CN103408542B

CN103408542B - 一种高纯度的达沙替尼无水物的制备方法

Info

Publication number: CN103408542B
Application number: CN201310352307.3A
Authority: CN
Inventors: 刘永东; 车晓明; 闵涛; 张峰; 薛峪泉
Original assignee: NANJING YOKO BIO-MEDICAL RESEARCH Co Ltd
Current assignee: NANJING YOKO BIO-MEDICAL RESEARCH Co Ltd
Priority date: 2013-08-13
Filing date: 2013-08-13
Publication date: 2016-06-29
Anticipated expiration: 2033-08-13
Also published as: CN103408542A

Abstract

本发明涉及达沙替尼的合成领域，尤其涉及一种高纯度的达沙替尼无水物的制备方法，包括：将N-（2-氯-6-甲基苯基）-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺和N-羟乙基哌嗪在优化的反应条件下制得达沙替尼粗品，以及将达沙替尼粗品精制成高纯度的达沙替尼无水物。本发明技术方案反应条件温和，简单可行，生产成本低廉，对环境友好，适合工业化生产。

Description

一种高纯度的达沙替尼无水物的制备方法

技术领域

本发明涉及达沙替尼的合成领域，尤其是涉及到一种高纯度的达沙替尼无水物的制备方法。

背景技术

达沙替尼（BMS-354825，Dasatinib）是百时美施贵宝公司研发的一种酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗伊马替尼（Imatinib）治疗后期的慢性粒细胞性白血病（ChronicMyelogenousLeukemia，CML）以及费城染色体呈阳性的急性髓性白血病。该药也被证明可治疗许多其他类型的癌症，包括加速期的***癌。

百时美施贵宝在专利CN1348370A中披露化学名为N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-[[6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基]氨基]-1,3-噻唑-5-甲酰胺的结构（如下所示）及其加成盐和制备方法。专利CN102838595A披露了一种达沙替尼的制备方法，以2-氨基-N-（2-氯-6-甲基苯基）-5-噻唑甲酰胺作为起始原料制得达沙替尼，但未涉及达沙替尼的精制工艺。

专利CN200580011916.6记载了达沙替尼一水合物的一种晶态形式，以及两种溶剂合物晶态，并披露相应制备方法。CN201019026056.3和CN200910196987.8分别记载了达沙替尼多晶型I和II，其中I为一水合物，II为二氯甲烷溶剂合物，III为异丙醚溶剂合物，IV为N，N-二甲基甲酰胺溶剂合物，并含有相应制备方法。但是上述方法获得的多晶型物制备方法存在以下缺陷：（1）达沙替尼在水和醇等有机溶剂中溶解度不大，即使加热条件下也需要使用大量溶剂，收率较低，工业上难以实现；（2）大多数教导制备方法无法在晶型制备中降低产品的有关物质，单个杂质很难达到0.1%以下。

相对于达沙替尼一水合物和溶剂合物，达沙替尼无水物的制备报道较少。专利CN102838594A披露了一种达沙替尼的制备和精制方法，将中间体N-（2-氯-6-甲基苯基）-2-[（6-氯-2-甲基-4-嘧啶基）氨基]-5-噻唑甲酰胺在强极性溶剂中与N-羟乙基哌嗪发生均相亲核取代反应。同时还披露达沙替尼的精制工艺，即主要采用95%乙醇和水的混合溶剂加热溶解，冷却析晶得无水达沙替尼。据称该精制工艺收率为74.0%，产物纯度为99.98%。由于其优选溶剂为二甲基亚砜（DMSO），体积大约为原料重量的3倍量，使得起始反应液浓度很大，加上DMSO本身粘度大，致使搅拌困难，反应效率不高。此外，DMSO具有特殊的物理化学性质：沸点高，粘度大，稳定性差，除尽很困难，即使水洗也要多次洗涤，易造成产物损失。该专利方法选择在80℃左右温度进行反应，使得DMSO在加热条件下，由于对碱稳定性不够，易产生自身歧化反应。如果闻到恶臭味就说明产生了歧化反应或分解反应。再者，该方法的后处理是在冷却条件下加入粘度同样较大的异丙醇，两者相混，使得对待反应体系中的析出产物难以抽滤或离心，操作困难。该精制方法还需要使用鼓风干燥，粉碎过筛，以及高温干燥等繁琐步骤。尤其是粉碎过筛此步操作容易产生大量粉尘，增加产品损耗，且对操作人员易造成粉尘吸入危害。

本发明的目的是提供一种高纯度的达沙替尼无水物制备方法，特别是在以中间体N-（2-氯-6-甲基苯基）-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺（式I化合物）与N-羟乙基哌嗪发生亲核取代反应制备达沙替尼的过程中，通过对反应溶剂和析晶溶剂的配比和选择，以及无水物精制步骤等诸多环节进行优化改进，解决了现有技术在制备无水物过程中的诸如（1）反应溶剂和析晶溶剂粘度过大，操作困难；（2）需要粉碎过筛，对设备要求高，产品损失；（3）高温烘干容易氧化变质等突出的问题。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种高纯度的达沙替尼无水物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

（1）将N-（2-氯-6-甲基苯基）-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺（式I化合物），悬浮于DMF和N-甲基吡咯烷酮混合溶剂，加入碘化钾催化剂，再加入碳酸钾或碳酸钠或三乙胺中的一种，升温至60-65℃，搅拌0.5h；

（2）缓慢滴加N-羟乙基哌嗪（式II化合物）的DMF溶液，1h滴完，保温反应6-7.5h，HPLC高效液相法检测反应进程；

（3）反应完毕，趁热过滤反应液，降温至40-45℃；

（4）向反应液中加入乙醇/水(2：1，v/v)混合溶剂，降温至5-10℃，搅拌析晶2h；

（5）抽滤所得固体，滤饼用乙醇/水(2：1，v/v)混合溶剂洗涤，抽滤至干，得到达沙替尼含水粗品；

（6）将达沙替尼含水粗品精制为高纯度的达沙替尼无水物。

进一步地，步骤（1）中碘化钾与式I化合物的摩尔比为0.1:1，步骤（2）中N-羟乙基哌嗪与式I化合物的摩尔比为2:1。

进一步地，步骤（1）中DMF体积是式I化合物重量的3-4倍（v/w，单位L/Kg），N-甲基吡咯烷酮体积是式I化合物重量的1倍（v/w，单位L/Kg）。

进一步地，步骤（1）中碳酸钾或碳酸钠或三乙胺与式I化合物的摩尔比为1.1-1.3：1。

优选地，所述碳酸钾与式I化合物的摩尔比为1.1：1，碳酸钠与式I化合物的摩尔比为1.2：1，三乙胺与式I化合物的摩尔比为1.3：1。

进一步地，步骤（4）中乙醇/水(2：1，v/v)混合溶剂体积是步骤（1）中DMF和N-甲基吡咯烷酮混合溶剂体积的1-1.5倍。

更进一步地，该方法还包括如下精制步骤：

（a）将达沙替尼含水粗品悬浮于其重量5倍量（v/w，单位L/Kg）体积的无水乙醇中，60-65℃保温搅拌0.5h，再加入粗品重量2倍量（v/w，单位L/Kg）体积的DMF，升温至75-80℃，搅拌溶解；

（b）将该溶液进行常压蒸馏，当回收到的溶剂体积达到粗品重量的0.7-0.8倍（v/w，单位L/Kg）体积时，停止蒸馏，趁热过滤该溶液；

（c）滤液降温至40-45℃，加入甲基叔丁基醚或者异丙醚，继续降温至5-10℃，搅拌析晶2h；

（d）用步骤（3）所用溶剂洗涤滤饼，55-60℃真空干燥8-10h，得到高纯度的达沙替尼无水物。

优选地，步骤（c）中所述甲基叔丁基醚或异丙醚的体积是粗品重量的3-4倍（v/w，单位L/Kg）。

本发明技术方案针对现有技术制备达沙替尼无水物过程中的缺陷，通过以下几方面的优化改进，取得了有益的技术效果：

（1）溶剂优化：现有技术中普遍使用DMSO作为加热反应溶剂，不仅粘度大，搅拌困难，而且在碱性加热条件下容易发生副反应，产生恶臭气味，洗涤难以去除，反复洗涤后产品损失大。由于中间体式I化合物极性很大，在一般醇类溶剂中溶解度较小，庞大溶剂体积的使用不适于工业化生产。发明人在优化过程中出乎预料地发现，在原料重量3倍量体积的DMF和1倍量体积的N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂对原料的溶解度较好，且溶液粘度相比DMSO降低很多，搅拌顺畅。另外，N-甲基吡咯烷酮是一种选择性强和稳定性好的极性非质子传递溶剂，具有毒性低、沸点高、溶解力强、不易燃、可生物降解、可回收利用、使用安全等优点。因此，通过改进可以达到降低生产成本，减少溶剂耗量，减轻对仪器设备的负荷，提高反应效率，方便实验后处理等功能。

（2）催化剂使用：反应过程中加入碘化钾催化剂，大大加快反应进程。

（3）碱的使用：用便宜易得的碳酸钾或碳酸钠或三乙胺，代替了现有技术中使用最多的价格贵的二异丙基乙胺（DIPEA）。

（4）析晶溶剂：改进了反应结束后加入的析晶溶剂，不仅无需其它繁琐操作，直接析晶得到粗品固体，而且由于采用了醇和水的适当比例，使得沉淀的粗品纯度很高（99.4-99.6%，单杂小于0.1%），无机杂质和有机杂质较少。

（5）蒸馏除水（乙醇带水）：针对粗品包含水分，达沙替尼也较容易结晶成一水合物的问题，本技术方案用适当溶剂加热溶解后，进行乙醇带水的蒸馏，避免了真空干燥时的高温脱水条件，提高了产品稳定性。

（6）补加醚类：在除水后的滤液中加入甲基叔丁基醚或异丙醚，提高了精制品的收率，且由于降温速度较快，析晶粉末细，再用醚类洗涤滤饼后，可在相对较低的温度下烘干，得到高纯度的达沙替尼无水物，纯度在99.8%以上。

附图说明

图1达沙替尼无水物的液相图谱（HPLC纯度）；

图2达沙替尼无水物的核磁氢谱；

图3达沙替尼无水物的核磁碳谱；

图4达沙替尼无水物的DSC图谱；

图5达沙替尼无水的物TG图谱；

图6达沙替尼无水物的X－射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

下面结合具体的实施例对本发明技术方案作进一步的说明。

实施例1

将N-（2-氯-6-甲基苯基）-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺（式I化合物，1Kg，2.54mol）悬浮于3LN，N-二甲基甲酰胺（DMF）和1LN-甲基吡咯烷酮的混合溶剂中，加入碘化钾(42g，0.254mol，式I化合物0.1倍摩尔量)，碳酸钾(385g，2.79mol，式I化合物1.1倍摩尔量)，升温至60-65℃，搅拌0.5h。缓慢滴加N-羟乙基哌嗪（式II化合物，660g，5.08mol，式I化合物2倍摩尔量）的DMF溶液约700mL，1h滴完，氮气保护下，保温反应约6h后HPLC法检测反应完全，趁热过滤反应液，降温至40-45℃。向反应后的溶液中加入乙醇/水(2：1，v/v)混合溶剂4L，降温至5-10℃，搅拌析晶2h。抽滤所得固体，滤饼用乙醇/水(2：1，v/v)混合溶剂洗涤，抽滤至干，得到达沙替尼含水粗品约930g，纯度99.5%，粗品收率75%。

将达沙替尼含水粗品悬浮于其重量5倍量（v/w，单位L/Kg）体积的无水乙醇4.6L中，60-65℃保温搅拌0.5h，再加入粗品重量2倍量（v/w，单位L/Kg）的DMF1.8L，升温至75-80℃，搅拌溶解，保温常压蒸馏，当回收到的溶剂体积达到粗品重量的0.7-0.8倍（v/w，单位L/Kg），即约0.7L时，停止蒸馏，趁热过滤该溶液，滤液降温至40-45℃，加入甲基叔丁基醚（粗品重量的4倍量）3.8L，降温至5-10℃（0.5h之内达到所需温度），搅拌析晶2h。用甲基叔丁基醚洗涤滤饼，55-60℃真空干燥8-10h，得到高纯度的达沙替尼无水物约688g，精制收率74%，总收率56%，纯度99.9%以上。

实施例2

将N-（2-氯-6-甲基苯基）-2-[(6-氯-2-甲基-4-吡啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺（式I化合物，2Kg，5.08mol）悬浮于8LDMF和2LN-甲基吡咯烷酮混合溶剂，加入碘化钾(84g，0.508mol，式I化合物0.1倍摩尔量)，碳酸钾(771g，5.58mol，式I化合物1.1倍摩尔量)，升温至60-65℃，继续搅拌0.5h。缓慢滴加N-羟乙基哌嗪（式II化合物，1.32Kg，10.16mol，式I化合物2倍摩尔量）的DMF溶液约1.4L，1h滴完，氮气保护下，保温反应约6h后HPLC法检测反应完全，趁热过滤反应液，降温至40-45℃。向反应后溶液中加入乙醇/水(2：1，v/v)混合溶剂15L，降温至5-10℃，搅拌析晶2h。抽滤所得固体，滤饼用乙醇/水(2：1，v/v)混合溶剂洗涤，抽滤至干，得到达沙替尼含水粗品约1.8Kg，纯度99.6%，粗品收率73%。

将达沙替尼含水粗品悬浮于其重量5倍量（v/w,单位L/Kg）体积的无水乙醇9L中，60-65℃保温搅拌0.5h，再加入粗品重量2倍量（v/w,单位L/Kg）的DMF3.6L，升温至75-80℃，搅拌溶解。常压蒸馏，当回收到的溶剂体积达到粗品重量的0.7-0.8倍（v/w,单位L/Kg），即约1.3L时，停止蒸馏，趁热过滤该溶液。滤液降温至40-45℃，加入异丙醚（粗品重量的3倍量）5.4L，降温至5-10℃（0.5h之内达到所需温度），搅拌析晶2h。用异丙醚洗涤滤饼，55-60℃真空干燥8-10h，得到高纯度的达沙替尼无水物约1.29Kg，精制收率72%，总收率52%，纯度99.9%以上。

实施例3

将N-（2-氯-6-甲基苯基）-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺（式I化合物，1.5Kg，3.81mol）悬浮于4.5LDMF和1.5LN-甲基吡咯烷酮的混合溶剂，加入碘化钾(62.8g，0.381mol，式I化合物0.1倍摩尔量)，碳酸钠(480g，4.57mol，式I化合物1.2倍摩尔量)，升温至60-65℃，搅拌0.5h。缓慢滴加N-羟乙基哌嗪（式II化合物，990g，7.62mol,式I化合物2倍摩尔量）的DMF溶液约1L，1h滴完，氮气保护下，保温反应约7h后HPLC法检测反应完全，趁热过滤反应液，降温至40-45℃。向反应后溶液中加入乙醇/水(2：1，v/v)混合溶剂6L，降温至5-10℃，搅拌析晶2h。抽滤所得固体，滤饼用乙醇/水(2：1，v/v)混合溶剂洗涤，抽滤至干，得到达沙替尼含水粗品约1.37Kg，纯度99.4%，粗品收率74%。

将达沙替尼含水粗品悬浮于其重量5倍量（v/w，单位L/Kg）体积的无水乙醇6.8L中，60-65℃保温搅拌0.5h，再加入粗品重量2倍量（v/w，单位L/Kg）的DMF2.7L，升温至75-80℃，搅拌溶解。常压蒸馏，当回收到的溶剂体积达到粗品重量的0.7-0.8倍（v/w,单位L/Kg），即约1L时，停止蒸馏，趁热过滤该溶液。滤液降温至40-45℃，加入甲基叔丁基醚（粗品重量的4倍量）5.5L，降温至5-10℃（0.5h之内达到所需温度），搅拌析晶2h。用甲基叔丁基醚洗涤滤饼，55-60℃真空干燥8-10h，得到高纯度的达沙替尼无水物约1Kg，精制收率73%，总收率54%，纯度99.8%。

实施例4

将N-（2-氯-6-甲基苯基）-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺（式I化合物，1.8Kg，4.57mol）悬浮于7.2LDMF和1.8LN-甲基吡咯烷酮混合溶剂，加入碘化钾(75.4g，0.457mol，式I化合物0.1倍摩尔量)，碳酸钠(575g，5.48mol，式I化合物1.2倍摩尔量)，升温至60-65℃，搅拌0.5h。缓慢滴加N-羟乙基哌嗪（式II化合物，1.18Kg，9.14mol，式I化合物2倍摩尔量）的DMF溶液约1.2L，1h滴完，氮气保护下，保温反应约7h后HPLC法检测反应完全，趁热过滤反应液，降温至40-45℃。向反应后溶液中加入乙醇/水(2：1，v/v)混合溶剂13.5L，降温至5-10℃，搅拌析晶2h。抽滤所得固体，滤饼用乙醇/水(2：1，v/v)混合溶剂洗涤，抽滤至干，得到达沙替尼含水粗品约1.6Kg，纯度99.5%，粗品收率72%。

将达沙替尼含水粗品悬浮于其重量5倍量（v/w，单位L/Kg）体积的无水乙醇8L中，60-65℃保温搅拌0.5h，再加入粗品重量2倍量（v/w，单位L/Kg）的DMF3.2L，升温至75-80℃，搅拌溶解。常压蒸馏，当回收到的溶剂体积达到粗品重量的0.7-0.8倍（v/w，单位L/Kg），即约1.1L时，停止蒸馏，趁热过滤该溶液。滤液降温至40-45℃，加入异丙醚（粗品重量的4倍量）6.4L，降温至5-10℃（0.5h之内达到所需温度），搅拌析晶2h。用异丙醚洗涤滤饼，55-60℃真空干燥8-10h，得到高纯度的达沙替尼无水物约1.16Kg，精制收率73%，总收率53%，纯度99.9%。

实施例5

将N-（2-氯-6-甲基苯基）-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺（式I化合物，1Kg，2.54mol）悬浮于3LDMF和1LN-甲基吡咯烷酮的混合溶剂，加入碘化钾(42g，0.254mol，式I化合物0.1倍摩尔量)，三乙胺(333g，3.3mol，式I化合物1.3倍摩尔量)，升温至60-65℃，搅拌0.5h。缓慢滴加N-羟乙基哌嗪（式II化合物，660g，5.08mol，式I化合物2倍摩尔量）的DMF溶液约700mL，1h滴完。滴加完毕，氮气保护下，保温反应7.5h后HPLC法检测反应完全，趁热过滤反应液，降温至40-45℃。向反应后溶液中加入乙醇/水(2：1，v/v)混合溶剂4L，降温至5-10℃，搅拌析晶2h。抽滤所得固体，滤饼用乙醇/水(2：1，v/v)混合溶剂洗涤，抽滤至干，得到达沙替尼含水粗品约905g，纯度99.5%，粗品收率73%。

将达沙替尼含水粗品悬浮于其重量5倍量（v/w，单位L/Kg）体积的无水乙醇4.5L中，60-65℃保温搅拌0.5h，再加入粗品重量2倍量（v/w，单位L/Kg）的DMF1.8L，升温至75-80℃，搅拌溶解。常压蒸馏，当回收到的溶剂体积达到粗品重量的0.7-0.8倍（v/w,单位L/Kg），即约0.6L时，停止蒸馏，趁热过滤该溶液。滤液降温至40-45℃，加入甲基叔丁基醚（粗品重量的3倍量）2.8L，降温至5-10℃（0.5h之内达到所需温度），搅拌析晶2h。用甲基叔丁基醚洗涤滤饼，55-60℃真空干燥8-10h，得到高纯度的达沙替尼无水物约669g，精制收率74%，总收率54%，纯度99.8%。

实施例6

将N-（2-氯-6-甲基苯基）-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺（式I化合物，1.8Kg，4.57mol）悬浮于7.2LDMF和1.8LN-甲基吡咯烷酮混合溶剂，加入碘化钾(75.4g，0.457mol，式I化合物0.1倍摩尔量)，三乙胺(600g，5.94mol，式I化合物1.3倍摩尔量)，升温至60-65℃，搅拌0.5h。缓慢滴加N-羟乙基哌嗪（式II化合物，1188g，9.14mol，式I化合物2倍摩尔量）的DMF溶液约1.2L，1h滴完，氮气保护下，保温反应约7.5-8h后HPLC法检测反应完全，趁热过滤反应液，降温至40-45℃。向反应后溶液中加入乙醇/水(2：1，v/v)混合溶剂13.5L，降温至5-10℃，搅拌析晶2h。抽滤所得固体，滤饼用乙醇/水(2：1，v/v)混合溶剂洗涤，抽滤至干，得到达沙替尼含水粗品约1.58Kg，纯度99.4%，粗品收率71%。

将达沙替尼含水粗品悬浮于其重量5倍量（v/w，单位L/Kg）体积的无水乙醇8L中，60-65℃保温搅拌0.5h，再加入粗品重量2倍量（v/w，单位L/Kg）的DMF3.2L，升温至75-80℃，搅拌溶解。常压蒸馏，当回收到的溶剂体积达到粗品重量的0.7-0.8倍（v/w，单位L/Kg），即约1.1L时，停止蒸馏，趁热过滤该溶液。滤液降温至40-45℃，加入异丙醚（粗品重量的4倍量）6.4L，降温至5-10℃（0.5h之内达到所需温度），搅拌析晶2h。用异丙醚洗涤滤饼，55-60℃真空干燥8-10h，得到高纯度的达沙替尼无水物约1.2Kg，精制收率76%，总收率54%，纯度99.8%。

实施例7对比实施例：DMSO溶剂

将N-（2-氯-6-甲基苯基）-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺（式I化合物，500g，1.26mol）悬浮于DMSO约2.0L（粗品重量4倍量），加入碳酸钾（191g，1.386mol，式I化合物1.1倍摩尔量），升温至60-65℃，搅拌0.5h。缓慢滴加N-羟乙基哌嗪（式II化合物327g，2.52mol，式I化合物2倍摩尔量）的约350mLDMF溶液，1h滴完，保温反应约9.5h后HPLC法检测反应完全，趁热过滤反应液（滤液粘稠，过滤较为困难，速度慢，气味恶臭难闻），将所得滤液降温至40-45℃。向反应后溶液中加入乙醇/水(2：1，v/v)混合溶剂4L，降温至5-10℃，搅拌析晶5-6h（由于滤液粘稠，析晶速度减缓）。抽滤所得固体，滤饼用乙醇/水(2：1，v/v)混合溶剂洗涤，抽滤至干，得到达沙替尼含水粗品约372g，纯度99.3%，粗品收率60%。

粗品将达沙替尼含水粗品悬浮于其重量5倍量（v/w，单位L/Kg）体积的无水乙醇1.8L中，60-65℃保温搅拌0.5h，再加入粗品重量2倍量（v/w，单位L/Kg）的DMF0.65L，升温至75-80℃，搅拌溶解。常压蒸馏，当回收到的溶剂体积达到粗品重量的0.7-0.8倍（v/w，单位L/Kg），即约260mL时停止蒸馏，趁热过滤该溶液。滤液降温至40-45℃，加入甲基叔丁基醚1.4L，降温至5-10℃（0.5h之内达到所需温度），搅拌析晶2h。用甲基叔丁基醚洗涤滤饼，55-60℃真空干燥8-10h，得到高纯度的达沙替尼无水物260g，精制收率70%，总收率42%，纯度99.5%。

实施例8对比实施例：采用碳酸钾为缚酸剂，不加碘化钾

将N-（2-氯-6-甲基苯基）-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺（式I化合物，1Kg，2.54mol）悬浮于3LDMF和1LN-甲基吡咯烷酮混合溶剂（不使用碘化钾催化剂），碳酸钾(385g，2.79mol，式I化合物1.1倍摩尔量)，升温至60-65℃，搅拌0.5h。缓慢滴加N-羟乙基哌嗪（式II化合物,660g,5.08mol,式I化合物2倍摩尔量）的DMF溶液约700mL，1h滴完，氮气保护下，保温反应8h后HPLC法检测才反应完全，后面步骤同实施例1。粗品收率70%，精制收率74%，总收率51%，纯度99.5%。

实施例9对比实施例：采用碳酸钠为缚酸剂，不加碘化钾

将N-（2-氯-6-甲基苯基）-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰胺（式I化合物，1.5Kg，3.81mol）悬浮于4.5LDMF和1.5LN-甲基吡咯烷酮混合溶剂，碳酸钠(480g，4.57mol，式I化合物1.2倍摩尔量)，升温至60-65℃后，搅拌0.5h。缓慢滴加N-羟乙基哌嗪（式II化合物，990g，7.62mol，式I化合物2倍摩尔量）的DMF溶液约1.1L，1h滴完，氮气保护下，保温反应约8h后HPLC法才检测反应完全，后面步骤同实施例3。粗品收率72%，精制收率73%，总收率52%，纯度99.6%。

实施例10

HPLC检测方法：采用C18色谱柱，以流动相A0.05mol/L醋酸铵溶液（pH5.25），流动相B甲醇，流动相C乙腈进行梯度洗脱，流速为1.0ml/min，检测波长为320nm，柱温为35℃。

元素分析：ElementaVarioELIII型元素分析仪，氯元素分析依据中国药典二部附录VIIC氧瓶燃烧法。结果：理论值C54.15%，H5.37%，N20.09%，Cl7.26%；实测值C53.97%，H5.24%，N20.01%，Cl7.50%。

红外光谱IR：3397.6，3200.0，3060.0，2950.4,2887.4,1621，1577.9，1509.1，1415.2。

核磁氢谱¹H-NMR：δppm2.2535（s，3H）；2.4186（s，3H）；2.4400-2.4523（t，2H）；2.5031-2.5137（m，4H）；3.5212-3.5639（m，6H）；4.4073-4.4265（t，1H）；6.0678（s，1H）；7.2436-7.3009（m，2H）；7.3940-7.4094（m，1H）；8.2305（s，1H）；9.8551（s，1H）；11.4315（s，1H）。（如图2）

核磁碳谱¹³C-NMR18.21，25.49，43.57，52.69，58.47，60.13，82.57，125.63，126.92，128.06，128.93，132.39，133.48，138.75，140.76，156.89，159.86，162.35，162.53，165.09。（如图3）

质谱m/z=488.2[M]，487.2[M-H]^-。

DSC测定结果如图4，TG测定结果图5。DSC和TG图显示，样品未见结晶水。

卡尔费休水分测定法测定含水量：0.32%-0.34%。

X-射线粉末衍射测定达沙替尼无水物晶型，PXRD特征峰如图6所示，为下列2θ值：6.825，11.067，12.344，13.156，13.703，15.654，16.720，17.194，18.453，19.250，20.213，21.029，21.811，22.000，24.322，24.750，27.744。

Claims

1.一种达沙替尼无水物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

(1)将N-（2-氯-6-甲基苯基）-2-[(6-氯-2-甲基-4-嘧啶基)氨基]-5-噻唑甲酰(式I化合物)投入DMF和N-甲基吡咯烷酮的混合溶剂中，加入碘化钾催化剂，再加入碳酸钾或碳酸钠或三乙胺中的一种，升温至60-65℃，搅拌0.5h；其中，碘化钾与式I化合物的摩尔比为0.1:1，以体积L/重量Kg计，DMF体积是式I化合物重量的3-4倍，N-甲基吡咯烷酮体积是式I化合物重量的1倍；碳酸钾与式I化合物的摩尔比为1.1：1，所述的碳酸钠与式I化合物的摩尔比为1.2：1，三乙胺与式I化合物的摩尔比为1.3：1；

（2）缓慢滴加N-羟乙基哌嗪（式II化合物）的DMF溶液，1h滴完，保温反应6-7.5h，HPLC高效液相法检测反应进程；其中，N-羟乙基哌嗪与式I化合物的摩尔比为2:1；

（3）反应完毕，趁热过滤反应液，降温至40-45℃；

（4）向反应液中加入体积比为2:1的乙醇/水混合溶剂，降温至5-10℃，搅拌析晶2h；其中，乙醇/水混合溶剂体积是步骤1中DMF和N-甲基吡咯烷酮混合溶剂体积的1-1.5倍；

（5）抽滤所得固体，滤饼用体积比为2:1的乙醇/水混合溶剂洗涤，抽滤至干，得到达沙替尼含水粗品；

（6）将达沙替尼含水粗品精制为达沙替尼无水物。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，该方法还包括如下精制步骤：

（a）以体积L/重量Kg计，将达沙替尼含水粗品悬浮于其重量5倍量体积的无水乙醇中，60-65℃保温搅拌0.5h，再加入粗品重量2倍量体积的DMF，升温至75-80℃，搅拌溶解；

（b）将该溶液进行常压蒸馏，以体积L/重量Kg计，当回收到溶剂的体积达到粗品重量的0.7-0.8倍量时，停止蒸馏，趁热过滤该溶液；

（c）滤液降温至40-45℃，加入甲基叔丁基醚或者异丙醚，继续降温至5-10℃，搅拌析晶2h；其中，甲基叔丁基醚或异丙醚的体积是步骤a中粗品重量的3-4倍，以体积L/重量Kg计；

（d）用步骤c所用醚类溶剂洗涤滤饼，55-60℃真空干燥8-10h，得到达沙替尼无水物。