CN108912030B - 一种艾瑞昔布的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种艾瑞昔布的合成方法，步骤：将(E)‑1‑对甲磺酰基苯基‑1‑硝基‑2‑对甲苯基乙烯与异氰基乙酸酯在碱试剂和溶剂的体系中进行缩合环化反应；将得到的3‑对甲基苯基‑4‑对甲磺酰基苯基吡咯‑2‑羧酸酯在还原试剂和溶剂的体系中，于‑78℃下进行还原反应；将得到的3‑对甲基苯基‑4‑对甲磺酰基苯基吡咯‑2‑甲醛在双氧水和溶剂的体系中进行氧化反应；将得到的3‑对甲基苯基‑4‑对甲磺酰基苯基‑3‑吡咯烷‑2‑酮与1‑卤丙烷或烃类磺酸丙酯衍生物在碱试剂和溶剂的体系中进行取代反应，得到艾瑞昔布。简化和优化了反应步骤且工艺操作简单，有助于降低成本；反应的杂质少、可控，体现绿色环保；起始原料和所用的试剂易得。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体涉及一种艾瑞昔布的合成方法。
背景技术
新型COX-2选择性抑制剂艾瑞昔布(Imrecoxib)是江苏恒瑞公司率先自主研发成功的1.1类新药，用于治疗缓解骨关节炎和手术后炎症的疼痛症状，目前已经获得国家FDA批准上市。其化学名为N-正丙基-3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基-3-吡咯烷-2-酮，化学结构式为：
骨关节炎的一线用药在未来将会发生某种变化，特异性COX-2(一种会引起关节疼痛和炎症的环氧化酶)抑制剂可能会取代目前的对乙酰氨基酚成为骨关节炎的一线用药。未来在骨关节炎一线用药的变化格局中，使得艾瑞昔具有良好的市场前景。
有关艾瑞昔布的制备方法已有多个专利报道，专利CN1134413C、US20040029951公开的一种制备艾瑞昔布的合成路线，以4-甲磺酰基氧化苯乙烯为起始原料，经亲核开环、酰胺化、氧化及环化反应等步骤得到艾瑞昔布，如下所示：
其中涉及的氧化反应用到Jone’s试剂或吡啶三氧化铬等氧化剂，氧化反应收率较低、产品不易分离纯化，金属铬的残留会影响原料药的产品质量。专利CN107586268A在上述路线的基础上改动了一些化合物，第二步选用4-甲基苯乙酸而不是它的酰氯试剂，因而用了昂贵的缩合剂如CDI等来促进反应完成，不利于工业化生产的进一步推广。
专利CN102206178B公开的制备艾瑞昔布方法采用不同的合成路线，但仍以昂贵的缩合剂来进行缩合成环反应，合成路线如下所示：
专利CN104193664B公开的制备艾瑞昔布的合成路线，如下所示：
式中R1、R2为氯或溴，该工艺路线需要用到强碱作为缩合剂以便进行环化反应，由于各步骤连续产生杂质和副产物较多，不利于后处理和纯化，难于达到原料药的质量要求。鉴此，有必要探索工艺流程短、操作简单、成本低廉、安全环保而藉以适合工业化生产的艾瑞昔布的合成方法。
发明内容
针对现有技术中存在的不足和缺陷，本发明的目的是提供一种艾瑞昔布的合成方法，采用的技术方案为：
艾瑞昔布的合成路线：
式中，R为Me或Et；X为Cl、Br、I、
艾瑞昔布的合成方法具体步骤如下：
A)合成3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基吡咯-2-羧酸酯：将(E)-1-对甲磺酰基苯基-1-硝基-2-对甲苯基乙烯与异氰基乙酸酯在碱试剂和溶剂的体系中进行缩合环化反应，得到3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基吡咯-2-羧酸酯；
B)合成3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基吡咯-2-甲醛：将由步骤A)得到的3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基吡咯-2-羧酸酯在还原试剂和溶剂的体系中，于-78℃下进行还原反应，得到3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基吡咯-2-甲醛；
C)合成3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基-3-吡咯烷-2-酮：将由步骤B)得到的3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基吡咯-2-甲醛在双氧水和溶剂的体系中进行氧化反应，得到3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基-3-吡咯烷-2-酮；
D)合成艾瑞昔布：将由步骤C)得到的3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基-3-吡咯烷-2-酮与1-卤丙烷或烃类磺酸丙酯衍生物在碱试剂和溶剂的体系中进行取代反应，得到艾瑞昔布。
在本发明的一个具体的实施例中，步骤A)中所述的异氰基乙酸酯为异氰基乙酸甲酯或异氰基乙酸乙酯；所述的3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基吡咯-2-羧酸酯为3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基吡咯-2-羧酸甲酯或3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基吡咯-2-羧酸乙酯；所述的碱试剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、异丙醇钠、叔戊醇钾或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；所述的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、叔戊醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚或甲苯。
在本发明的另一个具体的实施例中，步骤A)中所述的(E)-1-对甲磺酰基苯基-1-硝基-2-对甲苯基乙烯、异氰基乙酸酯以及碱试剂的摩尔比为1.0∶1.1～1.5∶1.5～2.0。
在本发明的又一个具体的实施例中，步骤B)中所述的3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基吡咯-2-羧酸酯为3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基吡咯-2-羧酸甲酯或3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基吡咯-2-羧酸乙酯；所述的还原试剂为二异丁基氢化铝或双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠；所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯或二甲苯。
在本发明的再一个具体的实施例中，步骤B)中所述的3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基吡咯-2-羧酸酯与还原试剂的摩尔比为1.0∶1.1～1.5。
在本发明的还有一个具体的实施例中，步骤C)中所述的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇或叔戊醇。
在本发明的更而一个具体的实施例中，步骤C)中所述的3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基吡咯-2-甲醛、双氧水的摩尔比为1.0∶10.0～100.0。
在本发明的进而一个具体的实施例中，步骤D)中所述的1-卤丙烷为1-氯丙烷、1-溴丙烷或1-碘丙烷；所述的烃类磺酸丙酯衍生物为甲磺酸丙酯、三氟甲磺酸丙酯或对甲苯磺酸丙酯；所述的碱试剂为氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、异丙醇钠、叔戊醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠；所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、乙腈或N-甲基吡咯烷酮。
在本发明的又更而一个具体的实施例中，步骤D)中所述的3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基-3-吡咯烷-2-酮、1-卤丙烷或烃类磺酸丙酯衍生物以及碱试剂的摩尔比为1.0∶1.1～1.5∶1.5～2.0。
在本发明的又进而一个具体的实施例中，步骤A)中所述的缩合环化反应的温度为20～35℃，缩合环合反应的时间为12～24h；步骤B)中所述的还原反应的时间为2～6h；步骤C)中所述的氧化反应的温度为20～40℃，反应时间为24～72h；步骤D)中所述的取代反应的温度为50～100℃，反应时间为12～24h。
本发明提供的技术方案具有以下有益效果：其一，相对于已有技术，显著简化和优化了反应步骤并且工艺操作简单，有助于降低成本；其二，反应的杂质少、可控，无污染物产生，能体现绿色环保效果；其三，起始原料和所用的试剂易得，可以大量生产来满足原料药的使用需求，适用于工业化生产。
具体实施方式
以下结合数个实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。其中起始原料(E)-1-对甲磺酰基苯基-1-硝基-2-对甲苯基乙烯可通过由4-硝基甲基-1-甲磺酰基苯和对甲基苯甲醛的缩合反应制备得到，参见文献《Tetrahedron Vol.46,No.21,pp.7587-7598,1990》的相关制备方法。
下面的实施例1至3的艾瑞昔布的合成方法的路线为：
式中，R为Me或Et；X为Cl、Br、I、
实施例1：
A)合成3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基吡咯-2-羧酸甲酯：
(E)-1-对甲磺酰基苯基-1-硝基-2-对甲苯基乙烯(21.0g)溶于异丙醇(300mL)，加入氢氧化钠(4.0g)，搅拌并冰浴冷却至5～10℃，滴加异氰基乙酸甲酯(7.2g)的异丙醇(12mL)溶液，升至30℃反应18h至反应完全，经后处理后，所得粗品用乙醇重结晶，得3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基吡咯-2-羧酸甲酯，类白色固体23.2g，收率95％。
B)合成3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基吡咯-2-甲醛：
3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基吡咯-2-羧酸甲酯(23.0g)溶于二氯甲烷(350mL)，冷却至-78℃，滴加双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(13.8g)的正己烷溶液，保温反应2h至反应完全，低温下滴加稀盐酸淬灭反应液，升至室温，经后处理，所得粗品用乙醇重结晶，得3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基吡咯-2-甲醛，类白色固体17.5g，收率83％。
C)合成3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基-3-吡咯烷-2-酮：
3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基吡咯-2-甲醛(17.0g)溶于甲醇(300mL)，滴加双氧水(0.50mol)，40℃反应24h至反应完全，经后处理后，所得粗品用乙醇重结晶，得3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基-3-吡咯烷-2-酮，类白色固体14.9g，收率91％。
D)合成艾瑞昔布：
3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基-3-吡咯烷-2-酮(14.5g)溶于甲基叔丁基醚(250mL)，加入叔丁醇钾(7.5g)，混合物回流1h，降至室温，滴加三氟甲磺酸丙酯(9.4g)，升至50℃反应24h至反应完全，经后处理后，所得粗品用乙醇和异丙醇混合溶剂重结晶，得艾瑞昔布，类白色固体14.7g，收率90％。
实施例2：
A)合成3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基吡咯-2-羧酸乙酯：
(E)-1-对甲磺酰基苯基-1-硝基-2-对甲苯基乙烯(12.0g)溶于四氢呋喃(180mL)，加入碳酸钾(9.4g)，搅拌并冰浴冷却至5～10℃，滴加异氰基乙酸乙酯(5.6g)的四氢呋喃(10mL)溶液，升至35℃反应12h至反应完全，经后处理后，所得粗品用乙醇重结晶，得3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基吡咯-2-羧酸乙酯，类白色固体13.5g，收率93％。
B)合成3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基吡咯-2-甲醛：
3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基吡咯-2-羧酸乙酯(13.0g)溶于甲苯(180mL)，冷却至-78℃，滴加二异丁基氢化铝(6.3g)的正己烷溶液，保温反应4h至反应完全，低温下滴加稀盐酸淬灭反应液，升至室温，经后处理，所得粗品用乙醇重结晶，得3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基吡咯-2-甲醛，类白色固体9.2g，收率80％。
C)合成3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基-3-吡咯烷-2-酮：
3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基吡咯-2-甲醛(9.0g)溶于乙醇(150mL)，滴加双氧水(1.33mol)，30℃反应40h至反应完全，经后处理后，所得粗品用乙醇重结晶，得3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基-3-吡咯烷-2-酮，类白色固体8.5g，收率98％。
D)合成艾瑞昔布：
3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基-3-吡咯烷-2-酮(8.0g)溶于四氢呋喃(150mL)，加入碳酸铯(14.3g)，混合物回流1h，降至室温，滴加1-碘丙烷(5.4g)，升至80℃反应16h至反应完全，经后处理后，所得粗品用乙醇和异丙醇混合溶剂重结晶，得艾瑞昔布，类白色固体7.9g，收率88％。
实施例3：
A)合成3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基吡咯-2-羧酸甲酯：
(E)-1-对甲磺酰基苯基-1-硝基-2-对甲苯基乙烯(5.6g)溶于甲醇(100mL)，加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(5.4g)，搅拌并冰浴冷却至5～10℃，滴加异氰基乙酸甲酯(2.6g)的甲醇(6mL)溶液，升至20℃反应24h至反应完全，经后处理后，所得粗品用乙醇重结晶，得3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基吡咯-2-羧酸甲酯，类白色固体6.3g，收率96％。
B)合成3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基吡咯-2-甲醛：
3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基吡咯-2-羧酸甲酯(6.2g)溶于氯仿(100mL)，冷却至-78℃，滴加二异丁基氢化铝(3.6g)的正己烷溶液，保温反应6h至反应完全，低温下滴加稀盐酸淬灭反应液，升至室温，经后处理，所得粗品用乙醇重结晶，得3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基吡咯-2-甲醛，类白色固体4.4g，收率78％。
C)合成3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基-3-吡咯烷-2-酮：
3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基吡咯-2-甲醛(4.0g)溶于异丙醇(80mL)，滴加双氧水(1.17mol)，20℃反应72h至反应完全，经后处理后，所得粗品用乙醇重结晶，得3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基-3-吡咯烷-2-酮，类白色固体3.7g，收率97％。
D)合成艾瑞昔布：
3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基-3-吡咯烷-2-酮(3.2g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)，加入氢氧化钠(0.8g)，混合物回流1h，降至室温，滴加甲磺酸丙酯(2.0g)，升至100℃反应12h至反应完全，经后处理后，所得粗品用乙醇和异丙醇混合溶剂重结晶，得艾瑞昔布，类白色固体3.1g，收率87％。
Claims (9)
1.一种艾瑞昔布的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
A）合成3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基吡咯-2-羧酸酯：将(E)-1-对甲磺酰基苯基-1-硝基-2-对甲苯基乙烯与异氰基乙酸酯在碱试剂和溶剂的体系中进行缩合环化反应，得到3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基吡咯-2-羧酸酯，所述的碱试剂为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、异丙醇钠、叔戊醇钾或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，所述的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、叔戊醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚或甲苯；
B）合成3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基吡咯-2-甲醛：将由步骤A）得到的3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基吡咯-2-羧酸酯在还原试剂和溶剂的体系中，于-78℃下进行还原反应，得到3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基吡咯-2-甲醛，所述的还原试剂为二异丁基氢化铝或双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠，所述的溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、甲苯或二甲苯；
C）合成3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基-3-吡咯烷-2-酮：将由步骤B）得到的3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基吡咯-2-甲醛在双氧水和溶剂的体系中进行氧化反应，得到3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基-3-吡咯烷-2-酮，所述的溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇或叔戊醇；
D）合成艾瑞昔布：将由步骤C）得到的3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基-3-吡咯烷-2-酮与1-卤丙烷或烃类磺酸丙酯衍生物在碱试剂和溶剂的体系中进行取代反应，得到艾瑞昔布，所述的碱试剂为氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、异丙醇钠、叔戊醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠，所述的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、乙腈或N-甲基吡咯烷酮。
2.根据权利要求1所述的一种艾瑞昔布的合成方法，其特征在于步骤A）中所述的异氰基乙酸酯为异氰基乙酸甲酯或异氰基乙酸乙酯；所述的3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基吡咯-2-羧酸酯为3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基吡咯-2-羧酸甲酯或3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基吡咯-2-羧酸乙酯。
3.根据权利要求1所述的一种艾瑞昔布的合成方法，其特征在于步骤A）中所述的(E)-1-对甲磺酰基苯基-1-硝基-2-对甲苯基乙烯、异氰基乙酸酯以及碱试剂的摩尔比为1.0∶1.1~1.5∶1.5~2.0。
4.根据权利要求1所述的一种艾瑞昔布的合成方法，其特征在于步骤B）中所述的3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基吡咯-2-羧酸酯为3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基吡咯-2-羧酸甲酯或3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基吡咯-2-羧酸乙酯。
5.根据权利要求1所述的一种艾瑞昔布的合成方法，其特征在于步骤B）中所述的3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基吡咯-2-羧酸酯与还原试剂的摩尔比为1.0∶1.1~1.5。
6.根据权利要求1所述的一种艾瑞昔布的合成方法，其特征在于步骤C）中所述的3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基吡咯-2-甲醛、双氧水的摩尔比为1.0∶10.0~100.0。
7.根据权利要求1所述的一种艾瑞昔布的合成方法，其特征在于步骤D）中所述的1-卤丙烷为1-氯丙烷、1-溴丙烷或1-碘丙烷；所述的烃类磺酸丙酯衍生物为甲磺酸丙酯、三氟甲磺酸丙酯或对甲苯磺酸丙酯。
8.根据权利要求1所述的一种艾瑞昔布的合成方法，其特征在于步骤D）中所述的3-对甲基苯基-4-对甲磺酰基苯基-3-吡咯烷-2-酮、1-卤丙烷或烃类磺酸丙酯衍生物以及碱试剂的摩尔比为1.0∶1.1~1.5∶1.5~2.0。
9.根据权利要求1所述的一种艾瑞昔布的合成方法，其特征在于步骤A）中所述的缩合环化反应的温度为20~35℃，缩合环合反应的时间为12~24h；步骤B）中所述的还原反应的时间为2~6h；步骤C）中所述的氧化反应的温度为20~40℃，反应时间为24~72h；步骤D）中所述的取代反应的温度为50~100℃，反应时间为12~24h。
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| CN107586268A (zh) * | 2016-07-07 | 2018-01-16 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种艾瑞昔布及其中间体的制备方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| "Regiocontrolled Synthesis of Pyrrole-2-carboxaldehydes and 3-Pyrrolin-2-ones from Pyrrole Weinreb Amides";Aaron, et al.;《Journal of Organic Chemistry》;20060726;第37卷(第52期);6678-6681 * |
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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