 2019-01-10 具有trk激酶抑制活性化合物、制备方法、组合物及用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN110028507A true CN110028507A (zh) 2019-07-19
CN110028507B CN110028507B (zh) 2020-09-01

Family

ID=67235474

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910021570.1A Active CN110028507B (zh) 2019-01-10 2019-01-10 具有trk激酶抑制活性化合物、制备方法、组合物及用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110028507B (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110804059A (zh) * 2019-09-30 2020-02-18 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 氨基甲酸酯类化合物、药物组合物及其应用
CN111039915A (zh) * 2019-12-27 2020-04-21 北京鑫开元医药科技有限公司 一种Raf激酶抑制剂、制备方法、药物组合物及其用途
CN111303163A (zh) * 2020-05-14 2020-06-19 北京鑫开元医药科技有限公司 具有jak激酶抑制活性化合物、制备方法、组合物及用途
CN114761408A (zh) * 2019-12-19 2022-07-15 贝达药业股份有限公司 Kras g12c抑制剂及其在医药上的应用
WO2023011616A1 (zh) * 2021-08-06 2023-02-09 正大天晴药业集团股份有限公司 氨基吡唑并嘧啶化合物在治疗trk激酶介导的肿瘤中的用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108794484A (zh) * 2018-04-28 2018-11-13 北京施安泰医药技术开发有限公司 [1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪衍生物、其药物组合物、制备方法和应用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108794484A (zh) * 2018-04-28 2018-11-13 北京施安泰医药技术开发有限公司 [1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪衍生物、其药物组合物、制备方法和应用

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110804059A (zh) * 2019-09-30 2020-02-18 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 氨基甲酸酯类化合物、药物组合物及其应用
CN110804059B (zh) * 2019-09-30 2024-03-12 郑州泰基鸿诺医药股份有限公司 氨基甲酸酯类化合物、药物组合物及其应用
CN114761408A (zh) * 2019-12-19 2022-07-15 贝达药业股份有限公司 Kras g12c抑制剂及其在医药上的应用
CN114761408B (zh) * 2019-12-19 2023-09-15 贝达药业股份有限公司 Kras g12c抑制剂及其在医药上的应用
CN111039915A (zh) * 2019-12-27 2020-04-21 北京鑫开元医药科技有限公司 一种Raf激酶抑制剂、制备方法、药物组合物及其用途
CN111303163A (zh) * 2020-05-14 2020-06-19 北京鑫开元医药科技有限公司 具有jak激酶抑制活性化合物、制备方法、组合物及用途
WO2023011616A1 (zh) * 2021-08-06 2023-02-09 正大天晴药业集团股份有限公司 氨基吡唑并嘧啶化合物在治疗trk激酶介导的肿瘤中的用途

Also Published As

Publication number Publication date
CN110028507B (zh) 2020-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110028507A (zh) 具有trk激酶抑制活性化合物、制备方法、组合物及用途
US11077098B2 (en) Opioid receptor ligands and methods of using and making same
TWI659957B (zh) 新穎吡唑并［3,4-d］嘧啶化合物或其鹽
TW202115065A (zh) Kras突變蛋白抑制劑
CN105503827B (zh) Egfr抑制剂及其制备方法和用途
KR101965326B1 (ko) 단백질 키나아제 저해제인 신규 2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물
CN106220635B (zh) 作为parp抑制剂的稠合的四环或五环的二氢二氮杂*并咔唑酮
JP6321821B2 (ja) ２，３，４，６−４置換ベンゼン−１，５−ジアミン誘導体、その製造方法および医薬品における使用
CN103153980A (zh) 吡唑并苯基苯磺酰胺化合物的衍生物及其作为抗肿瘤药的用途
EP3705480B1 (en) Class of amino-substituted nitrogen-containing fused ring compounds, preparation method therefor, and use thereof
JP7036939B2 (ja) 癌細胞の成長抑制効果を示す新規なピリミジン誘導体及びそれを含む薬剤学的組成物
EP3749646B1 (en) Heteroaryl compounds as kinase inhibitor
TWI794294B (zh) 吡唑衍生化合物及其用途
CN104958294A (zh) 作为蛋白激酶抑制剂的3,4-二芳基吡唑的亚磺酰氨基衍生物
JP2021500334A (ja) Ｅｈｍｔ２阻害剤としてのアミン置換複素環化合物、その塩、及びそれらの合成方法
CN104822658B (zh) 作为多种激酶抑制剂的稠合三环酰胺类化合物
KR20190040763A (ko) 피라졸로피리딘 유도체 화합물 및 이의 용도
CN106032359B (zh) 吲唑类化合物及其制备方法和用途
KR20210132143A (ko) 신규한 pan-RAF 키나아제 저해제 및 이의 용도
WO2021174581A1 (zh) 吲唑类化合物的新用途
CA3090876C (en) Dioxinoquinoline compounds, preparation method and uses thereof
CN113336774A (zh) 作为trk抑制剂的取代的手性二芳基大环化合物
TWI786742B (zh) 吡啶酮類化合物及其製備方法和應用
RU2792626C1 (ru) Новый ингибитор киназы pan-raf и его применение
TWI831739B (zh) 使用吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物之抗腫瘤效果增強劑

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB03 Change of inventor or designer information
CB03 Change of inventor or designer information

Inventor after: Wang Yongguang

Inventor after: Pan Haiqun

Inventor after: Ge Zhimin

Inventor after: Cheng Kejian

Inventor after: Su Xiaoting

Inventor after: Dai Xinmin

Inventor before: Wang Yongguang

Inventor before: Pan Haiqun

Inventor before: Ge Zhimin

Inventor before: Cheng Kejian

Inventor before: Su Xiaoting

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: Compounds with TRK kinase inhibitory activity, preparation method, composition, and use

Effective date of registration: 20230829

Granted publication date: 20200901

Pledgee: Industrial Bank Co.,Ltd. Beijing Pinggu Branch

Pledgor: BEIJING XINKAIYUAN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO.,LTD.

Registration number: Y2023110000364