TW201802074A - 可作為抗癌劑之經取代碳環核苷衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於以下通式化合物：

Description

可作為抗癌劑之經取代碳環核苷衍生物
本發明係關於可用於治療哺乳動物中異常細胞生長(諸如癌症)之新穎碳環核苷衍生物。本發明亦係關於使用此等化合物以治療哺乳動物(尤其人類)中異常細胞生長之方法及係關於作為抗癌劑之醫藥組合物。
精胺酸殘基之甲基化轉譯後修飾對許多關鍵細胞過程(包括染色質重塑；基因轉錄；蛋白轉譯；信號轉導；RNA拼接及細胞增殖)而言係重要的。精胺酸甲基化係藉由蛋白精胺酸甲基轉移酶(PRMT)酵素催化。總計存在九個PRMT成員及據報告八個對目標受質具有酶促活性。 酵素之蛋白精胺酸甲基轉移酶(PRMT)家族利用S-腺苷基甲硫胺酸(SAM)以將甲基轉移至目標蛋白上的精胺酸殘基。I型PRMT催化單甲基精胺酸及不對稱性二甲基精胺酸之形成，而II型PRMT催化單甲基精胺酸及對稱性二甲基精胺酸之形成。PRMT5係II型酵素，其兩次將甲基自SAM轉移至精胺酸之兩個w-胍基氮原子上，從而導致蛋白受質之w-NG、N’G二對稱性甲基化。 PRMT5蛋白係在細胞核及細胞質兩者中發現且具有多種蛋白受質，諸如組蛋白、轉錄因子及剪接體蛋白。PRMT5具有結合配體Mep50 (甲基小體蛋白50)且在多個蛋白複合體中起作用。PRMT5係通過組蛋白之甲基化而與涉及發育、細胞增殖及分化之染色質重塑複合體(SWI/SNF, NuRD)及表觀遺傳控制基因(包括腫瘤抑制基因)相關聯(Karkhanis, V.等人，Versatility of PRMT5 Induced Methylation in Growth Control and Development,Trends Biochem Sci 36(12) 633-641 (2011))。PRMT5亦通過與募集PRMT5以甲基化若干轉錄因子p53 (Jansson, M.等人，Arginine Methylation Regulates the p53 Response, Nat. Cell Biol. 10, 1431-1439 (2008))、E2F1 (Zheng, S.等人，Arginine Methylation-Dependent Reader-Writer Interplay Governs Growth Control by E2F-1, Mol Cell 52(1), 37-51 (2013))、HOXA9 (Bandyopadhyay, S.等人，HOXA9 Methylation by PRMT5 is Essential for Endothelial Cell Expression of Leukocyte Adhesion Molecules, Mol. Cell. Biol. 32(7):1202-1213 (2012))及NFkB (Wei, H.等人，PRMT5 dimethylates R30 of the p65 Subunit to Activate NFkB, PNAS 110(33), 13516-13521 (2013))之蛋白複合體結合來控制基因表現。在細胞質中，PRMT5具有一組不同之涉及其他細胞功能(包括RNA拼接(Sm蛋白)、高爾基體組裝(gm130)、核糖體生物合成(RPS10)、piRNA介導之基因沉默(Piwi蛋白)及EGFR傳訊(Karkhanis, 2011))之受質。 關於PRMT5之額外文獻包括：Aggarwal, P.等人，(2010) Nuclear Cyclin D1/CDK4 Kinase Regulates CUL4B Expression and Triggers Neoplastic Growth via Activation of the PRMT5 Methyltransferase, Cancer Cell 18: 329-340；Bao, X.等人，Overexpression of PRMT5 Promotes Tumor Cell Growth and is Associated with Poor Disease Prognosis in Epithelial Ovarian Cancer, J Histochem Cytochem 61: 206-217 (2013)；Cho E.等人，Arginine Methylation Controls Growth Regulation by E2F1, EMBO J. 31(7) 1785-1797 (2012)；Gu, Z.等人，Protein Arginine Methyltransferase 5 Functions in Opposite Ways in the Cytoplasm and Nucleus of Prostate Cancer Cells, PLoS One 7(8) e44033 (2012)；Gu, Z.等人，Protein Arginine Methyltransferase 5 is Essential for Growth of Lung Cancer Cells, Biochem J. 446: 235-241 (2012)；Kim, J.等人，Identification of Gastric Cancer Related Genes Using a cDNA Microarray Containing Novel Expressed Sequence Tags Expressed in Gastric Cancer Cells, Clin Cancer Res. 11(2) 473-482 (2005)；Nicholas, C.等人，PRMT5 is Upregulated in Malignant and Metastatic Melanoma and Regulates Expression of MITF and p27(Kip1), PLoS One 8(9) e74710 (2012)；Powers, M.等人，Protein Arginine Methyltransferase 5 Accelerates Tumor Growth by Arginine Methylation of the Tumor Suppressor Programmed Cell Death 4, Cancer Res. 71(16) 5579-5587 (2011)；Wang, L.等人，Protein Arginine Methyltransferase 5 Suppresses the Transcription of the RB Family of Tumor Suppressors in Leukemia and Lymphoma Cells, Mol. Cell Biol. 28(20), 6262-6277 (2008)。 PRMT5係於許多癌症中過表現及已在病患樣本及包括B細胞淋巴瘤及白血病(Wang, 2008)之細胞系及下列實體腫瘤中可見：胃(Kim 2005)、食道(Aggarwal, 2010)、***(Powers, 2011)、肺(Gu, 2012)、***(Gu, 2012)、黑色素瘤(Nicholas 2012)、結腸(Cho, 2012)及卵巢(Bao, 2013)。在此等癌症之多者中，PRMT5之過表現係與不良預後相關。PRMT5受質之異常精胺酸甲基化已與除癌症外之其他適應症諸如代謝失調症、炎性及自體免疫疾病及血紅蛋白病相關。
考慮到在調節各種生物過程中所起之作用，PRMT5係以小分子抑制劑加以調節之有吸引力之目標。迄今為止，已研究出少數有效PRMT5抑制劑，且沒有PRMT5抑制劑進入臨床中。 下文描述之本發明化合物之各實施例可與本文描述之本發明化合物之與其組合之實施例不一致之任何其他實施例組合。此外，下文描述本發明之各實施例設想位於本發明之化合物之醫藥上可接受之鹽之其範圍內。因此，片語「或其醫藥上可接受之鹽」暗含在本文描述之所有化合物之描述中。 本發明包括其中提供式(I)化合物之實施例： 本發明之實施例包括式(I)化合物：
Figure TW201802074AD00001
或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1 係選自由以下組成之群：(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、羥基、(C1 -C8 )烷氧基、(C5 -C12 )芳基、5至12員雜芳基、(C3 -C10 )環烷基、3至12員雜環基、OR4 、SR4 及N(R4 )2 ，其中各R4 獨立地係A-R14 ，其中A係不存在、(C1 -C3 )烷基、-C(O)-或-SO2 -，且R14 係氫、(C1 -C8 )烷基、(C5 -C12 )芳基、5至12員雜芳基、(C3 -C10 )環烷基或3至12員雜環基，或兩個R4 連接以形成含有選自N、O及S之1至3個雜原子之4至6員雜環； R2 係氫、鹵素、(C1 -C8 )烷基、羥基、(C1 -C8 )烷氧基或N(R5 )2 ，其中各R5 獨立地係氫或(C1 -C8 )烷基，或兩個R5 連接以形成含有選自N、O及S之1至3個雜原子之4至6員雜環； 各R3 係獨立地選自：氫、羥基、NH2 、具有1至8個原子之(C1 -C8 )烷基或雜烷基，或當D係C(R3 )2 時，R3 係額外地選自氟、結合至G上之原子以形成稠合至G之環之(C1 -C8 )伸烷基或伸雜烷基，其中R3 係視需要經1至6個R8 取代； 各R9 獨立地係氫或氟； D係C(R3 )2 、NR3 、O、S或S(O)1-2 ； G係(C5 -C12 )芳基或5至12員雜芳基環系統，其稠合至(C3 -C10 )環烷基或雜環基環系統； 各R8 係不存在或係獨立地選自由以下組成之群：(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、羥基、(C1 -C8 )烷氧基、(C5 -C12 )芳基、5至12員雜芳基、(C3 -C10 )環烷基、3至12員雜環基、OR4 、SR4 、N(R4 )2 、CN、鹵素及CON(R4 )2 ，其中兩個R8 視需要連接以形成4至6員螺環烷基環、環烷基稠環或橫跨G之伸烷基橋，及其中兩個R8 視需要連接以形成羰基； 其中各R4 獨立地係A-R14 ，其中A係不存在、(C1 -C3 )烷基、-C(O)-或-SO2 -，且R14 係氫、(C1 -C8 )烷基、(C5 -C12 )芳基、5至12員雜芳基、(C3 -C10 )環烷基或3至12員雜環基，或兩個R4 連接以形成含有選自N、O及S之1至3個雜原子之4至6員雜環； Q係不存在或係選自O、S、NH及(C1 -C8 )伸烷基之二價部分； 若Z係存在，則V係N或C，其中若V形成雙鍵，則V係碳，或若Z係不存在，則V係N或CH且與W形成雙鍵； W係N或C，其中若W形成雙鍵，則W係碳； 若Y係存在，則X係N或C，其中若X形成雙鍵，則X係碳，或若Y係不存在，則X係O、NR16 或C(R16 )2 ，其中R16 係H或甲基； Y係不存在、CR10 、N、NR10 、O或S，或若Z係不存在，則Y係不存在、氫或(C1 -C8 )烷基，其中若Y係CR10 ，則各R10 係獨立地選自：氫、(C1 -C8 )烷基、羥基、(C1 -C8 )烷氧基、鹵素、SH、S-(C1 -C8 )烷基及N(R11 )2 ，其中當Y係CR10 或N時，Y與相鄰環成員形成雙鍵，及其中各R11 獨立地係氫、(C1 -C8 )烷基、(C5 -C12 )芳基或5至12員雜芳基或兩個R11 連接以形成含有選自N、O及S之1至3個雜原子之4至6員雜環，或Y係C(R10 )2 且兩個R10 與其等結合之碳形成羰基或硫羰基； Z係不存在、CR12 、N、NR12 、O或S，或若Y係不存在，則Z係不存在、氫或(C1 -C8 )烷基，其中各R12 係獨立地選自：氫、(C1 -C8 )烷基、羥基、(C1 -C8 )烷氧基、氟、氯、溴、SH、S-(C1 -C8 )烷基及N(R13 )2 ，其中若Z係CR12 或N，則其與相鄰環成員形成雙鍵，其中各R13 獨立地係氫、(C1 -C8 )烷基、(C5 -C12 )芳基或5至12員雜芳基，或兩個R13 連接以形成含有選自N、O及S之1至3個雜原子之4至6員雜環，及其中若X係N，V係C，W係C及Y係CR10 ，則Z不為NR12 ，或Z係C(R12 )2 且兩個R12 與其等相結合之碳形成羰基或硫羰基；及 各-----係不存在或任選鍵，其中可存在不超過兩個非相鄰-----。 本發明之實施例亦包括式(II)化合物：
Figure TW201802074AD00002
或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1 係選自由以下組成之群：(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、羥基、(C1 -C8 )烷氧基、(C5 -C12 )芳基、5至12員雜芳基、(C3 -C10 )環烷基、3至12員雜環基、OR4 、SR4 及N(R4 )2 ，其中各R4 獨立地係A-R14 ，其中A係不存在、(C1 -C3 )烷基、-C(O)-或-SO2 -，且R14 係氫、(C1 -C8 )烷基、(C5 -C12 )芳基、5至12員雜芳基、(C3 -C10 )環烷基或3至12員雜環基，或兩個R4 連接以形成含有選自N、O及S之1至3個雜原子之4至6員雜環； R2 係氫、鹵素、(C1 -C8 )烷基、羥基、(C1 -C8 )烷氧基或N(R5 )2 ，其中各R5 獨立地係氫或(C1 -C8 )烷基，或兩個R5 連接以形成含有選自N、O及S之1至3個雜原子之4至6員雜環形環； 各R3 係獨立地選自：氫、羥基、NH2 、具有1至8個原子之(C1 -C8 )烷基或雜烷基，或當D係C(R3 )2 時，R3 係額外地選自氟、結合至G上之原子以形成稠合至G之環之(C1 -C8 )伸烷基或伸雜烷基，其中R3 係視需要經1至6個R8 取代； 各R9 獨立地係氫或氟； D係C(R3 )2 、O或S(O)1-2 ； G係(C5 -C12 )芳基、5至12員雜芳基環系統； R15 係具有1至8個原子之雜烷基，其結合至G上之原子及視需要經1至6個R8 取代，或R15 係伸雜烷基，其結合至G上之原子，視需要經1至6個R8 取代，及結合至G上之相鄰原子(即，當R15 係伸雜烷基時，R15 之兩端係結合至G環上之相鄰碳)； 各R8 係不存在或係獨立地選自由以下組成之群：(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、羥基、(C1 -C8 )烷氧基、(C5 -C12 )芳基、5至12員雜芳基、(C3 -C10 )環烷基、3至12員雜環基、OR4 、SR4 、N(R4 )2 、CN、鹵素及CON(R4 )2 ，其中兩個R8 視需要連接以形成4至6員螺環烷基環、環烷基稠環或橫跨G之伸烷基橋，及其中兩個R8 視需要連接以形成羰基； 其中各R4 獨立地係A-R14 ，其中A係不存在、(C1 -C3 )烷基、-C(O)-或-SO2 -，且R14 係氫、(C1 -C8 )烷基、(C5 -C12 )芳基、5至12員雜芳基、(C3 -C10 )環烷基或3至12員雜環基，或兩個R4 連接以形成含有選自N、O及S之1至3個雜原子之4至6員雜環； Q係不存在或係選自O、S、NH及(C1 -C8 )伸烷基之二價部分； V係N或C，其中若V形成雙鍵，則V係碳； W係N或C，其中若W形成雙鍵，則W係碳； X係N或C，其中若X形成雙鍵，則X係碳； Y係CR10 、N、NR10 、O或S，其中各R10 係獨立地選自：氫、(C1 -C8 )烷基、羥基、(C1 -C8 )烷氧基，或若Y係CR10 ，則R10 係視需要選自：氫、SH、S-(C1 -C8 )烷基及N(R11 )2 ，其中當Y係CR10 或N時，Y與相鄰環成員形成雙鍵，及其中各R11 獨立地係氫、(C1 -C8 )烷基、(C5 -C12 )芳基或5至12員雜芳基或兩個R11 連接以形成含有選自N、O及S之1至3個雜原子之4至6員雜環形環，或Y係C(R10 )2 且兩個R10 與其等相結合之碳形成羰基或硫羰基； Z係CR12 、N、NR12 、O或S，其中各R12 係獨立地選自：氫、(C1 -C8 )烷基、羥基、(C1 -C8 )烷氧基，或若Z係CR12 ，則R12 係視需要選自氟、氯、溴、碘、SH、S-(C1 -C8 )烷基及N(R13 )2 ，其中若Z係CR12 或N，則Z與相鄰環成員形成雙鍵，其中各R13 獨立地係氫、(C1 -C8 )烷基、(C5 -C12 )芳基或5至12員雜芳基，或兩個R13 連接以形成含有選自N、O及S之1至3個雜原子之4至6員雜環形環，及其中若X係N，V係C，W係C及Y係CR10 ，則Z不為NR12 ，或Z係C(R12 )2 且兩個R12 與其等相結合之碳形成羰基或硫羰基；及 各-----係任選鍵，其中可存在不超過兩個非相鄰-----，條件是當G係C10 芳基或10員雜芳基時，D係S(O)1-2。 本發明之額外實施例包括式(III)化合物：
Figure TW201802074AD00003
或其醫藥上可接受之鹽，其中： 各R1 係獨立地選自由以下組成之群：(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、羥基、(C1 -C8 )烷氧基、(C5 -C12 )芳基、5至12員雜芳基、(C3 -C10 )環烷基、3至12員雜環基、OR4 、SR4 及N(R4 )2 ，其中各R4 獨立地係A-R14 ，其中A係不存在、(C1 -C3 )烷基、-C(O)-或-SO2 -，且R14 係氫、(C1 -C8 )烷基、(C5 -C12 )芳基、5至12員雜芳基、(C3 -C10 )環烷基或3至12員雜環基，或兩個R4 連接以形成含有選自N、O及S之1至3個雜原子之4至6員雜環； R2 係氫、鹵素、(C1 -C8 )烷基、羥基、(C1 -C8 )烷氧基或N(R5 )2 ，其中各R5 獨立地係氫或(C1 -C8 )烷基，或兩個R5 連接以形成含有選自N、O及S之1至3個雜原子之4至6員雜環； 各R3 獨立地係氫、羥基或NH2 ；或當D係C(R3 )2 時，R3 係額外地選自氟； 各R9 獨立地係氫或氟； D係C(R3 )2 、O或S(O)1-2 ； E係NR1 、CH2 、C(R1 )2 、O或-S(O)2 ； 各R8 係不存在或係獨立地選自由以下組成之群：(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、羥基、(C1 -C8 )烷氧基、(C5 -C12 )芳基、5至12員雜芳基、(C3 -C10 )環烷基、3至12員雜環基、OR4 、SR4 、N(R4 )2 、CN、鹵素及CON(R4 )2 ，其中兩個R8 視需要連接以形成4至6員螺環烷基環、環烷基稠環或橫跨G之伸烷基橋，及其中兩個R8 視需要連接以形成羰基； 其中各R4 獨立地係A-R14 ，其中A係不存在、(C1 -C3 )烷基、-C(O)-或-SO2 -，且R14 係氫、(C1 -C8 )烷基、(C5 -C12 )芳基、5至12員雜芳基、(C3 -C10 )環烷基或3至12員雜環基，或兩個R4 連接以形成含有選自N、O及S之1至3個雜原子之4至6員雜環； Q係不存在或係選自O、S、NH及(C1 -C8 )伸烷基之二價部分； V係N或C，其中若V形成雙鍵，則V係碳； W係N或C，其中若W形成雙鍵，則W係碳； X係N或C，其中若X形成雙鍵，則X係碳； Y係CR10 、N、NR10 、O或S，其中若Y係CR10 時，則各R10 係獨立地選自：氫、(C1 -C8 )烷基、羥基、(C1 -C8 )烷氧基、鹵素、SH、S-(C1 -C8 )烷基及N(R11 )2 ，其中當Y係CR10 或N時，則Y與相鄰環成員形成雙鍵，及其中各R11 獨立地係氫、(C1 -C8 )烷基、(C5 -C12 )芳基或5至12員雜芳基或兩個R11 連接以形成含有選自N、O及S之1至3個雜原子之4至6員雜環，或Y係C(R10 )2 且兩個R10 與其等相結合之碳形成羰基或硫羰基； Z係CR12 、N、NR12 、O或S，其中各R12 係獨立地選自：氫、(C1 -C8 )烷基、羥基、(C1 -C8 )烷氧基、氟、氯、溴、SH、S-(C1 -C8 )烷基及N(R13 )2 ，其中若Z係CR12 或N，則其與相鄰環成員形成雙鍵，其中各R13 獨立地係氫、(C1 -C8 )烷基、(C5 -C12 )芳基或5至12員雜芳基，或兩個R13 連接以形成含有選自N、O及S之1至3個雜原子之4至6員雜環，及其中若X係N，V係C，W係C及Y係CR10 ，則Z不為NR12 ，或Z係C(R12 )2 且兩個R12 與其等相結合之碳形成羰基或硫羰基；及 各-----係任選鍵，其中可存在不超過兩個非相鄰-----。 本發明之其他實施例包括式(IV)化合物：
Figure TW201802074AD00004
或其醫藥上可接受之鹽，其中： 各R1 係獨立地選自由以下組成之群：(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、羥基、(C1 -C8 )烷氧基、(C5 -C12 )芳基、5至12員雜芳基、(C3 -C10 )環烷基、3至12員雜環基、OR4 、SR4 及N(R4 )2 ，其中各R4 獨立地係A-R14 ，其中A係不存在、(C1 -C3 )烷基、-C(O)-或-SO2 -，且R14 係氫、(C1 -C8 )烷基、(C5 -C12 )芳基、5至12員雜芳基、(C3 -C10 )環烷基或3至12員雜環基，或兩個R4 連接以形成含有選自N、O及S之1至3個雜原子之4至6員雜環； R2 係氫、鹵素、(C1 -C8 )烷基、羥基、(C1 -C8 )烷氧基或N(R5 )2 ，其中各R5 獨立地係氫或(C1 -C8 )烷基，或兩個R5 連接以形成含有選自N、O及S之1至3個雜原子之4至6員雜環； 各R3 獨立地係氫、羥基或NH2 ；或當D係C(R3 )2 時，R3 係額外地選自氟； 各R9 獨立地係氫或氟； B係N或C； E係NR1 、CH2 、C(R1 )2 、O或-S(O)2 ； 各R8 係不存在或係獨立地選自由以下組成之群：(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、羥基、(C1 -C8 )烷氧基、(C5 -C12 )芳基、5至12員雜芳基、(C3 -C10 )環烷基、3至12員雜環基、OR4 、SR4 、N(R4 )2 、CN、鹵素及CON(R4 )2 ，其中兩個R8 視需要連接以形成4至6員螺環烷基環、環烷基稠環或橫跨G之伸烷基橋，及其中兩個R8 視需要連接以形成羰基； 其中各R4 獨立地係A-R14 ，其中A係不存在、(C1 -C3 )烷基、-C(O)-或-SO2 -，且R14 係氫、(C1 -C8 )烷基、(C5 -C12 )芳基、5至12員雜芳基、(C3 -C10 )環烷基或3至12員雜環基，或兩個R4 連接以形成含有選自N、O及S之1至3個雜原子之4至6員雜環； Q係不存在或係選自O、S、NH及(C1 -C8 )伸烷基之二價部分； V係N或C，其中若V形成雙鍵，則V係碳； W係N或C，其中若W形成雙鍵，則W係碳； X係N或C，其中若X形成雙鍵，則X係碳； Y係CR10 、N、NR10 、O或S，其中若Y係CR10 ，則各R10 係獨立地選自：氫、(C1 -C8 )烷基、羥基、(C1 -C8 )烷氧基、鹵素、SH、S-(C1 -C8 )烷基及N(R11 )2 ，其中當Y係CR10 或N時，Y與相鄰環成員形成雙鍵，及其中各R11 獨立地係氫、(C1 -C8 )烷基、(C5 -C12 )芳基或5至12員雜芳基或兩個R11 連接以形成含有選自N、O及S之1至3個雜原子之4至6員雜環，或Y係C(R10 )2 且兩個R10 與其等相結合之碳形成羰基或硫羰基； Z係CR12 、N、NR12 、O或S，其中各R12 係獨立地選自：氫、(C1 -C8 )烷基、羥基、(C1 -C8 )烷氧基、氟、氯、溴、SH、S-(C1 -C8 )烷基及N(R13 )2 ，其中若Z係CR12 或N，則其與相鄰環成員形成雙鍵，其中各R13 獨立地係氫、(C1 -C8 )烷基、(C5 -C12 )芳基或5至12員雜芳基，或兩個R13 連接以形成含有選自N、O及S之1至3個雜原子之4至6員雜環，及其中若X係N，V係C，W係C及Y係CR10 ，則Z不為NR12 ，或Z係C(R12 )2 且兩個R12 與其等相結合之碳形成羰基或硫羰基；及 各-----係任選鍵，其中可存在不超過兩個非相鄰-----。 本發明之其他實施例包括如本文描述之化合物，其中：
Figure TW201802074AD00005
係選自：
Figure TW201802074AD00006
Figure TW201802074AD00007
。 在某些實施例中：
Figure TW201802074AD00008
係選自：
Figure TW201802074AD00009
、
Figure TW201802074AD00010
及
Figure TW201802074AD00011
。 本發明之其他實施例包括如本文描述之化合物，其中：
Figure TW201802074AD00012
係選自：
Figure TW201802074AD00013
Figure TW201802074AD00014
Figure TW201802074AD00015
。 在某些實施例中，
Figure TW201802074AD00016
係 係：
Figure TW201802074AD00017
或
Figure TW201802074AD00018
。 本發明之其他實施例包括選自以下之化合物：
Figure TW201802074AD00019
、
Figure TW201802074AD00020
、
Figure TW201802074AD00021
、
Figure TW201802074AD00022
、
Figure TW201802074AD00023
、
Figure TW201802074AD00024
、
Figure TW201802074AD00025
、
Figure TW201802074AD00026
、
Figure TW201802074AD00027
、
Figure TW201802074AD00028
、
Figure TW201802074AD00029
、
Figure TW201802074AD00030
、
Figure TW201802074AD00031
、
Figure TW201802074AD00032
、
Figure TW201802074AD00033
、
Figure TW201802074AD00034
、
Figure TW201802074AD00035
、
Figure TW201802074AD00036
、
Figure TW201802074AD00037
、
Figure TW201802074AD00038
、
Figure TW201802074AD00039
、
Figure TW201802074AD00040
、
Figure TW201802074AD00041
、
Figure TW201802074AD00042
、
Figure TW201802074AD00043
、
Figure TW201802074AD00044
、
Figure TW201802074AD00045
、
Figure TW201802074AD00046
、
Figure TW201802074AD00047
、
Figure TW201802074AD00048
、
Figure TW201802074AD00049
、
Figure TW201802074AD00050
、
Figure TW201802074AD00051
、
Figure TW201802074AD00052
、
Figure TW201802074AD00053
、
Figure TW201802074AD00054
、
Figure TW201802074AD00055
、
Figure TW201802074AD00056
、
Figure TW201802074AD00057
、
Figure TW201802074AD00058
、
Figure TW201802074AD00059
、
Figure TW201802074AD00060
、
Figure TW201802074AD00061
、
Figure TW201802074AD00062
、
Figure TW201802074AD00063
、
Figure TW201802074AD00064
、
Figure TW201802074AD00065
、
Figure TW201802074AD00066
、
Figure TW201802074AD00067
、
Figure TW201802074AD00068
、
Figure TW201802074AD00069
、
Figure TW201802074AD00070
、
Figure TW201802074AD00071
、
Figure TW201802074AD00072
、
Figure TW201802074AD00073
、
Figure TW201802074AD00074
、
Figure TW201802074AD00075
、
Figure TW201802074AD00076
、
Figure TW201802074AD00077
、
Figure TW201802074AD00078
、
Figure TW201802074AD00079
、
Figure TW201802074AD00080
、
Figure TW201802074AD00081
、
Figure TW201802074AD00082
、
Figure TW201802074AD00083
、
Figure TW201802074AD00084
、
Figure TW201802074AD00085
、
Figure TW201802074AD00086
、
Figure TW201802074AD00087
、
Figure TW201802074AD00088
、
Figure TW201802074AD00089
、
Figure TW201802074AD00090
、
Figure TW201802074AD00091
、
Figure TW201802074AD00092
、
Figure TW201802074AD00093
、
Figure TW201802074AD00094
、
Figure TW201802074AD00095
、
Figure TW201802074AD00096
、
Figure TW201802074AD00097
、
Figure TW201802074AD00098
、
Figure TW201802074AD00099
、
Figure TW201802074AD00100
、
Figure TW201802074AD00101
、
Figure TW201802074AD00102
、
Figure TW201802074AD00103
、
Figure TW201802074AD00104
、
Figure TW201802074AD00105
、
Figure TW201802074AD00106
、
Figure TW201802074AD00107
、
Figure TW201802074AD00108
、
Figure TW201802074AD00109
、
Figure TW201802074AD00110
、
Figure TW201802074AD00111
、
Figure TW201802074AD00112
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Figure TW201802074AD00113
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Figure TW201802074AD00114
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Figure TW201802074AD00115
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Figure TW201802074AD00116
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Figure TW201802074AD00180
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Figure TW201802074AD00226
Figure TW201802074AD00227
或其醫藥上可接受之鹽。 在本發明之某些實施例中，該化合物係選自：
Figure TW201802074AD00228
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Figure TW201802074AD00229
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Figure TW201802074AD00233
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Figure TW201802074AD00234
， 或其醫藥上可接受之鹽。 本發明之其他實施例包括選自以下之化合物：
Figure TW201802074AD00235
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Figure TW201802074AD00236
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Figure TW201802074AD00330
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Figure TW201802074AD00333
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Figure TW201802074AD00435
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Figure TW201802074AD00436
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Figure TW201802074AD00437
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Figure TW201802074AD00438
、
Figure TW201802074AD00439
、
Figure TW201802074AD00440
、
Figure TW201802074AD00441
及
Figure TW201802074AD00442
， 或其醫藥上可接受之鹽。 本發明中亦提供包含如本文描述之化合物及醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物。 另外，本發明提供治療哺乳動物中異常細胞生長之方法，其包括向該哺乳動物投與治療有效量之如本文描述之化合物。該異常細胞生長係癌症。本文提及之癌症可為肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭或頸癌、皮膚或眼內黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、***癌、外陰癌、霍奇金氏病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌症、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、***癌、慢性或急性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統腫瘤(CNS)、原發性CNS淋巴瘤、脊椎軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤或垂體腺瘤。 此外，本發明提供如本文描述之化合物於製備可用於治療哺乳動物中異常細胞生長之藥劑之用途。該異常細胞生長係癌症。本文提及之癌症可為肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭或頸癌、皮膚或眼內黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、***癌、外陰癌、霍奇金氏病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌症、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、***癌、慢性或急性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統腫瘤(CNS)、原發性CNS淋巴瘤、脊椎軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤或垂體腺瘤。 本發明進一步提供實施例，其中：
Figure TW201802074AD00443
如於式I或式II中發現，其係選自：
Figure TW201802074AD00444
Figure TW201802074AD00445
本發明之額外實施例包括包含本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物。 本發明之額外實施例包括治療哺乳動物中異常細胞生長之方法，該方法包括向該哺乳動物投與治療有效量之本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。 本發明之額外實施例包括如本文描述之此等治療方法，其中該異常細胞生長係癌症。特定言之，此等方法其中該癌症係肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭或頸癌、皮膚或眼內黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、***癌、外陰癌、霍奇金氏病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌症、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、***癌、慢性或急性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統腫瘤(CNS)、原發性CNS淋巴瘤、脊椎軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤或垂體腺瘤。 本文亦提供本發明之實施例，該實施例係本文描述之化合物或其醫藥上可接受之鹽於製備可用於治療哺乳動物中異常細胞生長之藥劑之用途，特定言之，其中該異常細胞生長係癌症，及更特定言之，其中該癌症係肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭或頸癌、皮膚或眼內黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、***癌、外陰癌、霍奇金氏病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌症、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、***癌、慢性或急性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統腫瘤(CNS)、原發性CNS淋巴瘤、脊椎軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤或垂體腺瘤。 在另一實施例中，本發明提供包含本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物。 在另一實施例中，本發明提供治療哺乳動物(包括人類)中異常細胞生長之方法，該方法包括向該哺乳動物投與治療有效量之本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽。在另一實施例中，該異常細胞生長係癌症。在另一實施例中，該癌症係肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭或頸癌、皮膚或眼內黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、***癌、外陰癌、霍奇金氏病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌症、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、***癌、慢性或急性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統腫瘤(CNS)、原發性CNS淋巴瘤、脊椎軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤或垂體腺瘤。 定義 除非另有說明，否則本說明書及申請專利範圍中所使用之下列術語具有下文討論之含義。此部分中定義之變量(諸如R、X、n及類似物)係僅在此部分中作參考使用且無意具有與此定義部分外可使用之含義相同之含義。此外，本文定義之基團中之多者可視需要經取代。典型取代基之此定義部分中之清單係例示性的且無意限制本說明書及申請專利範圍別處定義之取代基。 「烯基」係指由至少兩個碳原子及至少一個碳-碳雙鍵組成之如本文定義之烷基。代表性實例包括(但不限於)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基及類似物。「伸乙烯基」係指烯基之二價形式。 「烷氧基」係指-O-烷基，其中烷基較佳係C1 -C8 、C1 -C7 、C1 -C6 、C1 -C5 、C1 -C4 、C1 -C3 、C1 -C2 或C1 烷基。 「烷基」係指飽和脂族烴基，其包括具有1至20個碳原子(「(C1 -C20 )烷基」)，較佳1至12個碳原子(「(C1 -C12 )烷基」)，更佳1至8個碳原子(「(C1 -C8 )烷基」)或1至6個碳原子(「(C1 -C6 )烷基」)或1至4個碳原子(「(C1 -C4 )烷基」)之直鏈及分支鏈基團。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基、新戊基及類似物。烷基可經取代或未經取代。典型取代基包括環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、鹵素、羰基、硫羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫胺甲醯基、N-硫胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、C-羧基、O-羧基、硝基、矽基、胺基及-NRx Ry ，其中Rx 及Ry 係例如氫、烷基、環烷基、芳基、羰基、乙醯基、磺醯基、三氟甲烷磺醯基及經組合之五員或六員雜脂環基環。「鹵烷基」(例如(C1 -C8 )鹵烷基)係指具有一或更多個鹵素取代基之烷基。「伸烷基」係指烷基之二價形式。 「炔基」係指由至少兩個碳原子及至少一個碳-碳三鍵組成之如本文定義之烷基。代表性實例包括(但不限於)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基及類似物。「伸炔基」係指炔基之二價形式。 「胺基」係指-NRx Ry 基團，其中Rx 及Ry 兩者均係氫。 「(C6 -C12 )芳基」係指具有6至12個具有完全共軛之π電子系統之碳原子之全碳單環形或稠環多環形基團。類似地，「(C5 -C12 )芳基」係指具有5至12個具有完全共軛之π電子系統之碳原子之全碳單環形或稠環多環形基團。芳基之實例係(但不限於)苯基、萘基及蒽基。該芳基可經取代或未經取代。典型之取代基包括鹵素、三鹵甲基、烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、硝基、羰基、硫羰基、C-羧基、O-羧基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫胺甲醯基、N-硫胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、亞磺醯基、磺醯基、胺基及-NRx Ry ，及Rx 與Ry 如上文定義。 「氰基」係指-CºN基團。氰基可表示為CN。 「(C3 -C10 )環烷基」係指3至10員全碳單環形環、3至10員全碳雙環形環、全碳5員/6員或6員/6員稠合雙環形環、多環形稠環(「稠合」環系統意謂該系統中之各環與該系統中之其他環共用相鄰碳原子對)基團，其中該等環中之一或更多者可含有一或更多個雙鍵，但該等環均不具有完全共軛之π電子系統及橋接之全碳環系統。環烷基之實例係(但不限於)環丙烷、環丁烷、環戊烷、環戊烯、環己烷、環己二烯、金剛烷、環庚烷、環庚三烯及類似物。環烷基可經取代或未經取代。典型之取代基包括烷基、芳基、雜芳基、雜脂環基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、鹵素、羰基、硫羰基、C-羧基、O-羧基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、硝基、胺基及-NRx Ry ，及Rx 與Ry 如上文定義。 「鹵素」或前綴「鹵」係指氟、氯、溴及碘。較佳地，鹵素係指氟或氯。 「雜烷基」係指具有1至20個碳原子，較佳1至12個碳原子，更佳1至8個碳原子或1至6個碳原子或1至4個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，其中該等碳原子中之一、二或三者係經選自NRx 、N、O及S(O)n (其中n係0、1或2)之雜原子置換。通常，在存在超過一個碳原子之情況下，該等雜原子係非彼此相鄰。例示性雜烷基包括烷基醚、二級及三級烷基胺、醯胺、烷基硫化物及類似物。該基團可為末端基團或橋接基團。如本文使用，當在橋接基團之內文中使用時，正規鏈之提及係指具有連接橋接基團之兩個末端位置之原子之直接鏈。如同「烷基」，「雜烷基」上之典型之取代基包括環烷基、芳基、雜芳基、雜脂環基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、鹵素、羰基、硫羰基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫胺甲醯基、N-硫胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、C-羧基、O-羧基、硝基、矽基、胺基及-NRx Ry ，其中Rx 及Ry 係例如氫、烷基、環烷基、芳基、羰基、乙醯基、磺醯基、三氟甲烷磺醯基及經組合之五員或六員雜脂環基環。「雜烯基」係指具有一或更多個碳-碳雙鍵之雜烷基。「伸雜烷基」係指雜烷基之二價形式。「伸雜烯基」係指雜烯基之二價形式。 「雜芳基」係指含有選自NRx 、N、O及S(O)n (其中n係0、1或2)之一、二、三或四個環雜原子且另外具有完全共軛之π電子系統之具有5至12個碳環原子之單環形或稠環基團。較佳之雜芳基包括根據上文定義之(C2 -C7 )雜芳基。未經取代之雜芳基之實例係(但不限於)吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喹啉、異喹啉、嘌呤、四唑、三嗪及哢唑。該雜芳基可經取代或未經取代。典型之取代基包括烷基、環烷基、鹵素、三鹵甲基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、氰基、硝基、羰基、硫羰基、磺醯胺基、C-羧基、O-羧基、亞磺醯基、磺醯基、O-胺甲醯基、N-胺甲醯基、O-硫胺甲醯基、N-硫胺甲醯基、C-醯胺基、N-醯胺基、胺基及-NRx Ry ，及Rx 與Ry 如上文定義。醫藥上可接受之雜芳基係足夠穩定以結合至本發明之化合物，調配成醫藥組合物及接著向有此需要之病患投與之雜芳基。典型之單環形雜芳基之實例包括(但不限於)：
Figure TW201802074AD00446
合適之稠環雜芳基之實例包括(但不限於)：
Figure TW201802074AD00447
Figure TW201802074AD00448
Figure TW201802074AD00449
「雜環基」係指含有選自N、O及S(O)n (其中n係0、1或2)之一、二、三或四個環雜原子及1至9個碳原子之具有3至12個環原子之單環形或稠合環系統。該等環亦可具有一或更多個雙鍵。然而，該等環不具有完全共軛之π電子系統。較佳之雜環包括根據上文定義之(C2 -C6 )雜環。合適之飽和雜脂環基之實例包括(但不限於)：
Figure TW201802074AD00450
合適之部分不飽和雜脂環基之實例包括(但不限於)：
Figure TW201802074AD00451
雜環基係視需要經獨立選自以下之一或兩個取代基取代：鹵素、低碳數烷基、經羧基取代之低碳數烷基、酯羥基或單烷基胺基或二烷基胺基。此外，該雜環可含有橋接，其包括在該雜環上於非相鄰之碳之間橋接且該橋含有1至2個碳及選自NRx 、O及S(O)n (其中n係0、1或2)之0至1個雜原子。 「羥基(hydroxy或hydroxyl)」係指-OH基團。 「活體外」係指在人造環境中諸如(例如但不限於)在測試管或培養基中進行之程序。 「活體內」係指在活有機體諸如(但不限於)小鼠、大鼠或兔內進行之程序。 「可選」或「視需要」意謂後續描述之事件或情況可以發生但不一定發生及本說明包括其中該事件或情況發生之實例及其中該事件或情況不發生之實例。例如，「視需要經烷基取代之雜環基」意謂該烷基可存在但不一定存在及本說明包括其中該雜環基係經烷基取代之情況及其中該雜環基未經烷基取代之情況。 「有機體」係指由至少一個細胞組成之任何生命實體。活有機體可(例如)如單一真核細胞一樣簡單或如哺乳動物(包括人類)一樣複雜。 「醫藥上可接受之賦形劑」係指添加至醫藥組合物中以進一步促進化合物之投與之惰性物質。賦形劑之實例包括(但不限於)碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖及澱粉類型、纖維素衍生物、明膠、植物油及聚乙二醇。 如本文使用，術語「醫藥上可接受之鹽」係指彼等保留親代化合物之生物有效性及性質之鹽。此等鹽包括： (i)酸加成鹽，其等可藉由親代化合物之游離鹼與諸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、磷酸、硫酸及過氯酸等無機酸之反應獲得，或與諸如乙酸、草酸、(D)或(L)蘋果酸、順丁烯二酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸等有機酸之反應獲得；或 (ii)當親代化合物中存在之酸性質子係經金屬離子(例如，鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)置換；或與有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基還原葡糖胺及類似物)配位時形成之鹽。 「醫藥組合物」係指本文描述之化合物中之一或更多者或其生理上/醫藥上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥與其他化學組分(諸如生理上/醫藥上可接受之載劑及賦形劑)之混合物。醫藥組合物之目的係促進化合物向有機體之投與。 如本文使用，「生理上/醫藥上可接受之載劑」係指不會對有機體造成顯著刺激且不會消除所投與之化合物之生物活性及性質之載劑或稀釋劑。 「治療有效量」係指經投與將某種程度上緩解治療中之失調症之症狀中之一或更多者之化合物之量。參考癌症之治療，治療有效量係指具有下列效應中之至少一者之量： 減小腫瘤之尺寸； 抑制(即，某種程度上減緩，較佳停止)腫瘤轉移； 某種程度上抑制(即，某種程度上減緩，較佳停止)腫瘤生長；及 某種程度上緩解(或較佳消除)與癌症相關聯之一或更多種症狀。 「治療(Treat、treating及treatment)」係指緩解或消除甲基轉移酶介導之細胞失調症及/或其伴隨症狀之方法。尤其就癌症而言，此等術語僅意謂受癌症影響之個體之預期壽命將增加或疾病之症狀中之一或更多者將減少。
用於合成本發明之化合物之一般方案可參見本文實例部分。 除非另有指示，否則對本發明化合物之文中所有參考包括對其鹽、溶劑化物、水合物及錯合物之參考，及對其鹽之溶劑化物、水合物及錯合物(包括其多晶型物、立體異構體及經同位素標記之版本)之參考。 醫藥上可接受之鹽包括酸加成及鹼鹽(包括二鹽)。合適之酸加成鹽係形成自形成無毒性鹽之酸。實例包括乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、重硫酸鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、蔗糖鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽及三氟乙酸鹽。 合適之鹼鹽係形成自形成非毒性鹽之鹼。實例包括鋁鹽、精胺酸鹽、苄星青黴素鹽、鈣鹽、膽鹼鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、甘胺酸鹽、離胺酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺鹽、鉀鹽、鈉鹽、氨丁三醇及鋅鹽。為回顧合適之鹽，參見Stahl及Wermuth之「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection，及Use」(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。 甲苯磺酸鹽、鹽酸鹽及甲磺酸鹽頗受關注。 本發明化合物之醫藥上可接受之鹽可容易地藉由視需要將具有該化合物之溶液及所需之酸或鹼混合在一起來製備。鹽可自該溶液中沈澱及藉由過濾收集或可藉由蒸發該溶劑恢復。該鹽中之離子化程度可自完全離子化至幾乎未離子化。 本發明之化合物可以非溶劑化及溶劑化形式兩者存在。本文使用之術語「溶劑化物」係描述包含本發明之化合物及一或更多個醫藥上可接受之溶劑分子(例如，乙醇)之分子錯合物。當該溶劑係水時採用術語「水合物」。根據本發明之醫藥上可接受之溶劑化物包括水合物及溶劑化物，其中結晶化之溶劑可經同位素取代，例如D2 O、d6 -丙酮、d6 -DMSO。 本發明之範圍內亦包括錯合物，諸如籠合物、藥物-宿主內含錯合物，其中與上文提及之溶劑化物形成對比，藥物及宿主係以化學計量量或非化學計量量存在。本發明之範圍內亦包括含有兩種或更多種可呈化學計量量或非化學計量量的有機及/或無機組分之藥物之錯合物。所得之錯合物可經離子化、部分離子化或未經離子化。為回顧此等錯合物，參見Haleblian (August 1975)之J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288，其揭示內容係以全文引用之方式併入本文中。 本發明之範圍內亦包括本發明化合物之多晶型物、前藥及異構體(包括光學、幾何及互變異構體)。 本發明之化合物之衍生物本身可具有少量或無藥理學活性，但可在向病患投與時(例如)藉由水解裂解轉化為本發明化合物。此等衍生物被稱為「前藥」。關於藥物之用途之其他資訊可參見「Pro-drugs as Novel Delivery Systems，第14卷，ACS Symposium Series (T Higuchi及W Stella)及「Bioreversible Carriers in Drug Design」, Pergamon Press, 1987 (E B Roche編，American Pharmaceutical Association)，其等之揭示內容係以全文引用之方式併入本文中。 根據本發明之前藥可(例如)藉由用熟習此項技術者已知稱為「前部分」之某些部分置換存在於本發明化合物中之適當之官能基產生，如描述(例如)於H Bundgaard之「Design of Prodrugs」 (Elsevier, 1985)中，其揭示內容係以全文引用之方式併入本文中。 根據本發明之前藥之一些實例包括： (i)其中該化合物含有羧酸官能基-(COOH)，其酯，例如，用(C1 -C8 )烷基置換氫； (ii)其中該化合物含有醇官能基(-OH)，其醚，例如，用(C1 -C6 )醯氧基甲基置換氫；及 (iii)其中該化合物含有一級或二級胺基官能基(-NH2 或-NHR，其中R ≠ H)，其醯胺，例如，用(C1 -C10 )醯基置換一或兩個氫。 根據前述實例之置換基團之其他實例及其他前藥類型之實例可參見上文提及之參考文獻。 最終，某些本發明化合物本身可充當本發明化合物中之其他者之前藥。 含有一或更多個非對稱碳原子之本發明之化合物可以兩種或更多種立體異構體的形式存在。其中根據本發明之該等化合物具有至少一個對掌性中心，其等可因此以對映異構體的形式存在。其中該等化合物具有兩個或更多個對掌性中心，其等可額外地以非對映異構體的形式存在。類似地，在本發明之化合物含有環丙基或存在對掌性之其他環形基團之情況下，烯基或伸烯基、幾何順式/反式(或Z/E)異構體係可能的。在該化合物含有(例如)酮基或肟基或芳族部分之情況下，互變異構現象(「互變異構性」)可發生。單一化合物可顯示不止一種類型之異構現象。 本發明之範圍內包括本發明化合物之所有立體異構體、幾何異構體及互變異構形式，其等包括顯示不止一種類型之異構現象之化合物及其一者或更多者之混合物。本發明之範圍內亦包括酸加成或鹼加成鹽，其中相對離子係光學活性的，例如，D-乳酸鹽或L-離胺酸，或外消旋，例如，DL-酒石酸鹽或DL-精胺酸。 順式/反式異構體可藉由熟習此項技術者已知的習知技術(例如，層析術及分級結晶)來分離。 用於個別對映異構體之製備/分離之習知技術包括自合適之光學純前驅物之對掌性合成或使用(例如)對掌性高壓液相層析術(HPLC)或超臨界流體層析術(SFC)之外消旋物(或鹽或衍生物之外消旋物)之溶析。 或者，外消旋物(或外消旋前驅物)可與合適之光學活性化合物(例如，醇)或在其中該化合物含有酸性或鹼性部分之情況下，與酸或鹼(諸如酒石酸或1-乙胺)反應。所得之非對映異構混合物可藉由層析術及/或分級結晶分離及該等非對映異構體中之一或兩者藉由熟習此項技術者熟知的方式轉化為相應之純對映異構體。 立體異構晶團可藉由熟習此項技術者已知的習知技術分離；參見，例如，E L Eliel (Wiley, New York, 1994)之「Stereochemistry of Organic Compounds」，其揭示內容係以全文引用之方式併入本文中。 本發明亦包括經同位素標記之本發明之化合物，其中一或更多個原子係經具有相同原子數，但具有與自然中通常發現之原子質量或質量數不同之原子質量或質量數之原子置換。適合納入本發明之化合物之同位素之實例包括氫之同位素(諸如2 H及3 H)；碳之同位素(諸如11 C、13 C及14 C)；氯之同位素(諸如36 Cl)；氟之同位素(諸如18 F)；碘之同位素(諸如123 I及125 I)；氮之同位素(諸如13 N及15 N)；氧之同位素(諸如15 O、17 O及18 O)；磷之同位素(諸如32 P)及硫之同位素(諸如35 S)。某些經同位素標記之本發明之化合物(例如，彼等併入放射性同位素者)係適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(3 H)及碳-14(14 C)鑒於其等便於併入及業已建立之偵測方式而係尤其適用於此目的。用較重同位素(諸如氘，2 H)取代由於較大之代謝穩定性而可提供某些治療優勢，例如，增加之活體內半衰期或減少之劑量需求及因此在一些情況下可為較佳地。用正電子發射同位素(諸如11 C、18 F、15 O及13 N)取代可適用於正電子發射斷層(PET)研究以檢查受質受體佔用率。 經同位素標記之本發明之化合物可通常藉由熟習此項技術者已知的常用技術或藉由與彼等本文描述者類似之方法，使用經適當同位素標記之試劑以取代原本採用之未經標記之試劑進行製備。 根據本發明之醫藥上可接受之溶劑化物包括彼等其中結晶之溶劑可經同位素取代者，例如D2 O、d6 -丙酮、d6 -DMSO。 意欲用於醫藥用途之本發明之化合物可以結晶或非晶形產物或其混合物之形式投與。其等可藉由諸如沈澱、結晶化、冷凍乾燥、噴霧乾燥或蒸發乾燥之方法(例如)以固體栓塞、粉末或薄膜的形式獲得。微波乾燥或射頻乾燥可用於此目的。 該等化合物可單獨投與或與一或更多種本發明之其他化合物組合投與。通常，其等將作為與一或更多種醫藥上可接受之賦形劑相結合之調配物的形式投與。本文使用術語「賦形劑」以描述除本發明之化合物外之任何成分。賦形劑之選擇將很大程度上取決於諸如投與之特定模式；該賦形劑對溶解性及穩定性之影響；及劑型之性質之因素。 適用於遞送本發明之化合物之醫藥組合物及用於製備其等之方法對熟習此項技術者而言將係顯而易見的。此等組合物及用於製備其等之方法可參見(例如)「Remington’s Pharmaceutical Sciences」，第19版(Mack Publishing Company, 1995)，其揭示內容係以全文引用之方式併入本文中。 經口投與：本發明之化合物可經口投與。經口投與可涉及吞嚥，使得該化合物進入胃腸道，或可採用經頰或舌下投與，藉由該投與，化合物直接自嘴進入血流。 適用於經口投與之調配物包括固體調配物，諸如錠劑、含有顆粒之膠囊、液體或粉末、含片(包括液體填充型)、咀嚼片、多顆粒及奈米顆粒、凝膠、固體溶液、脂質體、薄膜(包括黏膜黏附劑)、卵形栓劑(ovule)、噴霧及液體調配物。 液體調配物包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。此等調配物可作為填充劑用於軟質膠囊或硬質膠囊中，且通常包括載劑(例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或合適之油及一或更多種乳化劑及/或懸浮劑)。液體調配物亦可藉由(例如)自藥袋復水固體來製備。 本發明之化合物亦可用於快速溶解、快速崩解劑型，諸如彼等描述於Liang及Chen之Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 (2001)中者，其揭示內容係以全文引用之方式併入本文中。 就錠劑劑型而言，取決於劑量，藥物可佔該劑型之1重量%至80重量%，更通常該劑型之自5重量%至60重量%。除該藥物外，錠劑通常含有崩解劑。崩解劑之實例包括澱粉羧乙酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素納、交聯聚維酮、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、微晶纖維素、經低碳數烷基取代之羥丙基纖維素、澱粉、經預糊化之澱粉及藻酸鈉。通常，該崩解劑包含該劑型之自1重量%至25重量%，較佳自5重量%至20重量%。 結合劑係通常用以給錠劑調配物賦予黏著品質。合適之黏合劑包括微晶纖維素、明膠、糖類、聚乙二醇、天然及合成樹膠、聚乙烯吡咯啶酮、經預糊化之澱粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖(一水合物、噴霧乾燥型一水合物、無水乳糖及類似物)、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、微晶纖維素、澱粉及磷酸氫鈣二水合物。 錠劑亦可視需要包括表面活性劑(諸如月桂醇硫酸鈉及聚山梨醇酯80)及助流劑(諸如二氧化矽及滑石)。當存在時，表面活性劑係通常以該錠劑之自0.2重量%至5重量%之量存在及助流劑通常以該錠劑之自0.2重量%至1重量%之量存在。 錠劑亦通常含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鹽鋅、延胡索酸鹽硬脂醯鈉及硬脂酸鎂與月桂醇硫酸鈉之混合物。潤滑劑通常係以該錠劑之自0.25重量%至10重量%之量存在，較佳以該錠劑之自0.5重量%至3重量%之量存在。 其他習知成分包括抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑及掩味劑。 例示性錠劑含有多達約80重量%藥物；自約10重量%至約90重量%黏合劑；自約0重量%至約85重量%稀釋劑；自約2重量%至約10重量%崩解劑及自約0.25重量%至約10重量%潤滑劑。 錠劑摻混物可直接或藉由輥壓製以形成錠劑。錠劑摻混物或摻混物之部分可或者在製錠前經濕-、乾-或熔融粒化、熔融凝固(melt congeal)或經擠壓。最終調配物可包括一或更多層及可經包覆或未經包覆；或經膠囊化。 錠劑之調配物係詳細討論於H. Lieberman及L. Lachman之「Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1」，Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)中，其揭示內容係以全文引用之方式併入本文中。 用於經口投與之固體調配物可調配成立即釋放及/或改良釋放。改良釋放調配物包括延遲-、持續-、脈衝-、控制-、靶向及計劃性釋放。 合適之改良釋放調配物係描述於美國專利案第6,106,864號中。其他合適之釋放技術(諸如高能分散及滲透性及包覆型顆粒)之細節可參見Verma等人，Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)。使用口嚼錠以達成控制釋放係描述於WO 00/35298中。此等參考文獻之揭示內容係以全文引用之方式併入本文中。 非經腸投與 本發明之化合物亦可直接投與至血流、肌肉或內部器官中。適用於非經腸投與之方式包括靜脈內、動脈內、腹膜內、囊內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內及皮下投與。適用於非經腸投與之裝置包括針(包括微針)注射器、無針注射器及輸注技術。 非經腸調配物通常係水溶液，其等可含有賦形劑諸如鹽、碳水化合物及緩衝劑(較佳至自3至9之pH)，但就一些應用而言，其等可更適合調配成無菌非水溶液或調配成結合合適之載劑(諸如無菌、無熱原水)一起使用之乾燥形式。 在無菌條件下(例如)藉由凍乾之非經腸調配物之製法可易於使用熟習此項技術者熟知的標準醫藥技術完成。 用於製備非經腸溶液之本發明之化合物之溶解性可藉由使用適當之調配技術(諸如併入增溶劑)增加。用於非經腸投與之調配物可調配成立即釋放及/或改良釋放。改良釋放調配物包括延遲-、持續-、脈衝-、控制-、靶向及計劃性釋放。因此本發明之化合物可調配成固體、半固體或觸變性液體以供投與為植入儲庫而提供活性化合物。此等調配物之實例包括經藥物塗佈之支架及PGLA微球。 局部投與 本發明之化合物亦可向皮膚或黏膜局部投與，即經皮膚(dermally)或經皮(transdermally)。用於此目的之典型調配物包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳霜、軟膏、粉化粉末、敷料、泡沫、薄膜、皮膚貼劑、藥片(wafer)、植入物、藥綿(sponge)、纖維、繃帶及微乳液。亦可使用脂質體。典型載劑包括醇、水、礦物油、液體石蠟、白凡士林、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可併入滲透促進劑；參見，例如，Finnin及Morgan之J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 (October 1999)。局部投與之其他方式包括藉由電穿孔、離子電滲法、超聲藥物透入療法、超聲促滲及微針或無針(例如，Powderject™, Bioject™等)注射遞送。此等參考文獻之揭示內容係以全文引用之方式併入本文中。 用於局部投與之調配物可調配成立即釋放及/或改良釋放。改良釋放調配物包括延遲-、持續-、脈衝-、控制-、靶向及計劃性釋放。 吸入/鼻內投與 本發明之化合物亦可經鼻內或藉由吸入投與，通常以乾燥粉末(單獨或者作為(例如)與乳糖之乾燥摻混物之混合物，或作為(例如)與磷脂質(諸如磷脂醯膽鹼)混合之混合組分顆粒)形式由乾燥粉末吸入器投與或以氣溶膠噴霧形式由加壓容器、泵、噴霧、噴霧器(較佳地，使用電水動力學以產生細霧之噴霧器)或霧化器投與，使用或不使用合適之推進劑，諸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷。就鼻內用途而言，粉末可包括生物黏附劑，例如，殼聚糖或環糊精。 加壓容器、泵、噴霧、噴霧器或霧化器含有本發明之化合物之溶液或懸浮液，其包含(例如)乙醇、水性乙醇或適用於分散、增溶或延長釋放該活性化合物之替代藥劑、作為溶劑之推進劑及可選表面活性劑(諸如失水山梨醇油酸酯、油酸或低聚乳酸)。 在用於乾燥粉末或懸浮液調配物中前，將藥物產品微粒化至適用於藉由吸入遞送之尺寸(通常小於5微米)。此可藉由任何適當之粉碎方式達成，諸如螺旋噴射研磨、流體床噴射研磨及形成納米顆粒之超臨界流體處理、高壓均質法或噴霧乾燥。 用於吸入器或吹藥器之膠囊(例如製造自明膠或HPMC)、泡罩及藥筒可經調配以含有本發明之化合物、合適之粉末基質(諸如乳糖或澱粉)及性能修飾劑(諸如l-白胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂)之粉末混合物。乳糖可為無水的或以一水合物之形式，後者較佳。其他合適之賦形劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。 適用於使用電水動力學以產生細霧之噴霧器之溶液調配物可含有每次驅動自1 μg至20 mg本發明之化合物及驅動體積可介於自1 μL至100 μL之範圍內變化。典型調配物包括本發明之化合物、丙二醇、無菌水、乙醇及氯化鈉。可代替丙二醇使用之替代溶劑包括甘油及聚乙二醇。 出於吸入/鼻內投與之目的，可將合適之調味劑(諸如薄荷醇及左薄荷腦)或甜味劑(諸如糖精或糖精鈉)添加至本發明之彼等調配物中。 用於吸入/鼻內投與之調配物可使用(例如)聚(DL-乳酸-乙醇酸共聚物(PGLA)而調配成立即釋放及/或改良釋放。改良釋放調配物包括延遲-、持續-、脈衝-、控制-、靶向及計劃性釋放。 在乾燥粉末吸入器及氣溶膠之情況下，劑量單元係藉助於遞送計量量之值測定。根據本發明之單元通常經佈置以投與含有所需量之本發明之化合物之計量劑量或「吸量(puff)」。整體每日劑量可以單一劑量投與，或更通常，在一天內以分劑量投與。 直腸/***內投與：本發明之化合物可直腸或***投與，例如，以栓劑、子宮托或灌腸劑之形式。可可油係傳統栓劑基質，但視需要可使用各種替代物。用於直腸/***投與之調配物可調配成立即釋放及/或改良釋放。改良釋放調配物包括延遲-、持續-、脈衝-、控制-、靶向及計劃性釋放。 經目投與：本發明之化合物亦可向眼或耳直接投與，通常以於等張、pH經調節之無菌生理鹽水中之微粒化懸浮液或溶液之滴劑之形式。適用於經目及耳投與之其他調配物包括軟膏、生物可降解(例如，可吸收凝膠藥綿、膠原)及生物不可降解(例如，矽酮)植入物、藥片、透鏡及顆粒或多泡系統，諸如囊泡或脂質體。諸如交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明質酸、纖維素聚合物(例如，羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)或雜多糖聚合物(例如，格蘭膠)之聚合物可與防腐劑(諸如苯紮氯銨)合併在一起。此等調配物亦可藉由離子電滲法遞送。 用於經目/耳投與之調配物可調配成立即釋放及/或改良釋放。改良釋放調配物包括延遲-、持續-、脈衝-、控制-、靶向及計劃性釋放。 其他技術 本發明之化合物可與可溶性大分子實體(諸如環糊精及其衍生物或含有聚乙二醇之聚合物)組合以改善其等可溶性、溶解率、掩味、生物利用度及/或穩定性以用於上文提及之投與模式中之任何一者。 例如，發現藥物-環糊精錯合物通常適用於大多數劑型及投與途徑。可使用內含及非內含錯合物兩者。作為與藥物之直接錯合之替代，環糊精可用作輔助添加劑，即用作載劑、稀釋劑或增溶劑。出於此等目的最常使用之環糊精係α-、β-及γ-環糊精，其等之實例可參見PCT公開案第WO 91/11172、WO 94/02518及WO 98/55148號，其等之揭示內容係以全文引用之方式併入本文中。 劑量：投與之活性化合物之量將取決於治療中之個體、失調症或病症之嚴重性、投與之速率、化合物之佈置及開藥醫師之自由裁量權。然而，有效劑量係通常在每kg體重每天約0.001至約100 mg之範圍內，較佳約0.01至約35 mg/kg/天，以單一劑量或分劑量。就70 kg人類而言，此將總計約0.07至約7000 mg/天，較佳約0.7至約2500 mg/天。在一些實例中，低於上述範圍之下限之劑量濃度可係綽綽有餘的，然而在其他情況下仍可使用較大劑量而不引起任何有害副作用，及此等較大劑量通常被分為在一天內投與之若干較小劑量。 組分套組：因為例如，出於治療特定疾病或病症之目的，可能需要投與活性化合物之組合，因此兩種或更多種醫藥組合物(其中至少一者含有根據本發明之化合物)可以適用於組合物之共投與之套組之形式便利地組合係在本發明之範圍內。因此，本發明之套組包括兩種或更多種不同醫藥組合物(其中至少一者含有本發明之化合物)及用於分別保留該等組合物之構件諸如容器、分瓶或分箔包。此套組之實例係用於錠劑、膠囊及類似物之包裝之常見泡罩包裝。 本發明之套組尤其適用於投與不同之劑型(例如，經口及非經腸)；適用於在不同劑量間隔下投與不同之組合物或適用於相對於另一者滴定不同之組合物。為幫助依從性，該套組通常包括針對投與之用法說明書及可具有記憶輔助工具。 實例 就本文描述之一些步驟而言，有必要保護不希望反應之潛在反應性官能基及最後清除該等保護基。在此情況下，可使用任何可相容保護基。特定而言，可使用保護及去保護之方法，諸如彼等由T.W. Greene (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981)或由P. J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994)描述者。 本文之反應及本文使用之新穎起始材料之製法之全部係習知且適當之試劑，及用於其等操作及製法之反應條件及用於分離所需產物之程序係熟習此項技術者藉由參考文獻先例及其實例及製法而熟知。 本文可使用下列縮寫： Ac (乙醯基)；AcCl (氯化乙醯)；AcOH或HOAc (乙酸)；Ac2 O (乙酸酐)；aq. (水溶液)；Boc或boc (第三丁氧基羰基)；ca. (約或大約)；CDCl3 (氘化氯仿)；CH2 Cl2 及/或DCM (二氯甲烷)；DAST (三氟化二乙基胺基硫)；DCE (二氯乙烷)；DEA (二乙胺)；DIBAL或DIBAL-H (氫化二異丁基鋁)；DIC (二異丙基碳二亞胺)；DIPEA或Hunig氏鹼(N,N-二異丙基乙胺)；DMA (二甲基乙醯胺)；DMF (二甲基甲醯胺)；DME (乙二醇)；DMP (戴斯-馬丁氧化劑(Dess-Martin Periodinane))；DMAP (4-二甲基胺基吡啶)；DMSO (二甲亞碸)；DMSO-d6 (氘化二甲亞碸)；EDC或EDCI (1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)-碳二亞胺)；Et (乙基)；Et3 N或TEA (三乙胺)；EtOH (乙醇)；EtOAc (乙酸乙酯)；Et2 O (***)；g或gm (公克)；HATU (2-(7-氮雜-1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽)；HBTU (o-(苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽)；HMPT (參(二甲基胺基)膦)；HPLC (高效液相層析術)；HOBT (1-羥基苯并***)；h或hr (視需要，小時)；iBu (異丁基)；IPA (異丙醇)；iPr (異丙基)；iPrOAc (乙酸異丙酯)；KHMDS (雙(三甲基矽基)醯胺鉀)；KOAc (乙酸鉀)；LCMS (液相層析術-質譜測定術)；LiHMDS (雙(三甲基矽基)醯胺鋰)；Me (甲基)；MeOH (甲醇)；MeOD (氘化甲醇)；MeCN (乙腈)；m或min (視需要，分鐘)；mg (毫克)； Ms (甲磺醯基)； MsCl (甲磺醯氯)；N (正常)；NBS (N-溴琥珀醯亞胺)；NFSI (N-氟雙苯磺醯胺)；NMR (核磁共振)；nBu (正丁基)；nBuLi (正丁基鋰)；nPr (正丙基)；Pd/C (碳載鈀)；Pd2 (dba)3 (參(二亞苄基丙酮)二鈀(0))；Pd(dppf)Cl2 ([1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II))；Ph (苯基)；PTSA或pTSA (對甲苯磺酸)；Rt (滯留時間)；rt (室溫)；RuCl(對傘花烴)[(R,R)-Ts-DPEN] ([N-[(1R,2R)-2-(胺基-κN)-1,2-二苯基乙基]-4-甲基本磺醯胺根-κN]氯[(1,2,3,4,5,6-η)-1-甲基-4-(1-甲基乙基)苯]-釕)；s或sec (視需要，秒)；Selectfluor(N-氯甲基-N'-氟三伸乙基二銨雙(四氟硼酸鹽))；SEM (2-三甲基矽基乙氧基甲氧基)；SFC (超臨界流體層析術)；Si-硫醇 (二氧化矽1-丙硫醇)；T3P (丙基膦酸酐)；TBAF (氟化四丁基銨)；TBDMSCl (第三丁基二甲基氯矽烷)；TBME或MTBE (第三丁基甲基醚)；t-BuOH (2-甲基-2-丙醇、第三丁醇或第三丁基乙醇)；TDA-1 (參[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺或參(3,6-二氧雜庚基)胺)；TEA、NEt3 或Et3 N (三乙胺)；TFA (三氟乙酸)；THF (四氫呋喃)；THP (四氫吡喃)；TLC (薄層層析術)；TMS (三甲基矽基)； TMSCl (三甲基氯矽烷)；TMSCF3 (三甲基(三氟甲基)矽烷)；Tos或tosyl (4-甲苯磺醯基)；TOSMIC (對甲苯磺醯基甲基異腈)；UV (紫外線)。用於碳環核苷化合物之一般合成方案 方案1：
Figure TW201802074AD00452
如方案1中示例，諸如1a之化合物可購買或合成(Chem. Rev., 2012, 112 (8)，第4642至4686頁)。通常，(1S,2R,3S,4R)-4-胺基-2,3-二羥基環戊-1-羧酸甲酯可與經適當官能化之嘧啶或其他雜環反應以產生諸如1b之化合物。此反應可通過使用諸如於DMSO、DMA或DMF中之二異丙基乙胺或三甲胺之條件或使用於DMSO中之氟化銫之條件之標準親核芳族取代完成。替代反應條件可包括金屬偶合反應(諸如鈀偶合)。諸如1b之化合物至諸如1c之化合物之環化作用可在各種條件(包括取決於A之原子類型之縮合或金屬偶合)下發生。產生1d之二醇保護可使用於弱酸中之丙酮或2,2-二甲氧基丙烷完成。使用烷基及芳基金屬試劑(諸如諸如烷基及芳基格林尼亞試劑(M= Mg)、烷基及芳基鋰試劑、烷基及芳基酮酸鹽、烷基及芳基鋅酸鹽及其他有機金屬試劑)將醚(諸如1d)轉化為烷基及芳基酮(諸如1e)。通常此等反應可於醚溶性溶劑(諸如THF、MeTHF、二噁烷或類似溶劑)中在介於-78℃至60℃間之範圍內之溫度下進行。可使用還原劑(諸如NaBH4、LiBH4、LiAlH4、DIBAL及其他)將烷基及芳基酮(諸如1e)轉化成二級醇(諸如1f)。通常此等反應可於各種溶劑(諸如DCM、THF、MeOH、EtOH或其他)中在變化之溫度下進行。可使用對掌性還原條件(諸如RuCl(對傘花烴)[(R,R)-Ts-DPEN]及甲酸鈉)將烷基及芳基酮(諸如1e)優先轉化成非對映異構富集之二級醇(諸如1f) (J. Org. Chem, 2014, 79, 3238-3243)。通常，此等反應可於EtOAc溶劑中完成及在室溫下進行。最終，諸如1f之化合物可藉由用酸(諸如TFA或稀HCl)處理而經去保護以移除三醇化合物(諸如1g)。通常，此等反應係在水之存在下在0℃下或在室溫下完成。每個步驟下之化合物可藉由標準技術(諸如管柱層析術、結晶化、逆相HPLC或SFC)純化。視需要，1f或1g之非對映異構體之分離可在此項技術中已知的標準方法(諸如對掌性SFC或HPLC)下進行以提供單一非對映異構體。 方案2：
Figure TW201802074AD00453
如方案2中示例，諸如1d之化合物可用鹼水解以產生酸2a。通常，此等反應係使用一些氫氧化物源(諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉或其他)進行。經由用N,O-二甲基羥胺HCl及標準醯胺偶合劑(諸如HOBT及EDCI、T3P或HATU)及鹼(諸如DIPEA或TEA)處理將類似於羧酸2a之化合物轉化成諸如Weinreb醯胺2b之化合物。通常，此等反應係於溶劑(諸如DMF或THF)中完成及在介於0℃至60℃間之範圍內之溫度下進行。使用烷基及芳基金屬試劑(諸如烷基及芳基格林尼亞試劑(M= Mg)、烷基及芳基鋰試劑、烷基及芳基酮酸鹽、烷基及芳基鋅酸鹽及其他有機金屬試劑)將Weinreb醯胺(諸如2b)轉化成烷基及芳基酮(諸如1e)。通常，此等反應係於醚溶性溶劑(諸如THF、MeTHF、二噁烷或類似溶劑)中在介於-78℃至60℃間之範圍內之溫度下進行。 方案3：
Figure TW201802074AD00454
如方案3中示例，諸如3a之化合物[(3aS,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基四氫-4,7-甲橋[1,3]二氧雜戊環并[4,5-c]吡啶-6(3aH)-酮]可購買或合成 (Chem. Rev., 2012, 112 (8), 4642–4686)及可使用產生內醯胺(諸如3b)之試劑(諸如Boc酸酐或苯甲醯氯)以胺甲酸根的形式加以保護。使用烷基及芳基金屬試劑(諸如烷基及芳基格林尼亞試劑(M= Mg)、烷基及芳基鋰試劑、烷基及芳基酮酸鹽、烷基及芳基鋅酸鹽及其他有機金屬試劑)將此等經活化之內醯胺(3b)轉化為烷基及芳基酮(諸如3c)。通常，此等反應係於醚溶性溶劑(諸如THF、MeTHF、二噁烷或類似溶劑)中在介於-78℃至60℃間之範圍內之溫度下進行。可使用還原劑(諸如NaBH4、LiBH4、LiAlH4、DIBAL及其他)將烷基及芳基酮(諸如3c)轉化成二級醇(諸如3d)。通常，此等反應可於各種溶劑(諸如DCM、THF、MeOH、EtOH或其他)中在變化之溫度下進行。可使用對掌性還原條件(諸如RuCl(對傘花烴)[(S,S)-Ts-DPEN]及甲酸鈉)將烷基及芳基酮(諸如3c)優先轉化成非對映異構富集之二級醇(諸如3d) (J. Org. Chem, 2014, 79, 3238-3243)。通常，此等反應係於EtOAc溶劑中完成及在室溫下進行。所得之二級醇(諸如3d)可用向途徑中先前安置之胺甲酸根提供正交去保護方案之各種試劑保護。此等試劑包括TMSCl、TESCl、TBDMSCl、TIPSCl及其他。諸如3e之化合物可通過視安置之胺甲酸根之種類而定之各種方法去保護以產生諸如3f之化合物。實例包括在Boc胺甲酸根之情況下使用稀三氟乙酸溶液或在胺甲酸苄醯酯之情況下用Pd觸媒及氫氣氫解。諸如3f之化合物可與在親核芳族取代中經適當取代之雜環反應以產生諸如3g之化合物。此等反應係通常使用有機鹼(諸如於DMSO、DMA或DMF中之二異丙基乙胺或三甲胺)或使用於DMSO中之氟化銫之條件完成。替代反應條件可包括金屬偶合反應(諸如鈀偶合)。諸如3g之化合物至諸如3h之化合物之環化作用可在各種條件(包括取決於A之原子類型之縮合或金屬偶合)下發生。最終，諸如3h之化合物可藉由用酸(諸如TFA或稀HCl)處理而經去保護以移除三醇化合物(諸如3i)。通常，此等反應係在水之存在下在0℃下或在室溫下完成。每個步驟下之化合物可藉由標準技術(諸如管柱層析術、結晶化、逆相HPLC或SFC)純化。視需要，3d之非對映異構體或其後任何化合物之分離可在此項技術中已知的標準方法(諸如對掌性SFC或HPLC)下進行以提供單一非對映異構體。 方案4：
Figure TW201802074AD00455
如方案4中示例，諸如4a ([(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-醇])之化合物可購買或合成 [J. Perkin Trans. I, 1985, 1437; Tetrahedron Letters, 2000, (41) 9537-9530]。諸如4a之化合物可經歷使用經適當取代之雜環之親核芳族取代以產生諸如4b之化合物。諸如4b之化合物至諸如4c之化合物之環化可在各種條件(包括取決於A之原子類型之縮合或金屬偶合)下發生。諸如4c之化合物可經歷使用經適當取代之氟苯之親核芳族取代以產生諸如4d之苯酚醚。最終，諸如4d之化合物可藉由用酸(諸如TFA或稀HCl)處理而經去保護以顯示諸如4e之二醇化合物。通常，此等反應係在水之存在下在0℃下或在室溫下完成。每個步驟下之化合物可藉由標準技術(諸如管柱層析術、結晶化、逆相HPLC或SFC)純化。視需要，4a或隨後任何化合物之非對映異構體之分離可在此項技術中已知的標準方法(諸如對掌性SFC或HPLC)下進行以提供單一非對映異構體。 方案5:
Figure TW201802074AD00456
如方案5中例示，諸如5a之化合物可購買或合成(Chemical Science, 2010, 1, p427; Journal of the American Chemical Society, 2000, 122，第5947頁；Organic Letters, 2012, 14(9)，第2254頁)。諸如5a之化合物可經歷使用各種靶觸媒及對掌性配體以經適當取代之雜環進行之非對稱烯丙基烷化以形成諸如5b之化合物。諸如5b之化合物可經歷使用各種靶觸媒及對掌性配體以經適當取代之苯酚或羥基雜環進行之烯丙基烷化以形成諸如5c之化合物。諸如5c之化合物可使用諸如四氧化鋨或過錳酸鉀之試劑經二羥基化以形成諸如5d之二醇。每個步驟下之化合物可藉由標準技術(諸如管柱層析術、結晶化、逆相HPLC或SFC)純化。視需要，5d之非對映異構體之分離可在此項技術中已知的標準方法( 諸如對掌性SFC或HPLC)下進行以提供單一非對映異構體。 方案6：
Figure TW201802074AD00457
如方案6中例示，諸如5a之化合物可經歷使用各種靶觸媒及對掌性配體以經適當取代之苯酚或羥基雜環進行之非對稱烯丙基烷化以形成諸如6a之化合物。諸如6a之化合物可經歷使用各種靶觸媒及對掌性配體以經適當取代之雜環進行之烯丙基烷化以形成諸如5c之化合物。諸如5c之化合物可使用諸如四氧化鋨或過錳酸鉀之試劑而經二羥基化以形成諸如5d之二醇。 方案7：
Figure TW201802074AD00458
如方案7中例示，諸如5b之化合物可使用一些氫氧化物源(諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉或其他)水解成諸如7a之化合物。諸如7a之化合物可經歷以經適當取代之雜環進行之親核芳族取代以產生諸如7b之化合物。諸如7b之化合物可使用諸如四氧化鋨或過錳酸鉀之試劑而經二羥基化以形成諸如7c之二醇。每個步驟下之化合物可藉由標準技術(諸如管柱層析術、結晶化、逆相HPLC或SFC)純化。視需要，7c之非對映異構體之分離可在此項技術中已知的標準方法(諸如對掌性SFC或HPLC)下進行以提供單一非對映異構體。 方案8：
Figure TW201802074AD00459
如方案8中例示，諸如6a之化合物可使用一些氫氧化物源(諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉或其他)水解成諸如8a之化合物。諸如8a之化合物可經歷以經適當取代之雜環進行之親核芳族取代以產生諸如8b之化合物。諸如8b之化合物可使用諸如四氧化鋨或過錳酸鉀之試劑而經二羥基化以形成諸如8c之二醇。每個步驟下之化合物可藉由標準技術(諸如管柱層析術、結晶化、逆相HPLC或SFC)純化。視需要，8c之非對映異構體之分離可在此項技術中已知的標準方法(諸如對掌性SFC或HPLC)下進行以提供單一非對映異構體。 實例1 (方案A)：(1S,2R,3R,5R)-3-((R)-1-羥基乙基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(A-12)之合成 實例2 (方案A)：(1S,2R,3R,5R)-3-((S)-1-羥基乙基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(A-13)之合成 方案A
Figure TW201802074AD00460
步驟1：(1R,4S,5R,6S)-5,6-二羥基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-3-酮(A-2)之合成 在室溫(15℃)下向於異戊醇(500 mL)及水(500 mL)中之(1R,4S)-2-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-烯-3-酮A-1 (Chemical Reviews, 2012, 112 (8)，第4642至4686頁) (100 g, 916 mmol)及NMO (118 g, 1.01 mol)之淡黃色雙相混合物中添加於t-BuOH (1.5 g, 5.9 mmol, 76 mL)中之2.5% OsO4 。在70℃下將該混合物加熱2小時。將該混合物冷卻至室溫(15℃)。添加NaHSO3 (12 g)及在室溫(15℃)下攪拌45分鐘。在真空中濃縮該混合物以提供呈深色固體之粗產物(150 g)，其係藉由矽膠層析術用含於DCM = 10%中之MeOH溶析純化以提供呈淡粉色固體之A-2 (90 g, 69%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.54 (br. s., 1H), 5.00 (dd, J=21.3, 22.6 Hz, 2H), 3.81 - 3.64 (m, 2H), 3.43 (s, 1H), 2.25 (s, 1H), 1.93 - 1.67 (m, 2H) 步驟2：(1S,2R,3S,4R)-4-胺基-2,3-二羥基環戊-1-羧酸甲酯-HCl (A-3)之合成 在室溫(15℃)下將化合物A-2 (33 g, 231 mmol)添加至於MeOH (500 mL)中之4N HCl中。在室溫(15℃)下將懸浮液攪拌20小時。在真空中濃縮該混合物及使殘餘物懸浮於DCM中及過濾。用DCM清洗固體及在真空中乾燥以提供呈白色固體之A-3 (45 g, 92%)。LCMS [M+1] 176;1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ ppm 4.27 (t, J=5.1 Hz, 1H), 4.04 (t, J=6.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.55 (q, J=8.4 Hz, 1H), 2.97 (dt, J=5.0, 8.8 Hz, 1H), 2.49 (td, J=8.5, 13.8 Hz, 1H), 1.83 (td, J=9.2, 13.7 Hz, 1H) 步驟3：(1S,2R,3S,4R)-4-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二羥基環戊-1-羧酸甲酯(A-4)之合成 向於EtOH (400 mL)中之白色懸浮化合物A-3 (42 g, 200 mmol)及2-(4,6-二氯嘧啶-5-基)乙醛(40 g, 209 mmol)中添加Et3 N (40.4 g, 400 mmol)。在回流下將所得之黃色溶液攪拌2小時。在真空中將該混合物濃縮至約100 mL。將殘餘物倒入NH4 Cl水溶液(500 mL)中及用EtOAc (200 mL x 3)萃取。萃取物係用鹽水(200 mL)清洗，於Na2 SO4 上乾燥及在真空中濃縮以提供呈紅色膠之粗A-4 (60 g, ＞99%)，其係直接用於下一步驟中。LCMS [M+1] 312 步驟4：(3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-羧酸甲酯(A-5)之合成 向於2,2-二甲氧基丙烷(300 mL)及丙酮(300 mL)中之粗化合物A-4 (60 g, 192 mmol)之溶液中添加TsOH.H2 O (40 g, 212 mmol)。在室溫(15℃)下將混合物攪拌1小時。將該混合物倒入NaHCO3 水溶液(1000 mL)中及用EtOAc (500 mL)萃取。萃取物係用鹽水清洗，在真空中濃縮以提供粗材料，其係藉由矽膠層析術用含於石油醚(0至100%)中之EtOAc溶析純化以提供呈黃色膠之A-5 (42 g, 62%)，其一經靜置即固化。LCMS [M+1] 352;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.63 (s, 1H), 7.29 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.15 - 5.04 (m, 2H), 5.03 - 4.98 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.12 (ddd, J=5.3, 7.6, 10.7 Hz, 1H), 2.75 - 2.59 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.33 (s, 3H) 步驟5：(3aR,4S,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-羧酸甲酯(A-6)之合成 向於無水THF (125 mL)中之A-5 (15 g, 42.6 mmol)之溶液中添加Pd(PPh3 )4 (1.97 g, 1.71 mmol)。向所得之黃色溶液中添加Zn(Me)2 之1 M溶液(171 mL, 171 mmol)。混合物係用N2 脫氣四次。在回流下將黃色溶液加熱3小時，其變為深色溶液。將該混合物小心倒入經冷卻之NH4 Cl水溶液(200 mL)中及用EtOAc (200 mL x 3)萃取。萃取物係用鹽水(200 mL)清洗，於Na2 SO4 上乾燥及在真空中濃縮以提供呈黃色膠之粗產物(18 g)。粗材料係藉由矽膠層析術用含於石油醚(自0至100%)中之EtOAc溶析純化以提供呈黃色膠之A-6 (13.5 g, 96%)。[α]20 D -21.57° (c= 8.4 mg/mL，甲醇)。LCMS [M+1] 332;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.65 (s, 1H), 7.74 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.74 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.18 - 5.06 (m, 1H), 5.01 - 4.90 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.15 - 3.03 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.46 - 2.40 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.23 (s, 3H) 步驟6：(3aR,4S,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-羧酸(A-7)之合成 在室溫(15℃)下將於THF (100 mL)/H2 O (100 mL)中之A-6 (13 g, 33 mmol)及LiOH (2.8 g, 66.7 mmol)之混合物攪拌4小時。TLC (DCM/MeOH=10/1)顯示SM中之大部分已被消耗。該混合物係用水(50 mL)稀釋及用EtOAc (100 mL x 2)清洗。向水層中添加H3 PO4 (3.6 g, 37 mmol)及用EtOAc/THF (50 mL/50 mL x 5)萃取。萃取物係於Na2 SO4 上乾燥及在真空中濃縮以提供呈黃色固體之A-7 (8.9 g, 84%)。LCMS [M+1] 318;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.77 (s, 1H), 7.26 (br. s, 1H), 6.59 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.25 (t, J=5.3 Hz, 1H), 5.14 - 4.98 (m, 2H), 3.18 (ddd, J=4.8, 7.8, 10.0 Hz, 1H), 2.77 - 2.60 (m, 5H), 1.60 (s, 3H), 1.35 (s, 3H) 步驟7：(3aR,4S,6R,6aS)-N-甲氧基-N,2,2-三甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-甲醯胺(A-8)之合成 在室溫(15℃)下向於THF (140 mL)中之粗A-7 (7 g , 22.1 mmol)及N,O-二甲基羥胺-HCl (4.30 g, 44.1 mmol)之懸浮液中添加DIPEA (11.4 g, 88.2 mmol)及50% T3P (28.1 g, 25.8 mL, 44.1 mmol)。在室溫(15℃)下將所得之紅色溶液攪拌20小時。LCMS顯示主峰係所需化合物。混合物係用EtOAc稀釋及用NH4 Cl水溶液、NaHCO3 水溶液、鹽水清洗，於Na2 SO4 上乾燥及在真空中濃縮以提供呈黃色膠之A-8 (7.3 g, 91.8%)。[α]20 D +27.30° (c= 2.82 mg/mL，甲醇); LCMS [M+1] 361;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.77 (s, 1H), 7.31 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.36 - 5.27 (m, 1H), 5.11 - 5.03 (m, 1H), 4.91 (dd, J=5.6, 7.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.61 - 3.51 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.54 - 2.42 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.30 (s, 3H) 步驟8：1-((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)乙-1-酮(A-9)之合成 在0℃下向於THF (5.39 mL)中之A-8 (130 mg, 0.361 mmol)之淡黃色溶液中添加MeMgBr (於***中之3.0 M溶液，0.144 mL, 0.433 mmol)。在添加後，在0℃下將混合物攪拌40分鐘。該混合物係用NH4 Cl水溶液 (40 mL)於冰浴中中止及用EtOAc (30 mL x 2)萃取。萃取物係用鹽水(20 mL)清洗，於Na2 SO4 上乾燥及在真空中濃縮以提供呈黃色油之粗化合物A-9 (110 mg, 97%)及按原樣用於下一步驟中。 步驟9：(R)-1-((3aR,4R,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)乙-1-醇(A-10)及(S)-1-((3aR,4R,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)乙-1-醇(A-11)之合成 在0℃下向於無水MeOH (6 mL)中之A-9 (110 mg, 0.349 mmol)之黃色溶液中添加NaBH4 (26 mg, 0.698 mmol)。在添加後，在0℃下將混合物攪拌60分鐘。然後在真空中濃縮反應混合物以產生白色固體(150 mg)，其係藉由對掌性SFC分離以產生A-10 (62 mg, 56%)及A-11 (61 mg, 55%)及按原樣使用。 步驟10：(1S,2R,3R,5R)-3-((R)-1-羥基乙基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(A-12)及(1S,2R,3R,5R)-3-((S)-1-羥基乙基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(A-13)之合成 在0℃下向於H2 O (1 mL)中之A-10 (74 mg, 0.02 mmol)之黃色懸浮液中添加TFA (1 mL)。在室溫(15℃)下將混合物攪拌2小時。將飽和水性K2 CO3 (10 mL)緩慢添加至混合物(0℃)中直至pH 7至8。藉由製備型HPLC純化以產生化合物A-12 (34 mg, 53%)。LCMS [M+1] 278;1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ ppm 8.60 (s, 1H), 7.60 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.12 - 5.00 (m, 1H), 4.37 (dd, J=5.8, 9.3 Hz, 1H), 4.17 (dd, J=2.9, 5.6 Hz, 1H), 3.81 (quin, J=6.2 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.31 (td, J=8.3, 12.7 Hz, 1H), 2.07 (ddt, J=2.8, 5.9, 9.0 Hz, 1H), 1.84 (ddd, J=9.3, 10.9, 12.7 Hz, 1H), 1.26 (d, J=6.3 Hz, 3H) 在0℃下向於H2 O (1.5 mL)中之A-11 (74 mg, 0.23 mmol)之黃色懸浮液中滴加TFA (1.5 mL)。然後在室溫(20℃)下將反應混合物攪拌2小時，然後用20% K2 CO3 調整至pH=7。水相係藉由製備型HPLC純化以產生A-13 (45 mg, 70%)。LCMS [M+1] 278;1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ ppm 8.59 (s, 1 H), 7.61 (d, J=3.53 Hz, 1 H), 6.72 (d, J=3.53 Hz, 1 H), 5.03 - 5.12 (m, 1 H) , 3.92 - 4.30 (dd, J=8.60, 5.95 Hz, 1 H), 3.92 - 4.03 (m, 2H) , 2.70 (s, 3 H), 2.28 (dt, J=12.57, 8.27 Hz, 1 H), 2.06 (tt, J=8.71, 4.30 Hz, 1 H), 1.88 - 1.99 (m, 1 H), 1.22 (d, J=6.62 Hz, 3 H) 實例3至16係使用方案A中之類似化學過程，針對步驟8使用適當之格林尼亞試劑來製備。
Figure TW201802074AD00461
Figure TW201802074AD00462
Figure TW201802074AD00463
Figure TW201802074AD00464
Figure TW201802074AD00465
Figure TW201802074AD00466
 (3,4,5-三氟苯基)溴化鎂(針對實例13及14)之合成
Figure TW201802074AD00467
向鎂(264 mg, 11.0 mmol)及THF (5 mL)之混合物中添加碘(5.0 mg)及於THF (0.5 mL)中之5-溴-1,2,3-三氟苯(211 mg, 1 mmol)之溶液。將該混合物加熱至60℃，及滴加於THF (4.5 mL)中之5-溴-1,2,3-三氟苯(1.9 g, 9 mmol)之溶液。將反應加熱兩小時，將該溶液冷卻至室溫及直接用於下一步驟中。 實例15及16 (方案B)係使用方案A中之類似化學過程，在步驟8中使用2,6-二甲基吡啶及nBuli取代甲基溴化鎂來製備。 方案B
Figure TW201802074AD00468
在-75℃下向於無水THF (8 mL)中之2,6-二甲基吡啶(168 mg, 1.56 mmol)之溶液中滴加n-Buli (125 mg, 1.96 mmol, 1.22 mL, 1.6 M)，使溫度維持在約-70℃下。在-75℃下將所得之懸浮液攪拌1小時。在-75℃下滴加於無水THF (4 mL)中之A-8 (282 mg, 0.782 mmol)之溶液。在-75℃下攪拌所得之懸浮液及容許升溫至室溫及攪拌整夜。蒸發THF，向粗產物中添加H2 O及用EtOAc萃取，濃縮，藉由管柱層析術以5% MeOH/EtOAc純化以產生169 mg呈黃色油之B-1 (53%產率)。LCMS [M+1] 407.15。
Figure TW201802074AD00469
 實例17 (方案C)：(1S,2R,3S,5R)-3-(1-羥基環丙基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(C-2) 方案C
Figure TW201802074AD00470
步驟1：1-((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)環丙-1-醇(C-1)之合成 在室溫(13℃)下向於無水THF (6.32 mL)中之A-6 (140 mg, 0.422 mmol)之淡黃色溶液中添加Ti(OiPr)4 (168 mg, 0.591 mmol)及EtMgBr (於***中之3.0 M溶液，0.845 mL, 2.53 mmol)。在添加後，在13℃下將混合物攪拌10分鐘。該混合物係用H2 O (50 mL)於冰浴中中止及用EtOAc (30 mL x 2)萃取。萃取物係用鹽水(30 mL)清洗，於Na2 SO4 上乾燥及在真空中濃縮以提供粗殘餘物，其係藉由急速層析術以EtOAc/DCM(0至100%)溶析淨化以產生呈黃色固體之C-1 (90 mg, 65%)。LCMS [M+1] 330;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.72 (s, 1H), 7.22 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.06 - 4.99 (m, 1H), 4.94 (dd, J=3.3, 6.3 Hz, 1H), 4.86 (d, J=5.8 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.68 - 2.57 (m, 2H), 2.11 (d, J=3.0 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.25 (d, J=3.8 Hz, 1H), 0.93 (d, 1H), 0.88 - 0.78 (m, 1H), 0.77 - 0.67 (m, 1H), 0.60 - 0.51 (m, 1H) 步驟2：(1S,2R,3S,5R)-3-(1-羥基環丙基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(C-2)之合成 在0℃下向於H2 O (3 mL)中之C-1 (65 mg, 0.20 mmol)之懸浮液中添加TFA (3 mL)。在室溫(13℃)下將混合物攪拌1.5小時。將該混合物倒入20% K2 CO3 水溶液(50 mL)中及用EtOAc (30 mL x 3)萃取。萃取物係用鹽水(50 mL x 2)清洗，於Na2 SO4 上乾燥及在真空中濃縮以提供呈固體之C-2 (50 mg, 88%)。LCMS [M+1] 290;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.60 (s, 1H), 7.66 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.03 - 4.93 (m, 1H), 4.77 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.19 (td, J=6.3, 8.9 Hz, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.19 (td, J=8.5, 12.8 Hz, 1H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.63 (dt, J=3.0, 8.8 Hz, 1H), 0.67 - 0.60 (m, 1H), 0.57 - 0.48 (m, 2H), 0.46 - 0.39 (m, 1H) 實例18 (方案D)：(1S,2R,3S,5R)-3-(2-羥基丙-2-基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(D-2) 方案D
Figure TW201802074AD00471
步驟1：2-((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)丙-2-醇(D-1)之合成 在室溫(13℃)下向於無水THF (6.77 mL)中之A-6 (150 mg, 0.453 mmol)之淡黃色溶液中添加MeMgBr (於***中之3.0 M溶液，0.905 mL, 2.72 mmol)。在添加後，在13℃下將混合物攪拌10分鐘。該混合物係用H2 O (50 mL)於冰浴中中止及用EtOAc (30 mL x 2)萃取。萃取物係用鹽水(30 mL)清洗，於Na2 SO4 上乾燥及在真空中濃縮以提供呈黃色油之粗化合物(160 mg)，其係藉由急速層析術以EtOAc/DCM(0至100%)溶析純化以產生呈白色固體之D-1 (120 mg, 80%)。LCMS [M+1] 332;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.76 (s, 1H), 7.26 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.03 (ddd, J=6.0, 8.3, 10.8 Hz, 1H), 4.96 - 4.88 (m, 1H), 4.84 (dd, J=5.3, 7.3 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.27 (s, 3H) 步驟2：(1S,2R,3S,5R)-3-(2-羥基丙-2-基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(D-2)之合成 在0℃下向於H2 O (5 mL)中之D-1 (100 mg, 0.302 mmol)之懸浮液中添加TFA (5 mL)。在室溫(13℃)下將混合物攪拌1.5小時。將該混合物倒入20% K2 CO3 水溶液(50 mL)中及用EtOAc (30 mL x 3)萃取。萃取物係用鹽水(50 mL x 2)清洗，於Na2 SO4 上乾燥及在真空中濃縮以提供呈黃色固體之D-2 (70mg, 80%)。LCMS [M+1] 292;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.60 (s, 1H), 7.65 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.92 (dt, J=7.3, 10.4 Hz, 1H), 4.73 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.08 (td, J=6.7, 9.7 Hz, 1H), 3.92 (t, J=6.3 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.03 (td, J=7.8, 11.5 Hz, 1H), 1.88 (dt, J=2.3, 9.0 Hz, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.19 (s, 3H), 1.08 (s, 3H) 實例19 (方案E)：(1S,2R,3S,5R)-3-[(1S)-1-(4-氟苯基)-1-羥基乙基]-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(E-3) 實例20 (方案E)：(1S,2R,3S,5R)-3-[(1R)-1-(4-氟苯基)-1-羥基乙基]-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(E-4) 方案E
Figure TW201802074AD00472
步驟1：((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)(4-氟苯基)甲酮(E-1)之合成 遵循與方案A中步驟8類似之製程使用(4-氟苯基)溴化鎂產生E-1 (240 mg, 95%)。LCMS [M+1] 395.80。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.75 (s, 1 H) 8.12 (dd, J=8.86, 5.44 Hz, 2H) 7.34 (dd, J=8.56, 5.50 Hz, 1 H) 7.15 - 7.22 (m, 2H) 6.61 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 5.28 - 5.37 (m, 1 H) 4.98 - 5.08 (m, 2H) 3.71 (br. s., 1 H) 2.70 - 2.76 (m, 4 H) 2.60 - 2.70 (m, 1 H) 1.68 (s, 3 H) 1.33 (s, 3 H) 步驟2：1-((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)-1-(4-氟苯基)乙-1-醇(E-2)之合成 在50℃下向於無水THF (6.0 mL, c=0.106 M)中之E-1 (66 mg, 0.17 mmol)之溶液中添加甲基溴化鎂(99.5 mg, 0.835 mmol, 0.278 mL, 3.0 M)，在50℃下將所得之溶液攪拌0.5小時。將混合物緩慢添加至標準NH4 Cl (20 mL)中，該混合物係用EtOAc (25 mLx3)萃取。萃取物係用鹽水(25 mL)清洗，於Na2 SO4 上乾燥及在真空中濃縮以產生70 mg呈無色油之E-2。LCMS [M+1] 411.80。 步驟3：(1S,2R,3S,5R)-3-[(1S)-1-(4-氟苯基)-1-羥基乙基]-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(E-3)及(1S,2R,3S,5R)-3-[(1R)-1-(4-氟苯基)-1-羥基乙基]-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(E-4)之合成 遵循與方案A中步驟10類似之製程及接著藉由對掌性SFC分離以產生E-3 (19 mg, 31%)。LCMS [M+1] 371.90。1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.61 (s, 1 H) 7.61 (d, J=3.74 Hz, 1 H) 7.54 (dd, J=8.58, 5.72 Hz, 2H) 7.13 (t, J=8.80 Hz, 2H) 6.72 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 5.26 (s, 1 H) 4.97 - 5.06 (m, 1 H) 4.70 (d, J=5.94 Hz, 1 H) 4.17 (d, J=3.30 Hz, 1 H) 4.04 - 4.12 (m, 1 H) 3.54 (br. s., 1 H) 2.64 (s, 3 H) 2.39 (t, J=8.91 Hz, 1 H) 2.19 (dt, J=12.54, 8.58 Hz, 1 H) 1.95 (td, J=11.83, 8.91 Hz, 1 H) 1.35 (s, 3 H) 及E-4 (12 mg, 19%)。LCMS [M+1] 371.90.1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.51 - 8.59 (m, 1 H) 7.52 - 7.59 (m, 1 H) 7.40 - 7.47 (m, 2H) 7.02 - 7.10 (m, 2H) 6.65 (dd, J=3.52, 1.54 Hz, 1 H) 5.24 (s, 1 H) 4.78 - 4.88 (m, 2H) 4.67 - 4.74 (m, 1 H) 4.10 - 4.19 (m, 2H) 2.57 - 2.65 (m, 3 H) 2.35 (t, J=9.35 Hz, 1 H) 1.54 (s, 3 H) 1.39 - 1.51 (m, 2H) 實例21 (方案F)：(1S,2R,3S,5R)-3-[氟(4-氟苯基)甲基]-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(F-3異構體A) 實例22 (方案F)：(1S,2R,3S,5R)-3-[氟(4-氟苯基)甲基]-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(F-4異構體B) 方案F
Figure TW201802074AD00473
步驟1：((3aR,4R,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)(4-氟苯基)甲醇(F-1)之合成 遵循與方案A中步驟8類似之製程以產生F-1 (110 mg, 99%)。LCMS [M+1] 398.15。 步驟2：7-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(氟(4-氟苯基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(F-2)之合成 向於5 mL DCM中之F-1 (110 mg, 0.277 mmol)之溶液中添加DAST (223 mg, 1.38 mmol)，在室溫下攪拌30分鐘。反應係用標準NaHCO3 中止，分離各相及水相係用3部分DCM萃取。組合有機相及用鹽水清洗，濃縮以產生粗F-2，其係直接用於下一步驟中。LCMS [M+1] 400.10。 步驟3：(1S,2R,3S,5R)-3-[氟(4-氟苯基)甲基]-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇之合成 遵循與方案A中步驟10類似之製程及接著藉由對掌性SFC分離以產生 F-3異構體A (7.7 mg, 7.8%兩步驟) LCMS [M+1] 360.10.1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.40 - 1.49 (m, 1 H) 1.91 (dt, J=12.87, 8.64 Hz, 1 H) 2.55 (dd, J=17.39, 8.58 Hz, 1 H) 2.62 (s, 3 H) 4.07 (br. s., 1 H) 4.36 - 4.48 (m, 1 H) 4.91 - 5.02 (m, 3 H) 5.59 (dd, J=1.00 Hz, 1 H) 6.67 (d, J=3.30 Hz, 1 H) 7.22 (t, J=8.58 Hz, 2H) 7.45 - 7.56 (m, 2H) 7.65 (d, J=3.30 Hz, 1 H) 8.60 (s, 1 H) 及F-4異構體B (1.3 mg, 1.3%兩步驟) LCMS [M+1] 360.15.1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.84 - 1.94 (m, 1 H) 2.09 - 2.16 (m, 1 H) 2.64 (s, 3 H) 3.83 (q, J=4.40 Hz, 1 H) 4.24 - 4.35 (m, 1 H) 4.80 (d, J=4.52 Hz, 1 H) 4.89 - 5.04 (m, 2H) 5.72 - 5.83 (m, 1 H) 6.71 (d, J=3.55 Hz, 1 H) 7.20 - 7.30 (m, 2H) 7.47 (dd, J=8.13, 5.81 Hz, 2H) 7.66 (d, J=3.55 Hz, 1 H) 8.61 (s, 1 H) 實例23 (方案G)：(1R,2S,3R,5R)-3-(4-胺基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-((S)-(4-氯-3-氟苯基)(羥基)甲基)環戊-1,2-二醇(G-7) 實例24 (方案G)：(1R,2S,3R,5R)-3-(4-胺基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-((R)-(4-氯-3-氟苯基)(羥基)甲基)環戊-1,2-二醇(G-9) 方案G
Figure TW201802074AD00474
步驟1：(3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-羧酸(G-1)之合成 在室溫(25℃)下將於THF (2 mL)/H2 O (2 mL)中之A-5 (200 mg, 0.48 mmol)及LiOH (40.6 mg, 0.966 mmol)之混合物攪拌2小時。該混合物係用水(5 mL)稀釋及用1 N HCl調整至pH=2及用EtOAc (10 mL x 2)萃取。萃取物係於Na2 SO4 上乾燥及在真空中濃縮以提供呈黃色膠之粗G-1 (200 mg)，其直接用於下一步驟中。LCMS [M+1] 338;1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.65 (s, 1H), 7.97 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.17 - 5.07 (m, 1H), 5.01 - 4.90 (m, 2H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.60 - 2.53 (m, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.23 (s, 3H) 步驟2：(3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-甲氧基-N,2,2-三甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-甲醯胺(G-2)之合成 在室溫(15℃)下向於THF (4 mL)中之粗G-1 (200 mg, 461 mmol)及N,O-二甲基羥胺-HCl (70 mg, 0.72 mmol)之懸浮液中添加DIPEA (186 mg, 1.44 mmol)及50% T3P (458 mg, 0.42 mL, 1.5 mmol)。在室溫(15℃)下將所得之紅色溶液攪拌20小時。反應混合物中形成一些固體。將混合物倒入NaHCO3 水溶液(15 mL)中及用EtOAc (10 mL x 3)萃取。萃取物係用鹽水(10 mL x 2)清洗，於Na2 SO4 上乾燥及在真空中濃縮以提供呈黃色膠之G-2 (150 mg, 82%以兩步驟)。LCMS [M+1] 381;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.66 (s, 1H), 7.42 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.27 (dd, J=5.1, 7.2 Hz, 1H), 5.06 (dd, J=5.0, 7.0 Hz, 1H), 4.92 (dd, J=5.5, 7.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.64 - 3.51 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.70 - 2.42 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.32 (s, 3H) 步驟3：(4-氯-3-氟苯基)((3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)甲酮(G-3)之合成 在0℃下向於無水THF (3 mL)中之G-2 (150 mg, 0.394 mmol)之溶液中添加(4-氯-3-氟苯基)溴化鎂(3.1 mL, 1.54 mmol)。在0℃下將混合物攪拌3小時。該混合物係用NH4 Cl水溶液(20 mL)中止及用EtOAc (10 mL x 2)稀釋。有機層係用鹽水(10 mL)清洗，於Na2 SO4 上乾燥及在真空中濃縮以提供呈黃色油之粗G-3 (250 mg, ＞99%)，其係直接用於下一步驟中。LCMS [M+1] 450 步驟4：(S)-(4-氯-3-氟苯基)((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)甲醇(G-4)及(R)-(4-氯-3-氟苯基)((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)甲醇(G-5)之合成 在0℃下向於MeOH (5 mL)中之粗G-3 (150 mg, 0.4 mmol)之溶液中添加NaBH4 (45 mg, 1.18 mmol)。在0℃下將混合物攪拌1小時。該混合物係用NH4 Cl水溶液(10 mL)中止及用EtOAc (10 mL x 3)稀釋。有機層係用鹽水(10 mL)清洗，於Na2 SO4 上乾燥及在真空中濃縮，然後藉由矽膠層析術以於石油醚(自0至60%)中之EtOAc溶析純化以提供呈淡黃色固體之G-4 (30 mg, 17%)及G-5 (50 mg, 28%)。 G-4：LCMS [M+1] 452 G-5：LCMS [M+1] 452 步驟5：(S)-((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-胺基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)(4-氯-3-氟苯基)甲醇(G-6)之合成 在120℃下在微波下將於二噁烷/NH3 .H2 O (1 mL/1 mL)中之G-4 (30 mg, 0.0663 mmol)之混合物加熱2小時。LCMS顯示SM中之大部分已被消耗及形成一個好點。在真空中濃縮該混合物以提供呈黃色固體之粗G-6 (50 mg, ＞100%)，其直接用於下一步驟中。LCMS [M+1] 433 步驟6：(1R,2S,3R,5R)-3-(4-胺基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-((S)-(4-氯-3-氟苯基)(羥基)甲基)環戊-1,2-二醇(G-7)之合成 在室溫(25℃)下將於TFA/H2 O (1 mL/ 1 mL)中之G-6 (30 mg, 0.0663mmol)之混合物攪拌1小時。LCMS顯示SM中之大部分已被消耗及主峰係所需化合物。將該混合物倒入20% K2 CO3 水溶液(10 mL)中及用EtOAc (10 mL x 2)萃取。萃取物係用鹽水(10 mL x 2)清洗，於Na2 SO4 上乾燥及在真空中濃縮以提供粗材料，其係藉由製備型HPLC純化以提供呈白色固體之G-7 (10 mg, 37%)。LCMS [M+1] 393;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.01 (s, 1H), 7.52 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=1.6, 10.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.18 (m, 2H), 6.92 (s, 2H), 6.55 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.74 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.85 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.84 - 4.73 (m, 2H), 4.62 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.24 - 4.10 (m, 1H), 3.91 (q, J=4.9 Hz, 1H), 2.21 (td, J=4.3, 8.5 Hz, 1H), 1.90 - 1.64 (m, 2H) 以與自G-4製備G-7類似之方法自呈白色固體之G-5 (10 mg, 37%)製備化合物G-9。 G-9：LCMS [M+1] 393;1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.02 (s, 1H), 7.54 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=1.6, 10.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.21 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.54 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.76 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.87 - 4.76 (m, 2H), 4.61 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.51 (d, J=3.8 Hz, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 3.93 - 3.88 (m, 1H), 2.23 (d, J=8.5 Hz, 1H), 2.06 - 1.94 (m, 1H), 1.66 - 1.52 (m, 1H) 實例25 (方案H)：(1R,2S,3R,5R)-3-(4-胺基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(S)-(4-氟苯基)(羥基)甲基]環戊-1,2-二醇(H-5) 實例26 (方案H)：(1R,2S,3R,5R)-3-(4-胺基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(R)-(4-氟苯基)(羥基)甲基]環戊-1,2-二醇(H-6) 方案H
Figure TW201802074AD00475
步驟1：(3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-N-甲氧基-N,2,2-三甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-甲醯胺(H-1)之合成 向於20 mL無水CH3 CN中之G-2 (方案G) (400 mg, 1.05 mmol)之溶液中添加selectfluor (558 mg, 1.58 mmol)及AcOH (10 ml)。在70℃下在N2 之氣氛下將混合物加熱6小時。濃縮反應混合物，添加H2 O及EtOAc，水層係用EtOAc萃取3次。有機層係用鹽水清洗，於Na2 SO4 上乾燥，濃縮以產生棕色油。 向上文棕色油中添加2,2-二甲氧基丙烷(109 mg, 1.05 mmol, 3.50 mL, 0.3 M)及對甲苯磺酸一水合物(599 mg, 3.15 mmol)，在室溫下將黃棕色懸浮液劇烈攪拌15分鐘。反應混合物係用50 mL H2 O稀釋，用固體NaHCO3 中和，在真空中小心移除揮發物及所得之棕色水性溶液係用EtOAc(3 x 20 mL)萃取，組合及濃縮有機層，藉由管柱層析術以60% EtOAc/庚烷純化以產生100 mg呈無色膠之H-1 (24%產率)。 LCMS [M+1] 398.80。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.63 (s, 1 H) 7.22 (d, J=2.57 Hz, 1 H) 5.25 - 5.36 (m, 1 H) 5.01 (dd, J=7.03, 4.95 Hz, 1 H) 4.83 (dd, J=6.97, 5.50 Hz, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 3.58 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 3.25 (s, 3 H) 2.58 - 2.68 (m, 1 H) 2.38 - 2.52 (m, 1 H) 1.61 (s, 3 H) 1.31 (s, 3 H) 步驟2：((3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)(4-氟苯基)甲酮(H-2)之合成 遵循與方案A中步驟8類似之製程使用4-氟苯基溴化鎂及H-1以產生H-2 (100 mg, 92%)。 LCMS [M+1] 433.70。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.62 (s, 1 H) 8.07 - 8.16 (m, 2H) 7.14 - 7.23 (m, 3 H) 5.25 - 5.37 (m, 1 H) 4.98 (dd, J=6.91, 4.58 Hz, 1 H) 4.86 - 4.93 (m, 1 H) 4.03 (ddd, J=10.30, 7.79, 4.52 Hz, 1 H) 2.58 - 2.76 (m, 2H) 1.67 (s, 3 H) 1.32 (s, 3 H) 步驟3：((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)(4-氟苯基)甲醇(H-3)之合成 遵循與方案G中步驟4類似之製程，將H-2還原為H-3 (88 mg, 88%)。 LCMS [M+1] 435.70。 步驟4：((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-胺基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)(4-氟苯基)甲醇(H-4)之合成 遵循與方案G中步驟5類似之製程，將H-3轉化為在下一步驟中以原樣使用之H-4。 LCMS [M+1] 417.80。 步驟5：(1R,2S,3R,5R)-3-(4-胺基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(S)-(4-氟苯基)(羥基)甲基]環戊-1,2-二醇(H-5)及(1R,2S,3R,5R)-3-(4-胺基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(R)-(4-氟苯基)(羥基)甲基]環戊-1,2-二醇(H-6)之合成 遵循與方案G中步驟6類似之製程及接著藉由對掌性SFC純化，將H-4去保護及將異構體分離為H-5與H-6 (26.5 mg, 35%)。 H-5：LCMS [M+1] 376.90。1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 (s, 1 H) 7.40 (dd, J=8.36, 5.72 Hz, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.13 (t, J=8.80 Hz, 1 H) 6.85 (br. s., 1 H) 5.52 (d, J=4.62 Hz, 1 H) 4.87 (q, J=9.68 Hz, 1 H) 4.77 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 4.53 (dd, J=7.04, 4.62 Hz, 1 H) 4.51 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 4.16 (dt, J=9.63, 5.97 Hz, 1 H) 3.93 (br. s., 1 H) 2.16 - 2.22 (m, 1 H) 1.86 (dt, J=13.04, 8.78 Hz, 1 H) 1.42 (ddd, J=12.98, 10.56, 8.14 Hz, 1 H) H-6：LCMS [M+1] 376.90。1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 (s, 1 H) 7.37 (dd, J=8.47, 5.61 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=1.76 Hz, 1 H) 7.12 (t, J=8.80 Hz, 1 H) 6.87 (br. s., 1 H) 5.51 (d, J=4.84 Hz, 1 H) 4.82 - 4.88 (m, 1 H) 4.79 - 4.82 (m, 1 H) 4.76 (t, J=4.84 Hz, 1 H) 4.58 (d, J=4.62 Hz, 1 H) 4.10 (dt, J=8.36, 6.05 Hz, 1 H) 3.80 - 3.86 (m, 1 H) 2.17 (tt, J=8.64, 4.46 Hz, 1 H) 1.79 (dt, J=13.09, 8.53 Hz, 1 H) 1.68 (dt, J=12.93, 9.60 Hz, 1 H) 實例27 (方案I)：(1S,2R,3R,5R)-3-[(S)-(3,4-二氟苯基)(羥基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)環戊-1,2-二醇(I-12) 實例28 (方案I)：(1S,2R,3R,5R)-3-[(R)-(3,4-二氟苯基)(羥基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)環戊-1,2-二醇(I-13) 方案I
Figure TW201802074AD00476
步驟1：(3aS,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基-6-側氧基四氫-4,7-甲橋[1,3]二氧雜戊環并[4,5-c]吡啶-5(4H)-羧酸第三丁酯(I-2)之合成 向於THF (54.6 mL, c=0.5 M)中之(3aS,4R,7S,7aR)-2,2-二甲基四氫-4,7-甲橋[1,3]二氧雜戊環并[4,5-c]吡啶-6(3aH)-酮I-1 (Chemical Reviews, 2012, 112 (8)，第4642至4686頁) (5000 mg, 27.29 mmol)及Boc酸酐(7.15 g, 32.7 mmol)之溶液中添加三乙胺(3.31 g, 32.7 mmol, 4.56 mL)及DMAP (333 mg, 2.73 mmol)。在室溫下將反應攪拌3小時。將混合物濃縮為棕褐色固體，其係藉由管柱層析術以30% EtOAc/庚烷純化以產生7.9 g呈白色固體之I-2 (100%產率)。 LCMS [M+1-tBu] 228。1 H NMR (400MHz，氯仿-d) δ ppm 4.60 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.49 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 2.05 - 1.96 (m, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.50 (s, 3H), 1.37 (s, 3H)。 步驟2：((3aS,4R,6S,6aR)-6-(3,4-二氟苯甲醯基-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)胺甲酸第三丁酯(I-3)之合成 向於經於冰-水浴中冷卻之THF (10.0 mL, c=0.5 M)中之I-2 (1.42 g, 5.00 mmol)之溶液中添加4-氟苯基溴化鎂(997 mg, 5 mmol, 5.00 mL, 1 M)。在冰浴中將反應混合物攪拌10分鐘，藉由在冰浴中冷卻時添加50 mL MeOH及50 mL標準NH4 Cl中止。水層係用EtOAc萃取，濃縮有機層，藉由管柱層析術以30% EtOAc/庚烷純化以產生4.15 g呈白色固體之I-3 (93%產率)。 LCMS [M+1-Boc] 298。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.84 - 7.95 (m, 2H) 7.29 - 7.35 (m, 1 H) 5.43 (br. s., 1 H) 4.77 (d, J=5.50 Hz, 1 H) 4.51 (d, J=5.62 Hz, 1 H) 4.18 (br. s., 1 H) 3.87 (d, J=8.68 Hz, 1 H) 2.53 (d, J=6.85 Hz, 1 H) 2.04 (d, J=13.94 Hz, 1 H) 1.55 (s, 3 H) 1.45 (s, 9 H) 1.31 (s, 3 H) 步驟3：((3aS,4R,6R,6aR)-6-((3,4-二氟苯基)(羥基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)胺甲酸第三丁酯(I-4)之合成 向於EtOH (57.0 mL, c=0.2 M)中之I-3 (4531 mg, 11.40 mmol)之溶液中添加NaBH4 (2160 mg, 57.0 mmol)，在室溫下攪拌30分鐘。反應係藉由添加標準NH4 Cl中止，用EtOAc萃取，濃縮有機層，藉由管柱層析術以50% EtOAc/庚烷溶析純化以產生4120 mg呈白色固體之I-4 (90%產率)。LCMS [M+1-Boc] 300。 步驟4：((3aS,4R,6S,6aR)-6-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)(3,4-二氟苯基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)胺甲酸第三丁酯(I-5)之合成 向於DMF (53.8 mL, c=0.2 M)中之I-4 (4300 mg, 10.77 mmol)及咪唑(2200 mg, 32.3 mmol)之溶液中添加第三丁基二甲基氯矽烷(4870 mg, 32.3 mmol)。在室溫下將混合物攪拌整夜。添加額外之TBSCI (1620 mg, 10.8 mmol)及在室溫下攪拌整夜。反應混合物係用H2 O中止及用EtOAc (x3)萃取。有機層係於Na2 SO4 上乾燥，濃縮，藉由管柱層析術以15至20% EtOAc/庚烷純化以產生5.27 g呈無色油之I-5 (87%產率)，其一經真空及固化。LCMS [M+1-Boc] 414。 步驟5：(3aS,4R,6S,6aR)-6-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)(3,4-二氟苯基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-胺(I-6)及(1R,2S,3R,5S)-3-胺基-5-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)(3,4-二氟苯基)甲基)環戊-1,2-二醇(I-7)之混合物之合成 在室溫下將於TFA (5.0 mL, c=0.5 M)中之I-5 (1250 mg, 2.433 mmol)攪拌10至15分鐘。向反應混合物中添加EtOAc及用標準NaHCO3 中和直至pH約7，水層係用EtOAc萃取，組合有機層及於Na2 SO4 上乾燥，濃縮以產生1 g呈淡黃色油之兩種混合物I-6及I-7之混合物(99%產率)。 步驟6：N-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)(3,4-二氟苯基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(I-8)及(1R,2S,3R,5S)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)(3,4-二氟苯基)甲基)環戊-1,2-二醇(I-9)之混合物之合成 向於4 mL nBuOH溶液中之上文化合物I-6及I-7 (154 mg, 0.372 mmol)中添加4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(85.8 mg, 0.559 mmol)及DIPEA (96.3 mg, 0.745 mmol, 0.123 mL)，在100℃下加熱2天。將反應混合物冷卻至室溫，添加EtOAc。有機層係用H2 O清洗三次及然後用鹽水清洗，於Na2 SO4 上乾燥，濃縮，藉由管柱層析術自80% EtOAc/庚烷至10% EtOAc/MeOH溶析純化以產生35.3 mg (19%產率)呈棕色油之兩種混合物I-8及I-9之混合物。 步驟7：((3aR,4R,6R,6aS)-6-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)(3,4-二氟苯基)甲醇(I-10)及(1R,2S,3R,5R)-3-((7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基)-5-((3,4-二氟苯基)(羥基)甲基)環戊-1,2-二醇(I-11)之混合物之合成 向於1 mL THF中之上文化合物I-8及I-9 (49 mg, 0.10 mmol)之混合物中滴加TBAF (39.2 mg, 0.150 mmol, 0.15 mL, 1.0 M)，在室溫下攪拌0.5小時，濃縮及原樣用於下一步驟中。 步驟8：(1S,2R,3R,5R)-3-[(S)-(3,4-二氟苯基)(羥基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)環戊-1,2-二醇(I-12)及(1S,2R,3R,5R)-3-[(R)-(3,4-二氟苯基)(羥基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)環戊-1,2-二醇(I-13)之合成 將上文化合物I-10及I-11之混合物(42 mg, 0.10 mmol)溶解於TFA/H2 O (1 mL/1 mL)中及在室溫下攪拌2小時。在完成後，濃縮該混合物以產生粗油，將其溶解於H2 O中，用EtOAc (1 mL x 2)清洗。凍乾水層及藉由超臨界CO2 流體層析術分離該混合物以產生(1S,2R,3R,5R)-3-[(S)-(3,4-二氟苯基)(羥基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)環戊-1,2-二醇I-12 (5.88 mg, 15%)及(1S,2R,3R,5R)-3-[(R)-(3,4-二氟苯基)(羥基)甲基]-5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基胺基)環戊-1,2-二醇I-13 (5.72 mg, 15%)。 I-12：LCMS [M+1] 376.90。1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06 - 1.12 (m, 1 H) 1.88 - 1.96 (m, 1 H) 2.15 - 2.21 (m, 1 H) 2.88 (q, J=6.83 Hz, 1 H) 3.77 (t, J=6.15 Hz, 1 H) 3.88 (br. s., 1 H) 4.24 - 4.32 (m, 1 H) 4.47 (d, J=5.98 Hz, 1 H) 6.53 (br. s., 1 H) 7.06 (br. s., 1 H) 7.15 (br. s., 1 H) 7.25 - 7.36 (m, 3 H) 7.99 (br. s., 1 H) I-13：LCMS [M+1] 376.90。1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 - 1.40 (m, 1 H) 1.81 (dt, J=12.55, 8.07 Hz, 1 H) 2.10 - 2.20 (m, 1 H) 2.88 (q, J=6.83 Hz, 1 H) 3.75 - 3.81 (m, 1 H) 3.83 (br. s., 1 H) 4.18 - 4.31 (m, 1 H) 4.73 (br. s., 1 H) 6.55 (br. s., 1 H) 7.07 (br. s., 1 H) 7.14 (br. s., 1 H) 7.24 - 7.41 (m, 3 H) 8.00 (br. s., 1 H) 實例29及30係使用方案I中之類似化學過程在步驟6中使用4-氯喹唑啉-8-甲腈取代4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶來製備。
Figure TW201802074AD00477
 實例31 (方案J)-(1S,2R,3R,5R)-3-[(S)-(3,4-二氟苯基)(羥基)甲基]-5-[甲基(嘧啶-4-基)胺基]環戊-1,2-二醇(J-5) 實例32 (方案J)-(1S,2R,3R,5R)-3-[(R)-(3;4-二氟苯基)(羥基)甲基]-5-[甲基(嘧啶-4-基)胺基]環戊-1,2-二醇(J-5) 方案J
Figure TW201802074AD00478
步驟1：((3aS,4R,6S,6aR)-6-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)(3,4-二氟苯基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯(J-1)之合成 在氮氣氛下將氫化鈉(304 mg, 7.59 mmol)分批添加至於DMF (15 mL, 0.1 M)中之I-5 (1300 mg, 2.531 mmol)之溶液中，5分鐘後，添加碘甲烷(1080 mg, 7.59 mmol)，在室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物中添加H2 O，用EtOAc萃取，濃縮及藉由管柱層析術用20% EtOAc/庚烷純化以產生1290 mg呈無色油之J-1 (96%產率)，LCMS [M+1-Boc] 428.1。 步驟2：(3aS,4R,6S,6aR)-6-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)(3,4-二氟苯基)甲基)-N,2,2-三甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-胺(J-2)之合成 在室溫下將於TFA (5.0 mL, c=0.1 M)中之J-1 (967 mg, 1.83 mmol)攪拌10至15分鐘。向反應混合物中添加EtOAc及標準NaHCO3 以中和至pH約7，用EtOAc萃取，有機層係於Na2 SO4 上乾燥，濃縮以產生無色油。 將上文油溶解於丙酮醛縮二甲醇(10 mL, c=0.1 M)中，添加甲苯-4-磺酸(349 mg, 1.83 mmol)，在室溫下攪拌15分鐘。向反應混合物中添加標準NaHCO3 ，用EtOAc萃取，有機層係用鹽水清洗，於Na2 SO4 上乾燥，濃縮以產生0.78 g呈淡黃色油之J-2 (99%產率)。LCMS [M+1] 428.15。 步驟3：N-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)(3,4-二氟苯基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)-N-甲基嘧啶-4-胺(J-3)之合成 在120℃下將於正丁醇(2.0 mL, c=0.2 M)中之J-2 (200 mg, 0.468 mmol)、4-氯嘧啶(64.3 mg, 0.561 mmol)及DIPEA (121 mg, 0.935 mmol , 0.155 mL)之混合物加熱整夜。將反應混合物冷卻至室溫，移除溶劑。向殘餘物中添加EtOAc，用H2 O清洗3次及然後用鹽水清洗，於Na2 SO4 上乾燥及濃縮，藉由管柱層析術用70% EtOAc/庚烷純化以產生64 mg呈棕色油之J-3 (27%產率)。LCMS [M+1] 506.20。 步驟4：(3,4-二氟苯基)((3aR,4R,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-(甲基(嘧啶-4-基)胺基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)甲醇(J-4)之合成 遵循與方案I中步驟7類似之製程，將J-3去保護以產生原樣用於下一步驟中之J-4。LCMS [M+1] 392.15。 步驟5：(1S,2R,3R,5R)-3-[(S)-(3,4-二氟苯基)(羥基)甲基]-5-[甲基(嘧啶-4-基)胺基]環戊-1,2-二醇(J-5)及(1S,2R,3R,5R)-3-[(R)-(3;4-二氟苯基)(羥基)甲基]-5-[甲基(嘧啶-4-基)胺基]環戊-1,2-二醇(J-6)之合成 遵循與方案I中步驟8類似之製程，將J-4 (50 mg, 0.13 mmol)去保護以產生J-5 (19.73 mg, 44%)及J-6 (3.14 mg, 7%)。 J-5：LCMS [M+1] 351.90。1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18 - 1.31 (m, 1 H) 1.63 (d, J=9.68 Hz, 1 H) 2.08 - 2.19 (m, 1 H) 2.90 (br. s., 3 H) 3.73 - 3.82 (m, 1 H) 3.90 (dd, J=9.35, 5.17 Hz, 1 H) 4.38 (br. s., 1 H) 4.49 (d, J=5.94 Hz, 1 H) 4.63 (br. s., 1 H) 5.60 (br. s., 1 H) 6.57 - 6.69 (m, 1 H) 7.21 (br. s., 1 H) 7.31 - 7.42 (m, 2H) 8.02 - 8.14 (m, 1 H) 8.41 (br. s., 1 H) J-6：LCMS [M+1] 351.90。1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 (br. s., 2H) 2.10 (br. s., 1 H) 2.90 (br. s., 3 H) 3.76 (br. s., 1 H) 3.86 - 3.97 (m, 1 H) 4.54 (br. s., 1 H) 4.65 (br. s., 1 H) 4.70 - 4.78 (m, 1 H) 5.58 (br. s., 1 H) 6.63 (br. s., 1 H) 7.17 (br. s., 1 H) 7.28 - 7.40 (m, 2H) 8.09 (br. s., 1 H) 8.41 (br. s., 1 H) 實例33至36係遵循方案J中之類似化學過程使用步驟3中列舉之氯嘧啶製備。
Figure TW201802074AD00479
 實例37 (方案K)：(1R,2S,3R,5R)-3-[(4-胺基-1,3,5-三嗪-2-基)(甲基)胺基]-5-[(S)-(3,4-二氟苯基)(羥基)甲基]環戊-1,2-二醇(K-4) 實例38 (方案K)：(1R,2S,3R,5R)-3-[(4-胺基-1,3,5-三嗪-2-基)(甲基)胺基]-5-[(R)-(3,4-二氟苯基)(羥基)甲基]環戊-1,2-二醇(K-5) 方案K
Figure TW201802074AD00480
步驟1：N-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)(3,4-二氟苯基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)-4-氯-N-甲基-1,3,5-三嗪-2-胺(K-1)之合成 遵循與方案J中步驟3類似之製程，使用2,4-二氯-[1,3,5]三嗪及J-2產生K-1 (267 mg, 58%)。 步驟2：N2-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)(3,4-二氟苯基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)-N2-甲基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺(K-2)之合成 遵循與方案G中步驟5類似之製程，將K-1轉化為K-2 (86 mg, 81%)。LCMS [M+1] 522。 步驟3：((3aR,4R,6R,6aS)-6-((4-胺基-1,3,5-三嗪-2-基)(甲基)胺基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)(3,4-二氟苯基)甲醇(K-3)之合成 遵循與方案J中步驟4類似之製程，用TBAF將K-2去保護以產生原樣用於下一步驟中之K-3。 步驟4：(1R,2S,3R,5R)-3-[(4-胺基-1,3,5-三嗪-2-基)(甲基)胺基]-5-[(S)-(3,4-二氟苯基)(羥基)甲基]環戊-1,2-二醇(K-4)及(1R,2S,3R,5R)-3-[(4-胺基-1,3,5-三嗪-2-基)(甲基)胺基]-5-[(3R)-(3,4-二氟苯基)(羥基)甲基]環戊-1,2-二醇(K-5)之合成 遵循與方案J中步驟5類似之製程及接著用對掌性SFC分離，將K-3轉化為K-4 (12 mg, 20%)及K-5 (48 mg, 80%)。 K-4：LCMS [M+1] 367.90。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12 - 1.23 (m, 1 H) 1.52 - 1.64 (m, 1 H) 2.08 (br. s., 1 H) 2.96 (d, J=9.78 Hz, 3 H) 3.78 (br. s., 1 H) 3.87 (br. s., 1 H) 4.48 (d, J=5.38 Hz, 1 H) 4.94 (br. s., 1 H) 5.55 (br. s., 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.08 (br. s, 2H) 7.21 (br. s, 1 H) 7.30 - 7.45 (m, 2H) 8.07 (br. s., 1 H) K-5：LCMS [M+1] 367.90。1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 - 1.45 (m, 2H) 2.05 (br. s., 1 H) 2.93 (m, 3 H) 3.72 (br. s., 1 H) 3.90 (br. s., 1 H) 4.65 - 4.72 (m, 1 H) 4.86 (d, J=15.03 Hz, 1 H) 7.14 (br. s., 1 H) 7.25 - 7.35 (m, 2H) 7.98 (br. s., 1 H) 8.30 (br. s., 2H) 實例39至42係遵循方案K中之類似化學過程使用步驟1中列舉之2,4-二氯嘧啶(實例39及40)或2,4-二氯-6-甲基-1,3,5-三嗪(實例41及42)製備。
Figure TW201802074AD00481
 實例43 (方案L)：(1R,2S,3R,5R)-3-[(6-胺基嘧啶-4-基)(甲基)胺基]-5-[(S)-(3,4-二氟苯基)(羥基)甲基]環戊-1,2-二醇(L-4) 實例44 (方案L)：(1R,2S,3R,5R)-3-[(6-胺基嘧啶-4-基)(甲基)胺基]-5-[(R)-(3,4-二氟苯基)(羥基)甲基]環戊-1,2-二醇(L-5) 方案L
Figure TW201802074AD00482
步驟1：N-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)(3,4-二氟苯基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)-6-氯-N-甲基嘧啶-4-胺(L-1)之合成 遵循與方案K中步驟1類似之製程，用於正丁醇及DIPEA中之4,6-二氯嘧啶處理J-2以產生L-1 (188 mg, 60%)。LCMS [M+1] 540.20。 步驟2：N4-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)(3,4-二氟苯基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)-N4-甲基嘧啶-4,6-二胺(L-2)之合成 向於THF (10 mL, c=0.035 M)中之L-1 (188 mg, 0.348 mmol)之溶液中添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(41.4 mg, 0.045 mmol)及二環己基(2-苯基苯基)磷烷(33.7 mg, 0.092 mmol)，加蓋及用氮淨化，然後添加LHMDS (153 mg, 0.905 mmol , 0.90 mL, 1.0 M)，在75℃下加熱18小時。將反應冷卻至室溫，用水及EtOAc稀釋，分離各層。有機相係於Na2 SO4 上乾燥，過濾及濃縮。產物係藉由管柱層析術用80%至100% EtOAc/庚烷純化以產生180 mg呈淡黃色油之L-2 (99%產率)。LCMS [M+1] 521.30。 步驟3：((3aR,4R,6R,6aS)-6-((6-胺基嘧啶-4-基)(甲基)胺基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)(3,4-二氟苯基)甲醇(L-3)之合成 遵循與方案K中步驟3類似之製程，用TBAF處理L-2以產生原樣用於下一步驟中之L-3。LCMS [M+1] 407.20。 步驟4：(1R,2S,3R,5R)-3-[(6-胺基嘧啶-4-基)(甲基)胺基]-5-[(S)-(3,4-二氟苯基)(羥基)甲基]環戊-1,2-二醇(L-4)及(1R,2S,3R,5R)-3-[(6-胺基嘧啶-4-基)(甲基)胺基]-5-[(R)-(3,4-二氟苯基)(羥基)甲基]環戊-1,2-二醇(L-5)之合成 遵循與方案K中步驟4類似之製程，用含於水中之TFA處理L-3。在藉由對掌性SFC後續處理及純化後分離L-4 (31 mg, 25%)及L-5 (11 mg, 9%)。 L-4：LCMS [M+1] 366.90。1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13 - 1.26 (m, 1 H) 1.55 (dt, J=12.60, 8.56 Hz, 1 H) 2.04 - 2.13 (m, 1 H) 2.77 (s, 2H) 3.71 - 3.79 (m, 1 H) 3.81 - 3.88 (m, 1 H) 4.27 - 4.35 (m, 1 H) 4.47 (t, J=5.28 Hz, 1 H) 4.55 (d, J=5.72 Hz, 1 H) 5.47 (s, 1 H) 5.58 (d, J=4.62 Hz, 1 H) 6.03 (br. s., 2H) 7.15 - 7.23 (m, 1 H) 7.30 - 7.40 (m, 2H) 7.86 (s, 1 H) L-5：LCMS [M+1] 366.90。1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.29 - 1.42 (m, 2H) 1.99 - 2.09 (m, 1 H) 2.78 (br. s., 3 H) 3.74 (br. s., 1 H) 3.86 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 4.41 - 4.49 (m, 1 H) 4.52 - 4.60 (m, 1 H) 4.72 (br. s., 1 H) 5.47 (s, 1 H) 5.56 (d, J=3.96 Hz, 1 H) 6.03 (br. s., 1 H) 7.15 (br. s., 1 H) 7.28 - 7.38 (m, 2H) 7.86 (s, 1 H) 實例46 (方案M)：(1S,2R,3R,5R)-3-[(S)-(3,4-二氟苯基)(羥基)甲基]-5-[甲基(4-甲基-1,3,5-三嗪-2-基)胺基]環戊-1,2-二醇(M-4) 實例47 (方案M)：(1S,2R,3R,5R)-3-[(R)-(3,4-二氟苯基)(羥基)甲基]-5-[甲基(4-甲基-1,3,5-三嗪-2-基)胺基]環戊-1,2-二醇(M-5) 方案M
Figure TW201802074AD00483
步驟1：N-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)(3,4-二氟苯基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)-4-氯-N-甲基-1,3,5-三嗪-2-胺(M-1)之合成 在室溫下將於DMA (5 mL, 0.16 M)中之J-2 (360 mg, 0.842 mmol)、2,4-二氯-[1,3,5]三嗪(152 mg, 1.01 mmol)及DIPEA (218 mg, 1.68 mmol, 0.279 mL)之反應混合物攪拌5小時。向該反應混合物中添加EtOAc，用H2 O清洗3三次及用鹽水清洗。有機層係於Na2 SO4 上乾燥及濃縮，藉由管柱層析術用20% EtOAc/庚烷純化以產生267 mg呈無色油之M-1 (58.6%產率)。LCMS [M+1] 541。 步驟2：N-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(((第三丁基二甲基矽基)氧基)(3,4-二氟苯基)甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)-N,4-二甲基-1,3,5-三嗪-2-胺(M-2)之合成 M-2 (176 mg, 99%)係遵循與方案A中步驟5類似之製程自M-1中製備。LCMS [M+1] 521。 步驟3：(3,4-二氟苯基)((3aR,4R,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-(甲基(4-甲基-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)甲醇(M-3)之合成 遵循與方案K中步驟3類似之製程，用TBAF處理M-2以產生原樣用於下一步驟中之M-3。LCMS [M+1] 407。 步驟4：(1S,2R,3R,5R)-3-((S)-(3,4-二氟苯基)(羥基)甲基)-5-(甲基(4-甲基-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)環戊-1,2-二醇(M-4)及(1S,2R,3R,5R)-3-((R)-(3,4-二氟苯基)(羥基)甲基)-5-(甲基(4-甲基-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)環戊-1,2-二醇(M-5)之合成 遵循與方案K中步驟4類似之製程，用含於水中之TFA處理M-3。在藉由對掌性SFC後續處理及純化後分離M-4 (78.97 mg, 64%)及M-5 (24.48 mg, 20%)。 M-4：LCMS [M+1] 366.90。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.26 - 1.34 (m, 1 H) 1.56 - 1.69 (m, 1 H) 2.13 (br. s., 1 H) 2.24 - 2.32 (m, 3 H) 3.00 (s, 3 H) 3.78 (br. s., 1 H) 3.91 (br. s., 1 H) 4.33 (d, J=15.89 Hz, 1 H) 4.48 (br. s., 1 H) 4.60 (br. s., 1 H) 4.92 - 5.04 (m, 1 H) 5.56 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 7.22 (d, J=4.52 Hz, 1 H) 7.30 - 7.43 (m, 2H) 8.39 (d, J=14.67 Hz, 1 H) M-5：LCMS [M+1] 366.90。1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.36 - 1.48 (m, 2H) 2.09 (br. s., 1 H) 2.27 (d, J=23.74 Hz, 3 H) 2.98 (d, J=4.10 Hz, 3 H) 3.73 (br. s., 1 H) 3.90 (m, 1 H) 4.70 (br. s., 1 H) 4.93 (t, J=9.99 Hz, 1 H) 7.15 (br. s., 1 H) 7.31 (d, J=9.39 Hz, 2H) 8.34 (d, J=33.65 Hz, 1 H) 實例48 (方案N)：(1R,2S,3R,5R)-3-(2-胺基-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(S)-(3,4-二氟苯基)(羥基)甲基]環戊-1,2-二醇(N-5) 實例49 (方案N)：(1R,2S,3R,5R)-3-(2-胺基-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(R)-(3,4-二氟苯基)(羥基)甲基]環戊-1,2-二醇(N-6) 方案N
Figure TW201802074AD00484
步驟1：((3aR,4R,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)(3,4-二氟苯基)甲醇(N-1)之合成 在室溫下將於TFA (3 mL, c=0.5 M)中之I-5 (616 mg, 1.54 mmol)攪拌10至15分鐘。向反應混合物中添加EtOAc及用標準NaHCO3 中和至pH約7，水層係用EtOAc萃取3次，有機層係於Na2 SO4 上乾燥，濃縮以產生460 mg呈白色固體之N-1 (100%產率)，其係用於下一步驟中。LCMS [M+1] 300.15。 步驟2：((3aR,4R,6R,6aS)-6-((2-胺基-6-氯-5-(2,2-二乙氧基乙基)嘧啶-4-基)胺基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)(3,4-二氟苯基)甲醇(N-2)之合成 在135℃下於密封管中將於10 mL nBuOH中之N-1 (214 mg, 0.714 mmol)、4,6-二氯-5-(2,2-二乙氧基乙基)嘧啶-2-胺(200 mg, 0.714 mmol)及三乙胺(289 mg, 2.86 mmol)之混合物加熱40小時。將反應混合物冷卻至室溫，濃縮，添加H2 O，用EtOAc萃取，產物係藉由管柱層析術用50至60% EtOAc/庚烷純化以產生200 mg呈黃色固體之N-2 (51%產率)。LCMS [M+1] 543.20。 步驟3：((3aR,4R,6R,6aS)-6-(2-胺基-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)(3,4-二氟苯基)甲醇(N-3)之合成 將N-2 (200 mg, 0.368 mmol)添加至乙酸(15 mL, c=0.025 M)中，在100℃下將溶液加熱1小時。在真空中移除揮發物，向殘餘物中添加EtOAc，用標準NaHCO3 中和，分離層及水層係用EtOAc萃取3次。濃縮有機層，藉由管柱層析術用50% EtOAc/庚烷純化以產生100 mg呈灰白色固體之N-3 (60%產率)。LCMS [M+1] 451.10。 步驟4：((3aR,4R,6R,6aS)-6-(2-胺基-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)(3,4-二氟苯基)甲醇(N-4)之合成 遵循與方案A中步驟5類似之製程，將N-3轉化為N-4 (69 mg, 85%)。LCMS [M+1] 431.15。 步驟5：(1R,2S,3R,5R)-3-(2-胺基-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(S)-(3,4-二氟苯基)(羥基)甲基]環戊-1,2-二醇(N-5)及(1R,2S,3R,5R)-3-(2-胺基-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(R)-(3,4-二氟苯基)(羥基)甲基]環戊-1,2-二醇(N-6)之合成 遵循與方案K中步驟4類似之製程，用含於水中之TFA處理N-4。在藉由對掌性SFC後續處理及純化後分離N-5 (14.6 mg, 23%)及N-6 (6.6 mg, 11%)。 N-5：LCMS [M+1] 390.85。1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.35 - 7.40 (m, 1 H) 7.29 - 7.35 (m, 1 H) 7.21 (br. s., 1 H) 7.07 (d, J=3.74 Hz, 1 H) 6.38 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 5.90 (s, 2H) 5.74 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 4.83 (d, J=6.60 Hz, 1 H) 4.71 - 4.79 (m, 1 H) 4.51 - 4.58 (m, 2H) 4.15 - 4.21 (m, 1 H) 3.90 (br. s., 1 H) 2.38 (s, 3 H) 2.18 (d, J=7.92 Hz, 1 H) 1.83 - 1.93 (m, 1 H) 1.44 (d, J=10.34 Hz, 1 H) N-6：LCMS [M+1] 390.90。1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.29 - 7.36 (m, 2H) 7.16 (br. s., 1 H) 7.12 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=3.30 Hz, 1 H) 5.89 (s, 2H) 5.76 (br. s., 1 H) 4.86 (d, J=5.94 Hz, 1 H) 4.76 (t, J=4.62 Hz, 1 H) 4.73 (q, J=8.88 Hz, 1 H) 4.68 (br. s., 1 H) 4.08 - 4.12 (m, 1 H) 3.83 - 3.86 (m, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 2.16 (dt, J=8.53, 4.21 Hz, 1 H) 1.76 (dt, J=12.98, 8.47 Hz, 1 H) 1.57 - 1.64 (m, 1 H) 實例50 (方案O)：(1S,2R,3S,5R)-3-[2-胺基-1-氟-1-(4-氟苯基)乙基]-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(O-5) 實例51 (方案O)：(1S,2R,3R,5R)-3-[(1S)-2-胺基-1-(4-氟苯基)乙基]-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(O-6) 實例52 (方案O)：(1S,2R,3R,5R)-3-[(1R)-2-胺基-1-(4-氟苯基)乙基]-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(O-7) 方案O
Figure TW201802074AD00485
步驟1：2-((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)-2-氟-2-(4-氟苯基)乙腈 (O-1)之合成 在氮下向於密封管中之E-1 (175 mg, 0.443 mmol)及碘化鋅(II)(2.12 mg, 0.00664 mmol)之混合物中添加2 mL無水CH2 Cl2 ，接著添加三甲基氰矽烷(0.25 mL)。密封反應及在50℃下加熱2天。在冰浴中冷卻所得之混合物，滴加DAST (78.5 mg, 0.487 mmol)，在室溫下攪拌15分鐘。該反應混合物係用H2 O、0.5 N HCl、標準NaHCO3 、鹽水清洗及濃縮。產物係藉由管柱層析術用50% EtOAc/庚烷純化以產生80 mg呈黃色油之O-1 (43%產率)。LCMS [M+1] 425.10。 步驟2：2-((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)-2-氟-2-(4-氟苯基)乙-1-胺(O-2)及2-((3aR,4R,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)-2-(4-氟苯基)乙-1-胺(O-3)之合成 將O-1 (70 mg, 0.16 mmol)溶解於0.5 mL MeOH中。添加六水合氯化鈷(II)(118 mg, 0.495 mmol)及在冰浴中冷卻混合物。添加NaBH4 (32.8 mg, 0.825 mmol)及在0℃下將反應攪拌0.5小時。該反應混合物係藉由標準NH4 Cl中止，用EtOAc萃取，有機層係用鹽水清洗，濃縮，藉由製備型TLC盤用5% MeOH/CH2 Cl2 純化以產生20 mg呈黃色油之O-2 (28%產率)(LCMS [M+1] 429.10)及22 mg呈黃色油之O-3 (32%產率)(LCMS [M+1] 411.20)。 步驟3：(1S,2R,3S,5R)-3-[2-胺基-1-氟-1-(4-氟苯基)乙基]-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(O-4)之合成 遵循與方案K中步驟4類似之製程，用含於水中之TFA處理O-2。在藉由SFC後續處理及純化後分離O-4 (1.2 mg, 6.6%)。 LCMS [M+1] 388.90。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.62 - 1.73 (m, 1 H) 1.81 (s, 3 H) 2.54 - 2.73 (m, 4 H) 4.17 (br. s., 1 H) 4.76 - 4.94 (m, 2H) 6.59 (d, J=3.42 Hz, 1 H) 7.04 (t, J=8.68 Hz, 2H) 7.29 - 7.42 (m, 3 H) 8.46 (s, 1 H) 步驟4：(1S,2R,3R,5R)-3-[(1S)-2-胺基-1-(4-氟苯基)乙基]-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(O-5)及(1S,2R,3R,5R)-3-[(1R)-2-胺基-1-(4-氟苯基)乙基]-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(O-6)之合成 遵循與方案K中步驟4類似之製程，用含於水中之TFA處理O-3。在藉由對掌性SFC後續處理及純化後分離O-5 (5.4 mg, 27%)及O-6 (3.7 mg, 19%)。 O-5：LCMS [M+1] 370.90。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.42 - 1.57 (m, 1 H) 1.65 - 1.79 (m, 1 H) 2.24 (br. s., 1 H) 2.49 - 2.68 (m, 3 H) 2.83 (br. s., 1 H) 2.96 - 3.10 (m, 1 H) 3.31 (d, J=13.20 Hz, 1 H) 4.02 (t, J=5.81 Hz, 1 H) 4.27 (t, J=6.79 Hz, 1 H) 4.75 (br. s., 1 H) 6.56 (d, J=3.18 Hz, 1 H) 6.98 (t, J=8.38 Hz, 2H) 7.13 - 7.28 (m, 2H) 7.31 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 8.45 (s, 1 H) O-6：LCMS [M+1] 370.90。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 1.78 (d, J=9.29 Hz, 1 H) 2.26 - 2.40 (m, 2H) 2.53 - 2.67 (m, 4 H) 2.91 - 3.00 (m, 1 H) 3.24 - 3.25 (m, 1 H) 3.67 - 3.78 (m, 1 H) 4.19 - 4.32 (m, 1 H) 4.82 - 4.89 (m, 1 H) 6.60 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 7.08 (t, J=8.68 Hz, 2H) 7.27 - 7.40 (m, 3 H) 8.44 - 8.52 (m, 1 H) 實例53 (方案P)：(1S,2R,3R,5R)-3-((S)-(2-(胺基甲基)-4-氯苯基)(羥基)甲基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(P-8) 實例54 (方案P)：(1S,2R,3R,5R)-3-((R)-(2-(胺基甲基)-4-氯苯基)(羥基)甲基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(P-9) 方案P
Figure TW201802074AD00486
步驟1：(1R,2S,3R,5R)-3-((6-氯-5-(2,2-二乙氧基乙基)嘧啶-4-基)胺基)-5-(羥甲基)環戊-1,2-二醇(P-1)之合成 將於40 mL絕對乙醇中於密封燒瓶中之(1R,2S,3R,5R)-3-胺基-5-(羥甲基)環戊-1,2-二醇(4160 mg, 22.6 mmol)及4,6-二氯-5-(2,2-二乙氧基乙基)嘧啶(J. Med. Chem. 10, 665, 1967) (5000 mg, 18.86 mmol)用Et3 N (7630 mg, 75.4 mmol)處理，在80℃下加熱18小時。在冰浴中冷卻反應混合物，過濾固體及濃縮母液以產生呈棕色漿體之P-1，其係直接用於下一步驟中。LCMS [M+1] 375.80。 步驟2：(1R,2S,3R,5R)-3-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-(羥甲基)環戊-1,2-二醇(P-2)之合成 將於30 mL二噁烷中之P-1 (7088 mg, 18.86 mmol)之懸浮液用10 mL 1 N HCl處理，在80℃下加熱30分鐘。反應混合物係用NH4 OH中和至pH 7及在真空中移除揮發物以提供呈棕色漿體之P-2，其係直接用於下一步驟中。LCMS [M+1] 283.85。 步驟3：((3aR,4R,6R,6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)甲醇(P-3)之合成 將P-2 (5350 mg, 18.86 mmol)及2,2-二甲氧基丙烷(50 mL, c=0.38 M)用對甲苯磺酸一水合物(7170 mg, 37.7 mmol)處理及將黃棕色懸浮液調整至pH 4-5，在室溫下劇烈攪拌15分鐘。反應混合物係用100 mL H2 O稀釋，用固體NaHCO3 中和。在真空中小心移除揮發物及所得之棕色水性溶液係用20%異丙醇/DCM萃取，有機層係經組合，濃縮，藉由管柱層析術用50% EtOAc/DCM至100% EtOAc純化以產生4.4 g呈黃色膠之P-3 (72%整體產率)。 LCMS [M+1] 324.10。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.63 (s, 1 H) 7.33 (d, J=3.55 Hz, 1 H) 6.63 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 4.94 - 5.06 (m, 2H) 4.72 (dd, J=6.66, 4.46 Hz, 1 H) 3.85 - 3.92 (m, 1 H) 3.78 - 3.85 (m, 1 H) 2.43 - 2.56 (m, 2H) 2.28 - 2.42 (m, 1 H) 2.09 (br. s., 1 H) 1.55 - 1.64 (m, 3 H) 1.33 (s, 3 H) 步驟4：((3aR,4R,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)甲醇(P-4)之合成 遵循與方案A中步驟5類似之製程，將P-3轉化為P-4 (930 mg, 88%)。 LCMS [M+1] 304.15。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 1.25 (s, 3 H) 1.53 (s, 3 H) 2.21 - 2.34 (m, 2H) 2.38 - 2.47 (m, 2H) 2.75 (s, 3 H) 3.75 (br. s., 1 H) 3.80 (br. s., 1 H) 4.65 (dd, J=6.66, 4.10 Hz, 1 H) 4.86 - 5.00 (m, 2H) 6.57 (br. s., 1 H) 7.25 (br. s., 1 H) 8.71 (s, 1 H) 步驟5：(3aR,4S,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-甲醛(P-5)之合成 將EDC. HCl (3110 mg, 16.2 mmol)添加至於無水二甲亞碸(22.5 mL, c=0.18 M)中之P-4 (1230 mg, 4.055 mmol)之溶液中。添加吡啶(641 mg, 8.11 mmol)，接著添加TFA (462 mg, 4.05 mmol)，在室溫下攪拌1.5小時。反應混合物係用H2 O稀釋，用EtOAc萃取兩次，經組合之有機層係用H2 O清洗3次，用鹽水清洗，於Na2 SO4 上乾燥，經過濾及濃縮以產生呈棕色油之P-5 (950 mg) (78%產率)。 LCMS [M+1] 302.15。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 1.28 (s, 3 H) 1.53 (s, 3 H) 2.47 - 2.57 (m, 1 H) 2.58 - 2.69 (m, 1 H) 2.85 (s, 3 H) 3.13 (td, J=8.68, 4.28 Hz, 1 H) 4.94 (dd, J=6.60, 4.16 Hz, 1 H) 5.04 (td, J=8.04, 4.34 Hz, 1 H) 5.14 (dd, J=6.42, 4.22 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=3.42 Hz, 1 H) 7.26 (br. s., 1 H) 8.73 (s, 1 H) 9.80 (s, 1 H) 步驟6：5-氯-2-(((3aR,4R,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)(羥基)甲基)苯甲腈(P-6)之合成 在-78℃下向於無水THF (29.9 mL, c=0.2 M)中之5-氯-2-碘苯甲腈(1570 mg, 5.97 mmol)之溶液中添加異丙基氯化鎂(1080 mg, 7.47 mmol, 5.74 mL, 1.3 M)。在-78℃下將所得之溶液攪拌15分鐘，滴加於THF (5.0 mL)中之P-5 (900 mg, 2.99 mmol)。將反應混合物轉移至冰浴中，容許加熱至室溫，及攪拌整夜。反應係然後用標準NH4 Cl中止，用EtOAc萃取3次；組合有機層，用鹽水清洗，於Na2 SO4 上乾燥，濃縮及藉由管柱層析術用5% MeOH/DCM純化以產生呈黃色油之P-6 (700 mg)。LCMS [M+1] 439.10。 步驟7：(2-(胺基甲基)-4-氯苯基)((3aR,4R,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)甲醇(P-7)之合成 向於MeOH (5 mL, c=0.09 M)中之P-6 (200 mg, 0.456 mmol)之溶液中添加六水合氯化鈷(II)(545 mg, 2.28 mmol)及NaBH4 (181 mg, 4.56 mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌0.5小時，然後用標準NH4 Cl中止。水層係用固體NaCl飽和及用20%異丙醇/DCM萃取多次。濃縮有機層及藉由製備型HPLC純化以產生50 mg呈無色油之P-7 (13%兩步驟)。LCMS [M+1] 443.10。 步驟8：(1S,2R,3R,5R)-3-((S)-(2-(胺基甲基)-4-氯苯基)(羥基)甲基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(P-8)及(1S,2R,3R,5R)-3-((R)-(2-(胺基甲基)-4-氯苯基)(羥基)甲基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(P-9)之合成 遵循與方案K中步驟4類似之製程，用含於水中之TFA處理P-7。在藉由對掌性SFC後續處理及純化後分離P-8 (5.5 mg, 12%產率)及P-9 (0.2 mg, 0.4%產率)。LCMS [M+1] 403.00。 實例55 (方案Q)：(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(胺基甲基)-4-氯苄基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(Q-4)
Figure TW201802074AD00487
步驟1：7-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(碘甲基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(Q-1)之合成 向於二氯甲烷(8.24 mL, c=0.2 M)中之三苯基膦(529 mg, 1.98 mmol)及咪唑(135 mg, 1.98 mmol)之溶液中添加I2 (502 mg, 1.98 mmol)，接著滴加於2 mL二氯甲烷中之P-4 (500 mg, 1.65 mmol)。在室溫下將所得之反應混合物攪拌整夜，及然後用水(20 mL)稀釋，用二氯甲烷(3 x 20 mL)萃取。經組合之有機層係於Na2 SO4 上乾燥，濃縮及藉由管柱層析術用60% EtOAc/庚烷純化以產生280 mg呈黃色油之Q-1 (25%產率)。 LCMS [M+1] 414.00。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 1.33 (s, 3 H) 1.60 (s, 3 H) 2.26 - 2.37 (m, 1 H) 2.40 (dd, J=11.55, 5.93 Hz, 1 H) 2.59 (dt, J=12.29, 6.08 Hz, 1 H) 2.80 (s, 3 H) 3.41 (dd, J=10.03, 6.72 Hz, 1 H) 3.50 (dd, J=10.09, 4.83 Hz, 1 H) 4.56 (t, J=6.11 Hz, 1 H) 5.02 - 5.13 (m, 2H) 6.64 (d, J=3.55 Hz, 1 H) 7.28 (d, J=3.55 Hz, 1 H) 8.79 (s, 1 H) 步驟2：5-氯-2-(((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)甲基)苯甲腈(Q-2)之合成 在氮下向於經脫氣之無水DMF (8.11 mL, c=0.1 M)中之鋅(318 mg, 4.87 mmol)之懸浮液中添加1,2-二溴乙烷(33 mg, 0.17 mmol , 15 μl)。混合物係用熱槍加熱約30 sec直至氣體開始自該溶液中逸出，此指示鋅之活化。容許將該混合物冷卻至室溫。添加TMSCl (19 mg, 0.18 mmol , 23 μL)及在室溫下將反應攪拌15分鐘，接著添加於經脫氣之無水DMF (1 mL)中之Q-1 (335 mg, 0.811 mmol)之溶液。在60℃下將所得之混合物加熱5分鐘，然後在室溫下攪拌30分鐘。在容許鋅固體沈澱後，該反應混合物係通過注射器過濾器過濾為於1 mL經脫氣之無水DMF中之5-氯-2-碘苯甲腈(214 mg, 0.812 mmol)、Pd2 (dba)3 (37.2 mg, 0.0406 mmol)及三鄰甲苯基膦(49.4 mg, 0.162 mmol)之混合物。用氮沖刷該反應混合物，及在80℃下攪拌2小時。在冷卻至室溫後，將該反應混合物分配於H2 O (30 mL)與EtOAc (30 mL)之間。分離有機相，用H2 O (3 x 30mL)及鹽水(1 x 30mL)清洗，於Na2 SO4 上乾燥，濃縮及藉由管柱層析術用70% EtOAc/庚烷純化以產生25 mg之Q-2 (7.3%產率)。 LCMS [M+1] 423.10。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 1.29 (s, 3 H) 1.56 (s, 3 H) 2.21 - 2.38 (m, 2H) 2.48 - 2.60 (m, 1 H) 2.78 (s, 3 H) 2.95 - 3.04 (m, 1 H) 3.24 (dd, J=14.18, 6.72 Hz, 1 H) 4.62 (t, J=6.72 Hz, 1 H) 4.92 - 5.01 (m, 1 H) 5.04 (dd, J=7.09, 5.38 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=8.44, 2.20 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 8.76 (s, 1 H) 步驟3：(5-氯-2-(((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)甲基)苯基)甲胺(Q-3)之合成 遵循與方案P中步驟7類似之製程，將Q-2還原為原樣用於下一步驟中之Q-3。LCMS [M+1] 427.10。 步驟4：(1S,2R,3S,5R)-3-(2-(胺基甲基)-4-氯苄基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(Q-4)之合成 遵循與方案K中步驟4類似之製程，用含於水中之TFA處理Q-3。在藉由對掌性SFC後續處理及純化後分離Q-4 (9.5 mg, 35%)。 Q-4：LCMS [M+1] 386.85。1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.48 - 1.56 (m, 1 H) 1.97 - 2.04 (m, 1 H) 2.11 (br. s., 1 H) 2.53 - 2.60 (m, 5 H) 2.91 (dd, J=14.09, 5.72 Hz, 1 H) 3.68 - 3.78 (m, 2H) 4.29 (t, J=6.23 Hz, 1 H) 4.84 (q, J=8.37 Hz, 1 H) 6.63 (d, J=3.42 Hz, 1 H) 7.09 - 7.17 (m, 2H) 7.41 (br. s., 1 H) 7.62 (d, J=2.22 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 實例56 (方案R)：(1S,2R,3R,5R)-3-((S)-羥基(1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)甲基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(R-7) 實例57 (方案R)：(1S,2R,3R,5R)-3-((R)-羥基(1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)甲基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(R-8) 方案R
Figure TW201802074AD00488
步驟1：8-碘-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(R-2)之合成 用N2 將於二噁烷(20 mL)中之8-溴-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(R-1) (1100 mg, 3.52 mmol)、NaI (4.76 g, 31.8 mmol)、CuI (402 mg, 2.12 mmol)及反式-N,N-二甲基環己烷(602 mg, 4.22 mmol)之混合物淨化10分鐘。在110℃下於密封管中將所得之黃色懸浮液攪拌48小時。反應係用石油醚(50 mL)稀釋及過濾。在真空中濃縮濾液及殘餘物係藉由矽膠層析術用於石油醚(自0至20%)中之EtOAC溶析純化以提供呈淡黃色膠之R-2 (1200 mg, 94.8%)。LCMS [M+1-tBu] 304;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.70 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.12 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.44 (br. s., 2H), 3.62 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.81 (d, J=4.8 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H) 步驟2：(2-(第三丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)硼酸(R-3)之合成 在-60℃下向於無水THF (8 mL)中之R-2 (250 mg, 0.696 mmol)及硼酸三異丙酯(262 mg, 0.321 mmol)之溶液中添加2.5 M n-Buli (0.418 mL, 1.04 mmol)。在-60℃下將混合物攪拌30分鐘。將該混合物倒入NH4 Cl水溶液(15 mL)中及用EtOAc (10 mL x 3)萃取。萃取物係於Na2 SO4 上乾燥及在真空中濃縮以提供粗產物。該粗產物係藉由矽膠層析術用於DCM(自0至10%)中之MeOH溶析純化以提供呈淡黃色膠之R-3 (180 mg, 93%)，其係直接用於下一步驟中。 步驟3：S- (3aR,4S,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-甲硫羥酸對甲苯酯(R-4)之合成 在室溫(15℃)下向於THF中之化合物A-7 (270 mg, 0.851 mmol)中添加4-甲基苯硫酚(211 mg, 1.7 mmol)、DIPEA (440 mg, 3.4 mmol)及T3P (1.08 g, 1.7 mmol)。在室溫(5至10℃)下將混合物攪拌2天。將該混合物倒入NaHCO3 水溶液(20 mL)中及用EtOAc (10 mL x 2)萃取。萃取物係用鹽水(15 mL)清洗及在真空中濃縮，然後藉由矽膠層析術用於石油醚(自0至100%)中之EtOAc溶析純化以提供呈白色固體之R-4 (320 mg, 89% )。LCMS [M+1] 424 步驟4：8-((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-羰基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(R-5)之合成 將於無水THF (5 mL)中之R-4 (125 mg, 0.3 mmol)及R-3 (180 mg, 0.32 mmol)、CuTC (90 mg, 0.47 mmol)、Pd2 (dba)3 .CHCl3 (31 mg, 0.03 mmol)及TFP (20.6 mg, 0.0886 mmol)之混合物用N2 脫氣四次。在50℃下於密封管中將該混合物攪拌16小時。該混合物係用EtOAc (10 mL)稀釋及過濾。在真空中將濾液濃縮至乾燥。殘餘物係藉由矽膠層析術用於石油醚(自0至100%)中之EtOAc溶析純化以提供呈白色固體之R-5 (70 mg, 40%)。LCMS [M+1] 533 步驟5：8-(((3aR,4R,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)(羥基)甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(R-6)之合成 在室溫(15℃)下向於MeOH (2 mL)中之R-5 (70 mg, 0.131 mmol)之溶液中添加NaBH4 (86.9 mg, 2.30 mmol)。在室溫(15℃)下將混合物攪拌30分鐘。該混合物係用水(10 mL)稀釋及用EtOAc (10 mL x 3)萃取。萃取物係用鹽水(10 mL)清洗，於Na2 SO4 上乾燥及在真空中濃縮以提供呈淡黃色固體之粗R-6 (60 mg, 85%)。 步驟6：(1S,2R,3R,5R)-3-((S)-羥基(1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)甲基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(R-7)及(1S,2R,3R,5R)-3-((R)-羥基(1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)甲基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(R-8)之合成 向化合物R-6 (60 mg, 0.1 mmol)中添加TFA/H2 O (1 mL/ 1 mL，先前已經冷卻至0℃)。在室溫(15℃)下將混合物攪拌3小時。在真空中濃縮該混合物以提供粗產物，其係藉由SFC純化。在藉由SFC純化後，該等產物係藉由製備型TLC重新純化以獲得呈白色固體之R-7 (4.5 mg, 13%)及R-8 (3.5 mg, 9%)。 R-7：LCMS [M+1] 395;1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ ppm 8.63 (s, 1H), 7.59 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.21 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), 4.81 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=5.3, 9.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J=2.0, 5.5 Hz, 1H), 4.29 - 4.16 (m, 2H), 3.21 - 3.06 (m, 2H), 2.92 (d, J=4.0 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.56 - 2.47 (m, 1H), 2.22 (td, J=8.8, 13.1 Hz, 1H), 1.83 (ddd, J=8.3, 10.7, 13.1 Hz, 1H) R-8：LCMS [M+1] 395;1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ ppm 8.63 (s, 1H), 7.72 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.07 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.77 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.12 - 5.04 (m, 2H), 4.48 - 4.42 (m, 1H), 4.30 - 4.15 (m, 2H), 4.14 - 4.10 (m, 1H), 3.24 - 3.18 (m, 2H), 3.00 - 2.94 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.20-2.14 (m, 1H) 2.09 - 1.99 (m, 1H) 實例58 (方案S)：(1S,2R,3S,5R)-3-(4-氟苄基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(S-1) 方案S
Figure TW201802074AD00489
將(1S,2R,3R,5R)-3-((R)-(4-氟苯基)(羥基)甲基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(實例10) (30 mg, 0.084 mmol)、三氟乙酸(302 μl)及三乙基矽烷(268 μl, 1.68 mmol)之混合物加熱至50℃，歷時2小時。將該反應混合物濃縮成油然後添加一水合氫氧化鋰(20 mg, 0.48 mmol)及甲醇(1 ml)及在室溫下攪拌45分鐘。濃縮該反應混合物以移除甲醇然後將其分配於水與EtOAc之間。EtOAc層係用鹽水清洗，用Na2 SO4 乾燥，經過濾及濃縮以產生呈油之S-1(以52%之產率)。 LCMS-APCI(+): MH+=342,1 H NMR (700MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.58 (s, 1H), 7.64 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=5.9, 8.1 Hz, 2H), 7.08 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.68 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.98 - 4.84 (m, 2H), 4.77 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.44 - 4.23 (m, 1H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 2.92 (dd, J=6.6, 13.6 Hz, 1H), 2.68 - 2.57 (m, 4H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), 2.06 (td, J=8.3, 13.0 Hz, 1H), 1.60 - 1.41 (m, 1H) 實例59 (方案T)：(+/-)-(1S,2S,3S,5R)-3-甲氧基-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(T-5) 實例60 (方案T)：(1S,2S,3S,5R)-3-甲氧基-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(T-6) 實例61 (方案T)：(1R,2R,3R,5S)-3-甲氧基-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(T-7) 方案T
Figure TW201802074AD00490
步驟1：(+/-)-(3aR,4S,6R,6aS)-6-((5-溴-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-醇。(T-2) 將於乙醇(9.0 ml, 0.5 M)中之(+/-)-(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-醇(T-1) (786 mg, 4.54 mmol)、5-溴-4-氯-6-甲基嘧啶(1.04 g, 4.99 mmol)及三甲胺(0.822 ml, 5.9 mmol)之混合物加熱至80℃，歷時20小時。將該粗反應混合物濃縮至固體，然後藉由矽膠層析術以於庚烷中之0%至100% EtOAc之梯度純化以產生呈白色固體之T-2，1.35 g (87%產率)。 LCMS-ESI(+): MH+=344/346,1 H NMR (400MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.29 (s, 1H), 4.60 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.56 - 4.52 (m, 1H), 4.51 - 4.47 (m, 1H), 4.22 (d, J=3.9 Hz, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 1.76 (d, J=14.2 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.27 (s, 3H)。 步驟2：(+/-)-(3aR,4S,6R,6aS)-6-((5-((E)-2-乙氧基乙烯基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-醇之合成。(T-3) 用氮真空沖刷於二噁烷(19.9 ml, 0.3 M)中之T-2 (2.06 g, 5.98 mmol)及(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷(1.19 g, 5.98 mmol)之溶液，然後添加2 N碳酸鈉(aq) (8.98 ml)，接著添加S-Phos預觸媒(136 mg, 0.180 mmol)。將所得之混合物加熱至80℃，歷時23小時。將該反應混合物冷卻至室溫，然後用EtOAc及水稀釋。有機層係用鹽水清洗，用Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮成油，然後藉由矽膠層析術以於庚烷中之0%至100% EtOAc之梯度溶析純化以產生呈白色固體之T-3，1.21 g (60%產率)。 LCMS-ESI(+): MH+=336,1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.23 (s, 1H), 6.66 (d, J=13.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.63 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.32 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.50 - 4.33 (m, 3H), 4.07 (br. s., 1H), 3.87 (q, J=6.9 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.12 (td, J=5.2, 13.6 Hz, 1H), 1.62 (d, J=13.9 Hz, 1H), 1.34 (s, 3H), 1.25 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H) 步驟3：(+/-)-7-((3aS,4R,6S,6aR)-6-甲氧基-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶之合成。(T-4) 將於丙酮(3.31 ml, 0.1 M)中之(+/-)-(3aR,4S,6R,6aS)-6-((5-((E)-2-乙氧基乙烯基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-醇(111 mg, 0.331 mmol)及三氟乙酸(127 μl, 1.65 mmol)之混合物加熱至60℃，歷時43小時。將該反應混合物濃縮成油，然後使其與甲苯共沸。將粗油溶解於丙酮(3.31 ml)中，然後添加DMP (81 μl, 0.662 mmol)及PTSA (3.1 mg, 0.016 mmol)。在室溫下將該混合物攪拌48小時。將該反應混合物濃縮成油，然後再溶解於EtOAc中。EtOAc層係用飽和NaHCO3 (aq)，鹽水清洗，用Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮成油。粗混合物係藉由矽膠層析術以於庚烷中之0%至100% EtOAc之梯度溶析純化以產生呈白色固體之(3aR,4S,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-醇，76 mg (79%產率，80%純度)。 在室溫下向於2-甲基-四氫呋喃(1 ml)中之(3aR,4S,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-醇(76 mg, 80%純度)之懸浮液中添加60%氫化鈉(26 mg)。在15分鐘後，添加碘甲烷(200 μl)。在1小時後，添加更多碘甲烷(200 μl)及在室溫下將混合物攪拌3小時以上。該反應混合物係用飽和氯化銨(aq)中止，然後用EtOAc萃取。EtOAc層係用鹽水清洗，用Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮成油。粗油係藉由矽膠層析術以於庚烷中之0%至100% EtOAc之梯度溶析純化以產生呈無色油之(+/-)-7-((3aS,4R,6S,6aR)-6-甲氧基-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，39 mg (39%產率)。 LCMS-ESI(+): MH+=304,1 H NMR (400MHz，氯仿-d) δ ppm 8.77 (s, 1H), 7.43 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.53 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.30 (ddd, J=2.6, 5.3, 7.8 Hz, 1H), 4.84 (dd, J=2.1, 6.2 Hz, 1H), 4.71 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.94 (t, J=4.2 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.80 - 2.65 (m, 4H), 2.24 (td, J=4.6, 14.5 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.30 (s, 3H)。 步驟4：(+/-)-(1S,2S,3S,5R)-3-甲氧基-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(T-5)、(1S,2S,3S,5R)-3-甲氧基-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(T-6)及(1R,2R,3R,5S)-3-甲氧基-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(T-7)之合成。 將T-4 (39 mg, 0.13 mmol)及50% TFA水溶液 (800 μl)之混合物加熱至60℃，歷時2小時。將該反應混合物濃縮成油，然後藉由SFC (3HOP管柱)純化以產生呈白色固體之(+/-)-(1S,2S,3S,5R)-3-甲氧基-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(T-5)，25 mg (75%產率)。 T-5：LCMS-APCI(+): MH+=264,1 H NMR (400MHz，氯仿-d) δ ppm 8.61 (s, 1H), 7.31 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.59 (d, J=3.4 Hz, 1H), 4.95 (q, J=8.6 Hz, 1H), 4.54 - 4.39 (m, 1H), 4.23 (d, J=4.9 Hz, 1H), 3.87 (t, J=5.4 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.98 - 2.81 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.09 (ddd, J=5.1, 9.0, 13.8 Hz, 1H)。 T-5係藉由對掌性SFC (Lux纖維素-4 4.6 x 100 mm 3µ管柱，30% MeOH/DEA @ 120 bar, 4 mL/min)解析以產生呈白色固體之(1S,2S,3S,5R)-3-甲氧基-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(T-6)，6 mg (19%產率)。 T-6：LCMS-APCI(+): MH+=264,1 H NMR (700MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.61 (s, 1H), 7.60 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.11 - 4.83 (m, 3H), 4.40 - 4.26 (m, 1H), 3.91 (br. s., 1H), 3.61 (t, J=4.8 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.56 (td, J=8.0, 14.0 Hz, 1H), 1.77 (ddd, J=4.8, 9.1, 13.8 Hz, 1H) 及呈白色固體之(1R,2R,3R,5S)-3-甲氧基-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(T-7)，6 mg (19%產率)。 T-7：LCMS-APCI(+): MH+=264, 1H NMR (700MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.61 (s, 1H), 7.60 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.07 - 4.92 (m, 3H), 4.38 - 4.25 (m, 1H), 3.91 (br. s., 1H), 3.66 - 3.52 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.56 (td, J=8.1, 13.8 Hz, 1H), 1.76 (ddd, J=4.6, 8.9, 13.8 Hz, 1H) 實例62：(方案U)：(1S,2S,3S,5R)-3-(2-(胺基甲基)苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(U-6) 實例63：(方案U)：(1R,2R,3R,5S)-3-(2-(胺基甲基)苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(U-7) 方案U
Figure TW201802074AD00491
步驟1：2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-((5-((E)-2-乙氧基乙烯基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)氧基)苯甲腈之合成。(U-1) 在室溫下向於THF (1.8 ml, 0.3 M)中之T-3 (181 mg, 0.54 mmol)及2-氟苯甲腈(57.4 μl, 65.4 mg, 0.54 mmol)之混合物中添加60%氫化鈉(45.3 mg, 1.13 mmol)。在攪拌5分鐘後，將該反應混合物加熱至70℃，歷時6小時。將該反應混合物冷卻至室溫，然後用飽和NH4 Cl(aq)中止，用水稀釋及用EtOAc萃取。EtOAc層係用鹽水清洗，用MgSO4 乾燥，過濾，然後濃縮成油。粗油係藉由矽膠層析術用0至100% EtOAc-庚烷溶析純化以產生呈琥珀色油之U-1，210 mg (89%產率)。 LCMS-ESI(+): MH+=437,1 H NMR (400MHz，氯仿-d) δ ppm 8.48 (s, 1H), 7.68 - 7.49 (m, 2H), 7.19 - 6.98 (m, 2H), 6.47 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.45 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.41 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.82 - 4.69 (m, 4H), 3.86 (q, J=6.8 Hz, 2H), 2.70 (td, J=6.1, 15.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.13 (d, J=15.2 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.26 (t, J=7.0 Hz, 4H)。 步驟2：2-(((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)氧基)苯甲腈。(U-2) 將於乙酸(4.81 ml, 0.1 M)中之U-1 (210 mg, 0.481 mmol)之溶液加熱至110℃，歷時19小時。將反應混合物濃縮成油，然後藉由矽膠層析術用0至100% EtOAc-庚烷溶析純化以產生呈深琥珀色玻璃之U-2，166 mg (88%產率)。 LCMS-ESI(+): MH+=391,1 H NMR (400MHz，氯仿-d) δ ppm 8.79 (s, 1H), 7.69 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.51 (m, 2H), 7.13 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.07 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.48 (dd, J=3.2, 6.8 Hz, 1H), 5.01 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.95 (dd, J=2.7, 6.1 Hz, 1H), 4.86 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.06 (td, J=7.6, 14.7 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.57 (d, J=14.9 Hz, 1H), 1.62 (s, 4H), 1.34 (s, 4H)。 步驟3：(2-(((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)氧基)苯基)甲胺(U-3)之合成 向於乙醇(7.12 ml, 0.05 M)中之U-2 (139 mg, 0.356 mmol)之混合物中添加28% NH4 OH (3 ml)及雷尼鎳(70 mg, 1.2 mmol)。使混合物於不鏽鋼炸彈形容器(stainless steel bomb)中在50 psi下氫化24小時。使該反應混合物濾過矽藻土，然後將濾液濃縮成油及藉由矽膠層析術用於EtOAc中之0至100% MeOH溶析純化以產生呈無色油之U-3，81 mg (58%產率)。 LCMS-APCI(+): MH+=395,1 H NMR (400MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.64 (s, 1H), 7.62 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 7.12 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.96 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.28 (dt, J=3.5, 7.0 Hz, 1H), 5.19 (dd, J=3.4, 6.4 Hz, 1H), 4.94 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.87 (t, J=5.9 Hz, 1H), 3.72 (br. s., 2H), 2.95 (td, J=7.0, 14.1 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.35 (s, 3H)。 步驟4：(2-(((1S,2S,3S,4R)-2,3-二羥基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基)氧基)苄基)胺甲酸第三丁酯(U-4)及(2-(((1R,2R,3R,4S)-2,3-二羥基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基)氧基)苄基)胺甲酸第三丁酯(U-5)之合成 在室溫下將於50% TFA (aq) (600 μl)中之U-3 (81 mg, 0.21 mmol)之溶液攪拌16小時。然後將反應混合物濃縮成油。在室溫下將於DCM(30.8 mg, 0.141 mmol)中之粗油及Boc2 O (30.8 mg, 1.41 mmol)之混合物攪拌6小時。濃縮該反應混合物，然後藉由矽膠層析術用於庚烷中之40至100% EtOAc，然後用於EtOAc中之0至20% MeOH溶析純化以產生呈無色油之U-4及U-5之外消旋混合物，73 mg。對映異構體係藉由對掌性SFC (Chiralpak IC-3 4.6 x 100 mm 3µ管柱，30% MeOH @ 120 bar, 4 mL/min)分離以產生呈白色固體之U-4 (25.4 mg, 40%產率)及U-5 (24.4 mg, 38%產率)。 U-4：LCMS-ESI(+): MH+=455,1 H NMR (400MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.52 (s, 1H), 7.51 (br. s., 1H), 7.23 - 7.09 (m, 2H), 6.92 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.84 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.15 (q, J=8.6 Hz, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 2H), 4.34 - 4.15 (m, 2H), 4.11 (d, J=4.4 Hz, 1H), 2.90 (ddd, J=7.3, 9.4, 14.5 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.24 - 2.08 (m, 1H), 1.33 (s, 9H)。 [α]D22= +61.3° (c=0.1, MeOH)。 U-5：LCMS-ESI(+): MH+=455,1 H NMR (400MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.61 (br. s., 1H), 7.33 - 7.17 (m, 2H), 7.02 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.94 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.25 (q, J=9.0 Hz, 1H), 4.74 (d, J=7.1 Hz, 2H), 4.43 - 4.25 (m, 2H), 4.21 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.00 (ddd, J=7.3, 9.5, 14.7 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.38 - 2.12 (m, 1H), 1.43 (s, 9H)。 [α]D22= -86.1° (c=0.1, MeOH) 步驟5：(1S,2S,3S,5R)-3-(2-(胺基甲基)苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(U-6)之合成 在室溫下將於DCM (0.176 ml, 0.3 M)中之U-4 (24 mg, 0.053 mmol)及三氟乙酸(120 mg, 1.06 mmol)之混合物攪拌3小時，然後將其濃縮成油及藉由SFC (ZymorSpher吡啶二醇150 x 21.2mm管柱及20至40% MeOH @ 5%/min, 100 bar, 60 mL/min.)純化以產生呈白色固體之U-6，6.54 mg (35%產率)。 LCMS-APCI(+): MH+=355, 1H NMR (700MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.66 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.96 (t, J=7.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.12 (q, J=8.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J=3.1 Hz, 1H), 4.06 (br. s., 1H), 2.94 - 2.75 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.03 (t, J=9.7 Hz, 1H) 步驟6：(1R,2R,3R,5S)-3-(2-(胺基甲基)苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(U-7)之合成 U-7係用與U-6類似之方式起始自U-5製備以產生白色固體，9 mg (50%產率)。 LCMS-APCI(+): MH+=355, 1H NMR (700MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.63 (s, 1H), 7.66 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.19 - 5.04 (m, 2H), 4.63 (d, J=4.4 Hz, 2H), 4.08 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.87 (td, J=8.3, 14.2 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.06 (ddd, J=4.0, 9.5, 13.9 Hz, 1H) 實例64 (方案V)：2-(((1S,2S,3S,4R)-2,3-二羥基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基)氧基)苯甲腈(V-1) 實例65 (方案V)：2-(((1R,2R,3R,4S)-2,3-二羥基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基)氧基)苯甲腈(V-2) 方案V
Figure TW201802074AD00492
步驟1：2-(((1S,2S,3S,4R)-2,3-二羥基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基)氧基)苯甲腈(V-1)及2-(((1R,2R,3R,4S)-2,3-二羥基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基)氧基)苯甲腈(V-2)之合成 V-1 (9.5 mg, 47%產率)及V-2 (9.4 mg, 47%產率)係用與方案U中步驟5類似之方式自U-2加以製備。 V-1：LCMS-ESI(+): MH+=351,1 H NMR (400MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.68 (br. s., 1H), 7.75 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 7.30 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.12 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.36 (q, J=8.5 Hz, 1H), 4.89 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.71 (dd, J=4.6, 8.3 Hz, 1H), 4.23 (d, J=4.2 Hz, 1H), 3.16 - 3.01 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.18 (ddd, J=2.4, 7.6, 14.7 Hz, 1H)。 V-2：LCMS-ESI(+): MH+=351,1 H NMR (400MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.73 (br. s., 1H), 7.79 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 1H), 7.31 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.12 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.43 - 5.31 (m, 1H), 4.90 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.72 (dd, J=4.6, 8.6 Hz, 1H), 4.23 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.16 - 3.01 (m, 1H), 2.77 (s, 2H), 2.19 (ddd, J=2.3, 7.6, 14.8 Hz, 1H) 實例66 (方案W)：(1S,2S,3S,5R)-3-(2-(胺基甲基)-4-氟苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(W-5) 實例67 (方案W)：(1R,2R,3R,5S)-3-(2-(胺基甲基)-4-氟苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇。(W-6) 方案W
Figure TW201802074AD00493
步驟1：(3aR,4S,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-醇(W-1)之合成 將於丙酮(3.31 ml, 0.1 M)中之T-3 (111 mg, 0.331 mmol)及三氟乙酸(127 μl, 1.65 mmol)之混合物加熱至60℃，歷時43小時。將該反應混合物濃縮成油，然後將其溶解於EtOAc中。EtOAc層係用飽和NaHCO3 (aq)，鹽水清洗，用Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮成油。粗混合物係藉由矽膠層析術以於庚烷中之0%至100% EtOAc之梯度溶析純化以產生呈白色固體之W-1，76 mg (79%產率，80%純度)。 步驟1：2-(((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)氧基)-5-氟苯甲腈(W-2)之合成 在室溫下向於THF (1.01 mL, c=0.3 M)中之W-1 (67.1 mg, 0.2 mmol)及2,5-二氟苯甲腈(55.0 mg, 0.395 mmol , 55.0 μl)之混合物中添加60%氫化鈉(24.3 mg, 0.608 mmol)。在攪拌3分鐘後，將該反應混合物加熱至70℃，歷時6小時，然後用飽和NH4 Cl(aq)中止，然後用EtOAc及水稀釋。EtOAc層係用鹽水清洗，用Na2 SO4 乾燥，過濾，然後濃縮成油。該油係藉由矽膠層析術用於庚烷中之0至100% EtOAc溶析純化以產生呈白色泡沫之W-2，101 mg (81%產率)。 LCMS-ESI(+): MH+=409, 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 1.34 (s, 3 H) 1.61 (s, 3 H) 2.59 (d, J=15.41 Hz, 1 H) 2.78 (s, 3 H) 3.05 (dt, J=15.16, 7.34 Hz, 1 H) 4.84 (d, J=6.36 Hz, 1 H) 4.86 - 4.92 (m, 1 H) 5.04 (d, J=4.40 Hz, 1 H) 5.35 - 5.53 (m, 1 H) 6.68 (d, J=3.18 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=9.78, 3.67 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=7.58 Hz, 2H) 7.66 (br. s., 1 H) 8.80 (s, 1 H)。 步驟2：(2-(((1S,2S,3S,4R)-2,3-二羥基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基)氧基)-5-氟苄基)胺甲酸第三丁酯(W-3)及(2-(((1R,2R,3R,4S)-2,3-二羥基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基)氧基)-5-氟苄基)胺甲酸第三丁酯(W-4)之合成 向於乙醇(7.0 mL)中之W-2 (101 mg, 0.247 mmol)之混合物中添加28%氫氧化銨(3.0 mL)及雷尼鎳(70 mg, 1.2 mmol)。使該混合物於不鏽鋼炸彈形容器中在50 psi下氫化24小時。使該反應混合物濾過矽藻土，然後濃縮成泡沫。 向此粗胺中添加於DCM (3 ml, 0.3 M)中之Boc酸酐(54 mg, 0.247 mmol)及在室溫下攪拌2小時。將此濃縮至泡沫及藉由矽膠層析術純化以產生呈無色油之W-3及W-4之外消旋混合物(104 mg 982%產率)。對映異構體係藉由對掌性SFC (Chiralpak AS-3 4.6 x 100 mm 3µ管柱，8% MeOH + 10mM NH3 @ 120 bar, 4 mL/min)分離以產生呈白色固體之W-3 (34.2 mg, 27%產率)及W-4 (35.9 mg, 28%產率)。 W-3：LCMS-ESI(+): MH+=513,1 H NMR (400MHz，氯仿-d) δ ppm 8.86 - 8.76 (m, 1H), 7.45 (br. s., 1H), 7.02 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J=5.1 Hz, 2H), 6.67 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.35 (br. s., 1H), 5.07 (d, J=3.7 Hz, 1H), 4.89 - 4.71 (m, 3H), 4.21 (br. s., 1H), 2.98 (td, J=7.2, 14.7 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.54 (d, J=15.2 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.50 - 1.38 (m, 10H), 1.34 (s, 3H), [α]D22= +28.2° (c=0.1, MeOH) W-4：LCMS-ESI(+): MH+=513 ~80%純。 步驟3：(1S,2S,3S,5R)-3-(2-(胺基甲基)-4-氟苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇之合成。(W-5) 在室溫下將於50% TFA(aq)之混合物(0.4 ml)中之W-3 (34 mg, 0.066 mmol)之混合物攪拌3小時，然後濃縮及藉由SFC (ZymorSpher吡啶二醇150 x 21.2mm管柱及20至40% MeOH @ 5%/min, 100 bar, 60 mL/min.)純化以產生呈白色固體之W-5，16.5 mg (67%產率)。 LCMS-ESI(+): MH+=373,1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.63 (s, 1H), 7.65 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=2.6, 9.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.03 (m, 2H), 6.72 (d, J=3.4 Hz, 1H), 5.19 - 4.98 (m, 2H), 4.69 - 4.48 (m, 2H), 4.06 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 2.95 - 2.76 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.04 (ddd, J=4.0, 9.5, 13.8 Hz, 1H) 步驟4：(1R,2R,3R,5S)-3-(2-(胺基甲基)-4-氟苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇之合成。(W-6) W-6係用與方案W中步驟3類似之方式自W-4製備以產生白色固體，17.2 mg (70%產率)。 LCMS-ESI(+): MH+=373,1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.63 (s, 1H), 7.65 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=2.6, 9.2 Hz, 1H), 7.21 - 7.07 (m, 2H), 6.72 (d, J=3.4 Hz, 1H), 5.18 - 5.02 (m, 2H), 4.69 - 4.54 (m, 2H), 4.06 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 2.94 - 2.74 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.04 (ddd, J=4.2, 9.5, 13.7 Hz, 1H)。 實例68 (方案X)：2-(((1S,2S,3S,4R)-2,3-二羥基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基)氧基)-5-氟苯甲腈(X-2) 實例69 (方案X)：2-(((1R,2R,3R,4S)-2,3-二羥基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基)氧基)-5-氟苯甲腈(X-3) 方案X
Figure TW201802074AD00494
步驟1：2-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-((5-((Z)-2-乙氧基乙烯基)-6-甲基嘧啶-4-基)胺基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)氧基)-5-氟苯甲腈之合成。(X-1) 在室溫下向於THF (0.67 ml, 0.3 M)中之T-3 (67.1 mg, 0.2 mmol)及O-氟苯甲腈(25.5 μl, 0.240 mmol)之混合物中添加60%氫化鈉(16.8 mg, 0.42 mmol)。然後在微波反應器中將該混合物加熱至70℃，歷時30分鐘。該反應混合物係用飽和NH4 Cl(aq)中止，然後用水稀釋及用EtOAc萃取。EtOAc係用鹽水清洗，用Na2 SO4 乾燥，過濾及濃縮成油，然後藉由矽膠層析術用0至100% EtOAc/庚烷溶析純化以產生呈琥珀色油之X-1，58 mg (64%產率)。 LCMS-ESI(+): MH+=455,1 H NMR (400MHz，氯仿-d) δ ppm 8.47 (s, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.16 - 7.06 (m, 1H), 6.47 (d, J=13.2 Hz, 1H), 5.43 (d, J=7.3 Hz, 1H), 5.39 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.81 - 4.65 (m, 4H), 3.87 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.69 (td, J=6.1, 14.9 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.11 (d, J=14.9 Hz, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.31 (s, 2H), 1.27 (t, J=7.0 Hz, 3H)。 步驟2：2-(((1S,2S,3S,4R)-2,3-二羥基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基)氧基)-5-氟苯甲腈(X-2)及2-(((1R,2R,3R,4S)-2,3-二羥基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基)氧基)-5-氟苯甲腈(X-3)之合成 在室溫下將於1,4-二噁烷(0.382 ml, 0.15 M)中之X-1 (58 mg, 0.13 mmol)及1 N HCl(aq) (255 μl, 0.255 mmol)之混合物攪拌24小時。添加三氟乙酸(200 μl)及在室溫下將該混合物攪拌48小時，然後加熱至60℃，歷時6小時。將該反應混合物濃縮成油，然後將其分配於EtOAc與水之間。添加飽和NaHCO3 (aq)及EtOAc層係用鹽水清洗，用Na2 SO4 乾燥，過濾，然後濃縮成白色固體，44 mg。對映異構體係藉由對掌性SFC (Lux纖維素-2 4.6 x 100 mm 3µ管柱，30% MeOH @ 120 bar, 4 mL/min)分離以產生呈白色固體之X-2 (17 mg, 36%產率)及X-3 (16.2 mg, 35%產率)。 X-2：LCMS-ESI(+): MH+=369,1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 (s, 1H), 7.79 (dd, J=3.1, 8.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.51 (m, 2H), 7.40 (dd, J=4.2, 9.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J=3.4 Hz, 1H), 5.41 (br. s., 1H), 5.15 (q, J=8.9 Hz, 1H), 4.77 (br. s., 1H), 4.53 (br. s., 1H), 4.05 (br. s., 1H), 2.97 - 2.75 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.11 - 1.93 (m, 1H), [α]D22= +47.3° (c=0.1, MeOH)。 X-3：LCMS-ESI(+): MH+=369,1 H NMR (400MHz，甲醇-d4) δ ppm 7.72 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=2.9, 7.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 7.32 (dd, J=4.0, 9.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J=3.4 Hz, 1H), 5.33 (q, J=8.6 Hz, 1H), 4.85 (br. s., 1H), 4.71 (dd, J=4.8, 8.2 Hz, 1H), 4.22 (d, J=3.9 Hz, 1H), 3.12 - 2.97 (m, 1H), 2.74 (br. s., 3H), 2.26 - 2.12 (m, 1H), [α]D22= -53.5° (c=0.1, MeOH)。 實例70 (方案Y)：2-(((1S,2S,3S,4R)-2,3-二羥基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基)氧基)-5-氟苯甲醯胺(Y-3) 方案Y
Figure TW201802074AD00495
步驟1：2-(((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)氧基)-5-氟苯甲腈(Y-1)之合成 在室溫(20℃)下向於二甲氧基丙烷(60 mL)/DMF (20 mL)中之X-2 (4 g, 9.8 mmol)之懸浮液中添加TsOH.H2 O (2990 mg, 15.75 mmol)。在室溫(20℃)下將所得之溶液攪拌24小時。該混合物係直接藉由矽膠層析術以於石油醚(自0至100%)中之EtOAc溶析純化以提供呈白色固體之Y-1 (2.2 g, 55%)。LCMS 409 [M+1];1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.77 (s, 1H), 7.60 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 7.15 - 7.06 (m, 1H), 6.63 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.44 (ddd, J=2.5, 5.0, 7.8 Hz, 1H), 5.02 (dd, J=2.3, 6.0 Hz, 1H), 4.90 - 4.85 (m, 1H), 4.82 (d, J=6.3 Hz, 1H), 3.04 (ddd, J=6.8, 8.0, 15.1 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.33 (s, 3H) 步驟2：2-(((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)氧基)-5-氟苯甲醯胺(Y-2)之合成 向於DMSO (0.25 mL)中之Y-1 (50 mg, 0.12 mmol)之溶液中添加K2 CO3 (20 mg, 0.15 mmol)，接著在冰水中滴加H2 O2 (0.25 mL)，然後將反應加熱至室溫，歷時2小時，其中可見氣體。向該反應混合物中添加水及用EtOAc萃取兩次。有機層係於硫酸鈉上乾燥，過濾，及殘餘物係藉由製備型TLC純化以產生Y-2 (36 mg, 69%)及其原樣用於下一步驟中。 步驟3：2-(((1S,2S,3S,4R)-2,3-二羥基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基)氧基)-5-氟苯甲醯胺(Y-3)之合成 在0℃下向於H2 O (0.3 mL)中之Y-2 (42 mg, 0.1 mmol)之懸浮液中滴加TFA (0.3 mL)。然後在室溫(20℃)下將反應混合物攪拌16小時。然後用20% K2 CO3 將反應調整至pH 7，其中形成固體，然後過濾，及用水及MTBE清洗。乾燥固體以產生Y-3 (32 mg, 84%)。LCMS 387 [M+1];1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ ppm 8.63 (s, 1H), 7.62-7.65 (m, 1H), 7.60 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.24-7.30 (m, 2H), 6.75 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.16 (q, J=8.8 Hz, 1H), 4.82-4.87 (m, 2H), 4.27 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.02 (ddd, J=14.6, 9.6, 7.4 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.42 ppm (ddd, J=13.7, 9.2, 4.3 Hz, 1H) 實例71 (方案Z)：(1S,2S,3S,5R)-3-(2-((二甲基胺基)甲基)-4-氟苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(8) 方案Z
Figure TW201802074AD00496
步驟1：(2-(((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)氧基)-5-氟苯基)甲胺(Z-1)之合成 於EtOH (30 mL)/NH3 .H2 O (3 mL)中之Y-1 (500 mg, 1.22 mmol)及Ra-Ni (100 mg)之混合物係用H2 脫氣四次。在室溫(20℃)下在H2 氣球下將該混合物攪拌20小時，然後容許在室溫下靜置20小時。過濾該混合物及在真空中濃縮以提供呈淡黃色膠之Z-1 (510 mg, ＞99%)。LCMS [M+1] 413;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.79 (s, 1H), 7.37 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=2.4, 8.7 Hz, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 2H), 6.58 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.33 (ddd, J=2.6, 5.5, 8.0 Hz, 1H), 5.05 (dd, J=2.9, 6.1 Hz, 1H), 4.88 - 4.80 (m, 1H), 4.80 - 4.75 (m, 1H), 3.76 (br. s., 2H), 3.06 - 2.89 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.62 - 2.47 (m, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.34 (s, 3H) 步驟2：1-(2-(((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)氧基)-5-氟苯基)-N,N-二甲基甲胺(Z-2)之合成 在室溫下將於THF (2 mL)中之Z-1 (100 mg, 0.24 mmol)、37% CH2 O (59 mg, 0.73 mmol)及NaBHOAc3 (206 mg, 0.970 mmol)之混合物攪拌2小時。將該混合物倒入NaHCO3 水溶液(10 mL)中及用EtOAc (10 mL x 3)萃取。萃取物係用鹽水(10 mL)清洗，於Na2 SO4 上乾燥及在真空中濃縮以提供呈無色膠之Z-2 (100 mg, 94%)。LCMS 441 [M+1];1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.79 (s, 1H), 7.49 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 1H), 7.01 - 6.86 (m, 2H), 6.55 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.37 (t, J=2.8 Hz, 1H), 5.02 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.83 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.77 (dd, J=3.3, 5.8 Hz, 1H), 3.33 (s, 2H), 2.97 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.54 (d, J=13.8 Hz, 1H), 2.23 (s, 6H), 1.60 (s, 3H), 1.33 (s, 3H) 步驟3：(1S,2S,3S,5R)-3-(2-((二甲基胺基)甲基)-4-氟苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(Z-3)之合成 在室溫下向TFA/H2 O (1 mL/2 mL)中添加Z-2 (100 mg, 0.23 mmol)。在室溫下將混合物攪拌1小時。將該混合物倒入20% K2 CO3 (10 mL)中。該混合物係用飽和NaCl清洗及用EtOAc/THF (20 mL/ 20 mL)萃取兩次。清洗及在真空中濃縮萃取物。將殘餘物溶解於CH3 CN/H2 O (10 mL/ 50 mL)中及經凍乾以提供呈白色固體之Z-3 (70 mg, 77%)。LCMS 404 [M+1];1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.61 (s, 1H), 7.69 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J=5.5 Hz, 2H), 6.72 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.36 (br. s., 1H), 5.16 - 5.09 (m, 2H), 4.60 - 4.49 (m, 2H), 4.01 (d, J=3.3 Hz, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 1H), 3.44 (br. s., 1H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 1.96 - 1.86 (m, 1H) 實例72 (方案AA)：(1S,2S,3S,5R)-3-(4-氟-2-((甲基胺基)甲基)苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(11) 方案AA
Figure TW201802074AD00497
步驟1：(2-(((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)氧基)-5-氟苄基)胺甲酸第三丁酯(AA-1)之合成 在室溫(20℃)下向於DCM (5 mL)中之Z-1 (140 mg, 0.34 mmol)及Et3 N (34 mg, 0.34 mmol)之溶液中添加Boc2 O (74 mg, 0.34 mmol)。在室溫(20℃)下將混合物攪拌1小時。該混合物係藉由矽膠層析術用於石油醚(自0至100%)中之EtOAC溶析純化以提供呈無色油之AA-1 (140 mg, 81%)。LCMS 513 [M+1];1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.78 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J=5.2 Hz, 2H), 6.58 (d, J=3.6Hz, 1H), 5.30-5.28 (m, 1H), 5.06-5.05 (m, 1H), 4.81 (d, J=6Hz, 2H), 4.76-4.75 (m, 1H), 4.18 (d, J=3.2 Hz, 1H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.54-2.50 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.24 (s, 3H) 步驟2：(2-(((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)氧基)-5-氟苄基)(甲基)胺甲酸第三丁酯(AA-2)之合成 在室溫(0℃)下向於無水DMF (3 mL)中之AA-1 (140 mg, 0.27 mmol)之溶液中添加60% NaH (16.4 mg, 0.41 mmol)。在室溫(20℃)下將混合物攪拌1小時。將CH3 I (56 mg, 0.4 mmol)添加至該混合物中及在室溫(20℃)下攪拌20小時。將該混合物倒入NH4 Cl水溶液(10 mL)中及用EtOAc (5 mL x 3)萃取。萃取物係用鹽水(5 mL)清洗，於Na2 SO4 上乾燥及在真空中濃縮以提供呈棕色油之粗材料(200 mg)，其係藉由矽膠層析術用於石油醚(自0至100%)中之EtOAc溶析純化以提供呈無色膠之AA-2 (100 mg, 70%)。LCMS 527 [M+1] 步驟3：(1S,2S,3S,5R)-3-(4-氟-2-((甲基胺基)甲基)苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(AA-3)之合成 在室溫下向TFA/H2 O (1 mL/2 mL)中添加AA-2 (89 mg, 0.169 mmol)。在室溫下將混合物攪拌2小時，然後將其倒入20% K2 CO3 水溶液(5 mL)中。該混合物係用EtOAc (10 mL x 3)萃取。萃取物係用鹽水(10 mL x 2)清洗，於Na2 SO4 上乾燥，過濾及在真空中濃縮。將殘餘物溶解於CH3 CN/H2 O (4 mL/10 mL)中及經凍乾以提供呈白色固體之AA-3 (55 mg, 84%)。LCMS 387 [M+1];1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.67 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 7.08 - 6.98 (m, 2H), 6.73 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.12 (q, J=9.1 Hz, 2H), 4.57 (br. s., 2H), 4.02 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.92 - 2.77 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.03 - 1.93 (m, 1H) 實例73 (方案BB)：(1S,2S,3S,5R)-3-(4-氟苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(BB-4) 方案BB
Figure TW201802074AD00498
步驟1：((1S,4R)-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-2-烯-1-基)-碳酸第三丁酯(BB-2)之合成 小瓶A：向配備磁力攪拌棒及在氬流下經冷卻之經烘箱乾燥之反應小瓶中添加參(亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加合物(78.7 mg, 0.0760 mmol)及(S,S)-DACH-萘基特羅斯特配體(MFCD02684552) (180 mg, 0.228 mmol)。該小瓶係用氬在動態真空下真空淨化及添加已經氬噴射30分鐘之DCE (7.5 mL)。在室溫下將溶液攪拌30分鐘，在該時刻下獲得經拼接之觸媒之亮橙色溶液。在此階段下，製備小瓶B。 小瓶B：向配備磁力攪拌棒及在氬流下經冷卻之經烘箱乾燥之反應小瓶中添加4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(HG-1) (506 mg, 3.8 mmol)、((1R,3S)-環戊-4-烯-1,3-二基)-雙碳酸二第三丁酯(BB-1)(如J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 6054-6055中報告製備) (1.37 g, 4.56 mmol)及碳酸銫(1.36 g, 4.18 mmol)。該小瓶係用氬在動態真空下真空淨化及添加已經氬噴射30分鐘之DCE (7.5 mL)，接著經由氣密注射器向該小瓶中添加小瓶A之內容物。在氬下在室溫下將反應攪拌48小時。將該反應轉移至具有DCM之分液漏斗中。該溶液係用2部分水及1部分鹽水清洗。使用少量1 M HCl以在最後一次清洗中耗盡乳液。有機相係經乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空下濃縮。粗殘餘物係經由急速管柱層析術(40 g SiO2 , Isco, 100%庚烷至100% EtOAc, 20 mL溶離份)純化以提供呈棕色膠之化合物BB-2 (814 mg, 68%, ＞99% ee)，其一經靜置即固化。LCMS [M+H] = 觀測值316；對掌性LCMS (Chiralcel OJ-3 4.6x100 mm 3µ管柱，4% MeOH+10 nM NH3 @ 120 bar, 4 mL/min)峰值1 @ 0.63分鐘.，峰值2 @ 0.77分鐘.，所觀測之主峰@ 0.65分鐘, 99.8:0.2%，以MS面積計；1 H NMR (400MHz，氯仿-d) δ ppm 8.78 (s, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 1H), 6.60 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.35 - 6.23 (m, 1H), 6.10 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.00 (br. s., 1H), 5.66 - 5.57 (m, 1H), 3.21 - 3.07 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.89 (d, J=14.9 Hz, 1H), 1.57 - 1.46 (m, 9H)。 步驟2：7-((1R,4S)-4-(4-氟苯氧基)環戊-2-烯-1-基)-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(BB-3)之合成 向配備磁力攪拌棒之閃爍小瓶中添加BB-2 (56.8 mg, 0.180 mmol)、4-氟苯酚(22.2 mg, 0.198 mmol)、二苯基膦基丙烷(dppp) (4.5 mg, 0.0108 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加合物(4.7 mg, 0.0045 mmol)及碳酸銫(64.6 mg, 0.198 mmol)。該小瓶係用氬在動態真空下淨化，接著添加DCE (0.9 mL)，其已經氬噴射30分鐘。在室溫下在氬下將反應攪拌2.5小時。將該反應溶於DCM中及直接裝載於經預包裝之矽膠管柱上。粗殘餘物係經由急速管柱層析術(12g SiO2 , Isco, 100%庚烷至100% EtOAc, 9 mL溶離份)純化以提供呈無色膠之化合物BB-3 (38.8 mg, 70%產率)。LCMS [M+H] = 觀測值310；1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.77 (s, 1H), 7.34 (d, J=3.55 Hz, 1H), 6.92-7.04 (m, 2H), 6.80-6.92 (m, 2H), 6.57 (d, J=3.55 Hz, 1H), 6.37 (d, J=5.38 Hz, 1H), 6.14 (d, J=4.03 Hz, 1H), 5.97-6.09 (m, 1H), 5.17-5.34 (m, 1H), 3.02-3.18 (m, 1H), 2.56-2.91 (m, 3H), 1.97 (td, J=3.35, 14.70 Hz, 1H)。 步驟3：(1S,2S,3S,5R)-3-(4-氟苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(BB-4)之合成 向配備磁力攪拌棒及含有BB-3 (38.8 mg, 0.125 mmol)之閃爍小瓶中添加DCM (0.73 mL)及水(0.03 mL)。向溶液中添加4-甲基嗎啉-N-氧化物(NMO) (44.1 mg, 0.376 mmol)，接著滴加呈於水中之4重量%溶液之四氧化鋨(32 µL, 0.005 mmol)。在室溫下將反應攪拌8小時。該反應係用1 M NaHSO3 水溶液中止，攪拌30分鐘及轉移至具有DCM之分液漏斗中。該溶液係用水進一步稀釋及產物係用4部分CHCl3 /i-PrOH之3:1混合物萃取。經組合之有機萃取物係在真空下經乾燥(MgSO4 )，過濾及濃縮以提供呈白色固體之粗產物。粗殘餘物係經由製備型HPLC (Lux纖維素-1 4.6x100 mm 3µ管柱，15% MeOH @ 120 bar, 4 mL/min)純化以提供呈白色固體之化合物BB-4 (30.4 mg, 71%, ＞99% de)。LCMS [M+H] =觀測值344；[α]22 D = -36.0° (c=0.1, MeOH);1 H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.61 (s, 1H), 7.58 (d, J=3.67 Hz, 1H), 6.94-7.09 (m, 4H), 6.75 (d, J=3.67 Hz, 1H), 5.27 (q, J=8.64 Hz, 1H), 4.58-4.68 (m, J=3.67 Hz, 2H), 4.17 (d, J=4.89 Hz, 1H), 2.96 (ddd, J=7.15, 9.32, 14.46 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.09 (ddd, J=3.85, 8.53, 14.03 Hz, 1H)。 19F NMR (377 MHz，甲醇-d4) δ ppm = -125.65 (s, 1F)。 實例74至77係使用方案BB中繪示之化學過程及採用適用於步驟2之市售苯酚試劑製備。
Figure TW201802074AD00499
 實例78 (方案CC)：(1S,2S,3S,5R)-3-((6-氯-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(CC-3) 方案CC
Figure TW201802074AD00500
步驟1：8-(((1S,4R)-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-2-烯-1-基)氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(CC-1)之合成 使於DCE (15 mL)中之BB-2 (600 mg, 1.9 mmol)及8-羥基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(474 mg, 1.9 mmol)、Cs2 CO3 ( 682 mg, 2.09 mmol)及DPPP (47.1 mg, 0.11 mmol)之混合物經N2 噴射40分鐘。在N2 下向該混合物中添加Pd2 (dba)3 .CHCl3 (49 mg, 0.048 mmol)。反應係經N2 噴射5分鐘然後在室溫(20℃)下在N2 下攪拌40分鐘。該混合物係立即(溶液直接經純化)藉由矽膠層析術用石油醚/EtOAc=8/1至1/1然後DCM/MeOH=12/1溶析純化以提供呈黃色膠之CC-1 (735 mg, 87%)。LCMS [M+1] 447;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.77 (s, 1H), 7.33 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.13 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.79 - 6.72 (m, 2H), 6.62 - 6.52 (m, 1H), 6.44 - 6.33 (m, 1H), 6.21 - 6.11 (m, 1H), 6.09 - 6.01 (m, 1H), 5.41 - 5.33 (m, 1H), 4.71 - 4.40 (m, 2H), 3.71 - 3.48 (m, 2H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 2.82 (br. s., 2H), 2.73 (s, 3H), 1.98 (d, J=15.1 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H) 步驟2：8-(((1S,2S,3S,4R)-2,3-二羥基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基)氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(CC-2)之合成 向於DCM (15 mL)/H2 O (0.5 mL)中之CC-1 (730 mg, 1.63 mmol)之混合物中添加NMO (575 mg, 4.9 mmol)及OsO4 (4%於t-BuOH中，832 mg, 0.12 mmol)。在室溫(25℃)下將該混合物攪拌3小時。添加Na2 SO3 (500 mg)及水(20 mL)。在室溫下將該混合物攪拌1小時，然後過濾該混合物。濾液係用水(50 mL)稀釋及用EtOAc (50 mLx2)萃取。萃取物用鹽水(50 mL)清洗，於Na2 SO4 上乾燥及在真空中濃縮及用矽膠層析術以於DCM(自0至10%)中之MeOH溶析純化以提供呈白色固體之CC-2 (560 mg, 71%)。LCMS [M+1] 481;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.67 (s, 1H), 7.24 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.18 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.60 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.08 - 4.94 (m, 1H), 4.87 - 4.76 (m, 1H), 4.61 - 4.39 (m, 3H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 3.76 - 3.55 (m, 2H), 3.46 - 3.31 (m, 1H), 3.20 - 3.04 (m, 1H), 2.86 - 2.79 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.48 - 2.30 (m, 1H), 1.48 (s, 9H) 步驟3：(1S,2S,3R,5S)-3-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-((1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)環戊-1,2-二醇(CC-3)之合成 在0℃下向於DCM (15 mL)中之CC-2 (560 mg, 1.17 mmol)之溶液中添加TFA (4.5 mL)。在0℃下將反應混合物攪拌1小時。蒸發該反應混合物及將其溶解於水(30 mL)中及添加K2 CO3 (1 g)。該混合物係用鹽水(30 mL)稀釋及用EtOAc/THF (1/1, 30 mLx3)萃取。萃取物係用鹽水(30 mLx2)清洗，於Na2 SO4 上乾燥，過濾及在真空中濃縮以提供呈白色固體之CC-3 (400 mg, 90%)。LCMS [M+1] 381;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.64 (s, 1H), 7.62 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 6.81 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.33 (br. s., 1H), 5.19 - 5.08 (m, 2H), 4.56 (br. s., 2H), 3.99 (br. s., 1H), 3.85 (s, 2H), 2.93 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.70 - 2.66 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.98 - 1.86 (m, 1H) 實例79及80係使用方案CC中繪示之化學過程及採用適用於步驟1之市售經NBoc保護之苯酚試劑製備。
Figure TW201802074AD00501
 實例81 (方案DD)：(1S,2S,3R,5S)-3-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)氧基]環戊-1,2-二醇(DD-1) 方案DD
Figure TW201802074AD00502
步驟1：(1S,2S,3R,5S)-3-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-[(2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-5-基)氧基]環戊-1,2-二醇(DD-1)之合成 在室溫下將於THF (1.2 mL)中之化合物實例80 (42 mg, 0.11 mmol)、37% CH2 O (26.9 mg, 0.331 mmol)及NaBHOAc3 (93.6 mg, 0.442 mmol)之混合物攪拌2小時。將該混合物倒入NaHCO3 水溶液(10 mL)中及用EtOAc (20 mL x 4)萃取。萃取物係於Na2 SO4 上乾燥及在真空中濃縮以提供呈白色固體之殘餘物(50 mg)，其係藉由製備型TLC (DCM:MeOH=10:1及NH3 .H2 O)純化以產生呈白色固體之DD-1 (35 mg, 80%)。LCMS 395 [M+1];1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.63 (s, 1H), 7.63 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.16 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.75 - 6.69 (m, 2H), 5.36 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.18 - 5.09 (m, 2H), 4.64 - 4.54 (m, 2H), 4.02 (br. s., 1H), 3.83 (br. s., 2H), 2.99 (br. s., 2H), 2.92 - 2.82 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.58 (br. s., 3H), 1.95 (ddd, J=3.8, 9.5, 13.8 Hz, 1H) 實例82及83係以類似方式分別製備自實例79及78
Figure TW201802074AD00503
 6-氟-8-羥基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(TP-1)之合成 方案EE
Figure TW201802074AD00504
步驟1：5-氟-7-甲氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(EE-2)之合成 在0℃下向於無水DMF (10 mL)中之5-氟-7-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(以與Bio. Med. Chem Letters, 20, 1004-1007, 2010類似之方式製備) (1 g, 6.02 mmol)及K2 CO3 (2.5 g, 18 mmol)之溶液中添加MeI (1710 mg, 12.0 mmol)。在添加後，在25℃下將反應攪拌4小時。將該反應混合物分配於EtOAc與H2 O之間。水層係用EtOAc萃取。經組合之有機層係用鹽水清洗，於Na2 SO4 上乾燥及濃縮以提供呈黃色固體之EE-2 (1 g, 92%)。LCMS 181 [M+1];1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 6.73 - 6.69 (m, 1H), 6.51 (dd, J=2.0, 11.3 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 2H) 步驟2：6-氟-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(EE-3)之合成 在0℃下向於1,2-DCE/MeSO3 H (38 mL/29 mL)中之EE-2 (950 mg, 5.27 mmol)之溶液中分批添加NaN3 (1.4 mg, 21.1 mmol)。在添加後，在70℃下將混合物攪拌16小時。將該混合物冷卻至0℃，以添加NaHCO3 水溶液(飽和)將其調整至pH 7至8。該混合物係用DCM (15 mL x 2)萃取，於Na2 SO4 上乾燥，過濾及濃縮以產生呈棕色固體之EE-3 (1.15 g, 74%)。LCMS 196 [M+1];1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.70 (br. s., 1H), 6.85 (dd, J=2.4, 11.9 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=2.4, 8.9 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.21 (dt, J=3.5, 6.3 Hz, 2H), 2.80 (t, J=6.3 Hz, 2H) 步驟3：6-氟-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉(EE-4)之合成 化合物EE-4係用與方案FF中步驟5類似之方法製備自EE-3以產生呈黃色油之粗EE-4 (455 mg, ＞99%)及直接用於下一步驟中。LCMS 182 [M+1];1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 6.63 (dd, J=2.3, 11.3 Hz, 1H), 6.48 (dd, J=2.3, 9.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.67 - 3.61 (m, 2H), 2.85 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.61 (t, J=5.6 Hz, 2H) 步驟4：6-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-醇(EE-5)之合成 化合物EE-5係用與方案FF中步驟6類似之方法製備自EE-4以產生呈黃色固體之粗EE-5 (228 mg, 54%)。LCMS 168 [M+1];1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 6.39 - 6.28 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.85 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.63 - 2.57 (m, 2H) 步驟5：6-氟-8-羥基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(TP-1)之合成 化合物TP-1係用與方案FF中步驟7類似之方法製備自EE-5以產生呈黃色固體之TP-1 (182 mg, 50%)。MS 212 [M-56+1];1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.11 (s, 1H), 6.45 (d, J=10.5 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.51 (m, J=5.8 Hz, 2H), 2.69 (m, J=5.6 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H) 5-氟-8-羥基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(TP-2)之合成 方案FF
Figure TW201802074AD00505
步驟1：(新戊醯氧基)胺甲酸第三丁酯(FF-2)之合成 在冰浴中向於CHCl3 (200 mL)中之化合物FF-1 (20 g, 150 mmol)之溶液中緩慢添加新戊酸酐(34 g, 180 mmol)及然後在70℃下攪拌16小時。反應溶液係用DCM (200 mL)稀釋及用飽和NaHCO3 (200 mL x 2)清洗直至pH~7。有機層係於Na2 SO4 上乾燥，過濾及在減壓下濃縮以提供淡黃色油。粗產物係用石油醚(20 mL)結晶以提供呈白色固體之FF-2 (18 g, 55%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.8 (br. s., 1H), 1.5 (s, 9H), 1.3 (s, 9H) 步驟2：O-新戊醯基羥胺(FF-3)之合成 在0℃下向於TBME (32 mL)中之FF-2 (16 g, 70 mmol)之溶液中添加CF3 SO3 H (10.6 g, 70.7 mmol)。在15℃將反應溶液攪拌2小時。蒸發該反應混合物以產生呈白色固體之粗產物FF-3 (20 g, ＞99%)及直接用於下一反應中。 步驟3：5-氟-2-甲氧基-N-(新戊醯氧基)苯甲醯胺(FF-4)之合成 在0℃下向於THF (90.0 mL)中之5-氟-2-甲氧基苯甲酸(4.50 g, 26.4 mmol)之溶液中添加T3P (19 g, 29.1 mmol)。在添加後，在25℃下將反應混合物攪拌30分鐘。向該反應混合物中添加DIPEA (13.8 mL, 8.82 mmol)，接著添加FF-3 (7.28 g, 29.1 mmol)。在添加後，在25℃下將該反應混合物攪拌16小時。過濾該反應混合物及將濾液分配於EtOAc與H2 O之間。分離有機層，於Na2 SO4 上乾燥及濃縮以提供粗產物，其係經由急速管柱層析術(EtOAc:石油醚= 1~100%，然後MeOH: DCM = 1%~10%)純化以提供呈白色固體之FF-4 (9 g, ＞99%)及其直接用於下一反應中。 步驟4：5-氟-8-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(FF-5)之合成 在容器中使於MeCN (100 mL)中之FF-4 (8.00 g, 28.0 mmol)、KOAc (6.06 g, 61.7 mmol)及[Cp*RhCl2 ]2 (867 mg, 1.40 mmol)之懸浮液經N2 淨化5分鐘及然後用乾冰/丙酮將其冷卻至-40℃。將乙烯淨化至該容器中，歷時30分鐘，然後密封及在25℃下攪拌16小時。過濾深紅色懸浮液及濾餅係用CH3 CN清洗。濃縮經組合之濾液以提供粗產物，其係經由急速管柱層析術(EtOAc:石油醚= 1%~100%，然後MeOH:DCM =1~8%)純化以提供呈黃色固體之FF-5 (4.62 g, 84%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.85 (br. s., 1H), 7.32 (t, J=9.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=4.3, 9.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.31 - 3.22 (m, 2H), 2.79 (t, J=6.3 Hz, 2H) 步驟5：5-氟-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉(FF-6)之合成 向於無水THF (240 mL)中之FF-5 (4.66 g, 23.9 mmol)之溶液中分批添加LiAlH4 (3.62 g, 95.5 mmol)。在添加後，在65℃ (回流)下將反應混合物加熱2小時。該反應混合物係用4 mL之H2 O中止。在EtOAc中蒸餾該混合物及過濾。濾餅係用EtOAc清洗。濾液係於Na2 SO4 上乾燥及濃縮以提供粗產物，其係經由急速管柱層析術(MeOH: DCM = 1~8%)純化以提供呈黃色膠之FF-6 (2.9 g, 66%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 6.92 (t, J=9.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=4.4, 8.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 2.88 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.55 (t, J=5.8 Hz, 2H) 步驟6：5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-醇(FF-7)之合成 在-10℃下向於DCM (28.6 mL)中之FF-6 (2.86 g, 15.8 mmol)之溶液中滴加BBr3 (2.86 mL, 30.3 mmol)。在添加後，在0℃下將反應混合物攪拌2小時。將該反應混合物冷卻至-10℃及用MeOH中止。將所得之混合物稀釋於H2 O中，用飽和K2 CO3 鹼化至pH 9~10及然後用EtOAc (50 mL x 3)萃取。經組合之有機層係用鹽水清洗，於Na2 SO4 上乾燥及濃縮以提供粗產物，其係經由急速管柱層析術(MeOH: DCM = 1:10)純化以提供呈黃色固體之FF-7 (1.0 g, 38%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 9.24 (br. s., 1H), 6.76 (t, J=9.0 Hz, 1H), 6.55 (dd, J=4.6, 8.7 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.90 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.54 (t, J=6.4 Hz, 2H) 步驟7：5-氟-8-羥基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(TP-2)之合成 在0℃下向於DCM (25.00 mL)及MeOH (5 mL)中之FF-7 (1.0 g, 6 mmol)之溶液中添加Boc2 O (1.4 g, 6.6 mmol)，接著添加Et3 N (2.08 mL, 15.0 mmol)。在添加後，在25℃下將反應混合物攪拌16小時。用水性檸檬酸將該反應混合物酸化至pH 3~4及將該所得之混合物分配於DCM與H2 O之間。分離有機層及水層係用DCM萃取。經組合之有機層係用飽和NaHCO3 ，鹽水清洗，於Na2 SO4 上乾燥及濃縮以提供粗產物，其係經由急速管柱層析術(MeOH:DCM = 1:10)純化以提供呈白色固體之TP-2 (744 mg, 47%)。MS 212 [M-55+1];1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 9.55 (s, 1H), 6.83 (t, J=9.0 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=4.6, 8.9 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.52 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.63 (t, J=5.6 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H) 使用上文方案FF中之程序以合成羥基四氫異喹啉中間物TP-3至TP-7。
Figure TW201802074AD00506
 8-羥基-6-(2-羥基丙-2-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(TP-9)之合成 方案GG
Figure TW201802074AD00507
步驟1：2-(苄氧基)-4-溴苯甲酸苄酯(GG-2)之合成 向於THF (1000 mL)中之水楊酸GG-1 (50 g, 230 mmol)之溶液中添加碳酸鉀(95.5 g, 691 mmol)、四丁基溴化銨(14.9 g, 46.1 mmol)及溴化苄(95.8 g, 576 mmol)。在20℃下將反應攪拌16小時。過濾該溶液及在真空下濃縮以提供呈粗棕色固體之所需產物GG-2 (150 g)。此材料無需進一步純化即可用於下一步驟中。TLC (PE./EA=10:1, Rf~0.5) 步驟2：2-(苄氧基)-4-溴苯甲酸(GG-3)之合成 在10℃下向於MeOH/水/DCM (500 mL/500 mL/500 mL)中之GG-2 (140 g, 352 mmol，粗，~53%之純度)之溶液中添加氫氧化鋰(44.4 g, 1060 mmol)。在70℃下將反應攪拌16小時。在真空下濃縮該溶液及自該溶液中析出黃色固體沈澱。過濾該等固體及濾餅係用水(50 mL X 2)清洗。用1 N HCl將該黃色固體酸化至pH=2。過濾黃色固體及在紅外線爐中乾燥以產生呈黃色固體之化合物GG-3 (43.3 g, 40%)。1 NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.76 (bs, 1H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.44 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.23 (dd, J=1.8, 8.3 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H)。 步驟3：2-(苄氧基)-4-溴-N-(新戊醯氧基)-苯甲醯胺(GG-4)之合成 在0℃下向於THF (630 mL)中之GG-3 (31.2 g, 101.58 mmol)之溶液中添加T3 P (71.1 g, 112 mmol)。在添加後，在25℃下將反應混合物攪拌30分鐘。向上文溶液中添加DIPEA (78.8 g, 609 mmol)，接著添加O-新戊醯基羥胺(28 g, 112 mmol)。在添加後，在25℃下將該反應混合物攪拌2小時。將該溶液轉移至具有EtOAc (500 mL)之分液漏斗中及用1部分水(300 mL)，1部分檸檬酸水溶液(300 mL)，1部分飽和NaHCO3 及1部分鹽水(300 mL)清洗。有機層係於Na2 SO4 上乾燥，過濾及在真空下濃縮。粗殘餘物係經由急速管柱層析術(矽膠，石油醚:EtOAc=7:1)純化以提供呈黃色固體之化合物GG-4 (30.4 g, 74%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.74 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.35 (m, 5H), 7.28 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J=1.5 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 1.34 (s, 9H) 步驟4：8-(苄氧基)-6-溴-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基新戊酸酯(GG-5)之合成 將於MeCN (1300 mL)中之GG-4 (40.7 g, 100.18 mmol)、KOAc (10.8 g, 110 mmol)及Cp2 RhCl2 (3.1 g, 5.01 mmol)之懸浮液冷卻至0℃及溶液係經乙烯氣體噴射45分鐘。密封容器及在10℃下攪拌16小時。過濾反應懸浮液及濾餅係用2部分DCM/MeOH (100 mL)之5:1混合物清洗。在減壓下濃縮濾液以產生呈黃色固體之粗產物(50 g)。粗殘餘物係經由急速管柱層析術(矽膠，DCM:MeOH=40:1)純化以提供呈黃色固體之化合物GG-5 (28 g, 84%)。LCMS [M+H+Na] 觀測值356；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.79 (t, J=3.1 Hz, 1H) 7.53 - 7.59 (m, 2H) 7.35 - 7.42 (m, 2H) 7.30 - 7.34 (m, 1H) 7.26 (d, J=2.0 Hz, 1H) 7.15 (d, J=2.0 Hz, 1H) 5.20 (s, 2H) 3.25 (td, J=6.1, 3.6 Hz, 2H) 2.83 (t, J=6.3 Hz, 2H)。 步驟5：8-(苄氧基)-6-溴-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(GG-6)之合成 在0℃下在N2 下向於無水THF (700 mL)中之GG-5 (36.5 g, 110 mmol)之混合物中滴加BH3· Me2 S (10M, 33 mL, 330 mmol)。在添加後，在5℃下將反應攪拌12小時。在此階段下，在78℃ (回流)下將反應混合物加熱3小時以驅動反應完成。讓該反應逐漸冷卻至室溫及在0℃下用70 mL之MeOH小心中止。濃縮該溶液，然後將其溶於THF (2 mL)及MeOH (10 mL)中及轉移至微波小瓶中。在120℃下在微波反應器中將該溶液加熱1小時。濃縮該溶液以提供黑色固體。粗殘餘物係經由急速管柱層析術(120 g矽膠x 3, MeOH/DCM=10%~20%)純化以提供呈棕色固體之化合物GG-6 (8.28 g, 24%)。LCMS [M+H] 觀測值319；1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.99 (br. s, 1H) 7.37 - 7.50 (m, 5H) 7.23 (d, J=1.3 Hz, 1H) 7.11 (d, J=1.3 Hz, 1H) 5.21 (s, 2H) 4.11 (s, 2H) 2.97 (t, J=5.9 Hz, 2H)。 步驟6：8-(苄氧基)-6-溴-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(GG-7)之合成 在10℃下向於DCM (110 mL)及THF (22 mL)中之GG-6 (10.99 g, 34.537 mmol)之混合物中添加Et3 N (10.5 g, 104 mmol)及(Boc)2 O (11.3 g, 51.8 mmol)。在10℃下將反應攪拌16小時。在真空下濃縮該混合物以產生呈黑色膠之粗產物。粗殘餘物係藉由急速管柱層析術(120 g之矽膠，EtOAc/石油醚，自4%至7%)純化以提供呈黃色膠之化合物GG-7 (9.9 g, 68.5%)。LCMS [M+H-Boc] 觀測值319；1 H NMR (400MHz，氯仿-d) δ ppm 7.48 - 7.30 (m, 5H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 5.15 - 4.96 (m, 2H), 4.60 - 4.44 (m, 2H), 3.71 - 3.54 (m, 2H), 2.88 - 2.71 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。 步驟7：6-甲基8-(苄氧基)-3,4-二氫異喹啉-2,6(1H)-二羧酸2-(第三丁酯) (GG-8)之合成 在120℃下在22 bar之一氧化碳下將於MeOH (20 mL)及DMF (20 mL)中之GG-7 (600 mg, 1.43 mmol)、DPPP (296 mg, 0.717 mmol)、TEA (435 mg, 4.30 mmol)及Pd(OAc)2 (161 mg, 0.717 mmol)之混合物加熱24小時。在真空下濃縮該混合物及轉移至具有EtOAc之分液漏斗中。該溶液係用5部分鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾及在真空下濃縮。粗殘餘物係經由急速管柱層析術(12 g，矽膠，20% EtOAc/石油醚)純化以提供呈白色固體之化合物GG-8 (440 mg, 77%產率)。1 H NMR (400MHz，氯仿-d) δ ppm 7.54 - 7.28 (m, 7H), 5.22 - 5.08 (m, 2H), 4.67 - 4.54 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.70 - 3.57 (m, 2H), 2.93 - 2.77 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)。 步驟8：8-(苄氧基)-6-(2-羥基丙-2-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(GG-9)之合成 在0℃下向於無水THF (15 mL)中之GG-8 (327 mg, 0.823 mmol)之無色溶液中滴加MeMgBr (於***中之3.0 M溶液，1.65 mL, 4.94 mmol)。在17℃下將混合物攪拌1.5小時。將溶液冷卻至0℃及用水(10 mL)中止。將該溶液轉移至具有EtOAc之分液漏斗中及分離相。水相係用2部分EtOAc (20 mL)萃取。經組合之有機萃取物係用1部分鹽水(30 mL)清洗，於硫酸鈉上乾燥，過濾及在真空下濃縮。粗殘餘物係經由急速管柱層析術(矽膠，12 g，石油醚:EA=3:1)純化以提供呈無色膠之化合物GG-9 (320 mg, 98%)。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.29 - 7.49 (m, 5H) 6.97 (s, 1H) 6.84 (s, 1H) 5.12 (br. s., 2H) 4.58 (s, 2H) 3.65 (br. s., 2H) 2.82 (br. s., 2H) 1.57 (s, 6H) 1.49 (s, 9H)。 步驟9：8-羥基-6-(2-羥基丙-2-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(TP-9)之合成 在15℃在氫氣球下將於MeOH (10 mL)中之GG-9 (290 mg, 0.73 mmol)及Pd/C (105 mg)之混合物攪拌5小時。通過矽藻土墊過濾該混合物及在真空下濃縮濾液。粗殘餘物係經由急速管柱層析術(4 g，矽膠，60% EtOAc/石油醚)純化以提供呈白色固體之化合物TP-9 (144 mg, 64%)。1H NMR (400MHz，氯仿-d) δ ppm 6.91 (br. s., 1H), 6.76 (s, 1H), 4.53 (br. s., 2H), 3.63 (br. s., 2H), 2.80 (br. s., 2H), 1.55 (s, 6H), 1.50 (s, 9H)。 使用由來自方案GG之步驟1至6及9組成之順序以自適當之水楊酸合成羥基四氫異喹啉中間物TP-8 (方案III)、TP-10至12。
Figure TW201802074AD00508
 6-乙基-8-羥基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(TP-13)之合成 方案HH
Figure TW201802074AD00509
步驟1：8-(苄氧基)-6-乙烯基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(HH-1)之合成 於二噁烷(20 mL)及H2 O (5 mL)中之GG-7 (530 mg, 1.27 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜戊硼烷(410 mg, 2.67 mmol)、K3 PO4 .3H2 O (675 mg, 2.53 mmol)、PdCl2 (dppf) (93 mg, 0.013 mmol)之混合物係用N2 脫氣，在100℃下加熱2小時。該混合物係藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc=8/1)純化以提供呈無色膠之HH-1 (370 mg, 80%)。LCMS 266 [M-Boc+1];1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.51 - 7.28 (m, 5H), 6.83 (d, J=12.0 Hz, 2H), 6.65 (dd, J=10.9, 17.4 Hz, 1H), 5.69 (d, J=17.6 Hz, 1H), 5.22 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.12 (br. s., 2H), 4.58 (br. s., 2H), 3.73 - 3.56 (m, 2H), 2.90 - 2.73 (m, 2H), 1.50 (s, 9H) 步驟2：6-乙基-8-羥基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(TP-13)之合成 於MeOH (20 mL)中之HH-1 (370 mg, 1.01 mmol)及Pd/C (370 mg)之混合物係用H2 脫氣及在50℃下在H2 (50 psi)下攪拌24小時。過濾該混合物及在真空中濃縮濾液以提供粗材料，其係藉由矽膠層析術用於石油醚(自0至20%)中之EtOAc溶析純化以提供呈白色固體之TP-12 (210 mg, 75%)。LCMS 222 [M-55+1];1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 6.57 (br. s., 1H), 6.48 (s, 1H), 4.51 (br. s., 2H), 3.63 (br. s., 2H), 2.78 (br. s, 2H), 2.62 - 2.45 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.20 (t, J=7.5 Hz, 3H) 6-(二氟甲基)-8-羥基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(TP-14)之合成 方案II
Figure TW201802074AD00510
步驟1：8-(苄氧基)-6-甲醯基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(II-1)之合成 將在配備溫度計之經烘箱乾燥之雙頸燒瓶中之GG-7 (1000 mg, 2.390 mmol)溶解於四氫呋喃(22.0 mL, c=0.109 M)中，冷卻至-78℃，在N2 下緩慢添加第三丁基鋰(459 mg, 7.17 mmol , 4.22 mL, 1.7 M)同時將內部溫度維持在約-70℃，在-78℃下攪拌30分鐘，滴加N,N-二甲基甲醯胺(262 mg, 3.59 mmol)及在-78℃下攪拌1.5小時。反應係藉由在-78℃下以標準NH4 Cl中止，用EtOAc萃取3次。組合有機層，用鹽水清洗，於Na2 SO4 上乾燥，濃縮及藉由管柱層析術用15% EtOAc/庚烷純化以產生呈無色油之II-1 (300 mg, 34%產率)。 LCMS [M+1-Boc] 268.10。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 1.51 (s, 9 H) 2.91 (t, J=5.38 Hz, 2H) 3.68 (t, J=5.69 Hz, 2H) 4.65 (s, 2H) 5.17 (br. s., 2H) 7.29 (d, J=9.05 Hz, 2H) 7.31 - 7.37 (m, 1 H) 7.40 (t, J=7.27 Hz, 2H) 7.43 - 7.48 (m, 2H) 9.92 (s, 1 H) 步驟2：8-(苄氧基)-6-(二氟甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(II-2)之合成 在0℃下向於DCM (16.3 mL, c=0.05 M)中之II-1 (300 mg, 0.816 mmol)之溶液中添加(二乙基胺基)三氟化硫(1320 mg, 8.16 mmol, 1070 μl)。將反應自冰浴移除及在室溫下攪拌整夜。該反應係用DCM稀釋及用標準NaHCO3 中止，在室溫下攪拌直至CO2 停止逸出。分離層及水層係用DCM萃取。有機層係於Na2 SO4 上乾燥及濃縮，藉由管柱層析術用15% EtOAc/庚烷純化以產生呈澄清油之II-2 (240 mg, 75%產率)。 LCMS [M+1-Boc] 290.10。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 1.51 (s, 9 H) 2.86 (t, J=5.26 Hz, 2H) 3.66 (t, J=5.62 Hz, 2H) 4.61 (s, 2H) 5.13 (br. s., 2H) 6.58 (t, J=57.22 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=8.31 Hz, 2H) 7.31 - 7.48 (m, 5 H) 步驟3：6-(二氟甲基)-8-羥基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(TP-14)之合成 向於甲醇(10 mL)中之II-2 (240 mg, 0616 mmol)之溶液中添加碳載鈀(66 mg, 0.616 mmol)。將該反應溶液脫氣及用氫氣重新填充。在混合物上裝備氫氣球及在室溫下攪拌整夜。過濾反應，在真空中移除溶劑及材料藉由管柱層析術用20% EtOAc/庚烷純化以產生呈白色固體之TP-14 (175 mg, 95%產率)。 LCMS [M+1-tBu] 242。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 1.52 (s, 9 H) 2.84 (br. s., 2H) 3.66 (t, J=5.81 Hz, 2H) 4.56 (br. s., 2H) 6.53 (t, J=57.22 Hz, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.84 (br. s., 1 H) 6-(1,1-二氟乙基)-8-羥基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(TP-15)之合成 方案JJ
Figure TW201802074AD00511
步驟1：4-乙醯基-2-(苄氧基)苯甲酸苄酯(JJ-1)之合成 將於甲苯(108 mL, c=0.2 M)中之GG-2 (8544 mg, 21.51 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫(8160 mg, 22.6 mmol)、Pd2 (dba)3 (394 mg, 0.430 mmol)及2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(536 mg, 0.860 mmol)之混合物脫氣及在90℃下加熱18小時。移除甲苯及將粗產物帶入下一步驟中。 將粗產物溶解於THF (108 mL, c=0.20 M)中，添加鹽酸(6670 mg, 183 mmol, 45.7 mL, 4.0 M)，在室溫下攪拌2小時。移除有機溶劑；添加H2 O，用EtOAc萃取3次。組合有機層，用鹽水清洗，於Na2 SO4 上乾燥，過濾及濃縮，用矽膠層析術以15% EtOAc/庚烷溶析純化以產生7180 mg黃色油。 LCMS [M+1] 361.10。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 2.60 (s, 3 H) 5.23 (s, 2H) 5.37 (s, 2H) 7.29 - 7.42 (m, 8 H) 7.45 (d, J=6.85 Hz, 2H) 7.54 (dd, J=8.01, 1.28 Hz, 1 H) 7.62 - 7.65 (m, 1 H) 7.90 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 步驟2：2-(苄氧基)-4-(1,1-二氟乙基)苯甲酸苄酯(JJ-2)之合成 向JJ-1 (7.380 g, 20.48 mmol)中添加deoxofluor (22.7 g, 102 mmol)。將反應混合物加熱至80℃，歷時4.5小時，冷卻至室溫，倒入標準NaHCO3 中，及在CO2 停止逸出後，水層係用EtOAc萃取3次。在真空下濃縮有機層，藉由管柱層析術用10% EtOAc/庚烷純化以產生呈無色油之JJ-2 (5.94 g, 76%產率)，其一經真空即固化。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 1.89 (t, J=18.16 Hz, 3 H) 5.19 (s, 2H) 5.36 (s, 2H) 7.12 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.29 - 7.42 (m, 8 H) 7.45 (d, J=6.72 Hz, 2H) 7.89 (d, J=8.07 Hz, 1 H) 步驟3：2-(苄氧基)-4-(1,1-二氟乙基)苯甲酸(JJ-3)之合成 遵循與方案GG中步驟2類似之製程，將JJ-2水解為呈白色固體之JJ-3 (4.49 g, 99%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.97 (t, J=18.89 Hz, 3 H) 5.26 (s, 2H) 7.19 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 7.29 - 7.36 (m, 2H) 7.40 (t, J=7.34 Hz, 2H) 7.51 (d, J=7.21 Hz, 2H) 7.71 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 12.89 (br. s., 1 H) 步驟4至8：6-(1,1-二氟乙基)-8-羥基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(TP-15)之合成 遵循與方案GG (1.30 g, 70%)中步驟3，方案GG (684 mg, 65%)中步驟4，方案FF中步驟5及方案GG (575 mg, 77%)中步驟6，方案GG (400 mg, 90%)中步驟9類似之製程，將JJ-3轉化為TP-15。 LCMS [M+1-Boc] 214.10。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 1.52 (s, 9 H) 1.87 (t, J=18.10 Hz, 3 H) 2.83 (br. s., 2H) 3.65 (t, J=5.69 Hz, 2H) 4.56 (br. s., 2H) 6.76 (s, 1 H) 6.83 (br. s., 1 H) 8-羥基-3,4-二氫-2,6-萘啶-2(1H)-羧酸第三丁酯(TP-16)之合成 方案KK
Figure TW201802074AD00512
步驟1至3：8-甲氧基-1,2,3,4-四氫-2,6-萘啶(KK-4)之合成 遵循與方案GG (939 mg, 57%)中步驟3，方案GG中步驟4類似之製程使用新戊酸銫及二氯乙烷取代乙酸鉀及乙腈(290 mg, 70%)及遵循方案FF (136 mg, 50%)中步驟5，將KK-1轉化為KK-4。 LCMS [M+1] 165.10。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 2.77 (t, J=5.81 Hz, 2H) 3.11 (t, J=5.81 Hz, 2H) 3.90 (s, 3 H) 3.94 (s, 2H) 8.03 (d, J=2.93 Hz, 2H) 步驟4：5,6,7,8-四氫-2,6-萘啶-4-醇(KK-5)之合成 密封於5 mL 48% HBr及3 mL冰乙酸中之KK-4 (136.0 mg, 0.828 mmol)及在120℃下回流4天。將反應冷卻至室溫，藉由自庚烷中共沸3次濃縮去除乙酸，藉由小心添加5 N NaOH中和直至pH約9。經旋轉蒸發以移除大部分H2 O，添加MeOH，用矽膠乾燥包裝。產物係藉由管柱層析術用10% MeOH/DCM及0.5%NH4 OH純化以產生KK-5 (124 mg, 100%)。LCMS [M+1] 151.10。 步驟5：8-羥基-3,4-二氫-2,6-萘啶-2(1H)-羧酸第三丁酯(TP-16)之合成 遵循與方案GG中步驟6類似之製程，將KK-5轉化為TP-16 (106 mg, 51%)。 LCMS [M-55+1] 228。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.13 (s, 1H), 6.68 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.53 - 3.45 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.74 - 2.64 (t, J=5.5 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H) 8-羥基-5-甲基-3,4-二氫-2,6-萘啶-2(1H)-羧酸第三丁酯(TP-17)之合成 方案LL
Figure TW201802074AD00513
步驟1：(5-(苄氧基)-2-甲基吡啶-4-基)(乙氧基)甲醇(LL-2)之合成 在80℃下將於20 mL DMF中之5-羥基-2-甲基異菸鹼酸乙酯(LL-1) (WO10100475中描述合成) (2190 mg, 17.22 mmol)及N-溴化苄(3540 mg, 20.7 mmol)、K2 CO3 (4810 mg, 34.4 mmol)加熱整夜。在將反應混合物冷卻至室溫後，添加EtOAc，用H2 O清洗3次。濃縮有機層，藉由管柱層析術用30% EtOAc/庚烷純化以產生呈棕色固體之LL-2 (16 g, 48%產率)。 LCMS [M+1] 272.10。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 1.37 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 2.54 (s, 3 H) 4.39 (q, J=7.13 Hz, 2H) 5.23 (s, 2H) 7.34 (d, J=7.09 Hz, 1 H) 7.36 - 7.43 (m, 2H) 7.44 - 7.51 (m, 3 H) 8.35 (s, 1 H) 步驟2：(5-(苄氧基)-2-甲基吡啶-4-基)甲二醇(LL-3)之合成 向於20 mL MeOH中之LL-2 (2160 mg, 7.961 mmol)之溶液中添加氫氧化鈉(1590 mg, 39.8 mmol, 7.96 mL, 5.0 M)及在50℃下將反應加熱4小時。將混合物冷卻至室溫，蒸發MeOH，添加H2 O，用1 N HCl中和至pH約4，產生黃色固體，其經過濾及用H2 O沖洗以產生LL-3 (1.66 g, 86%產率)。 LCMS [M+1] 244.10。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.42 (s, 3 H) 5.27 (s, 2H) 7.33 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 7.35 - 7.43 (m, 3 H) 7.44 - 7.52 (m, 2H) 8.41 (s, 1 H) 步驟3至7：8-羥基-5-甲基-3,4-二氫-2,6-萘啶-2(1H)-羧酸第三丁酯(TP-17)之合成 遵循與方案GG (1.60 g, 68%)中步驟3，方案GG中步驟4類似之製程使用新戊酸銫及二氯乙烷取代乙酸鉀及乙腈(620 mg, 49%)，使用與方案FF (366 mg, 64%)中步驟5，方案GG (483 mg, 96%)中步驟6及方案GG (386 mg, 100%)中步驟9類似之製程，將LL-3轉化為TP-17。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 1.51 (s, 9 H) 2.41 (s, 3 H) 2.71 (t, J=5.38 Hz, 2H) 3.69 (t, J=5.75 Hz, 2H) 4.59 (s, 2H) 7.95 (s, 1 H) 6-氰基-8-羥基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(TP-18)之合成 方案MM
Figure TW201802074AD00514
步驟1：8-(苄氧基)-6-氰基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(MM-1)之合成 將化合物GG-7 (700 mg, 1.67 mmol)溶解於DMF (5.00 mL)中。將Zn(CN)2 (236 mg, 2.01 mmol)添加至上文溶液中。將該反應溶液脫氣2分鐘。將Pd(PPh3 )4 (580 mg, 0.502 mmol)添加至上文混合物中。該反應混合物係用N2 脫氣3分鐘。然後將該反應混合物藉由微波在150℃下加熱30分鐘。該反應溶液自黃色變為黑色。冷卻該反應溶液及用EtOAc/H2 O (8 mL/ 8mL)稀釋，然後過濾該混合物及萃取濾液。分離有機層，乾燥及蒸發以產生粗產物，其係藉由急速層析術用石油醚/EtOAc(自0至25%)純化以產生呈白色固體之MM-1 (350 mg, 57%)。LCMS 265 [M-Boc]+ ;1 H NMR (400MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.52 - 7.32 (m, 6H), 7.29 (s, 1H), 5.22 (br. s., 2H), 4.53 - 4.40 (m, 2H), 3.54 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.79 (t, J=5.5 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H) 步驟2：6-氰基-8-羥基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(TP-18)之合成 將化合物MM-1 (320 mg, 0.878 mmol)溶解於MeOH (3 mL)中。將Pd/C (93 mg, 0.44 mmol)添加至反應溶液中及藉由H2 氣球脫氣三次及在H2 氣球下在20℃下攪拌1小時。將DCM (5 mL)添加至上文混合物中，過濾及濃縮該反應混合物以產生粗產物，其係藉由急速層析術用石油醚/EtOAc(自0至50%)純化以產生呈白色固體之TP-18 (125 mg, 51.9%)。LCMS [219-tBu]+ ;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.45 - 7.28 (m, 1H), 7.10 - 6.95 (m, 1H), 6.87 (br. s., 1H), 4.57 (br. s., 2H), 3.66 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.82 (br. s., 2H), 1.53 (s, 9H) 實例84至98係用與方案CC中實例78類似之方式在步驟1中使用適當之經NBoc保護之四氫異喹啉製備。
Figure TW201802074AD00515
 實例99 (方案NN)：(1S,2S,3R,5S)-3-(4-胺基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-((1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)環戊-1,2-二醇(NN-5) 方案NN
Figure TW201802074AD00516
步驟1：((1S,4R)-4-(4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-2-烯-1-基)碳酸第三丁酯(NN-1)之合成 小瓶A：向乾燥圓底燒瓶(經N2 淨化)中添加(S,S)-DACH-萘基特羅斯特配體(1.13 g, 1.43 mmol)及Pd2 (dba)3 .CHCl3 (493 mg, 0.48 mmol)。該小瓶係用N2 淨化四次及添加DCE (50 mL，經N2 噴射30分鐘)。在12℃下將黑色溶液攪拌30分鐘，在該時刻下獲得紅棕色溶液。 小瓶B：向乾燥圓底燒瓶(經N2 淨化)中添加BB-1 (7155 mg, 23.82 mmol)、4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(4.5 g, 26.23 mmol)及Cs2 CO3 (8.54 g, 26.2 mmol)。該小瓶係用N2 淨化五次及添加DCE (50 mL)，接著經由注射器添加小瓶A之內容物。在12℃下在N2 下將反應攪拌24小時。 將反應混合物過濾及濃縮至棕色膠。粗殘餘物係藉由急速微波反應器(flash biotage) (120 g，矽膠，EtOAc/石油醚= 15%)純化以產生呈灰白色固體之NN-1 (6.4 g, 76%)。LCMS [M+1] 354;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.08 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.35 - 6.29 (m, 1H), 6.10 - 6.00 (m, 2H), 5.63 - 5.55 (m, 1H), 3.11 (td, J=7.8, 15.4 Hz, 1H), 1.87 (td, J=3.8, 15.0 Hz, 1H), 1.52 (s, 9H) 步驟2：8-(((1S,4R)-4-(4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-2-烯-1-基)氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(NN-2)之合成 向乾燥微波小瓶(經N2 淨化)中添加NN-1 (200 mg, 0.57 mmol)、8-羥基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(141 mg, 0.57 mmol)、Cs2 CO3 (203 mg, 0.622 mmol)、Pd2 (dba)3 .CHCl3 (15 mg, 0.014 mmol)及DPPP (14 mg, 0.03 mmol)。然後該小瓶係用N2 淨化三次及添加DCE (2.6 mL，經N2 噴射30分鐘)。在20℃下將黑色混合物攪拌1小時。然後該反應混合物係藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc=4:1)直接純化以產生呈白色泡沫之NN-2 (260 mg, 95%)。 LCMS [M+23] 507;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.63 (s, 1H), 7.16 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 6.79 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.46 - 6.40 (m, 1H), 6.15 - 6.06 (m, 2H), 5.37 - 5.31 (m, 1H), 4.74 - 4.42 (m, 2H), 3.75 - 3.54 (m, 2H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 2.87 - 2.79 (m, 2H), 1.97 (d, J=14.6 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H) 步驟2：8-(((1S,2S,3S,4R)-4-(4-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二羥基環戊基)氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(NN-3)之合成 在20℃下向於DCM (9 mL)/H2 O (0.3 mL)中之NN-2 (260 mg, 0.536 mmol)之混合物中添加NMO (188 mg, 1.61 mmol)及OsO4 (4%於t-BuOH中，204 mg, 0.0322 mmol)。在20℃下將黑色混合物攪拌2小時。該混合物係用DCM (10 mL)稀釋及藉由飽和Na2 SO3 (5 mL)中止及分離。水層係用DCM (10 mL)萃取。經組合之有機層係用鹽水(10 mL)清洗，於Na2 SO4 上乾燥，過濾及濃縮及藉由ISCO (12 g，矽膠，EtOAc:石油醚=1:1)純化以產生呈無色膠之NN-3 (230 mg, 83%)。 LCMS [M+23] 541;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.17 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.86 - 6.79 (m, 2H), 5.21 - 5.05 (m, 1H), 5.02 - 4.75 (m, 2H), 4.67 - 4.56 (m, 1H), 4.53 - 4.42 (m, 2H), 4.37 - 4.29 (m, 1H), 3.72 - 3.57 (m, 2H), 3.32 - 2.99 (m, 2H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.33 - 2.22 (m, 1H), 1.50 - 1.44 (m, 9H) 步驟3：8-(((1S,2S,3S,4R)-4-(4-胺基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二羥基環戊基)氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(NN-4)之合成 在90℃下將於NH3 .H2 O及二噁烷(2.8 mL /2.8 mL)中之NN-3 (105 mg, 0.202 mmol)之溶液密封於鋼管中，歷時15小時。濃縮反應以產生呈黃色膠之NN-4 (101 mg, ＞99%)及直接用於下一步驟中。LCMS [M+23] 522 步驟4：(1S,2S,3R,5S)-3-(4-胺基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-((1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)環戊-1,2-二醇(NN-5)之合成 在0℃下向於DCM (5 mL)中之NN-4 (101 mg, 0.202 mmol)之淡黃色溶液中滴加TFA (1 mL)。在20℃下將該黃色溶液混合物攪拌2小時。濃縮該混合物，向殘餘物中添加MeOH (4 mL)及藉由固體K2 CO3 鹼化至pH 7至8。過濾及濃縮該混合物，藉由製備型HPLC純化以產生呈淡黃色固體之NN-5 (35 mg, 39%)。 LCMS [M+1] 400;1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.09 (s, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 6.94 - 6.83 (m, 1H), 5.16 - 5.07 (m, 1H), 4.75 - 4.68 (m, 1H), 4.63 - 4.55 (m, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.22 - 4.16 (m, 1H), 3.54 - 3.44 (m, 2H), 3.17 - 3.08 (m, 2H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.16 - 2.02 (m, 1H) 實例100至111係用與方案NN中實例99類似之方式在步驟2中使用適當之經NBoc保護之四氫異喹啉製備。
Figure TW201802074AD00517
 實例114 (方案OO)：(1S,2S,3R,5S)-3-(4-胺基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-((2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)環戊-1,2-二醇(OO-1) 方案OO
Figure TW201802074AD00518
步驟1：(1S,2S,3R,5S)-3-(4-胺基-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-((2-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)環戊-1,2-二醇(OO-1)之合成 在20℃下將於THF (6 mL)中之NN-5 (100 mg, 0.25 mmol)、37% CH2 O (31 mg, 0.38 mmol)及NaBH(OAc)3 (212 mg, 1.0 mmol)之混合物攪拌2小時。過濾該混合物及送至製備型HPLC以產生呈淡黃色固體之OO-1 (65 mg, 53%)。LCMS 414 [M+1];1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ ppm 8.10 (s, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 6.94 - 6.88 (m, 1H), 5.18 - 5.09 (m, 1H), 4.75 - 4.68 (m, 1H), 4.59 - 4.53 (m, 1H), 4.42 - 4.34 (m, 2H), 4.21 - 4.16 (m, 1H), 3.55 - 3.46 (m, 2H), 3.23 - 3.16 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 1H) 實例115及116係使用與分別來自實例110及111之方案OO類似之製程製備。
Figure TW201802074AD00519
 5-氟-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(HG-3)之合成 方案PP
Figure TW201802074AD00520
步驟1：2-氯-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(PP-2)之合成 在N2 下向於CH3 CN (500 mL)中之2-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(PP-1) (8.5 g, 55 mmol)及selectfluor(29.4 g, 83.0 mmol)之溶液中添加AcOH (100 mL)。在70℃下將該混合物攪拌16小時。反應之顏色自黃色變為橙色。濃縮該反應及與甲苯(30 mL x 3)共沸。然後固體係用CH2 Cl2 /EtOAc (1/1, 200 mL)稀釋及在室溫(25℃)下攪拌16小時及過濾。濃縮濾液及用DCM清洗以提供呈棕色固體之粗材料。添加MBTE及攪拌整夜及過濾以提供呈黃色固體之PP-2 (1.5 g, 15%)。LCMS 172 [M+1];1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ ppm 8.89 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=2.5 Hz, 1H) 步驟2：5-氟-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(HG-3)之合成 在10℃下將Pd(PPh3 )4 (835 mg, 0.723 mmol)添加至於無水THF(36 mL)中之PP-2(2.48 g , 14.46 mmol)之溶液中。懸浮液用N2 脫氣。在-10℃下將Me3 Al (2M, 14.5 mL, 28.9 mmol)之溶液緩慢添加至上文混合物中。在添加後，在70℃下將該混合物加熱16小時。將該反應混合物小心添加至冰-水中。該混合物係用EtOAc稀釋及濾過矽藻土。將濾液分配於EtOAc與H2 O之間。分離有機層及用鹽水清洗，於Na2 SO4 上乾燥及濃縮以提供粗產物及經由急速管柱(MeOH: DCM = 1%~7.5%)純化以提供呈黃色固體之產物HG-3 (1.2 g, 55%)。LCMS 152 [M+1];1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ ppm 11.76 (br. s., 1H), 8.96 (s, 1H), 7.44 (t, J=2.5 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H) 5-氟-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(HG-4)之合成 方案QQ
Figure TW201802074AD00521
向Pd(PPh3 )4 (2 g, 1.75 mmol)中添加於無水THF (75 mL)中之HG-2 (7.5 g, 43.7 mmol)之溶液。懸浮液係用N2 脫氣。在冰-水下將AlMe3 (43.7 mL, 87.5 mmol, 2M)之溶液添加至上文混合物中。在添加後，在80℃下將黃色溶液加熱16小時。該反應混合物係用冰及水性羅雪鹽(Rochelle salt)中止。將該混合物分配於EtOAc與H2 O之間。過濾該混合物及濾餅係用EtOAc (100 mL x 3)清洗。分離有機層及於Na2 SO4 上乾燥及濃縮，然後經由急速管柱(MeOH:DCM = 1%~4%)純化以提供產物。在DCM 中研磨該產物及過濾。用TBME清洗濾餅及收集以提供呈黃色固體之產物HG-4 (2.00 g, 30%)。濃縮濾液，經由急速管柱(MeOH: DCM = 1%~5%)純化以提供產物。LCMS 152 [M+1];1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ ppm 11.89 (br. s., 1H), 8.62 (s, 1H), 7.48 (t, J=2.5 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H) 4-氯-5-氟-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(HG-5)之合成 方案RR
Figure TW201802074AD00522
步驟1：4-氯-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(RR-2)之合成 在回流下將於POCl3 (35 mL)中之2-甲基-3,7-二氫-4H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮(RR-1) (2.7 g, 18.1 mmol)之混合物加熱4小時。將該混合物冷卻至20℃及濃縮。向殘餘物中添加冰-水(20 mL)及藉由固體Na2 CO3 鹼化至pH~8。該混合物係用EtOAc (60 mL X 2)萃取。經組合之有機層係用鹽水(100 mL)清洗，於Na2 SO4 上乾燥，過濾及濃縮以產生呈灰白色固體之RR-2 (2.4 g, 78%)。LCMS 168 [M+1];1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 10.70 - 10.41 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 6.67 - 6.56 (m, 1H), 2.81 (s, 3H) 步驟2：4-氯-5-氟-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(HG-5)之合成 在70℃下在N2 下將於CH3 CN (110 mL)及AcOH (22 mL)中之RR-2 (2.35 g, 14 mmol)及Selectfluor(7.45 g, 21 mmol)之混合物攪拌16小時，其中反應自粉色變為棕色。濃縮該混合物及與甲苯(50 ml x 2)共沸。濃縮濾液及藉由製備型HPLC純化以產生呈黃色固體之HG-5 (600 mg, 23%)。LCMS 186 [M+1];1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ ppm 12.27 - 12.18 (m, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 2.61 (s, 3H) 實例117至119係用與CC-3 (實例78)類似之方式在方案BB之步驟1中使用適當之吡咯并嘧啶及在方案CC之步驟1中使用適當之經N-Boc保護之四氫異喹啉製備。
Figure TW201802074AD00523
 實例120係用與NN-5 (實例99)類似之方式在方案BB之步驟1中使用適當之吡咯并嘧啶及在方案NN之步驟1中使用適當之經N-Boc保護之四氫異喹啉製備。
Figure TW201802074AD00524
 實例121 (方案SS)：(1S,2S,3R,5S)-3-(4-胺基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-((5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)環戊-1,2-二醇(SS-5) 方案SS
Figure TW201802074AD00525
步驟1：8-(((1S,4R)-4-((第三丁氧基羰基)氧基)環戊-2-烯-1-基)氧基)-5-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(SS-1)之合成 小瓶A：向配備磁力攪拌棒及在氬流下經冷卻之經烘箱乾燥之反應小瓶中添加參(亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加合物(62 mg, 0.060 mmol)及MFCD02684551 (R,R)-DACH-萘基特羅斯特配體(142 mg, 0.180 mmol)。該小瓶係用氬在動態真空下真空淨化及添加已經氬噴射30分鐘之DCE (5.0 mL)。在室溫下將該溶液攪拌30分鐘，在該時刻下獲得經拼接之觸媒之亮橙色溶液。在此階段下，製備小瓶B。 小瓶B：向配備磁力攪拌棒及在氬流下經冷卻之經烘箱乾燥之反應小瓶中添加TP-2 (800 mg, 2.99 mmol)及((1R,3S)-環戊-4-烯-1,3-二基)-雙碳酸二第三丁酯(BB-1)(如J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 6054-6055中報告製備) (1.08 g, 3.59 mmol)。小瓶係用氬在動態真空下真空淨化及添加已經氬噴射30分鐘之DCE (5.0 mL)，接著經由氣密注射器添加小瓶A之內容物。在氬下在室溫下將反應攪拌12小時。在真空下濃縮該反應及經由急速管柱層析術(24g SiO2 , Isco, 100%庚烷至100% EtOAc, 20 mL溶離份)純化以提供呈淺黃色固體之SS-1 (1.33 g, ＞95%)。LCMS [M+H-Boc-異丁烯] =觀測值294；1H NMR (400MHz，氯仿-d) δ ppm 6.84 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=4.3, 8.9 Hz, 1H), 6.20 (td, J=1.5, 5.7 Hz, 1H), 6.17 - 6.11 (m, 1H), 5.46 (t, J=5.9 Hz, 1H), 5.09 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.57 - 4.40 (m, 2H), 3.72 - 3.54 (m, 2H), 3.02 (td, J=7.4, 14.5 Hz, 1H), 2.77 (t, J=5.7 Hz, 2H), 1.94 (td, J=4.5, 14.4 Hz, 1H), 1.50 (d, J=1.6 Hz, 18H)。 步驟2：8-(((1S,4R)-4-(4-氯-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-2-烯-1-基)氧基)-5-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(SS-2)之合成 向配備磁力攪拌棒之閃爍小瓶中添加HG-6 (113 mg, 0.674 mmol)、SS-1 (303 mg, 0.674 mmol)、二苯基膦基丙烷(dppp) (13.9 mg, 0.034 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加合物(14 mg, 0.014 mmol)及碳酸銫(242 mg, 0.741 mmol)。該小瓶係用氬在動態真空下淨化，接著添加已經氬噴射30分鐘之DCE (2.25 mL)。在室溫下在氬下將反應攪拌1.5小時。將該反應轉移至具有DCM之分液漏斗中及用水稀釋。分離各相及水相係用2部分DCM萃取。經組合之有機相係經乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空下濃縮。粗殘餘物係經由急速管柱層析術(12g SiO2 , Isco, 100%庚烷至100% EtOAc, 9 mL溶離份)純化以提供呈無色膠之SS-2 (287.6 mg, 86%)。LCMS [M+H] =觀測值499；1H NMR (400MHz，氯仿-d) δ ppm 8.57 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.86 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=3.7, 8.4 Hz, 1H), 6.37 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.11 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.06 - 5.96 (m, 1H), 5.33 - 5.25 (m, 1H), 4.69 - 4.41 (m, 2H), 3.75 - 3.55 (m, 2H), 3.22 - 3.03 (m, 1H), 2.79 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.95 (td, J=3.6, 14.8 Hz, 1H), 1.51 (s, 9H)。 步驟3：8-(((1S,2S,3S,4R)-4-(4-氯-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二羥基環戊基)氧基)-5-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(SS-3)之合成 向配備磁力攪拌棒及含有SS-2 (278 mg, 0.557 mmol)之閃爍小瓶中添加DCM (2.79 mL)。向溶液中添加呈於水中之50重量%溶液之4-甲基嗎啉-N-氧化物(NMO) (0.13 mL, 0.613 mmol)，接著滴加呈於水中之4重量%溶液之四氧化鋨(100 µL, 0.022 mmol)。在室溫下將反應攪拌4小時。將該反應轉移至具有DCM之分液漏斗中，用水稀釋及用1 M NaHSO3 進一步稀釋。分離各相及水相係用3部分DCM萃取。經組合之有機萃取物係經乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空下濃縮。粗殘餘物係經由急速管柱層析術(12g SiO2 , Isco, 100%庚烷至100% EtOAc, 9 mL溶離份)純化以提供呈白色固體之SS-3 (169 mg, 57%)。LCMS [M+H] =觀測值533；1H NMR (400MHz，氯仿-d) δ ppm 8.49 (s, 1H), 7.09 (br. s., 1H), 6.89 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.81 (dd, J=4.2, 8.8 Hz, 1H), 5.03 (q, J=8.9 Hz, 1H), 4.73 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.55 (dd, J=5.2, 8.1 Hz, 1H), 4.53 - 4.40 (m, 2H), 4.30 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.73 - 3.54 (m, 2H), 3.13 - 2.97 (m, 1H), 2.79 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.31 (ddd, J=4.6, 9.4, 14.1 Hz, 1H), 1.48 (br. s., 9H)。 步驟4：8-(((1S,2S,3S,4R)-4-(4-胺基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二羥基環戊基)氧基)-5-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(SS-4)之合成 向配備磁力攪拌棒之反應小瓶中添加呈於二噁烷(0.8 mL)及氫氧化銨(0.8 mL, 5.00 mmol)中之溶液之SS-3 (159 mg, 0.298 mmol)。將反應放置在微波反應器中及加熱至120℃，歷時6小時。將該溶液轉移至具有DCM之分液漏斗中及用水稀釋。分離各相及水相係用3部分DCM:IPA之3:1混合物萃取。經組合之有機萃取物係經乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空下濃縮。粗殘餘物係經由急速管柱層析術(12g SiO2 , Isco, 100%庚烷至10% MeOH/EtOAc, 9 mL溶離份)純化以提供呈白色固體之SS-4 (98.4 mg, 64%)。LCMS [M+H] =觀測值514；[α]22 D = -70.0° (C=0.1, MeOH); 1H NMR (400MHz，氯仿-d) δ ppm 8.13 (s, 1H), 6.98 - 6.81 (m, 2H), 6.76 (br. s., 1H), 5.32 (br. s., 2H), 4.93 - 4.80 (m, 1H), 4.73 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.54 (br. s., 1H), 4.44 (d, J=16.8 Hz, 2H), 4.25 (br. s., 1H), 3.75 - 3.51 (m, 2H), 3.11 - 2.92 (m, 1H), 2.79 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.38 - 2.25 (m, 1H), 1.48 (br. s., 9H)。 步驟5：(1S,2S,3R,5S)-3-(4-胺基-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-((5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)環戊-1,2-二醇(SS-5)之合成 向配備磁力攪拌棒及含有SS-4 (79.4 mg, 0.155 mmol)之閃爍小瓶中添加二噁烷(0.4 mL)。向溶液中添加呈於二噁烷中之4 M溶液之鹽酸(0.4 mL)及在室溫下將反應攪拌17小時。該反應係用半飽和NaHCO3 水溶液中止及將其轉移至具有DCM之分液漏斗中。分離各相及水相係用3部分DCM/IPA之3:1混合物萃取。經組合之有機萃取物係經乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空下濃縮。將經分離之材料溶解於少量甲醇中及用水稀釋。將樣本冷凍及凍乾整夜以提供呈白色固體之SS-5 (51.3 mg, 80%)。LCMS [M+H] 觀測值414；1H NMR (400MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.03 (s, 1H), 6.98 (d, J=1.0 Hz, 1H), 6.93 - 6.81 (m, 2H), 5.07 (q, J=8.7 Hz, 1H), 4.62 (ddd, J=1.8, 4.0, 7.0 Hz, 1H), 4.51 (dd, J=5.0, 8.5 Hz, 1H), 4.17 - 4.11 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.10 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.93 (ddd, J=7.3, 9.3, 14.5 Hz, 1H), 2.77 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.43 (d, J=1.1 Hz, 3H), 1.99 (ddd, J=4.0, 8.4, 13.8 Hz, 1H); 19F NMR (376MHz，甲醇-d4) d = -131.36 (s, 1F)。 實例122至129係用與SS-5 (實例121)類似之方式在步驟1 S中使用適當之經N-Boc保護之四氫異喹啉及在方案SS之步驟2中使用適當之吡咯并嘧啶製備。
Figure TW201802074AD00526
 實例130至132係使用方案SS中繪示之化學過程藉由採用適用於步驟1之四氫異喹啉及適用於步驟2之吡咯并嘧啶製備。在對步驟5之更改中，三氟乙酸(TFA)係用於去保護。 實例130 (方案TT)：(1S,2S,3R,5S)-3-(4-胺基-5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-((6-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)環戊-1,2-二醇(TT-2) 方案TT
Figure TW201802074AD00527
向於DCM (2.0 mL)中之TT-1 (50.0 mg, 0.091 mmol)之經冷卻之溶液中添加TFA (0.50 mL)。在15℃將黃色溶液攪拌1小時。在真空下濃縮反應以產生粗產物及使用飽和NaHCO3 水溶液 (2 mL)將該溶液之pH調整至7~8。然後將FA (1%)水溶液 (2 mL)添加至該反應溶液中。混合物係藉由製備型HPLC純化及組合所需溶離份及將其等凍乾以提供呈白色固體之TT-2 (35.0 mg, 86%)。
Figure TW201802074AD00528
 實例133及134係使用方案SS中繪示之化學過程藉由採用適用於之步驟1之四氫異喹啉及適用於步驟2之吡咯并嘧啶製備。在對步驟4之一般製程之更改中，如方案UU中描述，HOBt係用作觸媒。 8-(((1S,2S,3S,4R)-4-(4-胺基-5-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,3-二羥基環戊基)氧基)-5-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(UU-2)之合成 方案UU
Figure TW201802074AD00529
向配備磁力攪拌棒之反應小瓶中添加呈於DMA (2.5 mL)中之溶液之UU-1 (147 mg, 0.266)，接著添加HOBt.水合物(8.13 mg, 0.053 mmol)。向該溶液中添加氫氧化銨(1.0 mL, 7.96 mmol)。用鐵氟龍蓋(teflon cap)密封該小瓶及將其放置於加熱裝置組中。在100℃下將反應加熱19小時。將該溶液轉移至具有DCM之分液漏斗中及用水稀釋。分離各相及水相係用3部分DCM萃取。經組合之有機萃取物係經乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空下濃縮。粗殘餘物係經由急速管柱層析術(4g SiO2 , Isco, 100%庚烷至10% MeOH/EtOAc, 9 mL溶離份)純化。收集含有產品之溶離份及在真空下濃縮。將材料凍乾以提供呈灰白色固體之含有少量雜質之產物(140.7 mg, 99%)。該材料無需進一步純化即可用於步驟5中，其採用TFA/DCM以如方案TT中繪示進行去保護。
Figure TW201802074AD00530
 實例135 (方案VV)：(1S,2S,3S,5R)-3-(4-氟-2-(羥甲基)苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(2) 方案VV
Figure TW201802074AD00531
化合物VV-1係使用來自方案BB之步驟2及3，起始自BB-2及使用市售5-氟-2-羥基苯甲酸甲酯來製備。在0℃下向於無水THF (5 mL)中之VV-1 (90 mg, 0.22 mmol)之溶液中添加LiAlH4 (30 mg, 0.79 mmol)，歷時2小時。將H2 O (30 mL)添加至反應混合物中及該混合物係用EtOAc (30 mL x 4)萃取。有機層係用鹽水清洗，於Na2 SO4 上乾燥及在真空中濃縮至殘餘物，其係藉由製備型TLC純化以產生呈白色固體之VV-2 (60 mg, 72%)。LCMS 374 [M+1];1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.65 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 6.72 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.32 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.23 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.16 - 5.07 (m, 2H), 4.58 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.56 - 4.50 (m, 2H), 3.99 (br. s., 1H), 2.88 - 2.78 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.97 - 1.87 (m, 1H) 實例136 (方案WW)：(1S,2S,3S,5R)-3-(4-氟-2-羥基苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(WW-6) 方案WW
Figure TW201802074AD00532
步驟1：1-(2-(((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)氧基)-5-氟苯基)乙-1-酮(WW-2)之合成 化合物WW-1係使用來自方案BB之步驟2及3，起始自BB-2及使用市售1-(5-氟-2-羥基苯基)乙-1-酮來製備。在室溫(25℃)下向於丙酮(6 mL)中之WW-1 (1.06 g, 2.75 mmol)之經攪拌之白色懸浮液溶液中添加2,2-二甲氧基丙烷(16 mL)及對甲苯磺酸(523 mg, 2.75 mmol)。在25℃下將反應攪拌15小時。將NaHCO3 水溶液添加至反應混合物中直至pH達成8.0。然後該混合物係用EtOAc (15 mL x 5)萃取。分離有機層，經乾燥及蒸發以產生粗產物，其係藉由層析術純化，用MeOH/DCM (0至5%)溶析以產生呈白色固體之WW-2 (1.06 g, 91%)。材料係直接用於下一步驟中。 步驟2：7-((3aS,4R,6S,6aR)-6-(2-乙醯基-4-氟苯氧基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶3-氧化物(WW-3)之合成 將化合物WW-2 (1.03 g, 2.42 mmol)溶解於DCM (15 mL)中。然後將間CPBA (1.97 g, 9.68 mmol)添加至上文混合物中。在40℃下將該反應混合物加熱16小時。將該混合物冷卻至25℃。然後該混合物係用DCM (15 mL)稀釋及然後添加飽和硫代硫酸鈉(15 mL)，分離有機層。該有機層係用飽和NaHCO3 (20 mL)清洗，於Na2 SO4 上乾燥，過濾及藉由急速層析術用自0至10%之MeOH/DCM溶析純化以產生呈黃色油之WW-3 (600 mg, 56%)及其直接用於下一步驟中。 步驟3：7-((1R,2S,3S,4S)-4-(2-乙醯氧基-4-氟苯氧基)-2,3-二羥基環戊基)-4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶3-氧化物(WW-4)之合成 將三氟乙酸酐(3.56 g, 16.9 mmol)冷卻至-10℃，歷時約10至20分鐘及滴加30% H2 O2 (457 mg, 3.13 mL)及攪拌10分鐘 (將溫度維持在0與-10℃之間)。向此混合物中滴加於DCM (5 mL)中之化合物WW-3 (570 mg, 1.29 mmol)及在25℃下攪拌10至30分鐘。將飽和Na2 S2 O3 /NaHCO3 水溶液(15 mL)添加至上文混合物中及在25℃下攪拌10分鐘。反應溶液係用DCM (10 mL x 2)萃取，經乾燥及蒸發以產生呈黃色油之粗WW-4 (540 mg, ＞99%)。LCMS 418 [M+1] 步驟4：乙酸2-(((1S,2S,3S,4R)-2,3-二羥基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基)氧基)-5-氟苯基酯(WW-5)之合成 將化合物WW-4 (540 mg, 1.22 mmol)溶解於DMF (1 mL)中。然後將四羥基二硼酸(658 mg, 7.34 mmol)添加至上文化合物中及在25℃下攪拌30分鐘。WW-5之反應溶液係無需進一步純化即可直接用於下一步驟中。LCMS 402 [M+1] 步驟5：(1S,2S,3S,5R)-3-(4-氟-2-羥基苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(WW-6)之合成 向於DMF中之化合物WW-5 (490 mg, 1.11 mmol)之溶液中添加MeOH (2 mL)。將K2 CO3 (2.30 g, 16.6 mmol)添加至上文混合物中。在25℃下將該反應混合物攪拌2小時。蒸發溶劑及粗產物係藉由製備型HPLC純化以產生呈白色固體之WW-6 (62 mg, 16%)。LCMS 360 [M+1];1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 9.53 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.75 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=5.9, 8.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.56 (dt, J=3.0, 8.7 Hz, 1H), 5.26 (d, J=3.0 Hz, 1H), 5.16 (q, J=8.9 Hz, 1H), 5.07 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.54 (br. s., 2H), 4.00 (br. s., 1H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.97 - 1.90 (m, 1H) 實例137 (方案XX)：(1S,2S,3S,5R)-3-(2-((R)-1-胺基乙基)-4-氟苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(XX-3) 實例138 (方案XX)：(1S,2S,3S,5R)-3-(2-((S)-1-胺基乙基)-4-氟苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(XX-4) 方案XX
Figure TW201802074AD00533
步驟1：1-(2-(((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)氧基)-5-氟苯基)乙-1-胺(XX-1)之合成 將化合物WW-2 (100 mg, 0.235 mmol)溶解於MeOH (1 mL)中。然後將NH4 OAc (181 mg, 2.35 mmol)添加至上文混合物中及在25℃下攪拌1小時。然後添加NaBH3 CN (89 mg, 1.41 mmol)及將其加熱至80℃，歷時16小時。將該混合物冷卻至25℃，然後添加1 mL飽和NaHCO3 及在25℃下攪拌10分鐘。該反應混合物係用DCM (5 mL x 3)萃取，經分離，乾燥及蒸發以產生粗材料，其係藉由製備型TLC (MeOH/DCM 0至10%)純化以提供呈無色油之XX-1 (35 mg, 35%)及其直接用於下一步驟中。 步驟2：(1S,2S,3S,5R)-3-(2-(1-胺基乙基)-4-氟苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(XX-2)之合成 在0℃下向於H2 O (0.5 mL)中之化合物XX-1 (100 mg, 0.234 mmol)中添加TFA (0.5 mL)。在0℃下將混合物攪拌60分鐘。藉由添加飽和K2 CO3 水溶液將該反應溶液之pH調整至pH=9。最終溶液係藉由製備型HPLC分離以產生90 mg呈白色固體之XX-2 (90 mg, 99%)。 步驟3：(1S,2S,3S,5R)-3-(2-((R)-1-胺基乙基)-4-氟苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(XX-3)及(1S,2S,3S,5R)-3-(2-((S)-1-胺基乙基)-4-氟苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(XX-4)之分離 藉由對掌性SFC之化合物XX-2之分離 XX-3：LCMS 370 [M-NH2 ];1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.61 (s, 1H), 7.61 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=3.0, 10.0 Hz, 1H), 7.03 - 6.90 (m, 2H), 6.72 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.34 (br. s., 1H), 5.18 - 5.01 (m, 2H), 4.61 - 4.49 (m, 2H), 4.33 (q, J=6.4 Hz, 1H), 4.01 (d, J=4.5 Hz, 1H), 2.94 - 2.79 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.00 (ddd, J=4.0, 9.4, 13.8 Hz, 2H), 1.25 (d, J=6.5 Hz, 3H) XX-4：LCMS 370 [M-NH2 ];1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.60 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=3.0, 10.0 Hz, 1H), 7.04 - 6.87 (m, 2H), 6.71 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.35 (br. s., 1H), 5.20 - 5.03 (m, 2H), 4.63 - 4.46 (m, 2H), 4.33 (q, J=6.6 Hz, 1H), 4.02 (d, J=4.3 Hz, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.26 (d, J=6.6 Hz, 3H) 實例139至142係用與XX-3及XX-4類似之方式，起始自BB-2及適當之酚酮製備。順序起始自來自方案BB之步驟2 (烯丙基烷化)及3 (雙羥化)，接著進行來自方案WW之步驟1 (縮丙酮化合物形成)及然後進行方案XX中之步驟1 (還原胺化反應)，2 (去保護)及3 (對掌性分離)。
Figure TW201802074AD00534
 實例143 (方案YY)：(1S,2S,3S,5R)-3-(2-(胺基甲基)-4-氯-3-氟苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(YY-6) 方案YY
Figure TW201802074AD00535
步驟1：3-氯-2-氟-6-甲氧基苯甲醛(YY-2)之合成 在N2 下，在-78℃下向於無水THF中之4-氯-3-氟苯甲醚(YY-1) (250 mg, 1.56 mmol)之溶液中滴加LDA (0.86 mL, 2M, 1.71 mmol)及在-78℃下在N2 下攪拌30分鐘。在-78℃下在N2 下向上文溶液中添加DMF (125 mg, 1.71 mmol)及在-78℃下將所得之混合物攪拌20分鐘。反應係在-78℃下藉由飽和NH4 Cl中止。將所得之混合物加熱至25℃。將該混合物分配於EtOAc與H2 O之間。分離有機層及水層係用EtOAc萃取。經組合之有機層係用鹽水清洗，於Na2 SO4 上乾燥及濃縮以提供粗產物。該粗產物係經由急速管柱(EtOAc:石油醚= 1%至12%)純化以提供呈白色固體之YY-2 (178 mg, 61%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 10.41 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.0, 9.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=1.5, 9.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H) 步驟2：(3-氯-2-氟-6-甲氧基苯基)甲胺(YY-3)之合成 向於無水MeOH (20.0 mL)中之YY-2 (400 mg, 2.12 mmol)之溶液中添加NH4 OAc (1.63 g, 21.2 mmol)。在25℃下將混合物攪拌1小時。在25℃下向上文溶液中添加NaCNBH3 (533 mg, 8.48 mmol)。在25℃下將所得之混合物攪拌16小時。將該反應混合物分配於EtOAc與H2 O之間。分離有機層，用鹽水清洗，於Na2 SO4 上乾燥及濃縮以產生粗產物，其係經由急速管柱(MeOH: DCM = 1%至15%)純化以提供呈黃色膠之YY-3 (270 mg, 67%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.35 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (s, 2H) 步驟3：2-(胺基甲基)-4-氯-3-氟苯酚(YY-4)之合成 在0℃下在N2 下向於H2 O (15.0 mL)中之YY-3 (180 mg, 0.949 mmol)之溶液中滴加aq.HBr (1.50 mL)。在添加後，在回流(110℃)下加熱反應及攪拌6小時。將反應混合物冷卻至0℃，稀釋於H2 O中及用飽和NaOH中止。水層係用EtOAc萃取。有機層係用鹽水清洗，於Na2 SO4 上乾燥及濃縮以提供粗產物，其係經由製備型TLC (MeOH: DCM = 1:10)純化以提供呈白色固體之YY-4 (50 mg, 30%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.18 (t, J=8.9 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=1.5, 8.8 Hz, 1H), 3.92 (d, J=1.3 Hz, 2H) 步驟4：(3-氯-2-氟-6-羥基苄基)胺甲酸第三丁酯(YY-5)之合成 在0℃下向於DCM (5.00 mL)及MeOH (1.0 mL)中之YY-4 (50.0 mg, 0.285 mmol)之溶液中添加Boc2 O (68.4 mg, 0.313 mmol)，接著添加Et3 N (72 mg, 0.71 mmol)。在添加後，在25℃下將反應混合物攪拌16小時。該反應混合物係藉由飽和檸檬酸酸化至pH 5~6。將該混合物分配於DCM與H2 O之間。分離有機層及水層係用DCM萃取。經組合之有機層係用飽和NaHCO3 及鹽水清洗，於Na2 SO4 上乾燥及濃縮以提供粗產物，其係經由製備型TLC (EtOAc:石油醚= 1:2)純化以提供呈白色固體之YY-5 (45 mg, 57%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.22 (s, 1H), 7.27 (t, J=8.4Hz), 7.02 (br. s, 1H), 6.67 (d, J=9.2 Hz), 4.14 (s, 2H), 1.37 (s, 9H) 步驟5：(1S,2S,3S,5R)-3-(2-(胺基甲基)-4-氯-3-氟苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(YY-6)之合成 化合物YY-6係使用YY-5及BB-2遵循方案BB中之步驟2及3之製程合成。 LCMS 407 [M+1];1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 +D2 O) δ ppm 8.57 (s, 1H), 7.61 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.56 (t, J=8.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.72 (br. s., 1H), 5.14 - 4.99 (m, 1H), 4.64 (br. s., 1H), 4.59 (dd, J=4.6, 9.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.06 (t, J=10.4 Hz, 1H) 實例144至146係用與YY-6類似之方式製備，起始自適當之苯甲醚試劑及遵循方案YY中之步驟3及4。
Figure TW201802074AD00536
 實例147 (方案ZZ)：(1S,2S,3S,5R)-3-(2-(胺基甲基)-4,5-二氯苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(ZZ-7) 方案ZZ
Figure TW201802074AD00537
步驟1：(4,5-二氯-2-甲氧基苯基)甲醇(ZZ-2)之合成 在0℃及N2 下向於無水THF(23 mL)中之甲氧基苯甲酸(ZZ-1)(500 mg, 2.26 mmol)之溶液中添加BH3 .THF(6.79 mL, 6.79 mmol)。在添加後，在30℃及N2 下攪拌反應混合物3小時。將該反應混合物冷卻至-20℃及用飽和NH4 Cl中止。將該反應混合物分配於EtOAc與H2 O之間。分離有機層及水層係用EtOAc萃取。經組合之有機層係用鹽水清洗，於Na2 SO4 上乾燥及濃縮以提供粗產物，其係經由急速管柱層析術(EtOAc:石油醚= 1%至35%)純化以提供呈白色固體之ZZ-2 (383 mg, 81.8%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.49 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 5.28 (t, J=5.6 Hz), 4.44 (d, J=6 Hz), 3.31 (s, 3H) 步驟2：2-(4,5-二氯-2-甲氧基苄基)異吲哚啉-1,3-二酮(ZZ-3)之合成 向於無水THF (12 mL)中之ZZ-2 (230 mg, 1.11 mmol)及酞醯亞胺(163 mg, 1.11 mmol)之溶液中添加PPh3 (291 mg, 2.30 mmol)。在-20℃下在N2 下將反應混合物攪拌30分鐘。在-10℃~-20℃下向上文溶液中添加DEAD (193 mg, 1.11 mmol)。在添加後，該反應混合物變為黃色溶液，將該溶液升溫至25℃及攪拌2小時。濃縮該反應混合物及殘餘物係經由急速管柱(12.0 g凝膠，EtOAc:石油醚= 10%至35%)純化以提供粗產物及其經由製備型TLC (EtOAc:石油= 1%~15%)進一步純化以提供呈白色固體之產物ZZ-3 (30 mg, 8%)及其原樣用於下一步驟中。 步驟3：2-(4,5-二氯-2-羥基苄基)異吲哚啉-1,3-二酮(ZZ-4)之合成 在0℃下向於DCM (2.00 mL)中之ZZ-3 (50 mg, 0.15 mmol)之溶液中滴加BBr3 (0.20 mL)。在添加後，在0℃下將反應攪拌2小時。反應混合物係用MeOH小心中止。將所得之混合物分配於DCM與飽和NaHCO3 之間。有機層係用鹽水清洗，於Na2 SO4 上乾燥及濃縮以提供粗產物，其係經由製備型TLC (EtOAc:石油醚= 1:1)純化以提供呈白色固體之ZZ-4 (43 mg, 90%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.50 (s, 1H), 7.94 - 7.76 (m, 4H), 7.32 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.68 (s, 2H) 步驟4：2-(4,5-二氯-2-(((1S,4R)-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-2-烯-1-基)氧基)苄基)異吲哚啉-1,3-二酮(ZZ-5)之合成 向於DCE (1.50 mL)中之ZZ-4 (43 mg, 0.13 mmol)及((1S,4R)-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-2-烯-1-基)碳酸第三丁酯(42 mg, 0.13 mmol)之經攪拌之溶液中添加Cs2 CO3 (52 mg, 0.16 mmol)、Pd2 (dba)3 .CHCl3 (3.5 mg, 0.003 mmol)及dppp (3.3 mg, 0.008 mmol)。將反應混合物脫氣及用N2 淨化3次。在25℃下將所得之溶液攪拌1.5小時。濃縮該反應混合物及經由製備型TLC (EtOAc:石油醚= 1:1)純化以提供呈黃色膠之產物ZZ-5 (62 mg, 89%)及其直接用於下一步驟中。 步驟5：2-(4,5-二氯-2-(((1S,2S,3S,4R)-2,3-二羥基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基)氧基)苄基)異吲哚啉-1,3-二酮(ZZ-6)之合成 向於THF (2.50 mL)及H2 O (0.50 mL)中之ZZ-5 (62 mg, 0.12 mmol)之溶液中添加NMO (29.4 mg, 0.251 mmol)，接著添加OsO4 (136 mg, 0.02 mmol, 4% w/w於t-BuOH中)。在添加後，在28℃下將反應混合物攪拌4小時。將該反應混合物稀釋於H2 O中及用飽和NaHSO3 中止。深色溶液係用EtOAc萃取，於Na2 SO4 上乾燥及濃縮以提供粗產物，其係經由製備型TLC (MeOH: DCM = 1:10, UV)純化以提供呈黃色固體之ZZ-6 (30 mg, 45%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.61 (s, 1H), 7.95 - 7.77 (m, 4H), 7.60 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.73 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.43 (d, J=4.0 Hz, 1H), 5.18 - 5.05 (m, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.70 - 4.61 (m, J=6.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.41 (m, 1H), 3.99 - 3.94 (m, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.98 - 1.86 (m, 1H) 步驟6：(1S,2S,3S,5R)-3-(2-(胺基甲基)-4,5-二氯苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(ZZ-7)之合成 向於THF (2.5 mL)中之ZZ-6 (30 mg, 0.05 mmol)之溶液中滴加NH2 NH2 (31 mg, 0.81 mmol)。在添加後，在28℃下將該反應溶液攪拌16小時。過濾反應混合物及濃縮濾液。殘餘物係經由製備型HPLC純化以提供呈白色固體之ZZ-7 (11 mg, 46%)。LCMS 423 [M+1];1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.66 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.72 (d, J=3.3 Hz, 1H), 5.14 - 5.05 (m, 2H), 4.63 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.02 (m, 1H) 實例148 (1S,2S,3S,5R)-3-(2-(胺基甲基)-4,5-二氟苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇係用與ZZ-7類似之方式，起始自(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)甲醇及遵循方案ZZ中之步驟2至6製備。
Figure TW201802074AD00538
 實例149 (方案AAA)：(1S,2S,3S,5R)-3-(2-(2-胺基-1-羥基乙基)-4-氯苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(AAA-9) 方案AAA
Figure TW201802074AD00539
步驟1：2-溴-1-(5-氯-2-羥基苯基)乙-1-酮(AAA-2)之合成 在室溫(25℃)下向於THF (60 mL)中之1-(5-氯-2-羥基苯基)乙-1-酮(AAA-1) (2 g, 11.72 mmol)之黃色溶液中添加PhMe3 NBr3 (4.85 g, 12.9 mmol)。在室溫下將所得之紅色溶液攪拌12小時，其中形成固體，然後過濾混合物。在真空中濃縮濾液及殘餘物係藉由矽膠層析術用於石油醚(自0至10%)中之EtOAc溶析純化至呈黃色油之AAA-2 (2.4 g)，其係直接用於下一步驟中。 步驟2：2-((3r,5r,7r)-1l4,3,5,7-四氮雜金剛烷-1-基)-1-(5-氯-2-羥基苯基)乙-1-酮，溴鹽(AAA-3)之合成 在室溫(25℃)下將於CHCl3 (40 mL)中之1,3,5,7-四氮雜金剛烷(4.67 g, 33.3 mmol)之溶液添加至AAA-2 (2.6 g, 10 mmol)中。在室溫下將混合物攪拌12小時，其中形成固體。藉由過濾收集該固體及用DCM沖洗及在真空中乾燥以提供呈白色固體之粗AAA-3 (3 g, 74%)，其係直接用於下一步驟中。 步驟3：2-胺基-1-(5-氯-2-羥基苯基)乙-1-酮(AAA-4)之合成 在室溫(25℃)下向於EtOH (15 mL)中之SM1 (3 g, 8 mmol)之懸浮液中添加濃HCl (3 mL)。在室溫下將該懸浮液攪拌2小時。蒸發反應以產生呈黃色油之AAA-4 (1.5 g, ＞100%)，其無需進一步純化即可直接使用。LCMS 186 [M+1] 步驟4：(2-(5-氯-2-羥基苯基)-2-側氧基乙基)胺甲酸第三丁酯(AAA-5)之合成 在0℃下向於二噁烷(15 mL)中之(Boc)2 O (2.29 g, 10.5 mmol)之溶液中添加AAA-4之溶液(200 mg，溶液，藉由NaHCO3 水溶液中和)。在25℃下攪拌該反應溶液。該反應溶液係用EtOAc (6 mL x 3)萃取。分離有機層，乾燥及蒸發以產生粗產物，其係藉由急速層析術用0至25% EtOAc/石油醚純化以產生呈白色固體之AAA-5 (600 mg, 22%)及其原樣用於下一步驟中。 步驟5：(2-(5-氯-2-(((1S,4R)-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-2-烯-1-基)氧基)苯基)-2-側氧基乙基)胺甲酸第三丁酯(AAA-6)之合成 使用BB-2及遵循與方案BB中步驟2類似之製程，獲得呈黃色膠之AAA-6 (288 mg, 31%)及其直接用於下一步驟中。 步驟6：(2-(5-氯-2-(((1S,2S,3S,4R)-2,3-二羥基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基)氧基)苯基)-2-側氧基乙基)胺甲酸第三丁酯(AAA-7)之合成 起始自AAA-6及遵循與方案BB中步驟3類似之製程，獲得呈白色固體之AAA-7 (70 mg, 33%)。LCMS 517 [M+1] 步驟7：(2-(5-氯-2-(((1S,2S,3S,4R)-2,3-二羥基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基)氧基)苯基)-2-羥基乙基)胺甲酸第三丁酯(AAA-8)之合成 向於MeOH (1 mL)中之AAA-7 (70 mg, 0.14 mmol)之混合物中添加NaBH4 (15.4 mg, 0.406 mmol)。在25℃下將該混合物攪拌2小時。混合物係藉由1 N HCl水溶液 (5 mL)中止。蒸發該混合物以產生呈白色固體之粗產物AAA-8 (70 mg, ＞99%)。 步驟8：(1S,2S,3S,5R)-3-(2-(2-胺基-1-羥基乙基)-4-氯苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(AAA-9)之合成 將化合物AAA-8 (62 mg, 0.12 mmol)溶解於DCM (0.6 mL)中。在冰浴中將混合物冷卻至0℃。將TFA (0.2 mL)滴加至上文混合物中。在25℃下將該反應混合物攪拌2小時。該反應溶液係藉由飽和NaHCO3 水溶液 (1 mL)中和，過濾及濾液係直接藉由製備型HPLC純化以產生呈白色固體之AAA-9 (21 mg, 42%)。LCMS 441 [M+23];1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ ppm 8.62 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=3.3, 11.3 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.03 (dd, J=2.1, 8.7 Hz, 1H), 6.75 (t, J=3.8 Hz, 1H), 5.20 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.10 (br. s., 1H), 4.70 (br. s., 2H), 4.22 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.04 - 2.94 (m, 2H), 2.77 (br. s., 1H), 2.71 (s, 3H), 2.26 (br. s., 1H) 實例150 (方案BBB)：(1S,2S,3S,5R)-3-(2-(胺基甲基)-3,4-二氯苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(BBB-8) 方案BBB
Figure TW201802074AD00540
步驟1：2,3-二氯-6-氟苯甲醛(BBB-2)之合成 在N2 下在-65℃下向於無水THF (30 mL)中之1,2-二氯-4-氟苯(BBB-1) (2 g, 12.12 mmol)之溶液中滴加LDA (6.67 mL, 2M, 13.3 mmol)。在添加後，在-65℃下在N2 下將反應混合物攪拌30分鐘。在-65℃下在N2 下向所得之紅色溶液中添加DMF (1.77 g, 24.2 mmol)及在-65℃下將所得之混合物攪拌20分鐘。反應係用水(50 mL)中止及用EtOAc (30 mL x 2)萃取。萃取物係用1 N HCl (30 mL)，鹽水(30 mL)清洗，於Na2 SO4 上乾燥及濃縮以產生粗材料，其係用石油醚(30 mL x 3)萃取。在真空中濃縮萃取物以提供呈黃色固體之BBB-2 (2.2 g, 94%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 10.44 (s, 1H), 7.66 (dd, J=5.3, 9.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J=9.2 Hz, 1H) 步驟2：2,3-二氯-6-羥基苯甲醛(BBB-3)之合成 在0℃下向於DMSO (10 mL)中之粗BBB-2 (2.2 g, 11.4 mmol)之黃色溶液中緩慢添加KOH (1280 mg, 22.8 mmol)。在添加後，將混合物交換至紅色混合物中及在室溫(20℃)下攪拌16小時。該混合物係用MTBE (100 mL)稀釋。傾倒出液體及殘餘物係用MTBE (100 mL)清洗。殘餘物然後係用水(30 mL)清洗及用1 N HCl調整至pH 2及用EtOAc (20 mL x 2)萃取。萃取物係用鹽水(20 mL)清洗，於Na2 SO4 上乾燥及在真空中濃縮以提供呈黃色固體之粗BBB-3 (390 mg, 18%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 11.98 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 7.56 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J=9.3 Hz, 1H) 步驟3：(R,E)-N-(2,3-二氯-6-羥基亞苄基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(4)之合成 在室溫(30℃)下將於CHCl3 (3 mL)中之粗BBB-3 (150 mg, 0.79 mmol)、(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(143 mg, 1.2 mmol)及CuSO4 (376 mg, 2.36 mmol)之混合物攪拌5天。過濾該混合物及藉由矽膠層析術用於石油醚(自0至30%)中之EtOAc溶析純化以提供呈淡黃色固體之BBB-4 (70 mg, 30%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 11.98 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J=9.3 Hz, 1H), 1.29 (s, 9H) 步驟4：(R)-N-(2,3-二氯-6-羥基苄基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(BBB-5)之合成 在室溫(30℃)下向於MeOH (3 mL)中之BBB-4 (70 mg, 0.238 mmol)之溶液中添加NaBH4 (27 mg, 0.714 mol)。在室溫下將混合物攪拌1小時。在真空中濃縮該混合物及將其溶解於水(5 mL)中。向該混合物中添加NH4 Cl水溶液(2 mL)，其中形成一些固體。該混合物係用EtOAc (5 mL x 3)萃取。萃取物係用鹽水(5 mL)清洗，於Na2 SO4 上乾燥及在真空中濃縮以提供呈黃色固體之BBB-5 (55 mg, 78%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 9.31 (br. s., 1H), 7.17 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.58 - 4.40 (m, 2H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 1.27 (s, 9H) 步驟5：(R)-N-(2,3-二氯-6-(((1S,4R)-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-2-烯-1-基)氧基)苄基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(BBB-6)之合成 化合物BBB-6 (130 mg, 98%，其含有1當量DCM)係使用與方案BB之步驟2類似之製程自BBB-5及BB-2製備成黃色膠。LCMS 493 [M+1];1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.77 (s, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 6.84 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.41 (d, J=5.5 Hz, 1H), 6.22 (d, J=4.8 Hz, 1H), 6.13 - 6.01 (m, 1H), 5.41 - 5.35 (m, 1H), 4.63 - 4.39 (m, 2H), 3.65 (t, J=6.7 Hz, 1H), 3.29 - 3.09 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 1.98 (td, J=3.8, 14.7 Hz, 1H), 1.18 (s, 9H) 步驟6：N-(2,3-二氯-6-(((1S,2S,3S,4R)-2,3-二羥基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基)氧基)苄基)-2-甲基丙烷-2-磺醯胺(BBB-7)之合成 化合物BBB-6係用與方案BB中步驟3之製程類似之方式處理以提供BBB-7 (70 mg, 58%)。LCMS 543 [M+16+1];1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.62 (s, 1H), 7.56 (br. s., 1H), 7.19 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.64 (t, J=5.5 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 5.13 - 5.04 (m, 1H), 4.56 - 4.50 (m, 1H), 4.47 (dd, J=4.8, 8.5 Hz, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 2H), 4.04 (d, J=4.8 Hz, 1H), 2.83 - 2.75 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.20 (s, 9H) 步驟7：(1S,2S,3S,5R)-3-(2-(胺基甲基)-3,4-二氯苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(BBB-8)之合成 在室溫(25℃)下向於無水DCM (5 mL)中之BBB-7 (35 mg, 0.064 mmol)之溶液中添加苯甲醚(170 mg, 1.56 mmol)及AlCl3 (86 mg, 0.64 mmol)。在室溫下將白色懸浮液攪拌3小時。混合物係用NaHCO3 水溶液(3 mL)，接著用酒石酸鉀鈉水溶液 (5 mL)中止。該混合物係用EtOAc (5 mL x 3)萃取。在真空中濃縮萃取物及藉由TLC (DCM/MeOH=10/1)純化以提供呈白色固體之BBB-8 (8 mg, 29%)。LCMS 423 [M+1];1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.61 (s, 1H), 7.69 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.44 (br. s., 1H), 5.10 (q, J=9.0 Hz, 2H), 4.64 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.06 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.05 (ddd, J=4.1, 9.2, 13.8 Hz, 1H) 實例151 (方案CCC)：(1S,2S,3S,5R)-3-(2-(2-胺基乙氧基)-4,5-二氯苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(CCC-4) 方案CCC
Figure TW201802074AD00541
步驟1：4,5-二氯-2-(((1S,4R)-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-2-烯-1-基)氧基)苯酚(CCC-1)之合成 化合物CCC-1係使用與方案BB中步驟2類似之製程及市售4,5-二氯苯-1,2-二醇及BB-2製備。 步驟2：(2-(4,5-二氯-2-(((1S,4R)-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-2-烯-1-基)氧基)苯氧基)乙基)胺甲酸第三丁酯(CCC-2)之合成 在25℃下向於無水DMF (5 mL)中之CCC-1 (78 mg, 0.21 mmol)之經攪拌之黃色溶液中添加K2 CO3 (86 mg, 0.62 mmol)及(2-溴乙基)胺甲酸第三丁酯(923 mg, 0.42 mmol)及攪拌20小時。將水(10 mL)添加至反應混合物中及用EtOAc (2 x 20 mL)萃取。經組合之有機層係用鹽水(5 x 20 mL)清洗，於Na2 SO4 上乾燥，在真空中過濾及濃縮以產生殘餘物，其係藉由管柱層析術(矽膠，溶EtOAc溶析)純化以產生呈無色膠之CCC-2 (108 mg, ＞99%)。LCMS [M+1] 519;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.77 (s, 1H), 7.42 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.60 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.39 (td, J=1.9, 5.5 Hz, 1H), 6.19 (dd, J=2.3, 5.3 Hz, 1H), 6.06 (dd, J=2.0, 4.8 Hz, 1H), 5.29 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.02 (br. s., 1H), 4.03 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.59 - 3.47 (m, 2H), 3.10 (td, J=7.7, 15.2 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.07 (t, J=2.9 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H) 步驟3：(2-(4,5-二氯-2-(((1S,2S,3S,4R)-2,3-二羥基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基)氧基)苯氧基)乙基)胺甲酸第三丁酯(CCC-3)之合成 化合物CCC-2係經與方案BB中步驟3類似之製程以提供呈棕色膠之CCC-3 (55 mg, 48%)。LCMS [M+23] 575 步驟4：(1S,2S,3S,5R)-3-(2-(2-胺基乙氧基)-4,5-二氯苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(CCC-4)之合成 化合物CCC-3係經與方案AAA中步驟8類似之標準TFA/水去保護方法，接著經製備型HPLC以提供CCC-4 (35 mg, 75%)。LCMS [M+23] 475;1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ ppm 8.64 (s, 1H), 7.66 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.79 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.20 (q, J=8.9 Hz, 1H), 4.76 - 4.68 (m, 1H), 4.66 (dd, J=5.3, 8.0 Hz, 1H), 4.33 - 4.23 (m, 3H), 3.40 - 3.36 (m, 2H), 3.01 - 2.90 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.29 (ddd, J=5.0, 8.8, 14.3 Hz, 1H) 實例152 (1S,2S,3S,5R)-3-(2-(2-胺基乙氧基)-4,5-二氟苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇係用與CCC-4類似之方式，起始自4,5-二氟苯-1,2-二醇及遵循方案CCC中之步驟1至4製備。
Figure TW201802074AD00542
 實例153 (方案DDD)：(1S,2S,3S,5R)-3-(2-(2-胺基乙氧基)-4-氯苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(DDD-6) 方案DDD
Figure TW201802074AD00543
步驟1：1-(5-氯-2-(((1S,2S,3S,4R)-2,3-二羥基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基)氧基)苯基)乙-1-酮(DDD-1)之合成 化合物DDD-1係使用與方案BB中步驟2及3類似之製程及市售1-(5-氯-2-羥基苯基)乙-1-酮及BB-2製備。 步驟2：乙酸5-氯-2-(((1S,2S,3S,4R)-2,3-二羥基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基)氧基)苯基酯(DDD-2)之合成 滴加經冷卻至-10℃之三氟乙酸酐(1.46 g, 6.95mmol)及30% H2 O2 (185 mg, 1.63 mmol)及將溶液攪拌10分鐘。在0℃下向此混合物中滴加於DCM (3.5 mL)中之DDD-1 (210 mg, 0.523 mmol)及在25℃下攪拌15分鐘。然後將飽和硫代硫酸鈉(2 mL)添加至反應溶液中。該反應溶液係藉由飽和NaHCO3 鹼化至pH=7~8，用DCM (30 mL x 2)萃取。經組合之有機層係用鹽水(40 mL)清洗，於Na2 SO4 上乾燥，過濾及蒸發以產生粗材料，其係藉由ISCO (矽膠，12 g, MeOH/DCM=10%~14%)純化以產生呈白色固體之所需產物DDD-2 (160 mg, 73%)。LCMS [M+1] 418;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.67 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.21 (dd, J=2.5, 8.8 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 6.60 (d, J=3.8 Hz, 1H), 4.97 (q, J=8.5 Hz, 1H), 4.78 (t, J=6.0 Hz, 1H), 4.50 (dd, J=5.3, 8.3 Hz, 1H), 4.29 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.36 - 2.27 (m, 1H), 2.24 (s, 3H) 步驟2：乙酸5-氯-2-(((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)氧基)苯基酯(DDD-3)之合成 在25℃下向於丙酮(0.64 mL)中之DDD-2 (160 mg, 0.38 mmol)之經攪拌之無色溶液中添加2,2-二甲氧基丙烷(6.4 mL)及對甲苯磺酸(73 mg, 0.38 mmol)。在25℃下將反應攪拌1小時。然後將NaHCO3 水溶液(3 mL)添加至反應混合物中直至pH 8.0。然後該混合物係用EtOAc (15 mL x 2)萃取。分離有機層，用鹽水(20 mL)清洗，於Na2 SO4 上乾燥及過濾。蒸發有機層以產生呈無色膠之粗產物，其係藉由管柱層析術(***:EtOAc=1:1, Rf~0.55)純化以產生呈白色固體之DDD-3 (126 mg, 72%)。LCMS [M+1] 458;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.79 (s, 1H), 7.43 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.58 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.46 - 5.38 (m, 1H), 4.93 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.83 - 4.74 (m, 2H), 3.06 - 2.89 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.52 - 2.37 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.60 (br. s., 3H), 1.32 (s, 3H) 步驟3：5-氯-2-(((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)氧基)苯酚(DDD-4)之合成 將化合物DDD-3 (142 mg, 0.31 mmol)溶解於MeOH (3 mL)及H2 O (1 mL)中。將K2 CO3 (85.7 g, 0.62 mmol)添加至上文混合物中。在25℃下將該反應混合物攪拌1小時。該混合物係用10%檸檬酸中和至pH 6至7。該混合物係用H2 O (10 mL)稀釋，藉由EtOAc (10 mL x 2)萃取。經組合之有機層係用鹽水(10 mL)清洗，於Na2 SO4 上乾燥，過濾及蒸發以產生呈無色膠之DDD-4 (140 mg, ＞99%)。LCMS [M+1] 416;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.79 (s, 1H), 7.22 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.96 - 6.90 (m, 2H), 6.87 - 6.81 (m, 1H), 6.61 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.95 - 5.74 (m, 1H), 5.27 - 5.19 (m, 2H), 4.87 - 4.78 (m, 2H), 2.99 - 2.87 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.61 - 2.50 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.34 (s, 3H) 步驟4：(2-(5-氯-2-(((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)氧基)苯氧基)乙基)胺甲酸第三丁酯(DDD-5)之合成 在25℃下向於無水DMF (5 mL)中之DDD-4 (140 mg, 0.34 mmol)之經攪拌之溶液中添加K2 CO3 (140 mg, 1.0 mmol)及(2-溴乙基)胺甲酸第三丁酯(151 mg, 0.67 mmol)。在25℃下將反應攪拌15小時。將水(10 mL)添加至反應混合物中及該混合物係用EtOAc (20 mL x 2)萃取。經組合之有機層係用鹽水(20 mL x 5)清洗，於Na2 SO4 上乾燥，過濾及濃縮以產生粗材料，其係藉由ISCO (EtOAc/石油醚=60%)純化以產生呈無色膠之DDD-5 (170 mg, 90%)。LCMS [M+23] 581;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.80 (s, 1H), 7.77 (d, J=3.8 Hz, 1H), 6.96 - 6.84 (m, 3H), 6.59 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.18 (br. s., 1H), 4.92 - 4.86 (m, 1H), 4.85 - 4.81 (m, 2H), 4.08 - 3.98 (m, 2H), 3.65 - 3.54 (m, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.47 (d, J=14.6 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.31 (s, 3H) 步驟5：(1S,2S,3S,5R)-3-(2-(2-胺基乙氧基)-4-氯苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(DDD-6)之合成 化合物DDD-5係經標準TFA/水去保護方法，接著經製備型HPLC以提供DDD-6 (40 mg, 31%)。LCMS [M+23] 441;1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ ppm 8.64 (s, 1H), 7.78 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 6.96 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.41 - 5.27 (m, 1H), 4.74 - 4.70 (m, J=5.5 Hz, 1H), 4.67 (dd, J=4.6, 7.9 Hz, 1H), 4.21 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 2H), 3.18 - 3.08 (m, 2H), 3.06 - 2.94 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.14 (dd, J=6.8, 14.1 Hz, 1H) (方案EEE)：5-氯-8-羥基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(TP-19)之合成 方案EE
Figure TW201802074AD00544
步驟1：(2-氯-5-甲氧基苯基)甲醇(EEE-2)之合成 在-10℃~-5℃下向於無水THF (200 mL)中之2-氯-5-甲氧基苯甲酸甲酯EEE-1 (4.55 g, 22.7 mmol)之溶液中分批添加LiAlH4 (1.72 g, 45.4 mmol)。將溫度提高至0℃。在添加後，在0℃下將反應攪拌2小時。該反應混合物係藉由5% NaOH中止。使該反應混合物濾過矽藻土墊。向該矽藻土塊中添加THF (100 mL)及EtOAc (100 mL)及在25℃下攪拌0.5小時。過濾該混合物及經組合之有機層係於Na2 SO4 上乾燥及濃縮以提供呈無色油之粗EEE-2 (4.5 g)及直接用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.25 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.78 (dd, J=2.9, 8.7 Hz, 1H), 4.75 (d, J=3.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.04 - 1.94 (m, 1H) 步驟2：2-氯-5-甲氧基苯甲醛(EEE-3)之合成 在25℃下向於CH3 CN (120 mL)中之EEE-2 (3.63 g, 16.16 mmol)之溶液中添加IBX (17.7 g, 63.1 mmol)。在80℃下將所得之混合物加熱2小時。將該反應混合物冷卻至25℃，過濾及用DCM (50 mL)清洗。濃縮經組合之濾液以提供粗材料，其係藉由ISCO (矽膠，80 g, EtOAc/石油醚=17%)純化至呈白色固體之EEE-3 (1.76 g, 49%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 10.45 (s, 1H), 7.42 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=3.3, 8.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H) 步驟3：(E)-1-氯-4-甲氧基-2-(2-硝基乙烯基)苯(EEE-4)之合成 向於AcOH (17.0 mL)中之EEE-3 (1.76 g, 10.3 mmol)之溶液中添加NH4 OAc (0.795 g, 10.3 mmol)，接著添加MeNO2 (3.15 g, 51.6 mmol)。在添加後，在85℃下將反應混合物加熱10小時及然後冷卻至28℃。將反應稀釋於DCM中及濃縮以移除AcOH以提供粗產物，其係經由急速管柱(12 g凝膠，EtOAc:石油醚= 1%~10%)純化以提供呈黃色固體之EEE-4 (1.78 g, 81%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.36 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J=13.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=3.0, 9.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H) 步驟4：2-(2-氯-5-甲氧基苯基)乙-1-胺(EEE-5)之合成 在-20℃下在N2 下向於無水THF (40 mL)中之EEE-4 (862 mg, 4.04 mmol)之溶液中添加LiAlH4 (613 mg, 16.1 mmol)。在添加後，在25℃下將反應混合物攪拌1小時。然後在50℃下加熱該反應混合物及攪拌2小時。該反應混合物係用水滴中止。該反應混合物係用EtOAx稀釋，過濾及濃縮以提供粗產物，其係經由急速管柱層析術(40 g凝膠，MeOH: DCM = 1%~8.0%)純化以提供呈黃色油之EEE-5 (290 mg, 38.7%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.27 - 7.24 (m, 1H), 6.79 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=3.0, 8.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.02 - 2.95 (m, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 2H) 步驟5：5-氯-8-甲氧基-1,2,3,4-四氫異喹啉(EEE-6)之合成 向於DCM (7.00 mL)中之EEE-5 (195.0 mg, 0.679 mmol)之溶液中添加TFA (0.70 mL)，接著添加水性HCHO (37%, 110 mg, 1.36 mmol)。在添加後，在25℃下將反應混合物攪拌3小時。該反應混合物係稀釋於H2 O中及藉由飽和Na2 CO3 中和。將該混合物分配於EtOAc與H2 O之間。有機層係於Na2 SO4 上乾燥及濃縮以提供粗產物，其係藉由製備型TLC (EtOAc:石油醚= 1:1)純化以提供中間物(170 mg)，將其懸浮於HCl水溶液 (24%, 2 mL)中及在110℃下加熱3小時。該反應混合物係用飽和Na2 CO3 中和，然後將其分配於EtOAc與H2 O之間。蒸發有機層以提供粗產物，其係藉由製備型TLC薄層層析術(EtOAc:石油醚= 1:0)純化以提供呈黃色膠之產物EEE-6 (50.0 mg, 37%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.91 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.57 (t, J=5.8 Hz, 2H) 步驟6：5-氯-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-醇(EEE-7)之合成 在0℃下向於DCM (4.00 mL)中之EEE-6 (50.0 mg, 0.253 mmol)之溶液中添加BBr3 (0.40 mL, 4.20 mmol)。在添加後，在25℃下將反應混合物攪拌1小時。該反應混合物係用MeOH中止及藉由飽和K2 CO3 鹼化至pH 11至12。該混合物係用EtOAc萃取。有機層係於Na2 SO4 上乾燥及濃縮以提供粗產物，其係藉由製備型TLC (MeOH: DCM = 1:10)純化以提供呈黃色膠之EEE-7 (50 mg, ＞99%)及直接用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.05 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J=9.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.16 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.79 (t, J=6.1 Hz, 2H) 步驟7：5-氯-8-羥基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(TP-19)之合成 向於DCM (5.00 mL)及MeOH (1.00 mL)中之EEE-7 (50 mg, 0.272 mmol)之溶液中添加Boc2 O (65 mg, 0.300 mmol)，接著添加Et3 N (68.9 mg, 0.681 mmol)。在添加後，在25℃下將反應混合物攪拌2.5小時。該反應混合物係在0℃下藉由HCl水溶液 (0.1 M)中和至pH 4至5。將所得之混合物分配於DCM與H2 O之間。分離有機層，用鹽水清洗，於Na2 SO4 上乾燥及濃縮以提供粗產物，其係藉由製備型TLC (MeOH: DCM = 1:10)純化以提供呈白色固體之TP-19 (50 mg, 65%)。 實例154及155係用與方案CC中實例78類似之方式在步驟1中使用適當之經NBoc保護之四氫異喹啉製備。
Figure TW201802074AD00545
 實例156 (方案FFF)：(1S,2S,3R,5S)-3-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-((5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)環戊-1,2-二醇(FFF-4) 方案FFF
Figure TW201802074AD00546
步驟1：(1S,4R)-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-2-烯-1-醇(FFF-1)之合成 向於二噁烷(0.3 mL)及H2 O (0.3 mL)中之BB-2 (650 mg, 2.06 mmol)之溶液中添加氫氧化鋰(494 mg, 20.6 mmol)。在90℃下將反應加熱整夜。將反應混合物冷卻至室溫，用H2 O稀釋，用20%異丙醇/DCM萃取，組合有機層及藉由ISCO 4 g用100% EtOAc至10% MeOH/EtOAc純化以產生424 mg呈無色油之FFF-1 (96%產率)，其一經靜置即固化。 LCMS [M+1] 216.15。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 2.22 (dt, J=15.16, 2.14 Hz, 1 H) 2.73 (s, 3 H) 3.00 (ddd, J=15.25, 9.20, 7.70 Hz, 1 H) 4.89 (br. s., 1 H) 5.37 (dq, J=9.23, 2.22 Hz, 1 H) 5.58 (br. s., 1 H) 5.85 (dd, J=5.50, 2.45 Hz, 1 H) 6.25 - 6.33 (m, 1 H) 6.54 (d, J=3.55 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=3.55 Hz, 1 H) 8.69 (s, 1 H) 步驟2：4-(((1S,4R)-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-2-烯-1-基)氧基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸第三丁酯(FFF-2)之合成 向於THF (3 mL, c=0.2 M)中之FFF-1 (100 mg, 0.465 mmol)之溶液中小批量添加氫化鈉(27.9 mg, 0.697 mmol)。在室溫下攪拌10分鐘後，添加4-氯-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸第三丁酯(TP-20) (125 mg, 0.465 mmol)。在室溫下將所得之反應混合物攪拌3.5小時及然後用H2 O中止，將其分配於EtOAc (20 mL)與H2 O (20 mL)之間。分離有機相，用鹽水清洗，於Na2 SO4 上乾燥濃縮，藉由管柱層析術用5至10% MeOH/EtOAc純化以提供150 mg呈淡黃色泡沫固體之FFF-2 (72%產率)。 LCMS [M+1] 449.15。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 1.44 (s, 9 H) 1.87 (d, J=15.04 Hz, 1 H) 2.66 (s, 3 H) 2.80 (t, J=4.77 Hz, 2H) 3.15 (dt, J=15.31, 7.81 Hz, 1 H) 3.57 - 3.65 (m, 1 H) 3.65 - 3.75 (m, 1 H) 4.33 (d, J=17.61 Hz, 1 H) 4.44 (d, J=17.12 Hz, 1 H) 5.98 (dt, J=4.31, 1.94 Hz, 1 H) 6.01 - 6.07 (m, 1 H) 6.07 - 6.14 (m, 1 H) 6.33 (br. s., 1 H) 6.52 (d, J=3.18 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 8.51 (s, 1 H) 8.70 (s, 1 H) 步驟3：4-(((1S,2S,3S,4R)-2,3-二羥基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基)氧基)-7,8-二氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸第三丁酯(FFF-3)之合成 化合物FFF-2係用與方案BB中步驟3類似之製程處理以產生FFF-3 (50 mg, 33%)。 LCMS [M+1] 483.20。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 1.49 (s, 9 H) 2.36 - 2.50 (m, 1 H) 2.76 (s, 3 H) 2.91 (t, J=5.81 Hz, 2H) 3.06 - 3.22 (m, 1 H) 3.62 - 3.84 (m, 2H) 4.13 (s, 1 H) 4.36 - 4.50 (m, 2H) 4.53 (d, J=6.24 Hz, 1 H) 4.93 - 5.05 (m, 1 H) 5.45 (td, J=7.12, 3.12 Hz, 1 H) 5.64 (br. s., 1 H) 6.61 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 7.23 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 8.76 (s, 1 H) 步驟4：(1S,2S,3R,5S)-3-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-((5,6,7,8-四氫吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)環戊-1,2-二醇(FFF-4)之合成 化合物FFF-3係經處理至與方案CC中步驟3類似之標準去保護條件以產生FFF-4 (24 mg, 100%)。 LCMS [M+1] 383.10。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.00 - 2.11 (m, 1 H) 2.92 (s, 3 H) 2.94 - 3.02 (m, 1 H) 3.06 (br. s., 2H) 3.48 (br. s., 2H) 4.11 (d, J=3.42 Hz, 1 H) 4.25 (br. s., 2H) 4.66 (dd, J=8.86, 4.58 Hz, 1 H) 5.22 (q, J=8.93 Hz, 1 H) 5.28 - 5.37 (m, 1 H) 7.20 (br. s., 1 H) 8.09 (br. s., 1 H) 8.69 (s, 1 H) 9.18 (br. s., 1 H) 9.71 (br. s., 1 H) 9.87 (br. s., 1 H) 實例157 (方案GGG)：(1S,2S,3R,5S)-3-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-((5,6,7,8-四氫-2,7-萘啶-1-基)氧基)環戊-1,2-二醇(GGG-5) 方案GGG
Figure TW201802074AD00547
步驟1：8-氯-3,4-二氫-2,7-萘啶-2(1H)-羧酸第三丁酯(GGG-2)之合成 向於CH3 CN (2.5 mL)中之8-羥基-3,4-二氫-2,7-萘啶-2(1H)-羧酸第三丁酯(GGG-1) (250 mg, 0.999 mmol)之溶液中緩慢添加POCl3 (2.5 mL)及在90℃下加熱整夜。反應混合物係藉由標準NaHCO3 中和，藉由旋轉蒸發儀移除溶劑。向殘餘物中添加MeOH 10 mL，向漿體中添加(BOC)2 (337 mg, 1.50 mmol, 0.355 mL)及DIPEA (258 mg, 2.00 mmol, 0.331 mL)，在室溫下攪拌30分鐘。旋轉蒸發有機溶劑，添加EtOAc及H2 O，用EtOAc萃取，濃縮有機層，藉由管柱層析術用30% EtOAc/庚烷純化以產生240 mg呈無色油之GGG-2 (89%產率)。 LCMS [M+1] 269.10。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 1.51 (s, 9 H) 2.84 (t, J=5.69 Hz, 2H) 3.66 (t, J=5.81 Hz, 2H) 4.56 (s, 2H) 7.03 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 步驟2：8-(((1S,4R)-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-2-烯-1-基)氧基)-3,4-二氫-2,7-萘啶-2(1H)-羧酸第三丁酯(GGG-3)之合成 於DMSO (4.27 mL, c=0.1 M)中之FFF-1 (92 mg, 0.43 mmol)及GGG-2 (115 mg, 0.427 mmol)之溶液係用丁醇鉀(61.8 mg, 0.534 mmol, 0.534 mL, 1.0 M)處理。將反應加熱至120℃，歷時15分鐘。將反應冷卻至室溫，用H2 O及EtOAc (各10 mL)稀釋。水相係用EtOAc (10 mL)萃取。經組合之有機物係用H2 O (2 x 15 mL)，鹽水(15 mL)清洗，及於Na2 SO4 上乾燥。濃縮樣本及藉由製備型HPLC純化以產生40 mg呈棕色固體之GGG-3 (21%產率)。 LCMS [M+1] 448.20。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 1.45 - 1.56 (m, 9 H) 1.94 (d, J=14.92 Hz, 1 H) 2.63 (s, 3 H) 2.68 - 2.81 (m, 2H) 3.20 (dt, J=15.13, 7.78 Hz, 1 H) 3.55 - 3.69 (m, 2H) 4.33 - 4.45 (m, 1 H) 4.49 (br. s., 1 H) 6.06 (br. s., 2H) 6.11 (d, J=4.03 Hz, 1 H) 6.45 (br. s., 1 H) 6.62 (br. s., 1 H) 6.68 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 7.39 (br. s., 1 H) 7.92 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 8.84 (br. s., 1 H) 步驟3：8-(((1S,2S,3S,4R)-2,3-二羥基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基)氧基)-3,4-二氫-2,7-萘啶-2(1H)-羧酸第三丁酯(GGG-4)之合成 化合物GGG-3係用與方案BB中步驟3類似之製程處理以產生GGG-4 (7.3 mg, 17%)。 LCMS [M+1] 481.90。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 1.49 (s, 10 H) 2.43 - 2.54 (m, 1 H) 2.75 (s, 3 H) 2.81 (t, J=5.75 Hz, 2H) 3.03 (br. s., 1 H) 3.63 - 3.71 (m, 2H) 4.38 (br. s., 1 H) 4.47 (br. s., 3 H) 4.66 (br. s., 1 H) 5.03 - 5.12 (m, 1 H) 5.25 - 5.32 (m, 1 H) 5.48 (s, 1 H) 6.60 (d, J=3.55 Hz, 1 H) 6.77 (d, J=5.26 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 8.77 (s, 1 H) 步驟4：(1S,2S,3R,5S)-3-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-((5,6,7,8-四氫-2,7-萘啶-1-基)氧基)環戊-1,2-二醇(GGG-5)之合成 化合物GGG-4係經處理至與方案CC中步驟3類似之標準去保護條件以產生GGG-5 (6 mg, 90%)。 LCMS [M+1] 382.20。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.93 - 2.02 (m, 1 H) 2.86 - 2.92 (m, 3 H) 2.92 - 2.98 (m, 1 H) 3.01 (t, J=5.99 Hz, 2H) 3.57 (s, 2H) 4.08 (d, J=4.03 Hz, 1 H) 4.20 (br. s., 2H) 4.66 (dd, J=8.93, 4.52 Hz, 1 H) 5.15 - 5.23 (m, 1 H) 5.23 - 5.29 (m, 1 H) 6.91 (d, J=5.26 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=3.30 Hz, 1 H) 7.99 - 8.06 (m, 2H) 9.13 (s, 1 H) 9.52 (br. s., 1 H) 9.64 (br. s., 1 H) 實例158 (方案HHH)：(1S,2R,3R,5S)-3-((2-甲基嘧啶-4-基)氧基)-5-((1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)環戊-1,2-二醇(HHH-6) 方案HHH
Figure TW201802074AD00548
步驟1：8-(((1S,4R)-4-((第三丁氧基羰基)氧基)環戊-2-烯-1-基)氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(HHH-1)之合成 小瓶A：向配備磁力攪拌棒及在氬流下經冷卻之經烘箱乾燥之反應小瓶中添加參(亞苄基丙酮)二鈀(0)氯仿加合物(44.7 mg, 0.043 mmol)及MFCD02684551 (R,R)-DACH-萘基特羅斯特配體(102 mg, 0.129 mmol)。該小瓶係用氬在動態真空下真空淨化及添加已經氬噴射30分鐘之DCE (3.6 mL)。在室溫下將該溶液攪拌30分鐘，在該時刻下獲得經拼接之觸媒之亮橙色溶液。在此階段下，製備小瓶B。 小瓶B：向配備磁力攪拌棒及在氬流下經冷卻之經烘箱乾燥之反應小瓶中添加8-羥基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(538 mg, 2.16 mmol)及((1R,3S)-環戊-4-烯-1,3-二基)-雙碳酸二第三丁酯(BB-1)(如J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 6054-6055中報告製備) (778 mg, 2.59 mmol)。該小瓶係用氬在動態真空下真空淨化及添加已經氬淨化30分鐘之DCE (3.6 mL)，接著經由氣密注射器添加小瓶A之內容物。在氬下在室溫下將反應攪拌14小時。在真空下濃縮反應及經由急速管柱層析術(24g SiO2 , Isco, 100%庚烷至100% EtOAc, 20 mL溶離份)純化以提供呈黃色泡沫之HHH-1 (973 mg, ＞95%)。LCMS [M+H-Boc-異丁烯] = 觀測值276；1H NMR (400MHz，氯仿-d) δ ppm 7.12 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.22 (td, J=1.4, 5.7 Hz, 1H), 6.18 - 6.09 (m, 1H), 5.47 (t, J=5.8 Hz, 1H), 5.15 (t, J=5.7 Hz, 1H), 4.59 - 4.40 (m, J=8.2 Hz, 2H), 3.74 - 3.54 (m, 2H), 3.05 (td, J=7.4, 14.5 Hz, 1H), 2.81 (t, J=5.7 Hz, 2H), 1.96 (td, J=4.5, 14.5 Hz, 1H), 1.52 - 1.47 (m, 18H)。 步驟2：8-(((1S,2S,3R,4R)-4-((第三丁氧基羰基)氧基)-2,3-二羥基環戊基)氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(HHH-2)之合成 向配備磁力攪拌棒及含有HHH-1 (225 mg, 0.521 mmol)之閃爍小瓶中添加DCM (2.6 mL)。向溶液中添加呈於水中之50重量%溶液之4-甲基嗎啉-N-氧化物(NMO) (0.32 mL, 1.50 mmol)，接著滴加呈於水中之4重量%溶液之四氧化鋨(130 µL, 0.02 mmol)。在室溫下將反應攪拌23小時。將該反應轉移至具有DCM之分液漏斗中，用水稀釋及用1 M NaHSO3 進一步稀釋。分離各相及水相係用3部分DCM萃取。經組合之有機萃取物係經乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空下濃縮。粗殘餘物係經由急速管柱層析術(12g SiO2 , Isco, 100%庚烷至100% EtOAc, 9 mL溶離份)純化以提供呈白色固體之HHH-2 (211 mg, 87%)。LCMS [M+H-Boc-異丁烯] = 觀測值310；1H NMR (400MHz，氯仿-d) δ ppm 7.12 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.90 (td, J=5.8, 9.0 Hz, 1H), 4.69 - 4.59 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.34 (s, 1H), 4.26 (br. s., 1H), 3.63 (d, J=5.7 Hz, 2H), 2.81 (t, J=5.7 Hz, 3H), 2.03 - 1.91 (m, J=5.7, 9.3 Hz, 1H), 1.53 - 1.48 (m, 18H)。 步驟3：8-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-((第三丁氧基羰基)氧基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(HHH-3)之合成 向配備磁力攪拌棒及含有HHH-2 (211 mg, 0.453 mmol)之反應小瓶中添加丙酮(0.29 mL)、4-對甲苯磺酸一水合物(172 mg, 0.906 mmol)及2,2-二甲氧基丙烷(0.56 mL, 4.53 mmol)。在室溫下將反應攪拌1小時。將該反應轉移至具有EtOAc及水之分液漏斗中。雙相混合物係用飽和NaHCO3 稀釋及分離各相。有機相係用1部分半飽和NaHCO3 清洗及經組合之水相係用1部分EtOAc反萃取。經組合之有機相係經乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空下濃縮。粗殘餘物係經由急速管柱層析術(12g SiO2 , Isco, 100% Hept至100% EtOAc, 9 mL溶離份)純化以提供呈白色固體之HHH-3 (140.5 mg, 61%)。LCMS [M+H-Boc-異丁烯] = 觀測值350；1H NMR (400MHz，氯仿-d) δ ppm 7.12 (s, 1H), 6.73 (t, J=8.1 Hz, 2H), 4.94 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.80 - 4.66 (m, 3H), 4.61 - 4.43 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.80 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.47 (td, J=5.4, 15.4 Hz, 1H), 2.25 (td, J=1.5, 15.4 Hz, 1H), 1.49 (s, 12H), 1.45 (s, 9H), 1.31 (s, 3H)。 步驟4：8-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-羥基-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(HHH-4)之合成 向配備磁力攪拌棒及含有HHH-3 (134.5 mg, 0.266 mmol)之微波小瓶中添加二噁烷(1.3 mL)及水(1.3 mL)。向溶液中添加氫氧化鋰(63.7 mg, 2.66 mmol)及用鐵氟龍蓋密封小瓶。將該小瓶放置於加熱裝置組中及在100℃下攪拌19小時。自加熱裝置組移除該小瓶及容許將其冷卻至室溫。將該溶液轉移至具有EtOAc之分液漏斗中及用水稀釋。分離各相及水相係用3部分EtOAc萃取。經組合之有機萃取物係經乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空下濃縮。粗殘餘物係經由急速管柱層析術(4g SiO2 , Isco, 100%庚烷至100% EtOAc, 9 mL溶離份)純化以提供呈白色泡沫之HHH-4 (97.3 mg, 90%)。LCMS [M+H-Boc] = 觀測值306；1H NMR (400MHz，氯仿-d) δ ppm 7.17 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.81 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.75 (dd, J=5.4, 7.8 Hz, 2H), 4.67 (dd, J=1.3, 5.6 Hz, 1H), 4.55 - 4.33 (m, 2H), 4.27 (d, J=4.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.49 (m, 2H), 2.82 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.42 (td, J=5.0, 15.0 Hz, 1H), 2.10 (d, J=15.0 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.46 (s, 3H), 1.31 (s, 3H)。 步驟5：8-(((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-((2-甲基嘧啶-4-基)氧基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(HHH-5)之合成 向配備磁力攪拌棒及含有HHH-4 (43 mg, 0.110 mmol)之經烘箱乾燥之反應小瓶中添加呈於礦物油中之60重量%分散系之DMF (0.53 mL)及氫化鈉(8.5 mg, 0.210 mmol)。在室溫下將溶液攪拌1小時以產生醇鈉之深棕色溶液。向該溶液中添加4-氯-2-甲基嘧啶(16.4 mg, 0.127 mmol)及將該小瓶放置於加熱裝置組中及在115℃下加熱16小時。反應係藉由小心滴加水中止。該溶液係用水進一步稀釋及將其轉移至具有EtOAc之分液漏斗中。分離各相及水相係用4部分DCM/IPA之3:1混合物萃取。經組合之有機萃取物係用1部分鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空下濃縮。粗HHH-5係無需進一步純化即可用於下一步驟中。LCMS [M+H-Boc] = 觀測值398。 步驟6：(1S,2R,3R,5S)-3-((2-甲基嘧啶-4-基)氧基)-5-((1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)環戊-1,2-二醇(HHH-6)之合成 向配備磁力攪拌棒及含有HHH-5 (53 mg, 0.11 mmol，來自步驟5之粗產物)之圓底燒瓶中添加水(1.0 mL)及TFA (0.5 mL)。在室溫下將溶液攪拌1小時。將反應轉移至具有DCM之分液漏斗中及用飽和NaHCO3 水溶液調整至鹼性pH。分離各相及水相係用4部分DCM/IPA之3:1混合物萃取。經組合之有機萃取物係用1部分飽和NaHCO3 水溶液清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空下濃縮。粗殘餘物係藉由製備型HPLC (Lux纖維素-1 4.6 x 100 mm 3µ管柱，20% MeOH/DEA @ 120 bar, 4 mL/min)純化以提供呈白色固體之HHH-6 (7.06 mg, 19%，經2個步驟)。LCMS [M+H] = 觀測值358；[α]22 D= +3.7° (c=0.1, MeOH); 1H NMR (400MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.05 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.15 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J=6.5 Hz, 1H), 4.68 (br. s, 2H), 4.61 (td, J=4.2, 8.1 Hz, 1H), 4.26 (t, J=4.3 Hz, 1H), 4.12 (td, J=4.9, 7.4 Hz, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 3H), 2.90 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.74 (td, J=7.7, 15.0 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.62 (td, J=4.7, 14.6 Hz, 1H)。 2-(苄氧基)-5-氟-4-甲基苯甲酸(III-4)之合成 方案III
Figure TW201802074AD00549
步驟1：2-(苄氧基)-4-溴-5-氟苯甲酸甲酯(III-2)之合成 向於DMF (20 mL)中之4-溴-5-氟-2-羥基苯甲酸甲酯III-1 (1.62 g, 6.505 mmol)之溶液中添加K2 CO3 (2.7 g, 19.5 mmol)及BnBr (2.23 g, 13 mmol)。在16℃下將混合物攪拌3小時。該混合物係用水(100 mL)稀釋。然後該混合物係用EtOAc (50 mL x 2)萃取。收集有機層，乾燥及蒸發以產生粗產物，其係藉由急速層析術純化，用石油醚/EtOAc(自0至10%)溶析以產生呈白色固體之III-2 (1.8 g, 82%)及其直接用於下一步驟中。 步驟2：2-(苄氧基)-5-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(III-3)之合成 將於THF (2 0mL)中之III-2 (2 g, 5.87 mmol)、Pd(Ph3 P)4 (339 mg, 0.293 mmol)之混合物用N2 脫氣四次，然後在0℃下添加AlMe3 (7.87 mL, 15.7 mmol, 2M)，然後在80℃下將反應攪拌24小時。該反應係然後用水性四水合酒石酸鉀鈉中止，用EtOAc萃取三次，經組合之有機層係於Na2 SO4 上乾燥，在真空中移除溶劑，殘餘物係藉由急速微波反應器(石油醚/EtOAc=0至5%)純化以產生呈黃色油之III-3 (660 mg, 41%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.57 - 7.47 (m, 3H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 6.84 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.29 (d, J=2.0 Hz, 3H) 步驟3：2-(苄氧基)-5-氟-4-甲基苯甲酸(III-4)之合成 向於MeOH (4 mL)中之III-3 (0.71 g, 2.59 mmol)之溶液中添加於H2 O (4 mL)中之LiOH.H2 O (326 gm, 7.77 mmol)之溶液。在20℃下將反應混合物攪拌2小時。蒸發該反應溶液以移除大部分甲醇及然後用1 N HCl將殘餘物調整至pH~2。形成白色固體及用EtOAc (20 mL x 2)萃取。有機層係經乾燥及蒸發以產生呈白色固體之III-4 (670 mg, 99.5%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 10.76 (br. s., 1H), 7.83 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.52 - 7.37 (m, 5H), 6.96 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 2.35 (s, 3H) 實例159 (方案JJJ)：(1S,2S,3S,5R)-3-(2-(胺基甲基)-4-氯苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(JJJ-3)
Figure TW201802074AD00550
步驟1：5-氯-2-(((1S,4R)-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-2-烯-1-基)氧基)苯甲腈(JJJ-1)之合成 向乾燥微波小瓶(經N2 淨化)中添加BB-2 (100 mg, 0.317 mmol)、5-氯-2-羥基苯甲腈(56 mg, 0.37 mmol)、Cs2 CO3 (114 mg, 0.35 mmol)、Pd2 (dba)3 (8.2 mg, 0.008 mmol)及DPPP (7.85 mg, 0.019 mmol)。然後該小瓶係用N2 淨化三次及添加DCE (1.5 mL，經N2 噴射30分鐘)。在20℃下將黑色混合物攪拌1小時。然後該反應混合物係藉由製備型TLC (石油醚:EtOAc=1/4)直接純化以產生呈黃色膠之JJJ-1 (83 mg, 75%)。LCMS [M+1] 351;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.77 (s, 1H), 7.56 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=2.6, 8.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.40 (td, J=1.9, 5.5 Hz, 1H), 6.26 (dd, J=2.4, 5.6 Hz, 1H), 6.14 - 6.08 (m, 1H), 5.44 (d, J=7.0 Hz, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.04 (td, J=3.2, 14.9 Hz, 1H) 步驟2：5-氯-2-(((1S,2S,3S,4R)-2,3-二羥基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基)氧基)苯甲腈(JJJ-2)之合成 在20℃下向於DCM (6 mL)/H2 O (0.2 mL)中之JJJ-1 (83 mg, 0.237 mmol)之混合物中添加NMO (96 mg, 0.71 mmol)及OsO4 (4%於t-BuOH中，80 mg, 0.013 mmol)。在20℃下將棕色混合物攪拌6小時。該混合物係用DCM (5 mL)稀釋及藉由飽和Na2 SO3 (2 mL)中止及分離。有機層係用鹽水(5 mL)清洗。經組合之水層係用DCM (5 mL X 2)萃取。經組合之有機層係於Na2 SO4 上乾燥，過濾及濃縮以產生呈淡黃色固體之粗產物(100 mg)，其係藉由製備型TLC (EtOAc:MeOH=10:1)純化以產生呈白色固體之JJJ-2 (40 mg, 44%)。LCMS [M+1] 385;1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.60 (s, 1H), 7.73 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=2.6, 9.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.35 - 5.26 (m, 1H), 4.69 (dd, J=4.9, 8.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J=4.5 Hz, 1H), 3.04 (ddd, J=6.8, 9.8, 14.8 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.17 (ddd, J=3.0, 7.7, 14.7 Hz, 1H) 步驟3：(1S,2S,3S,5R)-3-(2-(胺基甲基)-4-氯苯氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(JJJ-3)之合成 將於EtOH (7 mL)/NH3 .H2 O (0.5 mL)中之JJJ-2 (40 mg, 0.104 mmol)及雷尼鎳(8 mg)之混合物用H2 脫氣四次。在20℃下在H2 氣球下將該混合物攪拌20小時。過濾該混合物及在真空中濃縮濾液以產生白色固體，其係藉由製備型TLC (DCM:MeOH:NH3 .H2 O=10:1:0.1)純化以產生呈黃色膠之產物(~20 mg)及將其凍乾。材料係藉由製備型HPLC再次純化以產生JJJ-3 (9 mg, 22%)。LCMS [M+1] 389;1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.60 (s, 1H), 7.56 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=2.5 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J=3.5 Hz, 1H), 5.11 (q, J=9.1 Hz, 1H), 4.82 - 4.76 (m, 2H), 4.29 (dd, J=2.1, 5.1 Hz, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 2H), 3.06 - 2.92 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.37 (ddd, J=5.0, 9.7, 14.4 Hz, 1H) 實例160及161係以使用與方案A中類似之化學過程對於步驟8使用(4-氯-3-氟苯基)溴化鎂製備。
Figure TW201802074AD00551
 實例162係以與方案NN中實例99類似之方式在步驟2中使用異喹啉-8-醇製備。
Figure TW201802074AD00552
 6-羥基-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜環庚-5(2H)-酮(TP-21)及6-羥基-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜環庚烷-4(5H)-羧酸第三丁酯(TP-22) (方案KKK)之合成 方案KKK
Figure TW201802074AD00553
步驟1：2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙氧基)-6-羥基苯甲酸甲酯(KKK-2)之合成 在15℃將於DMF(10 mL)中之2,6-二羥基苯甲酸甲酯(1.2 g, 7.14 mmol)、(2-溴乙基)胺甲酸第三丁酯(2.33 g, 7.14 mmol)及K2 CO3 (2.5 g, 17.8 mmol)之溶液攪拌32小時。將水添加至反應混合物中及用EtOAc萃取三次。經組合之有機層係於硫酸鈉上乾燥，在真空中濃縮及殘餘物係藉由急速層析術(石油醚/EtOAc=10至20%)純化以產生呈白色固體之化合物KKK-2 (900 mg, 41%)及其直接用於下一步驟中。 步驟2：2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)乙氧基)-6-羥基苯甲酸甲酯(KKK-3)之合成 在0至5℃下向於DCM (10 ml)中之化合物KKK-2 (900 mg, 2.89 mmol)之溶液中添加TFA (2 mL)，然後在15℃將反應混合物攪拌2小時。移除溶劑及殘餘物(700 mg, ＞99%)係直接用以下一步驟中。 步驟3：6-羥基-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜環庚-5(2H)-酮(TP-21)之合成 在15℃向於i-PrOH (6 mL)中之化合物KKK-3 (700 mg, 3.31 mmol)之溶液中添加TEA (3.35 g, 33.1 mmol)，然後在95℃下將反應混合物攪拌6小時。移除溶劑及殘餘物係藉由急速層析術(20 g，石油醚/EtOAc=10至50%)純化以產生呈白色固體之化合物TP-21 (480 mg, 81%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 12.61 (s, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 6.70 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.57 (br. s., 1H), 6.53 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.41 - 4.35 (m, 2H), 3.57 (q, J=4.8 Hz, 2H) 步驟4：2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜環庚-6-醇(KKK-4)之合成 在0℃下在N2 下向於無水THF (2 mL)中之化合物TP-21 (100 mg, 0.56 mmol)之溶液中滴加BH3 -Me2 S (127 mg, 1.67 mmol)。在添加後，將混合物加熱至70℃ (回流)，歷時3小時。該反應混合物係然後在-10~20℃下用1 mL之MeOH小心中止，然後添加另一6 N HCl 10 mL，然後回流3小時，在真空下移除大部分溶劑，然後用K2 CO3 將殘餘物調整至pH 8至9，用EtOAc萃取三次。經組合之有機層係於Na2 SO4 上乾燥，過濾及濃縮以產生粗化合物KKK-4 (0.5 g, ＞99%)。LCMS [M+1] 166 步驟5：6-羥基-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜環庚烷-4(5H)-羧酸第三丁酯(TP-22)之合成 將粗化合物KKK-4 (500 mg, 0.61 mmol)溶解於DCM (5 mL)及MeOH (5 mL)中。添加(Boc)2 O (132 mg, 0.605 mmol)及Et3 N (184 mg, 1.82 mmol)及在15℃將反應混合物攪拌16小時。添加DCM (10 mL)，然後用乙酸(5 mL)及飽和NaCl (5 mL)清洗。分離有機層，乾燥及蒸發以產生殘餘物。然後添加10 mL MeOH以溶解該殘餘物，然後將K2 CO3 (200 mg)添加至該混合物中。在15℃將該反應混合物攪拌2小時。將DCM (25 mL x 2)添加至該溶液中，該溶液係用乙酸(5 mL,pH ＜7)及飽和NaCl (5 mL)清洗。組合有機層，乾燥及蒸發以產生粗產物，其係藉由製備型TLC純化以產生呈黃色固體之化合物TP-22 (13 mg, 8%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.62 (br s, 1H), 7.07 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.64 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.01 - 3.92 (m, 2H), 3.79 - 3.70 (m, 2H), 1.40 (s, 9H) LCMS [M-Boc+1] 210。 6-(1-(第三丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基)-8-羥基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(TP-23) (方案LLL)之合成 方案LLL
Figure TW201802074AD00554
在N2 氣氛下，將TP-12 (50 mg, 0.15 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸第三丁酯(67 mg, 0.23 mmol)、K3 PO4 (97 mg, 0.46 mmol)及XPhos-環鈀配合物(13 mg, 0.015 mmol)添加至小瓶中。添加DMF (1.60 mL)及在微波中將反應溶液加熱至50℃，歷時16小時。添加EtOAc及H2 O以稀釋反應溶液。水層係用EtOAc (3 mL x 2)萃取。分離有機層，乾燥及蒸發以產生粗產物，其係藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc=1/1)純化以產生呈無色油之所需化合物TP-23 (33 mg, 90%)。LCMS [M-Boc+1] 316。 6-(1-(第三丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基)-5-氟-8-羥基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(TP-24) (方案MMM)之合成 方案MMM
Figure TW201802074AD00555
TP-24係用與TP-23 (方案LLL)類似之方式，起始自TP-11合成。LCMS [M-Boc+1] 334。 8-羥基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(TP-25) (方案NNN)之合成
Figure TW201802074AD00556
步驟1：8-(苄氧基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(NNN-1)之合成 將於二噁烷(30.0 mL)中之GG-7 (3.00 g, 7.17 mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(2.73 g, 10.8 mmol)、KOAc (1.4 g, 14.3 mmol)及PdCl2 (dppf).CH2 Cl2 (262 mg, 0.36 mmol)之混合物加熱至80℃，歷時16小時。添加水(30 mL)以稀釋反應溶液，然後用EtOAc (30 mL x 2)萃取。組合有機層，乾燥及蒸發以產生粗產物，其係藉由急速層析術(120 g矽膠)純化，用石油醚/EtOAc 0至20%溶析以產生呈白色固體之NNN-1 (3 g, 90%)。LCMS [M-Boc+1] 366;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.43 - 7.39 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.13 (d, J=2.5 Hz, 2H), 5.15 (br. s., 2H), 4.54 - 4.38 (m, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 2H), 2.77 (t, J=5.5 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.29 (s, 12H) 步驟2：8-(苄氧基)-6-(1-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(NNN-2)之合成 在氬下給含有NNN-1 (800 mg, 1.72 mmol)、5-碘-1-甲基-1H-1,2,3-***(467 mg, 2.23 mmol)、PdCl2 (dppf)-DCM (126 mg, 0.172 mmol)、K2 CO3 (475 mg, 3.44 mmol)、DME (10.0 mL)及水(1.00 mL)之小瓶加蓋及在80℃下加熱16小時。將水(10.0 mL)添加至反應中及用EtOAc (10 mL x 2)萃取。分離有機層，乾燥及蒸發以產生粗產物，其係藉由急速層析術(80 g)純化，用石油醚/EtOAc (1:1)溶析以產生呈無色油之NNN-2 (640 mg, 89%)。LCMS [M+1] 421。 步驟3：8-羥基-6-(1-甲基-1H-1,2,3-***-5-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯基(TP-25)之合成 將化合物NNN-2 (640 mg, 1.52 mmol)溶解於EtOAc (3 mL)中。將Pd/C (162 mg, 1.52 mmol)添加至上文混合物中，在25℃下將反應混合物攪拌48小時。溶液係用EtOAc (10 mL)稀釋及過濾。蒸發濾液以產生粗產物，其係藉由急速層析術純化，用石油醚/EtOAc (自0至30%)溶析以產生呈白色固體之所需產物TP-25 (320 mg, 64%)。LCMS [M+1] 331;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 10.04 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.91 - 6.77 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.56 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 1.45 (s, 9H) 8-羥基-6-(噻唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(TP-26) (方案OOO)之合成 方案 OOO
Figure TW201802074AD00557
步驟1：8-(苄氧基)-6-(噻唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(OOO-1)之合成 在氬下給含有化合物NNN-1 (800 mg, 1.72 mmol)、4-溴噻唑(367 mg, 2.23 mmol)、Pd(PPh3 )4 (278 mg, 0.241 mmol)、K2 CO3 (523 mg, 3.78 mmol)、二噁烷(10 mL)及水(1 mL)之小瓶加蓋及在80℃下加熱16小時。將水(10 mL)添加至反應中及用EtOAc (10 mL x 2)萃取。分離有機層，乾燥及蒸發以產生粗產物，其係藉由純化急速層析術，用石油醚/EtOAc (自0至20%)溶析以產生呈無色油之OOO-1 (370 mg, 51%)。LCMS [M+23] 445 步驟2：6-(噻唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-醇(OOO-2)之合成 將化合物OOO-1 (320 mg, 0.76 mmol)溶解於DCM (10 mL)中及在冰浴中冷卻至0℃。將BBr3 (1.14 g, 4.54 mmol)添加至反應溶液中及在25℃下攪拌16小時。將該反應溶液冷卻至0℃。將甲醇(3.00 mL)滴加至該反應溶液中，接著滴加水(20 mL)。該反應溶液係用DCM (10 mL x 2)清洗。分離水層。Na2 CO3 固體係用以將pH調整至9。具有化合物OOO-2之最終溶液係直接用於下一步驟中。LCMS [M+1] 233。 步驟3：8-羥基-6-(噻唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(TP-26)之合成 將MeOH (5.00 mL)及二噁烷(5.00 mL)添加至具有化合物OOO-2 (180 mg，反應水溶液，40.0 mL)之溶液中，然後將(Boc)2 O (335 mg, 1.55 mmol)添加至反應中及在25℃下攪拌16小時。添加DCM (20 mL)以稀釋溶液。藉由添加1 N HCl aq將pH調整至pH~3。分離該溶液及水層係用DCM (10 mL)萃取。組合有機層及用飽和NaCl (20.0 mL)清洗。分離有機層，乾燥及蒸發以產生粗產物，其係藉由純化急速層析術，用石油醚/EtOAc (0至50%)溶析以產生呈黃色固體之TP-26 (180 mg, 70%)。LCMS [M+1] 333;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 9.78 (s, 1H), 9.16 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 1.44 (s, 9H) 8-羥基-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(TP-28) (方案PPP)之合成 方案PPP
Figure TW201802074AD00558
步驟1：3-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-醇(PPP-1)之合成 向於EtOH/AcOH (6mL/0.2mL)中之3-甲基異喹啉-8-醇(TP-27) [製備自Tetrahedron Letters 49 (2008) 3725–3728] (100 mg, 0.628 mmol)之溶液中添加PtO2 (80 mg, 0.35 mmol)，使其在45 psi H2 下在室溫下氫化16小時。過濾反應混合物及用EtOH清洗，蒸發溶劑以產生粗PPP-1 (103 mg, 100%)，其無需進一步純化即可用於下一步驟中。LCMS [M+1] 163.9。 步驟2：8-羥基-3-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(TP-28)之合成 在15℃向於THF (6 mL, 0.1 M)中之PPP-1 (103 mg, 0.628 mmol)之溶液中添加Boc2 O (225 mg, 1.03 mmol)及K2 CO3 (356 mg, 2.57 mmol)，在室溫下攪拌15小時。移除溶劑，將殘餘物溶解於MeOH中，添加0.1 g K2 CO3 ，攪拌2小時。過濾固體及用EtOAc清洗，濃縮濾液及製備型TLC純化以產生呈黃色固體之TP-28 (70 mg, 42%)。 LCMS [M+1-tBu] 207.9。1 H NMR (400MHz，氯仿-d) δ ppm 7.09 - 7.01 (m, 1H), 6.71 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.81 (br d, J=17.6 Hz, 1H), 4.63 (br s, 1H), 4.18 (d, J=17.6 Hz, 1H), 3.08 (br dd, J=5.5, 16.1 Hz, 1H), 2.55 (br ddd, J=1.8, 14.6, 16.3 Hz, 1H), 1.54 - 1.43 (s, 9H), 1.09 (d, J=6.8 Hz, 3H) 8-羥基-6-(噁唑-5-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(TP-29) (方案QQQ)之合成 方案QQQ
Figure TW201802074AD00559
步驟1：8-(苄氧基)-6-(噁唑-5-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(QQQ-1)之合成 向於甲醇(14.4 mL, c=0.05 M)中之II-1 (265 mg, 0.721 mmol)及對甲苯磺醯基甲基異腈(465 mg, 2.38 mmol)之溶液中添加K2 CO3 (199 mg, 1.44 mmol)，將所得之懸浮液回流整夜。濃縮反應混合物，添加EtOAc及H2 O。分離各層；水層係用EtOAc萃取。濃縮有機層，藉由管柱層析術用35% EtOAc/庚烷純化以產生呈無色油之QQQ-1 (100 mg, 34%)。 LCMS [M+1-Boc] 307.15。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 1.51 (s, 9 H) 2.86 (t, J=5.01 Hz, 2H) 3.67 (t, J=5.62 Hz, 2H) 4.62 (s, 2H) 5.16 (br. s., 2H) 7.06 (s, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.31 (s, 1 H) 7.35 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 7.41 (t, J=7.34 Hz, 2H) 7.44 - 7.50 (m, 2H) 7.90 (s, 1 H) 步驟2：8-羥基-6-(噁唑-5-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(TP-29)之合成 化合物TP-29 (79 mg, 100%)係用與方案GG中步驟9類似之方法製備自QQQ-1。 LCMS [M+1-Boc] 217.10。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 1.54 (s, 9 H) 2.83 (br. s., 2H) 3.67 (t, J=5.69 Hz, 2H) 4.60 (br. s., 2H) 6.95 (br. s., 2H) 7.27 (s, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8-羥基-6-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(TP-30) (方案RRR)之合成 方案RRR
Figure TW201802074AD00560
步驟1：6-乙醯基-8-(苄氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(RRR-1)之合成 化合物RRR-1 (360.0 mg, 80.2%)係用與方案JJ中步驟1類似之方法製備自GG-7。 步驟2：(E)-8-(苄氧基)-6-(3-(二甲基胺基)丙烯醯基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(RRR-2)之合成 在100℃下將RRR-1 (65 mg, 0.17 mmol)及N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(0.5 mL)加熱整夜。濃縮反應混合物，藉由管柱層析術用70% EtOAc/庚烷純化以產生呈黃色油之RRR-2 70 mg (94%產率)。 LCMS [M+1] 437.20。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 1.50 (s, 9 H) 2.77 - 2.92 (m, 2H) 2.92 - 3.22 (m, 6 H) 3.66 (t, J=5.01 Hz, 2H) 4.62 (s, 2H) 5.17 (br. s., 2H) 5.66 (d, J=12.35 Hz, 1 H) 7.28 (br. s., 1 H) 7.32 (d, J=7.21 Hz, 1 H) 7.38 (t, J=7.27 Hz, 3 H) 7.43 - 7.49 (m, 2H) 7.80 (d, J=12.35 Hz, 1 H) 步驟3：8-(苄氧基)-6-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(RRR-3)之合成 在室溫下將於2 mL EtOH中之RRR-2 (70 mg, 0.16 mmol)及一水合肼(183 mg, 1.28 mmol , 0.178 mL)攪拌整夜。向反應混合物中添加EtOAc及H2 O，分離各層，水層係用EtOAc萃取。組合有機層及用鹽水清洗，於Na2 SO4 上乾燥，濃縮以產生呈固體之RRR-3 58.8 mg (90%產率)。 LCMS [M+1-tBu] 350.10。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 1.51 (s, 9 H) 2.76 - 2.93 (m, 2H) 3.67 (t, J=5.50 Hz, 2H) 4.62 (s, 2H) 5.16 (br. s., 2H) 6.59 (d, J=2.32 Hz, 1 H) 7.15 (s, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 7.30 - 7.36 (m, 1 H) 7.39 (t, J=7.27 Hz, 2H) 7.44 - 7.49 (m, 2H) 7.62 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 步驟4：8-羥基-6-(1H-吡唑-3-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(TP-30)之合成 化合物TP-30 (32 mg, 70%)係用與方案GG中步驟9類似之方法製備自RRR-3。 LCMS [M+1-Boc] 216.10。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 1.51 (s, 9 H) 2.77 (t, J=5.26 Hz, 2H) 3.62 (t, J=5.50 Hz, 2H) 4.58 (br. s., 2H) 6.46 (br. s., 1 H) 6.97 (s, 1 H) 7.12 (br. s., 1 H) 7.50 - 7.63 (m, 1 H) 實例163-171係用與方案CC中實例78類似之方式在步驟1中使用適當之經NBoc保護之四氫異喹啉製備。
Figure TW201802074AD00561
 實例172 (方案SSS)：(1S,2S,3S,5R)-3-(異喹啉-8-基氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(SSS-6)之合成 方案SSS
Figure TW201802074AD00562
步驟1：((1S,2S,3S,4R)-2,3-二羥基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基)碳酸第三丁酯(SSS-1)之合成 化合物SSS-1係用與方案CC中步驟2類似之製程製備自BB-2以產生呈無色油之274 mg (82%產率)。 LCMS [M+1] 350.10。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 1.51 (s, 9 H) 2.18 (ddd, J=14.21, 9.14, 5.26 Hz, 1 H) 2.71 (s, 3 H) 3.02 (dt, J=14.18, 8.07 Hz, 1 H) 3.95 - 4.02 (m, 1 H) 4.30 (dd, J=5.38, 2.08 Hz, 1 H) 4.51 (dd, J=7.82, 5.50 Hz, 1 H) 4.96 - 5.08 (m, 2H) 6.61 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 8.66 (s, 1 H) 步驟2：((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)碳酸第三丁酯(SSS-2)之合成 化合物SSS-2係用與方案P中步驟3類似之方法製備自SSS-1以產生呈無色油之181 mg (59%產率)。 LCMS [M+1] 390.15。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 1.32 (s, 3 H) 1.50 (s, 9 H) 1.58 (s, 3 H) 2.38 - 2.48 (m, 1 H) 2.73 (s, 3 H) 2.84 - 2.95 (m, 1 H) 4.82 (d, J=6.11 Hz, 1 H) 4.99 (dd, J=6.54, 3.12 Hz, 1 H) 5.06 - 5.13 (m, 1 H) 5.21 - 5.29 (m, 1 H) 6.57 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 8.78 (s, 1 H) 步驟3：(3aR,4S,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-醇(SSS-3)之合成 化合物SSS-3係用與方案FFF中步驟1類似之方法製備自SSS-2以產生呈白色固體之127 mg (94%產率)。 LCMS [M+1] 290.15。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 1.33 (s, 3 H) 1.55 (s, 3 H) 2.20 (dd, J=15.65, 1.34 Hz, 1 H) 2.75 (s, 3 H) 2.95 - 3.08 (m, 1 H) 4.44 - 4.50 (m, 1 H) 4.80 (d, J=5.38 Hz, 1 H) 4.84 (dt, J=10.58, 2.48 Hz, 1 H) 4.98 (d, J=5.01 Hz, 1 H) 6.15 (d, J=9.41 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 8.73 (s, 1 H) 步驟4：8-(((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)氧基)-3,4-二氫-2,7-萘啶-2(1H)-羧酸第三丁酯(SSS-4)及1-(((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)氧基)-2,7-萘啶(SSS-5)之合成 向於DMF (5.58 mL, c=0.05 M)中之SSS-3 (80.7 mg, 0.279 mmol)之溶液中添加NaH (16.7 mg, 0.419 mmol, 60%)。在攪拌10分鐘後，添加GGG-2 (75.0 mg, 0.279 mmol)。在100℃下將所得之反應混合物加熱1.5小時。反應係用經稀釋之NaHCO3 中止及然後將其分配於乙酸乙酯(20 mL)與水(20 mL)之間。分離有機相，用鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，濃縮及用管柱層析術以60% EtOAc/庚烷純化以產生SSS-4 (15 mg, 10%) LCMS [M+1] 522.20。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 1.34 (s, 3 H) 1.50 (s, 9 H) 1.60 (s, 3 H) 2.45 (d, J=14.18 Hz, 1 H) 2.72 (s, 3 H) 2.76 (t, J=5.38 Hz, 2H) 3.05 (dt, J=14.61, 7.12 Hz, 1 H) 3.60 (br. s., 1 H) 3.65 (br. s., 1 H) 4.39 (br. s., 2H) 4.94 (d, J=6.24 Hz, 1 H) 5.05 (dd, J=6.17, 1.90 Hz, 1 H) 5.34 (ddd, J=7.70, 4.95, 2.38 Hz, 1 H) 5.60 (br. s., 1 H) 6.61 (br. s., 1 H) 6.69 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 7.38 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 8.79 (m, 1 H) 及以5% MeOH/EtOAc溶析以產生SSS-5 (35 mg, 30%) LCMS [M+1] 418.15。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 1.38 (s, 3 H) 1.63 (s, 3 H) 2.56 (dt, J=14.98, 3.82 Hz, 1 H) 2.72 (s, 3 H) 3.04 - 3.19 (m, 1 H) 5.11 (d, J=6.11 Hz, 1 H) 5.21 (d, J=6.11 Hz, 1 H) 5.35 - 5.46 (m, 1 H) 5.83 (dt, J=3.97, 2.05 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=5.62 Hz, 1 H) 8.22 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 8.70 (br. s., 1 H) 8.77 (s, 1 H) 9.38 (br. s., 1 H) 步驟5：(1S,2S,3S,5R)-3-(異喹啉-8-基氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(SSS-6)之合成 化合物SSS-6係用與方案A中步驟10類似之方法製備自SSS-5以產生呈白色固體之11.6 mg (36%產率)。 LCMS [M+1] 378.10。1 H NMR (700 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.05 - 2.15 (m, 1 H) 2.64 - 2.72 (m, 3 H) 2.98 (ddd, J=14.75, 9.24, 7.48 Hz, 1 H) 4.25 (d, J=3.08 Hz, 1 H) 4.72 (dd, J=8.69, 4.73 Hz, 1 H) 5.21 (q, J=8.88 Hz, 1 H) 5.48 (dd, J=5.94, 3.30 Hz, 1 H) 6.80 (d, J=3.52 Hz, 1 H) 7.43 (d, J=5.94 Hz, 1 H) 7.78 - 7.89 (m, 2H) 8.24 (d, J=5.72 Hz, 1 H) 8.64 (s, 1 H) 8.80 (br. s., 1 H) 9.72 (br. s., 1 H) 實例173係用與CC-3 (實例78)類似之方式在方案BB之步驟1中使用適當之吡咯并嘧啶及在方案CC之步驟1中使用適當之經N-Boc保護之四氫異喹啉製備。
Figure TW201802074AD00563
 實例174係用與NN-5 (實例99)類似之方式在方案BB之步驟1中使用適當之吡咯并嘧啶及在方案NN之步驟1中使用適當之經N-Boc保護之四氫異喹啉製備。
Figure TW201802074AD00564
 實例175至179係用與SS-5 (實例121)類似之方式在步驟1中使用適當之經N-Boc保護之四氫異喹啉及在方案SS之步驟2中使用適當之吡咯并嘧啶製備。此等實例中無需方案SS中之步驟4。
Figure TW201802074AD00565
 實例180 (方案TTT)：(1S,2S,3R,5S)-3-(4-胺基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-((5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)環戊-1,2-二醇(TTT-5) 方案TTT
Figure TW201802074AD00566
步驟1：8-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-(5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)氧基)-5-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(TTT-2)之合成 中間物TTT-1係藉由遵循用於方案SS中步驟1至3之一般製程採用TP-2及5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶作為適當之起始材料製備。 向配備磁力攪拌棒及含有中間物TTT-2 (281 mg, 0.470 mmol)之閃爍小瓶中添加DCM (5.0 mL)、2,2-二甲氧基丙烷(0.58 mL, 4.70 mmol)及PPTS (11.8 mg, 0.047 mmol)。在室溫下將反應攪拌23小時。將溶液轉移至具有DCM之分液漏斗中及用2部分半飽和鹽水清洗。有機相係經乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空下濃縮以提供呈白色固體之標題化合物TTT-2 (266 mg, 89%)。LCMS [M+H] = 觀測值637。1 H NMR (400MHz，氯仿-d) δ ppm 8.68 (s, 1H), 7.49 (br. s., 1H), 6.97 - 6.86 (m, 1H), 6.84 - 6.71 (m, 1H), 5.35 (br. s., 1H), 4.95 (dd, J=2.1, 6.1 Hz, 1H), 4.81 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.48 (br. s., 2H), 3.65 (br. s., 2H), 3.07 - 2.89 (m, 1H), 2.80 (br. s., 2H), 2.50 (d, J=15.3 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.47 (br. s., 9H), 1.34 (s, 3H)。 步驟2：8-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-胺基-5-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)氧基)-5-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(TTT-3)之合成 向配備磁力攪拌棒之微波小瓶中添加作為於二噁烷(0.60 mL)中之溶液之TTT-2 (152 mg, 0.238 mmol)。向該溶液中添加氫氧化銨(0.6 mL, 5.00 mmol)及用鐵氟龍蓋密封該小瓶。將該小瓶放置於微波反應器中及加熱至120℃，歷時6小時，然後容許將其整夜冷卻至室溫。將該溶液轉移至具有DCM之分液漏斗中及用水稀釋。分離各相及水相係用3部分DCM萃取。經組合之有機萃取物係經乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空下濃縮。粗殘餘物係經由急速管柱層析術(12g SiO2 , Isco, 100%庚烷至100% EtOAc, 9 mL溶離份)純化以提供呈白色固體之標題化合物TTT-3 (81 mg, 55%)。LCMS [M+H] = 觀測值618。1 H NMR (400MHz，氯仿-d) δ ppm 8.31 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.98 - 6.85 (m, 1H), 6.84 - 6.73 (m, 1H), 5.61 (br. s., 2H), 5.36 - 5.18 (m, 1H), 4.94 (dd, J=2.5, 6.1 Hz, 1H), 4.82 - 4.73 (m, 2H), 4.56 - 4.45 (m, 2H), 3.90 - 3.42 (m, 2H), 3.02 - 2.87 (m, 1H), 2.80 (t, J=4.9 Hz, 2H), 2.46 (td, J=4.4, 14.8 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.53 - 1.42 (m, 9H), 1.33 (s, 3H)。 步驟3：8-(((3aR,4S,6R,6aS)-6-(4-胺基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)氧基)-5-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(TTT-4)之合成 向配備磁力攪拌棒之反應小瓶中添加TTT-3 (81.0 mg, 0.131 mmol)、碳酸鉀(54.3 mg, 0.393 mmol)及Pd(PPh3 )4 (15.1 mg, 0.013 mmol)。用鐵氟龍蓋密封該小瓶及在動態真空下用氬淨化。向該小瓶中添加二噁烷(0.58 mL)及水(0.07 mL)。將該小瓶轉移至加熱裝置組及在100℃下加熱3.5天。自該加熱裝置組移除該小瓶及容許冷卻至室溫。反應係用水稀釋及轉移至具有DCM之分液漏斗中。分離各相及水相係用3部分DCM萃取。經組合之有機萃取物係經乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空下濃縮。粗殘餘物係經由製備型高效液相層析術(Lux 5u纖維素-2 30 x 250 mm管柱，33% MeOH w/ 0.05% DEA於CO2 中，100 bar, 80 mL/min)純化以提供呈白色固體之標題化合物TTT-4 (17.1 mg, 24%)。LCMS [M+H] = 觀測值540。[α]D22 = +2.2° (C=0.1, MeOH)。1 H NMR (400MHz，氯仿-d) δ ppm 8.35 (s, 1H), 7.19 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.94 - 6.85 (m, 1H), 6.84 - 6.75 (m, 1H), 6.44 (br. s., 1H), 5.34 - 5.26 (m, 1H), 5.19 (br. s., 2H), 5.01 (dd, J=2.6, 6.2 Hz, 1H), 4.79 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.75 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.44 (br. s., 2H), 3.65 (br. s., 2H), 3.07 - 2.86 (m, 1H), 2.78 (t, J=5.1 Hz, 2H), 2.59 - 2.42 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.49 (br. s., 9H), 1.33 (s, 3H)。 步驟4：(1S,2S,3R,5S)-3-(4-胺基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-5-((5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)環戊-1,2-二醇(TTT-5)之合成 向配備磁力攪拌棒及含有TTT-4 (17.1 mg, 0.032 mmol)之閃爍小瓶中添加水(0.08 mL)。向溶液中添加鹽酸(0.4 mL, 4.0 M於二噁烷中，2 mmol)及在室溫下將反應攪拌15小時。將該溶液轉移至具有DCM之分液漏斗中，用水稀釋及用飽和NaHCO3 中和。分離各相及水相係用3部分DCM:IPA之3:1混合物萃取。經組合之有機萃取物係經乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空下濃縮。因此獲得之材料係經冷凍乾燥以提供呈白色固體之標題化合物TTT-5 (12.5 mg, ＞95%)。LCMS [M+H] = 觀測值400。1 H NMR (400MHz，甲醇-d4) δ ppm 8.08 (s, 1H), 7.22 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.95 - 6.79 (m, 2H), 6.63 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.12 (q, J=8.6 Hz, 1H), 4.69 - 4.61 (m, 1H), 4.57 (dd, J=4.8, 8.4 Hz, 1H), 4.16 (d, J=4.3 Hz, 1H), 3.96 (br. s., 2H), 3.08 (t, J=5.1 Hz, 2H), 2.97 (ddd, J=7.3, 9.3, 14.6 Hz, 1H), 2.76 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.04 (ddd, J=3.9, 8.4, 14.1 Hz, 1H)。 實例181：(1S,2S,3S,5R)-3-((3-甲基-5,6,7,8-四氫-2,7-萘啶-1-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇 方案UUU
Figure TW201802074AD00567
步驟1：溴化2-苄基-6-甲基-8-側氧基-7,8-二氫-2,7-萘啶-2-鎓(UUU-2)之合成 在室溫(25℃)下向於CH3 CN (50 mL)中之3-甲基-2,7-萘啶-1(2H)-酮UUU-1 (用與專利案WO2002068393類似之方法製備) (3.9 g, 21.85 mmol)之混合物中添加BnBr (6.25 g, 36.5 mmol)。然後，在回流(85℃)下將該混合物加熱16小時。沈澱係藉由過濾收集，用乙醇(30 mL)清洗及在真空中乾燥以獲得呈黃色固體之UUU-2 (4.8 g, 60%)。LCMS [M-Br] 251;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm = 12.57 (br s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.88 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.55 (br d, J=6.8 Hz, 2H), 7.44 (br d, J=7.3 Hz, 3H), 6.70 (s, 1H), 5.86 (s, 2H), 2.40 (s, 3H) 步驟2：7-苄基-3-甲基-5,6,7,8-四氫-2,7-萘啶-1(2H)-酮(UUU-3)之合成 在0℃下向於MeOH (50 mL)中之化合物UUU-2 (4.8 g, 14.49 mmol)之溶液中分批添加NaBH4 (7.68 g, 203 mmol)，歷時10分鐘，然後在室溫(25℃)下攪拌4小時。在真空中濃縮該混合物以移除溶劑。添加DCM (40 mL)及過濾。在真空中濃縮濾液以獲得粗產物，其係藉由矽膠層析術(MeOH/DCM=0~10%)純化以獲得呈黃色固體之UUU-3 (2.65 g,72%)。LCMS [M+1] 255;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm = 11.33 (br s, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 4H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.59 (br d, J=4.5 Hz, 2H), 2.56 (br d, J=3.5 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H) 步驟3：2-苄基-8-溴-6-甲基-1,2,3,4-四氫-2,7-萘啶(UUU-4) 在室溫(25℃)下向於CH3 CN (20 mL)及Ph2 O (40mL)中之UUU-3 (2.15 g, 8.45 mmol)之溶液中然後分批添加POBr3 (12.1 g, 42.3 mmol)及在回流(85℃)下在N2 下加熱4小時，其中在20分鐘後開始形成橙色固體。沈澱係藉由過濾收集，溶解於水(20 mL)中及用NaHCO3 溶液中和至pH 8。然後，該混合物係用TBME (50mL x 2)萃取。有機層係用鹽水(25 mLx2)清洗，於Na2 SO4 上乾燥及在真空中經過濾及濃縮以獲得粗產物，其係藉由層析術(矽膠EtOAc/石油醚=0~40%)純化以獲得呈橙色固體之UUU-4 (1.55 g, 58%)。LCMS [M+1] 317;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm = 7.40 - 7.32 (m, 4H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.84 - 2.78 (m, 2H), 2.69 - 2.64 (m, 2H), 2.47 (s, 3H) 步驟4：8-溴-6-甲基-3,4-二氫-2,7-萘啶-2(1H)-羧酸第三丁酯(UUU-5)及8-氯-6-甲基-3,4-二氫-2,7-萘啶-2(1H)-羧酸第三丁酯(UUU-6)之合成 在室溫(0℃)下向於DCM (15 mL)中之化合物UUU-4 (1.30 g, 4.1 mmol)之溶液中滴加1-氯甲酸氯乙酯(0.62 mL, 5.74 mmol)，歷時1分鐘。然後，將混合物升溫至室溫(20℃)，攪拌10分鐘及在回流(40℃)下加熱2小時。在真空中濃縮該混合物以移除溶劑。然後將固體溶解於MeOH (15 mL)中及在回流(63℃)下加熱1.5小時。然後添加(Boc)2 O (1.07 g 4.92 mmol)及Et3 N (1.71 mL,12.3 mmol)。在(63℃)下將該混合物加熱16小時。在真空中濃縮該混合物以獲得粗產物，其係藉由層析術(矽膠MeOH/DCM=0~10%)純化以獲得呈白色固體之產物，其為化合物UUU-5及UUU-6以~1:1比率之混合物(872 mg)及直接用於下一步驟中。LCMS [M+1] 327及283。 步驟5至7係用與方案GGG中步驟2至4類似之方式使用FFF-1製備。
Figure TW201802074AD00568
 5-氟-8-羥基-4-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(TP-31)之合成 方案VVV
Figure TW201802074AD00569
步驟1：2-(苄氧基)-5-氟苯甲酸甲酯(VVV-2)之合成 向配備磁力攪拌棒之圓底燒瓶中添加5-氟-2-羥基苯甲酸甲酯VVV-1 (3.68 g, 21.6 mmol)、碳酸鉀(10.5 g, 75.7 mmol)及丙酮(108 mL)。向溶液中添加溴化苄(2.70 mL, 22.7 mmol)及給該燒瓶配備Findenser™(空氣冷凝器)。將該燒瓶放置於加熱包中及在65℃下加熱13小時。自該加熱裝置組移除該燒瓶及容許冷卻至室溫。在矽藻土墊上過濾固體及用若干部分之丙酮清洗。在真空下濃縮濾液及將其轉移至具有EtOAc (~100 mL)之分液漏斗中。該溶液係用2部分半飽和鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空下濃縮以提供呈白色結晶固體之標題化合物VVV-2 (5.64 g, ＞95%產率)。此材料無需進一步純化即可用於下一步驟中。1 H NMR (400MHz，氯仿-d) δ ppm 7.54 (dd, J=3.3, 8.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.14 (ddd, J=3.2, 7.5, 9.1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=4.3, 9.0 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.92 (s, 3H)。19 F NMR (376MHz，氯仿-d) δ ppm -122.59 (s, 1F)。 步驟2：2-(苄氧基)-5-氟-N-羥基苯甲醯胺(VVV-3)之合成 向配備磁力攪拌棒及含有VVV-2 (5.64 g, 21.7 mmol)之圓底燒瓶中添加羥胺鹽酸鹽(4.52 g, 65.0 mmol)、氫氧化鉀(7.29 g, 130 mmol)及甲醇(108 mL)。給該燒瓶配備Findenser™及將其放置於加熱包中。在75℃下將反應加熱3.5小時。自該加熱包移除該反應及容許逐漸冷卻至室溫。溶液係用乙酸中和及在真空下濃縮。將殘餘物轉移至具有EtOAc之分液漏斗中及用水稀釋。分離各相及水相係用3個100 mL部分之EtOAc萃取。有機萃取物係經乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空下濃縮以提供呈白色固體之標題化合物VVV-3 (5.62 g, ＞95%產率)。材料無需進一步純化即可用於下一步驟中。LCMS [M+H] = 觀測值262。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.71 (s, 1H), 9.18 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.39 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.25 (dd, J=3.2, 8.3 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 5.20 (s, 2H)。19 F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ ppm -123.18 (s, 1F)。 步驟3：2-(苄氧基)-5-氟-N-(新戊醯氧基)苯甲醯胺(VVV-4)之合成 向配備磁力攪拌棒及含有VVV-3 (3.0 g, 11.5 mmol)之圓底燒瓶中添加THF (35 mL)及三乙胺(1.60 mL, 11.5 mmol)，接著滴加新戊醯氯(1.55 mL, 12.6 mmol)。在室溫下將反應攪拌30分鐘。將該反應轉移至具有EtOAc之分液漏斗中。溶液係用2部分1 M HCl水溶液，1部分半飽和NaHCO3 及2部分鹽水清洗。有機溶液係然後經乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空下濃縮。粗殘餘物係經由急速管柱層析術(40 g SiO2 , Isco, 100%庚烷至100% EtOAc, 20 mL溶離份)純化以提供呈無色油之標題化合物(3.83 g, ＞95%)，其可用EtOAc溶劑化。將該油溶於DCM中及用庚烷稀釋，接著在真空下濃縮。獲得之材料係在高真空下經進一步乾燥整夜以提供呈白色固體之標題化合物VVV-4 (3.59 g, 90%)。LCMS [M+H] = 觀測值346。1 H NMR (400MHz，氯仿-d) δ ppm 10.95 (s, 1H), 7.89 (dd, J=3.2, 9.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.33 (m, 5H), 7.16 (ddd, J=3.3, 7.2, 9.0 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=4.1, 9.1 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 1.35 (s, 9H)。 步驟4：8-(苄氧基)-5-氟-4-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(VVV-5)之合成 向配備磁力攪拌棒之閃爍小瓶中添加VVV-4 (500 mg, 1.45 mmol)、新戊酸銫(678 mg, 2.90 mmol)及[Cpt RhCl2 ]2 (25.4 mg, 0.036 mmol)。將該小瓶之內容物轉移至高壓反應器中及添加TFE (7.0 mL)。該反應器係用氮淨化3次，接著用丙烯氣淨化3個循環。在4 bar壓力之丙烯氣下將該反應加熱至45℃，歷時20小時。將該溶液轉移至圓底燒瓶中及在真空下濃縮。粗殘餘物係經由急速管柱層析術(24 g SiO2 , Isco, 100%庚烷至100% EtOAc, 9 mL溶離份)純化以提供呈淡粉色固體之標題化合物VVV-5 (270 mg, 65%, 93:7 r.r.)。HSCQC及HOESY分析係與指定位置異構體一致。LCMS [M+H] = 觀測值286。1 H NMR (400MHz，氯仿-d) δ ppm 7.55 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.30 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.10 (t, J=8.8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=4.3, 9.0 Hz, 1H), 5.98 (d, J=3.7 Hz, 1H), 5.29 - 5.21 (m, 1H), 5.18 - 5.11 (m, 1H), 3.70 (ddd, J=0.7, 4.0, 12.6 Hz, 1H), 3.38 - 3.28 (m, 1H), 3.23 (ddd, J=1.5, 6.0, 12.6 Hz, 1H), 1.35 (d, J=7.0 Hz, 3H)。19 F NMR (376MHz，氯仿-d) δ ppm -129.24 (s, 1F)。 步驟5：8-(苄氧基)-5-氟-4-甲基-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(VVV-6)之合成 向配備磁力攪拌棒之圓底燒瓶中添加呈於DMF (4.0 mL)中之溶液之VVV-5 (100 mg, 0.350 mmol)。將該溶液冷卻至10℃，接著添加(Boc)2 O (84.1 mg, 0.386 mmol)、DIPEA (92 µL, 0.526 mmol)及DMAP (2.1 mg, 0.017 mmol)。容許在室溫下將反應攪拌16小時以提供低轉化至所需產物。然後在50℃下將該反應加熱24小時及然後增加至75℃，加熱額外之24小時以達成起始材料之完全消耗。反應係用水稀釋及將其轉移至具有EtOAc之分液漏斗中。分離各相及有機相係用1部分鹽水清洗，乾燥(Ns2 SO4 )，過濾及在真空下濃縮。粗殘餘物係經由急速管柱層析術(SiO2 , 1% EtOAc/石油醚至40% EtOAc/石油醚)純化以提供呈無色膠之標題化合物VVV-6 (100 mg, 74%)。LCMS [M+H-Boc] = 觀測值286。 步驟6：8-(苄氧基)-5-氟-4-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(VVV-7)之合成 向配備磁力攪拌棒之圓底燒瓶中添加呈於THF中之溶液之VVV-6 (100 mg, 0.259 mmol)。將該溶液冷卻至0℃，接著滴加BH3 ·THF。一經完成添加，自冰浴移除反應及在氮下加熱至60℃，歷時6小時。在此階段下，將該反應冷卻至-10℃及藉由小心滴加MeOH中止。容許在-10℃下將該反應攪拌16小時及然後在真空下濃縮。粗殘餘物係經由製備型薄層層析術(SiO2 , 20% EtOAc/石油醚)純化以提供呈無色膠之標題化合物VVV-7 (35.0 mg, 36%)。LCMS [M+H-異丁烯] = 觀測值316。 步驟7：5-氟-8-羥基-4-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(TP-31)之合成 向配備磁力攪拌棒之圓底燒瓶中添加呈於MeOH (4.5 mL)中之溶液之VVV-7 (70 mg, 0.190 mmol)。向該溶液中添加Pd/C (10.0 mg, 0.094 mmol)及該燒瓶之頂部空間用氫淨化5次。容許在室溫下在1 atm氫氣下將反應攪拌2.5小時。過濾該反應及固體係用DCM清洗。在真空下濃縮濾液及粗殘餘物係經由製備型薄層層析術(SiO2 , 20% EtOAc/石油醚)純化以提供呈無色膠之標題化合物TP-31 (45 mg, 85%)。LCMS [M+H-異丁烯] = 觀測值226。1 H NMR (400MHz，氯仿-d) δ ppm 6.76 (br t, J=8.8 Hz, 1H), 6.55 (dd, J=4.4, 8.7 Hz, 1H), 5.14 - 4.78 (m, 2H), 4.22 - 3.95 (m, 2H), 3.23 - 2.94 (m, 2H), 1.54 - 1.46 (s, 9H), 1.23 (d, J=7.3 Hz, 3H)。 (8-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲酸第三丁酯(TP-32)之合成 方案WWW
Figure TW201802074AD00570
步驟1：8-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-胺(WWW-2)之合成 在15℃向於MeOH (30 mL)中之8-甲氧基-3,4-二氫萘-1(2H)-酮WWW-1 (600 mg, 3.4 mmol)之經攪拌之黃色懸浮液中添加CH3 COONH4 (5.25 g, 68 mmol)。在15℃將混合物攪拌15分鐘及然後在15℃下添加NaBH3 CN (1.5 g, 24 mmol)。該混合物係在微波反應器中在60℃下輻射45分鐘。該混合物係藉由飽和NaHCO3 (15 mL)及H2 O (15 mL)中止及在15℃下攪拌5分鐘。濃縮該混合物以移除MeOH。用DCM (20 mL X 2)萃取殘餘物。用鹽水(10 mL)清洗經組合之有機層，於Na2 SO4 上乾燥，過濾及濃縮以產生呈淡粉色膠之粗WWW-2 (580 mg, 96%)及按原樣用於下一步驟中。 步驟2：8-胺基-5,6,7,8-四氫萘-1-醇(WWW-3)之合成 將化合物WWW-2 (550 mg, 3.10 mmol)溶解於HCl/二噁烷(5.00 mL)中，在15℃下將溶液攪拌10分鐘。然後蒸發該溶液以產生殘餘物。將殘餘物溶解於DCM中及在冰浴上冷卻至0℃。然後將BBr3 (7.77 mg, 31.0 mmol)滴加至該反應溶液中。在20℃下將該反應溶液攪拌5小時。該反應溶液係用MeOH (8.00 mL)中止，然後藉由添加飽和NaHCO3 水溶液將該溶液之pH調整至pH=7。具有WWW-3之最終溶液(100 mL)係直接用於下一步驟中。 步驟3：(8-羥基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)胺甲酸第三丁酯(TP-32)之合成 在0℃下向於二噁烷(5.00 mL)中之(Boc)2 O (730 mg, 3.34 mmol)之溶液中以一份式添加具有化合物WWW-3之溶液(於水性飽和NaHCO3 中之溶液，15 mL ~3.3 mmol)。在20℃下將該反應溶液攪拌50小時。該反應係用DCM (2x)萃取及組合有機物及用飽和檸檬酸(2 x 15 mL)，水性飽和Na2 CO3 (2 x 15 mL)及鹽水(2 x 15 mL)清洗。有機物係經乾燥及蒸發以產生殘餘物，其係藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc=4/1)純化以產生呈白色固體之TP-32 (410 mg, 50%)。LCMS [M-tBu+1] 207;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 9.20 (s, 1H), 6.96 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.78 (br d, J=7.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.51 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.80 - 4.71 (m, 1H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.67 - 1.46 (m, 2H), 1.39 (s, 9H) (5-羥基色滿-3-基)胺甲酸第三丁酯(TP-33)之合成 方案XXX
Figure TW201802074AD00571
步驟1：5-(苄氧基)色滿-3-胺(XXX-2)之合成 將化合物XXX-1 (700 mg, 2.73 mmol，使用文獻J. Org. Chem, 2013, 78, 7859-7884中之精確製程製備)引入相同參考文獻中之類似Mitsunobu及Staudinger製程中以產生呈無色膠之產物XXX-2 (520 mg, 75%)，其直接用於下一步驟中。LCMS [M+1] 266;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.48 - 7.36 (m, 4H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.07 (t, J=8.3 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=2.5, 8.3 Hz, 2H), 5.07 (s, 2H), 4.18 - 4.07 (m, 1H), 3.80 (ddd, J=1.0, 7.3, 10.5 Hz, 1H), 3.43 - 3.29 (m, 1H), 3.07 (dd, J=5.0, 16.6 Hz, 1H), 2.50 (dd, J=7.3, 16.8 Hz, 1H) 步驟2：(5-(苄氧基)色滿-3-基)胺甲酸第三丁酯(XXX-3)之合成 在室溫下向於無水MeOH (20 mL)中之XXX-2 (520 mg, 2.04 mmol)之溶液中添加Boc2 O (889 mg, 4.07 mmol)及攪拌30分鐘 (為溶解性添加20 mL之EtOAc)。在真空中濃縮該混合物以提供粗材料，其係藉由矽膠層析術用含於石油醚(自0至50%)中之EtOAc，然後用含於DCM (自0至50%)中之EtOAc溶析純化以提供呈白色固體之XXX-3 (620 mg, 76%)。LCMS [M-tBu+1] 300;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.45 - 7.36 (m, 4H), 7.34 (br d, J=6.8 Hz, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.53 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.91 - 4.79 (m, 1H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 4.08 (br s, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 1H), 1.44 (s, 9H) 步驟3：(5-羥基色滿-3-基)胺甲酸第三丁酯(TP-33)之合成 於MeOH/EtOAc (10 mL/10 mL)中之XXX-3 (620 mg, 2.43 mmol)及Pd/C (300 mg)之混合物用H2 脫氣四次。在室溫下在H2 氣球下將該混合物攪拌16小時。過濾該混合物及濃縮。(來自先前步驟之過量Boc2 O亦Boc保護苯酚，因此添加MeOH (20 mL)及K2 CO3 (2 g)及攪拌2小時，然後過濾)。過濾該混合物及濃縮。粗材料係用EtOAc稀釋及係用鹽水(15 mL)清洗，於Na2 SO4 上乾燥及在真空中濃縮，然後凍乾以提供呈白色固體之TP-33 (420 mg, 91%)。LCMS [M-tBu+1] 210;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 6.99 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.48 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.19 (br s, 1H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.22 (br s, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 2H), 2.91 (dd, J=5.5, 16.8 Hz, 1H), 2.71 (br d, J=17.3 Hz, 1H), 1.45 (s, 9H) 實例182及實例183 (方案YYY)：(1S,2S,3S,5R)-3-((-5-氟-4-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇鹽酸鹽 (YYY-3-異構體1及YYY-3-異構體2) 方案YYY
Figure TW201802074AD00572
步驟1：5-氟-4-甲基-8-(((1S,4R)-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-2-烯-1-基)氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(YYY-1)之合成 向配備磁力攪拌棒之微波小瓶中添加TP-31 (45 mg, 0.160 mmol)、BB-2 (50.4 mg, 0.160 mmol)、Pd2 (dba)3 ·CHCl3 (4.14 mg, 0.004 mmol)、DPPP (3.96 mg, 0.010 mmol)及碳酸銫(57.3 mg, 0.176 mmol)。該小瓶係用氮在動態真空下淨化及添加經新鮮脫氣之DCE (1.0 mL)。在室溫下在氮下將該溶液攪拌1小時。在真空下濃縮該溶液及粗殘餘物係經由製備型薄層層析術(SiO2 , 33% EtOAc/石油醚)純化以提供呈膠之標題化合物YYY-1 (60 mg, 86%)。LCMS [M+H] = 觀測值579。1H NMR (400MHz，氯仿-d) δ ppm 8.76 (s, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 6.84 (br t, J=8.7 Hz, 1H), 6.73 - 6.51 (m, 2H), 6.37 (br s, 1H), 6.19 - 5.99 (m, 2H), 5.28 (br s, 1H), 4.24 - 3.95 (m, 2H), 3.22 - 3.05 (m, 3H), 2.73 (d, J=2.5 Hz, 3H), 1.96 (br d, J=14.6 Hz, 1H), 1.69 - 1.63 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.23 (t, J=7.0 Hz, 3H) 步驟2：8-(((1S,2S,3S,4R)-2,3-二羥基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基)氧基)-5-氟-4-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(YYY-2)之合成 向配備磁力攪拌棒之反應小瓶中添加呈於DCM (6.0 mL)中之溶液之YYY-1 (60.0 mg, 0.130 mmol)。向該溶液中添加水(0.2 mL)、NMO (44.1 mg, 0.376 mmol)及OsO4 (112 mg, 0.0176 mmol)。容許在室溫下將反應攪拌5小時。該反應係用飽和Na2 SO3 (5 mL)中止及將其轉移至具有DCM之分液漏斗中。分離各相及水相係用1部分DCM萃取。經組合之有機萃取物係經乾燥(Na2 SO4 )，過濾及在真空下濃縮。粗殘餘物係經由製備型薄層層析術純化以提供呈無色膠之標題化合物YYY-2 (35 mg, 54%)。LCMS [M+H] = 觀測值513。 步驟3：8-(((1S,2S,3S,4R)-2,3-二羥基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基)氧基)-5-氟-4-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(YYY-2-異構體1及YYY-2-異構體2)之合成 YYY-2 (30 mg, 0.058 mmol)係經由製備型超臨界流體層析術(OD 250 mm x 30 mm x 5 µm, 0.1% NH4 OH/IPA至30% NH4 OH/IPA, 60 mL/min)進一步純化以提供呈白色固體之經分離之非對映異構體YYY-2-異構體1 (15 mg, 50%)及YYY-2-異構體2 (15 mg, 50%)。LCMS [M+H] = 觀測值513。 採用YYY-2-異構體1之步驟4：(1S,2S,3S,5R)-3-((-5-氟-4-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇鹽酸鹽(YYY-3-異構體1)之合成 向配備磁力攪拌棒之反應小瓶中添加呈於EtOAc (1.0 mL)中之溶液之YYY-2-異構體1 (15 mg, 0.029 mmol)。將該溶液冷卻至0℃，接著添加HCl (4M EtOAc, 59 µL)。自冰浴移除反應及在室溫下攪拌16小時。在真空下濃縮該溶液，接著自由乾燥以提供呈白色固體之標題化合物YYY-3-異構體1 (8.26 mg, 63%)。LCMS [M+H] = 觀測值413。1 H NMR (400MHz，甲醇-d4) δ ppm 9.05 (d, J=3.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.15 - 6.99 (m, 2H), 5.41 (q, J=9.3 Hz, 1H), 4.76 (br d, J=4.8 Hz, 2H), 4.52 - 4.41 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.23 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.57 - 3.40 (m, 3H), 3.12 - 2.99 (m, 4H), 2.27 (dt, J=5.1, 9.5 Hz, 1H), 1.47 (d, J=6.7 Hz, 3H)。 採用YYY-2-異構體2之步驟4：(1S,2S,3S,5R)-3-((-5-氟-4-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇鹽酸鹽(YYY-3-異構體2))之合成 向配備磁力攪拌棒之反應小瓶中添加呈於EtOAc (1.0 mL)中之溶液之YYY-2-異構體2 (15 mg, 0.029 mmol)。將該溶液冷卻至0℃，接著添加HCl (4M EtOAc, 59 µL)。自冰浴移除反應及在室溫下攪拌16小時。在真空下濃縮該溶液，接著自由乾燥以提供呈白色固體之標題化合物YYY-2-異構體2 (8.48 mg, 70%)。可見LCMS [M+H] = 413。1 H NMR (400MHz，甲醇-d4) δ ppm 9.04 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.16 - 7.01 (m, 2H), 5.42 (q, J=9.4 Hz, 1H), 4.77 - 4.70 (m, 2H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.21 (d, J=4.7 Hz, 1H), 3.55 - 3.40 (m, 3H), 3.17 - 2.96 (m, 4H), 2.33 - 2.18 (m, 1H), 1.46 (d, J=6.7 Hz, 3H)。 實例184至189係用與實例182及183 (方案YYY)類似之方式，起始自步驟1中適當之外消旋四氫異喹啉及在最終去保護前分離非對映異構體來製備。
Figure TW201802074AD00573
 實例190 (方案ZZZ)：(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(ZZZ-16) 方案ZZZ
Figure TW201802074AD00574
步驟1：4-溴-5-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯(ZZZ-2)之合成 在65℃下將於4 M HCl/MeOH (1500 mL)中之4-溴-2,5-二氟苯甲酸ZZZ-1 (95 g, 400.85 mmol)之溶液加熱3小時。在真空中濃縮混合物以獲得呈淡黃色固體之ZZZ-2 (100 g, ＞99%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.93 (dd, J=5.5, 9.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=6.0, 8.5 Hz, 1H), 3.92 - 3.85 (m, 3H) 步驟2：4-溴-5-氟-2-甲氧基苯甲酸(ZZZ-3)之合成 在0℃下向於無水DMF (1200 mL)中之ZZZ-2 (80 g, 7.97 mmol)之溶液中添加溶液MeONa (~17.2 g, 319 mmol, 8 g Na溶解於獲得之80 mL MeOH中)。在0℃下將混合物攪拌10分鐘，然後升溫至室溫(25℃)及攪拌1小時。向該混合物中添加TBME (1 L)，然後，將其倒入冰水(800 mL)中。該混合物係用TBME (500 mL x 4)萃取。有機層係用鹽水(300 mL x 2)清洗，於Na2 SO4 上乾燥，過濾及濃縮以獲得呈淡黃色膠之產物甲醚(12.1 g)。水層含有羧酸及係用HCl (1 M)中和至pH=5，然後，用EtOAc (800 mL x 3)萃取。有機層係用鹽水(400mL x 2)清洗，於Na2 SO4 上乾燥，過濾及濃縮以獲得呈黃色油之ZZZ-3 (100g, ＞99%粗)及直接用於下一步驟中。NMR含有DMF。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.59 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H) 步驟3：4-溴-5-氟-2-羥基苯甲酸(ZZZ-4)之合成 在室溫(20℃)下向於無水DCM (600 mL)中之ZZZ-3 (~60 g粗，240.93 mmol)之溶液中添加BBr3 (68.3 mL溶解於DCM 600 mL中，723 mmol)。在室溫(20℃)下將混合物攪拌2小時。向該混合物中倒入水(500 mL)及用DCM (800 mL x 3)萃取。有機層係用鹽水(300 mL x 2)清洗，於Na2 SO4 上乾燥，過濾及濃縮以獲得呈黃色膠之ZZZ-4 (35 g, 62%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.62 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=5.8 Hz, 1H) 步驟4：2-(苄氧基)-4-溴-5-氟苯甲酸苄酯(ZZZ-5)之合成 向於無水DMF (300 mL)中之ZZZ-4 (35 g, 148.93 mmol)之溶液中添加K2 CO3 (41.2 g, 298 mmol)及BnBr (38.2 g, 223 mmol)。在25℃下將混合物攪拌16小時。該混合物係用水(200 mL)稀釋及用EtOAc (300 mL x 3)萃取。收集有機層，乾燥及濃縮以產生粗淡黃色油，其係藉由結合急速(矽膠EtOAc/石油醚= 0-8%)純化以獲得呈淡黃色固體之ZZZ-5 (22 g, 36%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.67 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 10H), 7.25 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.14 (s, 2H) 步驟5：2-(苄氧基)-4-溴-5-氟苯甲酸(ZZZ-6)之合成 向於MeOH (200 mL)中之ZZZ-5 (22 g, 52.98 mmol)之溶液中添加於H2 O (200 mL)中之LiOH.H2 O (6.67 g, 159 mmol)之溶液。在20℃下將反應混合物攪拌4小時。該反應混合物係用EtOAc (150 mL x 2)萃取。水層係在0℃下用1 M HCl水溶液中和至pH 4至5，然後用EtOAc (200 mL x 2)萃取。有機層係用鹽水(50mL x 2)清洗，於Na2 SO4 上乾燥，過濾及濃縮以獲得呈白色固體之ZZZ-6 (12.5 g, 73%)。LCMS [M+1] 324.96;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 13.16 (br s, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 5.22 (s, 2H) 步驟6：2-(苄氧基)-4-溴-5-氟-N-(新戊醯氧基)苯甲醯胺(ZZZ-7)之合成 在室溫(25℃)下向於THF (300 mL)中之ZZZ-6 (23 g, 70.74 mmol)之溶液中添加O-新戊醯基羥胺(35.4 g, 141 mmol)、DIPEA (54.9 g, 424 mmol)。然後在0℃下添加T3P (113 g, 177mmol)。在添加後，在0℃下將混合物攪拌10分鐘，然後，升溫至室溫(20℃)及攪拌16小時。濃縮該混合物以移除大部分溶劑。剩餘混合物係用EtOAc (80 mL)稀釋，用飽和NaHCO3 水溶液 (50 mL)清洗及用EtOAc (100 mL x 2)萃取，有機層係用鹽水(50 mL x 2)清洗，於Na2 SO4 上乾燥，過濾及濃縮以產生呈黃色膠之粗產物(42 g)，其係藉由層析術(矽膠，EtOAc/石油醚= 0-25%)純化以提供呈淡黃色固體之ZZZ-7 (26 g, 87%)。LCMS [M+1] 424;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 10.80 (br s, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.34 (m, 5H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 1.33 (s, 9H) 步驟7：8-(苄氧基)-6-溴-5-氟-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(ZZZ-8)之合成 向於MeCN (600 mL)中之ZZZ-7 (26 g, 64 mmol)之懸浮液中添加KOAc (6.91g, 70.4 mmol)及將在容器中之[Cp*Rh2 Cl2 ]2 (2.37 g, 3.84 mmol)冷卻至0℃，其中將乙烯淨化至該容器中，歷時30分鐘及將其密封。在室溫(20℃)下將反應攪拌16小時。濃縮混合物以產生呈黃色固體之粗產物(26 g)，其係藉由層析術(矽膠石油醚:EtOAc = 0至100%)純化以獲得呈黃色固體之ZZZ-8 (12 g, 59%)。LCMS [M+1] 351;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.92 (br s, 1H), 7.56 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 3H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.30 (dt, J=3.6, 6.2 Hz, 2H), 2.86 (t, J=6.1 Hz, 2H) 步驟8：8-(苄氧基)-6-溴-5-氟-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(ZZZ-9)之合成 向於THF (40 mL)及DCM (120mL)中之ZZZ-8 (11 g, 33.113 mmol)之溶液中添加Boc2 O (11.6 g, 53 mmol)、DIPEA (15 g, 116 mmol)及DMAP (607 mg, 4.97 mmol)。在添加後，在室溫(22℃)下將混合物攪拌16小時。濃縮反應以獲得呈黃色膠之粗材料(17.2 g)，其係藉由組合急速(EtOAc/石油醚= 0至20%)純化以獲得呈淡黃色固體之ZZZ-9 (14.52 g, 97%)。LCMS [M+23] 472;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.63 - 7.22 (m, 6H), 5.32 - 5.14 (m, 2H), 3.86 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.97 (t, J=5.9 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H) 步驟9：8-(苄氧基)-6-溴-5-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(ZZZ-10)之合成 在室溫(25℃)下向於THF (150 mL)中之ZZZ-9 (14.81 g, 32.9 mmol)之溶液中添加BH3 Me2 S (19.7 mL, 197 mmol)。在70℃下將混合物加熱1小時。反應係用MeOH (40 mL)緩慢中止。將該混合物回流(65℃) 16小時。濃縮該混合物以產生呈黃色膠之粗產物(26 g)，其中添加水(60 mL)，產物係用EtOAc (100mL x 2)萃取。有機層係用鹽水(50 mL x 2)清洗，於Na2 SO4 上乾燥，過濾及濃縮以獲得粗材料(17 g)，其係藉由層析術(矽膠，EtOAc/石油醚= 0至25%)純化以獲得呈淡黃色膠之ZZZ-10 (13.2 g)，其經凍乾以獲得呈白色固體之ZZZ-10 (13.06 g, 91%)。LCMS [M-Boc+1] 337;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.44 - 7.31 (m, 5H), 6.92 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.04 (br s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.63 (br t, J=5.8 Hz, 2H), 2.88 - 2.72(m, 2H), 1.50 (s, 9H) 步驟10：8-(苄氧基)-5-氟-6-甲醯基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(ZZZ-11)之合成 在經烘箱乾燥之圓底燒瓶中添加ZZZ-10 (285 mg, 0.653 mmol)及無水THF (4.35 mL, 0.15 M)。將DMF (0.98 mL, 0.98 mmol, 1 M於THF中)之溶液添加至其中及用乾冰/丙酮將混合物冷卻至-78℃。滴加nBuli (0.92 mL, 1.47 mmol, 1.6M於己烷中)及在-78℃下攪拌30分鐘，其中反應自澄清變為黃色。LCMS仍顯示~50%之ZZZ-10及因此添加另一0.5當量之DMF (0.49 mL, 0.49 mmol, 1 M於THF中)及nBuli (0.46 mL, 0.735 mmol, 1 M於己烷中)及攪拌25分鐘。該反應係用水中止及用EtOAc萃取。水層係用EtOAc 3x萃取。經組合之有機物係用水清洗及於Na2 SO4 上乾燥，過濾及濃縮至粗黃色油(404 mg)，其係藉由ISCO 25g 0至20% EtOAc/庚烷純化以提供呈澄清油之ZZZ-11 (215 mg, 60%)。LCMS [M+1] 286;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 10.35 (s, 1H), 7.49 - 7.32 (m, 5H), 7.23 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.13 (br. s., 2H), 4.64 (s, 2H), 3.69 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.86 (t, J=5.1 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H) 步驟11：8-(苄氧基)-6-(二氟甲基)-5-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(ZZZ-12)之合成 向ZZZ-11 (418 mg, 1.08 mmol)之溶液中添加DCM (10.8 mL, 0.1 M)。將該溶液冷卻至0℃，然後滴加DAST (0.36 mL, 2.71 mmol)及在室溫下攪拌4小時，LCMS顯示~25%之產物。將反應冷卻至0℃及重新滴加DAST (0.36 mL, 2.71 mmol)及在室溫下攪拌2小時。該反應未完成及添加額外之2當量及攪拌2小時。該反應係然後用飽和NaHCO3 水溶液中和。分離各層及水層係用DCM 2x萃取，於Na2 SO4 上乾燥，過濾及濃縮，然後藉由ISCO 12g 0至15% EtOAc/庚烷純化以提供呈白色固體之ZZZ-12 (322 mg, 73%)。LCMS [M-Boc+1] 308;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.47 - 7.32 (m, 5H), 7.03 - 6.75 (m, 2H), 5.10 (br. s., 2H), 4.59 (br. s., 2H), 3.66 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.84 - 2.75 (m, 2H), 1.50 (s, 9H) 步驟12：6-(二氟甲基)-5-氟-8-羥基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(ZZZ-13)之合成 在圓底燒瓶中添加ZZZ-12 (322 mg, 0.79 mmol)及MeOH (15.8 mL, 0.05 M)。添加10% Pd/C (30 mg)及添加氫氣球。在室溫下將反應攪拌整夜。用注射器及過濾器尖嘴(filter tip)過濾該反應。將粗白色材料(252 mg)溶解於DCM:MeOH (~2:1)中至完全溶解以添加至ISCO 12 g中及用0至25% EtOAc/庚烷純化以產生呈白色固體之ZZZ-13 (239 mg, 95%)。LCMS [M-Boc+1] 218;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 6.99 - 6.62 (m, 2H), 4.55 (br. s., 2H), 3.66 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.79 (br. s., 2H), 1.52 (s, 9H) 步驟13：6-(二氟甲基)-5-氟-8-(((1S,4R)-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-2-烯-1-基)氧基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(ZZZ-14)之合成 向微波小瓶(其係用空氣加熱搶(heat gun)乾燥，然後在N2 流下冷卻)中添加化合物BB-2 (238 mg, 0.753 mmol)、ZZZ-13 (239 mg, 0.753 mmol)、Cs2 CO3 (270 mg, 0.829 mmol)、DPPP (18.7 mg, 0.0452 mmol)及Pd2 (dba)3 -CHCl3 (19.5 mg, 0.02 mmol)，該小瓶係用N2 淨化五次及添加DCE (3 mL，經N2 噴射30分鐘)。該小瓶係用N2 淨化三次以上。在18℃下在N2 下將該溶液攪拌55分鐘。該反應混合物係藉由製備型TLC (EtOAc/石油醚=1.5:1)純化以產生呈無色膠之產物ZZZ-14 (330 mg, 85%)。LCMS [M+1] 515;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.78 (s, 1H), 7.29 (br d, J=3.4 Hz, 1H), 7.04 - 6.72 (m, 2H), 6.59 (br d, J=3.0 Hz, 1H), 6.39 (br d, J=5.3 Hz, 1H), 6.19 (br d, J=4.6 Hz, 1H), 6.08 (br dd, J=2.2, 4.3 Hz, 1H), 5.40 - 5.32 (m, 1H), 4.50 (br s, 2H), 3.73 - 3.57 (m, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 2.80 (br t, J=5.4 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.52 (s, 9H) 步驟14：6-(二氟甲基)-8-(((1S,2S,3S,4R)-2,3-二羥基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊基)氧基)-5-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(ZZZ-15)之合成 在15℃下向於DCM (10 mL)/H2 O (0.4 mL)中之ZZZ-14 (330 mg, 0.641 mmol)之混合物中添加NMO (225 mg, 1.92 mmol)及OsO4 (4%於t-BuOH中，285 mg, 0.045 mmol)。在18℃下將黑色溶液攪拌3小時。該混合物係用飽和Na2 SO3 水溶液 (5 mL)中止及用DCM (10 mL)稀釋及分離。水層係用DCM (5 mL)萃取。經組合之有機層係用鹽水(10 mL)清洗，於Na2 SO4 上乾燥，過濾及濃縮以產生呈棕色固體之粗產物(450 mg)，其係藉由製備型TLC (首先，EtOAc/MeOH=20:1，其次，EtOAc)純化以提供呈淡黃色固體之ZZZ-15 (210 mg, 60%)。LCMS [M+1] 549;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 8.69 (s, 1H), 7.22 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.10 (br d, J=5.3 Hz, 1H), 7.04 - 6.73 (m, 1H), 6.61 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.03- 4.88 (m, 1H), 4.80 (br s, 1H), 4.60 - 4.39 (m, 3H), 4.36 - 4.24 (m, 1H), 3.65 (br d, J=5.8 Hz, 2H), 3.46 - 3.29 (m, 1H), 3.20 - 3.02 (m, 1H), 2.80 (br t, J=5.4 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.62 (s, 1H), 2.39 (s, 1H), 1.56 - 1.34 (m, 9H) 步驟15：(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(ZZZ-16)之合成 在0℃下向於DCM (2 mL)中之ZZZ-15 (210 mg, 0.383 mmol)之溶液中添加HCl (g) /二噁烷(4 N, 0.766 mL, 3.06 mmol)。在23℃下將混合物攪拌2小時。固體沈澱。傾倒出溶劑及乾燥該固體及凍乾以產生呈2 HCl鹽+ 2 H2 O (165 mg, 83%)之呈淡黃色固體之ZZZ-16。LCMS [M+1] 449;1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ ppm 8.93 (s, 1H), 7.91 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.24 - 6.88 (m, 3H), 5.41 (q, J=9.0 Hz, 1H), 4.87 (br dd, J=2.4, 4.4 Hz, 1H), 4.75 (dd, J=5.0, 8.8 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.39 (br d, J=5.0 Hz, 1H), 3.58 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.19 - 3.07 (m, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.35 - 2.24 (m, 1H)。 實例191 (方案AAAA)：(1S,2S,3S,5R)-3-((4-氟-3-甲氧基-5,6,7,8-四氫-2,7-萘啶-1-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(AAAA-6)之合成 方案AAAA
Figure TW201802074AD00575
步驟1：2,6-二氯-5-氟-N-(新戊醯氧基)菸鹼醯胺(AAAA-1)之合成 化合物AAAA-1係用與方案FF中步驟4類似之方法使用2,6-二氯-5-氟菸鹼酸製備以產生呈白色固體之5.85 g (80%產率)。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 9.91 (br. s., 1 H) 8.02 (d, J=5.14 Hz, 1 H) 1.37 (s, 9 H) 步驟2：6,8-二氯-5-氟-3,4-二氫-2,7-萘啶-1(2H)-酮(AAAA-2)之合成 化合物AAAA-2係用與方案GG中步驟4類似之方法製備自AAAA-1使用新戊酸銫以產生呈黃色固體之1.47 g (33%產率)。LCMS [M+1-2Cl] 167.0.1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 6.13 (br. s., 1 H) 3.59 (td, J=6.45, 3.48 Hz, 2H) 3.09 (t, J=6.42 Hz, 2H) 步驟3：8-氯-5-氟-6-甲氧基-3,4-二氫-2,7-萘啶-1(2H)-酮(AAAA-3)之合成 向於20 mL MeOH中之AAAA-2 (200 mg, 0.85 mmol)之溶液中添加甲醇鈉(161 mg, 2.98 mmol , 5.96 mL, 0.5 M)，在60℃下將該溶液加熱1小時。濃縮反應，重新溶解於DCM中，用H2 O清洗兩次，旋轉蒸發DCM，粗殘餘物係藉由管柱層析術用100% EtOAc純化以產生100 mg呈灰白色固體之AAAA-3 (51%產率)。LCMS [M+1] 231.0.1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 5.96 (br. s., 1 H) 4.09 (s, 3 H) 3.52 (td, J=6.39, 3.48 Hz, 2H) 3.03 (t, J=6.24 Hz, 2H) 步驟4：8-氯-5-氟-6-甲氧基-3,4-二氫-2,7-萘啶-2(1H)-羧酸第三丁酯(AAAA-4)之合成 化合物AAAA-4係用與方案GG中步驟5類似之方法製備自AAAA-3以產生呈無色油之105 mg (76%產率)。LCMS [M+1-Boc] 217.0。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 4.48 (s, 2H) 4.00 (s, 3 H) 3.63 (t, J=5.93 Hz, 2H) 2.82 (t, J=5.69 Hz, 2H) 1.50 (s, 9 H) 步驟5：8-(((3aR,4S,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-基)氧基)-5-氟-6-甲氧基-3,4-二氫-2,7-萘啶-2(1H)-羧酸第三丁酯(AAAA-5)之合成 於甲苯(6.77 mL, c=0.05 M)中之(3aR,4S,6R,6aS)-2,2-二甲基-6-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)四氫-4H-環戊并[d][1,3]二氧雜戊環-4-醇(SSS-3) (98.0 mg, 0.34 mmol)、AAAA-4 (107 mg, 0.339 mmol)、碳酸銫(221 mg, 0.677 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(31.0 mg, 0.0339 mmol)及BINAP (42.2 mg, 0.0677 mmol)之混合物係用N2 脫氣及淨化三次。在100℃下將該反應混合物加熱整夜，LCMS指示反應未完成。添加碳酸銫(221 mg, 0.677 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(31.0 mg, 0.0339 mmol)及BINAP (42.2 mg, 0.0677 mmol)，脫氣及在100℃下繼續加熱2天。將該反應混合物冷卻至室溫，添加H2 O，用EtOAc萃取，濃縮粗殘餘物及藉由管柱層析術用85% EtOAc/庚烷純化以產生呈黃色油之60 mg (31%產率)。LCMS [M+1] 570.1。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.79 (s, 1 H) 7.37 (d, J=3.67 Hz, 1 H) 6.61 (br. s., 1 H) 5.47 (br. s., 1 H) 5.35 (ddd, J=7.95, 5.26, 2.69 Hz, 1 H) 4.98 - 5.05 (m, 1 H) 4.89 (d, J=6.24 Hz, 1 H) 4.36 (br. s., 2H) 3.99 (s, 3 H) 3.56 - 3.64 (m, 2H) 3.01 (dt, J=14.55, 7.27 Hz, 1 H) 2.78 (t, J=5.26 Hz, 2H) 2.73 (s, 3 H) 2.41 - 2.52 (m, 1 H) 1.60 (s, 3 H) 1.50 (s, 9 H) 1.33 (s, 3 H) 步驟6：(1S,2S,3S,5R)-3-((4-氟-3-甲氧基-5,6,7,8-四氫-2,7-萘啶-1-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)環戊-1,2-二醇(AAAA-6)之合成 化合物AAAA-6係用與方案A中步驟10類似之方法製備自AAAA-5以產生19.7 mg (33%產率)。LCMS [M+1] 430.0。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.68 (br. s., 1 H) 9.56 (br. s., 1 H) 9.07 (s, 1 H) 7.99 (br. s., 1 H) 7.10 (br. s., 1 H) 5.11 - 5.26 (m, 2H) 4.64 (dd, J=9.05, 4.65 Hz, 1 H) 4.15 (br. s., 2H) 4.10 (d, J=4.03 Hz, 1 H) 3.94 (s, 3 H) 3.38 (br. s., 2H) 2.91 - 3.03 (m, 3 H) 2.87 (s, 3 H) 1.95 - 2.05 (m, 1 H) 實例192及193係用與實例191類似之方式製備，只是對於實例192，在方案AAAA之步驟3中使用含於乙醇中之乙醇鈉，及對於實例193，在方案AAAA之步驟3中使用含於異丙醇中之異丙醇鈉。
Figure TW201802074AD00576
 方案BBBB：2-氯-6-(二氟甲基)菸鹼酸(BBBB-4)之合成 方案BBBB
Figure TW201802074AD00577
步驟1：(E)-4-丁氧基-1,1-二氟丁-3-烯-2-酮(BBBB-1)之合成 化合物BBBB-1係根據WO20080269059製備。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.86 (d, J=12.47 Hz, 1 H) 5.90 (d, 1 H) 5.77 (t, J = 56 Hz, 1 H) 4.01 (t, J=6.48 Hz, 2H) 1.68 - 1.80 (m, 2H) 1.41 - 1.48 (m, 2H) 0.97 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 步驟2：6-(二氟甲基)-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-3-羧酸甲酯(BBBB-2)之合成 化合物BBBB-2係根據WO20080269059製備。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.18 (br. s., 1 H) 8.20 (d, J=5.87 Hz, 1 H) 7.05 (br. s., 1 H) 6.86 (t, J = 52 Hz, 1 H) 3.81 (s, 3 H) 步驟3：2-氯-6-(二氟甲基)菸鹼酸甲酯(BBBB-3)之合成 在110℃下將BBBB-2 (3340 mg, 16.44 mmol)及磷醯氯(10 mL)之混合物加熱24小時，冷卻至室溫，添加冰水，藉由固體KOH中和。該反應混合物係用EtOAc萃取三次，組合及濃縮有機層，藉由管柱層析術用18% EtOAc/庚烷純化以產生3.27 g (90%產率)呈白色固體之BBBB-3。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.31 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 6.61 (t, J = 56 Hz, 1 H) 4.00 (s, 3 H); 19F NMR (376 MHz，氯仿-d) δ ppm -116.82 (s, 1 F) 步驟4：2-氯-6-(二氟甲基)菸鹼酸(BBBB-4)之合成 向於20 mL MeOH中之BBBB-3 (1160 mg, 5.235 mmol)之溶液中添加氫氧化鈉(1050 mg, 26.2 mmol, 5.23 mL, 5 M)，在65℃下加熱4小時。反應混合物係藉由1 N HCl中和至pH 4，移除溶劑，固體係於真空上乾燥及用於下一步驟中。 實例194係用與實例191 (方案AAAA)類似之方式製備，只是省略步驟3。
Figure TW201802074AD00578
 實例195及196係用與方案NN中實例99類似之方式在步驟2中使用適當之經NBoc保護之四氫異喹啉製備。
Figure TW201802074AD00579
 方案CCCC：8-羥基-6-(異噁唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(TP-34)之合成 方案CCCC
Figure TW201802074AD00580
步驟1：8-(苄氧基)-6-(異噁唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(CCCC-1)之合成 將於甲苯(2.5 mL)及水(1.5 mL)中之NNN-1 (600 mg, 1.29 mmol)、4-溴異噁唑(286 mg, 1.93 mmol)、K2 CO3 (535 mg, 3.87 mmol)及PdCI2 (dppf)-DCM (94 mg, 0.129 mmol)之溶液在N2 氣氛下在75℃下攪拌16小時。然後將反應混合物冷卻至室溫，添加水及該混合物係用EtOAc (3 x 5 mL)萃取。經組合之有機層係用鹽水(5 mL)清洗，於Na2 SO4 上乾燥，過濾及濃縮。粗產物係藉由管柱層析術用EtOAc/石油醚(自15至85%)純化以產生無色油CCCC-1 (160 mg, 31%)。LCMS [M-tBu+1] 350.9 步驟2：6-(異噁唑-4-基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-醇(CCCC-2)之合成 將化合物CCCC-1 (140 mg, 0.344 mmol)溶解於DCM (10 mL)中。在冰浴中將反應溶液冷卻至0℃。添加BBr3 (518 mg, 2.07 mol)。反應自懸浮液變為澄清黃色溶液。在25℃下將反應混合物攪拌16小時。將該反應冷卻至0℃及將MeOH (2 mL)滴加至該反應中，接著滴加水(20 mL)。該反應溶液係用DCM (10 mL x 2)清洗。分離水層及使用NaHCO3 固體將pH調整至pH 9。具有CCCC-2之最終溶液無需進一步純化即可直接用於下一步驟中(23 mL，水溶液，粗，＞99%)。 8-羥基-6-(異噁唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(TP-34)之合成 將MeOH (5 mL)及二噁烷(5 mL)添加至CCCC-2 (23 mL aq)之溶液中，然後將Boc2 O (83 mg, 0.38 mmol)添加至反應溶液中，在25℃下將該溶液攪拌16小時。藉由添加1 N HCl水溶液將該反應溶液之pH調整至pH~3。分離該溶液，然後水層係用DCM (10 mL)萃取。組合有機層及用飽和NaCl (20.0 mL)清洗。分離有機層，乾燥及蒸發以產生粗產物，其係藉由急速層析術用石油醚/EtOAc (自0至50%)溶析純化以產生呈TP-34之白色固體之所需產物(84 mg, 77%產率，經2個步驟)。MS [M-Boc+1] 217.1;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.83 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 1.44 (s, 9H) 實例197係使用方案CC中繪示之化學過程及採用化合物TP-34製備。
Figure TW201802074AD00581
 方案DDDD：5-氟-8-羥基-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(TP-35)之合成 方案DDDD
Figure TW201802074AD00582
步驟1：8-(苄氧基)-5-氟-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(DDDD-1)之合成 在小瓶A中裝入於二噁烷(3 mL)中之t-BuBrettPhos (49 mg, 0.10 mmol)、NaOtBu (67.8 mg, 0.706 mmol)及ZZZ-10 (220 mg, 0.504 mmol)。該小瓶係用N2 脫氣三次。然後將MeOH (81 mg, 2.52 mmol)添加至該小瓶A中。在小瓶B中裝入RockPhosPd3G (85 mg, 0.10 mmol)及用N2 脫氣三次，接著添加二噁烷(2 mL)及攪拌1分鐘。將來自小瓶B之預觸媒轉移至小瓶A中及在25℃下將該反應溶液攪拌16小時。添加EtOAc (10 mL)以稀釋該溶液及用水(5 mL x 2)清洗。分離有機層，乾燥及蒸發以產生粗產物，其係藉由急速層析術用EtOAc/石油醚(自0至15%)溶析純化以產生呈無色油DDDD-1 (110 mg, 56%)之所需產物。LCMS [M-Boc+1] 287.9;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.54 - 7.27 (m, 5H), 6.83 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.43 - 4.26 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.53 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.71 - 2.66 (m, 2H), 1.42 (s, 9H) 步驟2：5-氟-8-羥基-6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(TP-35)之合成 將化合物DDDD-1 (110 mg, 0.28 mmol)溶解於MeOH (3 mL)及EtOAc (1 mL)中，接著添加Pd/C (15 mg, 0.142 mmol)。溶液係用H2 脫氣四次及在25℃下在H2 氣球下攪拌16小時。反應係用DCM (5 mL)稀釋，過濾及濃縮以產生呈白色固體之TP-35 (70 mg, 83%)。LCMS [M-tBu+1] 242.1;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 9.58 (s, 1H), 6.46 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.55 - 3.50 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.43 (s, 9H) 化合物TP-36係使用與方案DDDD類似之化學過程在步驟1中使用EtOH製備。
Figure TW201802074AD00583
 實例198及199係使用方案CC中繪示之類似化學過程及分別採用化合物TP-35及TP-36製備。
Figure TW201802074AD00584
 方案EEEE：6-(二氟甲氧基)-5-氟-8-羥基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(TP-37)之合成 方案EEEE
Figure TW201802074AD00585
步驟1：8-(苄氧基)-5-氟-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷-2-基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(EEEE-1)之合成 向於二噁烷(29 mL)中之ZZZ-10 (500 mg, 1.15 mmol)之溶液中添加雙(頻哪醇合)二硼(1.46 g, 5.73 mmol)。該溶液用N2 脫氣10分鐘及在N2 氣氛下將cataCXium® A-Pd-G2 (76.6 mg, 0.12 mmol)及KOAc (337 mg, 1.79 mmol)添加至該反應溶液中。在80℃下將反應加熱16小時。添加水(10 mL)及該反應係用EtOAc (10 mL x 2)萃取。分離有機層，乾燥及蒸發以產生粗產物，其係藉由急速層析術用石油醚/EtOAc (自0至20%)溶析純化以產生呈灰色固體之EEEE-1 (78%, 443 mg)。LCMS [M-Boc+1] 384.0;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.52 - 7.32 (m, 5H), 7.05 (d, J=4.3 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.47 (br s, 2H), 3.57 (br t, J=5.8 Hz, 2H), 2.72 - 2.66 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.30 (s, 12H) 步驟2：8-(苄氧基)-5-氟-6-羥基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(EEEE-2)之合成 在室溫下在N2 下向於THF (4 mL)及水(4 mL)中之EEEE-1 (430 mg, 0.89 mmol)之溶液中以一份式添加過硼酸鈉(306 mg, 3.74 mmol)。在室溫下將反應溶液攪拌8小時。混合物係用EtOAc (10 mL)及水(5 mL)稀釋。分離有機層，乾燥及蒸發以產生粗產物，其係藉由急速層析術用石油醚/EtOAc (自0至20%)溶析純化以產生呈白色固體之EEEE-2 (150 mg, 45%)。LCMS [M+Na] 396。 步驟3：8-(苄氧基)-6-(二氟甲氧基)-5-氟-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(EEEE-3)之合成 將KOH (165 mg, 2.95 mol)懸浮於乙腈(1 mL)及水(1 mL)之混合物中及將其冷卻至-20℃。分批添加化合物EEEE-2 (110 mg, 0.295 mmol)，接著添加(溴-二氟甲基)膦酸二乙酯(157 mg, 0.59 mmol)，歷時15分鐘。將該混合物加熱至25℃，歷時2天。將水添加至該反應溶液中及用EtOAc (10 mL x 3)萃取。分離有機層，乾燥及濃縮以產生粗產物，其係藉由急速層析術用石油醚/EtOAc (自0至10%)溶析純化以產生呈白色固體之EEEE-3 (100 mg, 80%)。LCMS [M-Boc+1] 324。 步驟4：6-(二氟甲氧基)-5-氟-8-羥基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(TP-37)之合成 向於MeOH (5 mL)中之EEEE-3 (100 mg, 0.23 mmol)之溶液中添加Pd/C (25 mg, 0.024 mmol)。混合物係用H2 脫氣及淨化三次。在室溫(28℃)下將所得之混合物攪拌16小時。反應係用DCM (20 mL)稀釋及過濾及濃縮以產生呈白色固體之TP-37 (75 mg, 95%)。LCMS [M-tBu+1] 278.0;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 9.99 (bs, 1H), 7.31 (t, J=74 Hz, 1H), 6.62 (d, J=8 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.55 (t, J=8 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 8 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H) 實例200係使用方案CC中繪示之類似化學過程及採用化合物TP-37製備。
Figure TW201802074AD00586
 方案FFFF：5-氟-8-羥基-6-異丙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(TP-38)之合成 方案FFFF
Figure TW201802074AD00587
步驟1：8-(苄氧基)-5-氟-6-異丙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(FFFF-1)之合成 將於THF (3 mL)中之EEEE-2 (170 mg, 0.455 mmol)之溶液用冰浴冷卻及在N2 下添加PPh3 (478 mg, 1.82 mmol)。滴加DIAD (368 mg, 1.82 mmol)及在25℃下將反應攪拌30分鐘，其變為白色懸浮液。然後將iPrOH (82.1 mg, 1.37 mmol)以一份式添加至該反應溶液中及在15℃下攪拌16小時。該混合物係用EtOAc (50 mL)及H2 O (100 mL)稀釋。分離該混合物及水層係用EtOAc (50 mL)萃取。經組合之有機層係用鹽水(50 mL)清洗，於Na2 SO4 上乾燥，過濾及濃縮。粗產物係藉由急速層析術用石油醚/EtOAc (自0至20%)溶析純化以產生呈無色油之FFFF-1 (160 mg, 85%)。LCMS [M-tBu+1] 270.1;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.50 - 7.29 (m, 5H), 6.78 (d, J=7.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.65 - 4.53 (m, 1H), 4.38 (br d, J=2.8 Hz, 2H), 3.54 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.74 - 2.62 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.23 (d, J=6.0 Hz, 6H) 步驟2：5-氟-8-羥基-6-異丙氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(TP-38)之合成 向於MeOH (5 mL)中之FFFF-1 (160 mg, 0.385 mmol)之溶液中添加Pd/C (41 mg, 0.039 mmol)。混合物係使用H2 氣球用H2 脫氣及淨化三次，然後在室溫(28℃)下在H2 氣球下攪拌16小時。反應係用DCM (20.0 mL)稀釋，過濾及濃縮以產生呈黃色固體之TP-38 (118 mg, 94%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 9.50 (br d, J=2.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.41 (td, J=6.0, 12.0 Hz, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.52 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.64 (br t, J=5.8 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.26 (d, J=6.0 Hz, 6H) 實例201係使用方案CC中繪示之類似化學過程及採用化合物TP-38製備。
Figure TW201802074AD00588
 方案GGGG：8-氰基-6-羥基-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜環庚烷-4(5H)-羧酸第三丁酯(TP-39)之合成 方案GGGG
Figure TW201802074AD00589
步驟1：8-溴-6-氟-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜環庚-5(2H)-酮(GGGG-2)之合成 在0℃下向於無水THF (400 mL)中之GGGG-1 (13.8 g, 43.87 mmol，使用參考專利案US2015/64196製備)之懸浮液中添加DIPEA (28.3 g, 219 mmol)及T3P (50%於EtOAc中，41.9 g, 65.8 mmol)。在0℃下將混合物攪拌10小時，然後在室溫(25℃)下攪拌6小時。將該混合物倒入水(400 mL)中及用EtOAc (400 mL x 2)萃取。萃取物係用鹽水(300 mL)清洗，於Na2 SO4 上乾燥及濃縮以產生呈淡黃色固體之GGGG-2 (9500 mg, 83%)。LCMS [M+1] 261.6;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.57 (br s, 1H), 7.44 (dd, J=1.8, 9.5 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.22 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.27 (q, J=5.6 Hz, 2H) 步驟2：6-(苄氧基)-8-溴-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜環庚-5(2H)-酮(GGGG-3)之合成 在室溫(25℃)下在N2 下向於無水DMF (140 mL)中之懸浮液60% NaH (6 g, 150 mmol)中添加於無水DMF (70 mL)中之GGGG-2 (6.5 g, 25 mmol)及BnOH (5.41 g, 50 mmol)之溶液，然後在室溫(25℃)下在N2 下攪拌16小時。將混合物倒入冰水(400 mL)中，其中形成固體。過濾該混合物。該固體係用水清洗及在真空中乾燥以提供呈白色固體之GGGG-3 (9500 mg, ＞99%)。LCMS [M+1] 347.7;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.27 (br t, J=5.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 1H), 6.93 (d, J=1.4 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.12 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.18 (q, J=5.6 Hz, 2H)。 步驟3：6-(苄氧基)-8-溴-5-側氧基-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜環庚烷-4(5H)-羧酸第三丁酯(GGGG-4)之合成 在室溫(25℃)下向於DMF (150 mL)中之GGGG-3 (7.3 g, 21 mmol)之溶液中添加Boc2 O (6.86 g, 31.43 mmol)、DIPEA (8.13 g, 62.9 mmol)及DMAP (256 mg, 2.1 mmol)，歷時2小時。將混合物倒入水中。藉由過濾收集固體及用水清洗。將該固體溶解於EtOAc/THF (50 mL/ 50 mL)中及於Na2 SO4 上乾燥及在真空中濃縮以提供呈黃色膠之粗GGGG-4 (10 g, ＞99%)及無需進一步純化即可直接用於下一步驟中。 步驟4：6-(苄氧基)-8-溴-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜環庚烷-4(5H)-羧酸第三丁酯(GGGG-5)之合成 在室溫(25℃)下向於THF (150 mL)中之GGGG-4 (10 g, 21 mmol)之溶液中添加BH3 .Me2 S (8.39 mL, 83.9 mmol)。在60℃下在N2 下將混合物攪拌16小時，然後在室溫下靜置2天。反應係用MeOH (70 mL)緩慢中止。然後將該混合物回流16小時及濃縮。粗產物係藉由管柱層析術(120 g矽膠管柱，EtOAc於石油醚中，自0%至50%)純化以提供呈白色固體之GGGG-5 (3130 mg, 34%)。LCMS [M+23] 456;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.52 - 7.31 (m, 5H), 6.84 (bs, 1H), 6.82 (bs, 1H), 5.06 (br s, 2H), 4.64 (br s, 2H), 4.15 - 4.10 (m, 2H), 3.80 (br s, 2H), 1.29 (br s, 9H) 步驟5：6-(苄氧基)-8-氰基-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜環庚烷-4(5H)-羧酸第三丁酯(GGGG-6)之合成 於DMF (10 ml)中之化合物GGGG-5 (680 mg, 1.57 mmol)、Zn(CN)2 (368 mg, 3.13 mmol)及Pd(PPh3 )4 (181 mg, 0.157 mmol)係經N2 噴射10分鐘。在120℃下將混合物攪拌3小時。冷卻該混合物，過濾及濃縮。殘餘物係藉由矽膠層析術用於石油醚(自0至50%)中之EtOAc溶析純化以提供呈白色固體之GGGG-6 (520 mg, 87%)。LCMS [M-Boc+1] 280.9。 步驟6：6-(苄氧基)-8-胺甲醯基-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜環庚烷-4(5H)-羧酸第三丁酯(GGGG-7)之合成 在室溫(25℃)下向於DMSO (5 mL)中之GGGG-6 (520 mg, 1.37 mmol)及K2 CO3 (189 mg, 1.37 mmol)之溶液中緩慢添加30% H2 O2 (465 mg, 4.1 mmol)。注意：逸出氣體及放熱。在室溫(25℃)下將混合物攪拌1小時。將該混合物倒入水(10 mL)中及過濾。固體係用水清洗。將該固體懸浮於MeOH (30 mL)中及在真空中濃縮以提供呈白色固體之GGGG-7 (520 mg, 96%)。LCMS [M+Na] 421。 步驟7：8-胺甲醯基-6-羥基-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜環庚烷-4(5H)-羧酸第三丁酯(GGGG-8)之合成 將於MeOH/THF (15 mL/15 mL)中之GGGG-7 (520 mg, 1.31 mmol)及Pd/C (125 mg)之混合物用H2 脫氣四次。在25℃下在H2 氣球下將該混合物攪拌16小時。過濾該混合物及在真空中濃縮以提供呈白色固體之GGGG-8 (400 mg, 99%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ，旋轉異構體) δ ppm 9.85 (br s, 1H), 7.80 (br s, 1H), 7.22 (br s, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 1H), 6.92 (br s, 1H), 4.57 (br s, 2H), 4.20 - 4.03 (m, 2H), 3.68 (br s, 2H), 1.42 - 1.13 (m, 9H) 步驟8：8-氰基-6-羥基-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜環庚烷-4(5H)-羧酸第三丁酯(TP-39)之合成 在0℃下向於無水DCM (2 mL)中之GGGG-8 (100 mg, 0.324 mol)及吡啶(128 mg, 1.62 mol)之懸浮液中添加Tf2 O (275 mg, 0.973 mol)及攪拌0.5小時。將該反應混合物升溫至25℃及攪拌16小時。在真空中將該混合物濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於MeOH (3 mL)中，接著溶解於K2 CO3 (300 mg)中。在室溫(25℃)下將該混合物攪拌16小時。過濾反應及藉由製備型TLC (石油醚/EtOAc 1:1)純化以提供呈白色固體之TP-39 (55 mg, 58%)。LCMS [M-Boc+1] 190.8;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ，旋轉異構體) δ ppm 10.47 (br s, 1H), 6.83 (br s, 2H), 4.70 - 4.51 (m, 2H), 4.22-4.18 (m, 2H), 3.69 (br s, 2H), 1.46 - 1.21 (m, 9H) 方案HHHH：8-氟-6-羥基-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜環庚烷-4(5H)-羧酸第三丁酯(TP -40)之合成 方案HHHH
Figure TW201802074AD00590
在25℃下向於MeOH (74 mL)中之HHHH-1 (使用與方案GGGG中步驟1至4類似之方法使用2-(2-胺基乙氧基)-4,6-二氟苯甲酸製備，1980 mg, 5.302 mmol)之溶液中添加10%濕Pd/C (590 mg)。在25℃下在H2 氣球下將混合物攪拌1.2小時。過濾反應及濃縮以產生呈白色固體之TP-40 (1420 mg, 95%)。LCMS [M-Boc+1] 184.8。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ，旋轉異構體) δ ppm 10.60 - 9.69 (bs, 1H), 6.34-6.30 (m, 1H), 6.26 - 6.12 (m, 1H), 4.63 - 4.39 (m, 2H), 4.23 - 4.01 (m, 2H), 3.75 - 3.58 (m, 2H), 1.46 - 1.20 (m, 9H);1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 , Variable temp 80℃) δ ppm 6.33 (br d, J=10.3 Hz, 1H), 6.19 (dd, J=2.3, 10.3 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.19 - 4.06 (m, 2H), 3.69 (br t, J=4.4 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H) 方案IIII：8-氯-6-羥基-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜環庚烷-4(5H)-羧酸第三丁酯(TP-41)之合成 方案IIII
Figure TW201802074AD00591
步驟1：8-氯-2,3,4,5-四氫苯并[f][1,4]氧氮雜環庚-6-醇(IIII-2)之合成 在室溫(25℃)下在N2 下向於無水THF (11 mL)中之IIII-1 (使用與方案GGGG中步驟1至3類似之方法使用2-(2-胺基乙氧基)-4-氯-6-氟苯甲酸製備，1000 mg, 3.292 mmol)之溶液中添加BH3 .Me2 S (2.63 mL, 26.3 mmol)。在添加後，在70℃下將混合物加熱16小時。將該混合物冷卻至室溫(25℃)及用MeOH (3 mL)中止。將該混合物濃縮為白色固體。將粗產物溶解於濃HCl (13.7 mL)中及在110℃下加熱16小時。濃縮該混合物以獲得呈淡黃色固體之IIII-2 (860 mg, ＞99%)，其係直接用於下一步驟中。LCMS [M+1] 199.7 步驟2 - 8-氯-6-羥基-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜環庚烷-4(5H)-羧酸第三丁酯之合成 (TP-41) 向於MeOH (21 mL)中之IIII-2 (1171 mg, 3.3 mmol)之溶液中添加TEA (3.58 mL, 25.6 mmol)及Boc2 O (1.32 g, 6.02 mmol)，然後在室溫下攪拌2小時。在真空中濃縮混合物以獲得呈白色固體之粗產物(1032 mg)。該粗產物係藉由組合急速(EtOAc/石油醚=0~50%)純化以提供呈白色固體之TP-41 (520 mg, 30%)。LCMS [M-tBu+1] 243.6;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ，旋轉異構體) δ ppm 10.13 (s, 1H), 6.61 - 6.57 (m, 1H), 6.45 (bs, 1H), 4.61 - 4.46 (m, 2H), 4.25 - 4.05 (m, 2H), 3.66 (br s, 2H), 1.42 - 1.27 (m, 9H) 實例202-204係使用方案CC中繪示之類似化學過程及分別採用化合物TP-39、TP-40及TP-41製備。
Figure TW201802074AD00592
 方案JJJJ：8-(二氟甲基)-6-羥基-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜環庚烷-4(5H)-羧酸第三丁酯(TP-42)之合成 方案JJJJ
Figure TW201802074AD00593
步驟1：6-(苄氧基)-8-甲醯基-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜環庚烷-4(5H)-羧酸第三丁酯(JJJJ-1)之合成 參考Manabe, K.等人，Org. Lett., 2013, 5370-5373。向反應小瓶中添加於無水DMF (18 mL)及N-甲醯基糖精(1200 mg, 5.66 mmol)、G3 Xantphos (107 mg, 0.113 mmol)及DIPEA (634 mg, 4.91 mmol)中之GGGG-5 (1.64 g, 3.62 mmol)之溶液。混合物係經N2 噴射4分鐘。在0℃下向上文溶液中添加Et3 SiH (571 mg, 4.91 mmol)。在添加後，將所得之混合物用N2 噴射5分鐘及然後在75℃下加熱16小時。將該反應混合物分配於EtOAc與水之間。分離有機層及水層係用EtOAc (30 mL x 3)萃取。經組合之有機層係用鹽水清洗，於Na2 SO4 上乾燥及濃縮以提供粗產物，其係經由急速管柱(20 g，矽膠，EtOAc:石油醚1%至14%)純化以提供呈白色固體之JJJJ-1 (730 mg, 53%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ，旋轉異構體) δ ppm 9.87 (br s, 1H), 7.59 - 7.30 (m, 5H), 7.21 (bs, 1H), 7.14 (bs, 1H), 5.16 (br s, 2H), 4.75 (br s, 2H), 4.24 - 4.17, (m, 2H), 3.85 (br s, 2H), 1.54 - 1.13 (m, 9H) 步驟2：6-(苄氧基)-8-(二氟甲基)-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜環庚烷-4(5H)-羧酸第三丁酯(JJJJ-2)之合成 在0℃下在N2 下向於無水DCM (49 mL)中之JJJJ-1 (930 mg, 2.43 mmol)之溶液中添加DAST (3.91 g, 24.3 mmol)。在添加後，將反應混合物升溫至室溫(32℃)及在此溫度下攪拌16小時。將該反應溶液稀釋於DCM (50 mL)及飽和NaHCO3 水溶液中及攪拌直至停止逸出CO2 。將該反應混合物分配於DCM與H2 O之間。分離有機層，用鹽水清洗，於Na2 SO4 上乾燥及濃縮以提供粗產物，其係經由急速管柱(EtOAc:石油醚，1%至15%)純化以提供呈白色固體之JJJJ-2 (530 mg, 54%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ，旋轉異構體) δ ppm 7.58 - 7.29 (m, 5H), 6.82 (bs, 1H), 6.79 (bs, 1H), 6.54 (t, J = 54 Hz, 1H), 5.12 (br s, 2H), 4.72 (br s, 2H), 4.21 - 4.07 (m, 2H), 3.83 (br s, 2H), 1.54 - 1.13 (m, 9H) 步驟3：8-(二氟甲基)-6-羥基-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜環庚烷-4(5H)-羧酸第三丁酯(TP-42)之合成 向於MeOH (13 mL)中之JJJJ-2 (530 mg, 1.31 mmol)之溶液中添加Pd/C (139 mg, 0.0163 mmol)。混合物係用H2 脫氣及淨化三次，然後在室溫(35℃)下攪拌16小時。使反應濾過矽藻土及濃縮。凍乾殘餘物以移除殘餘溶劑以產生呈白色固體之TP-42 (360 mg, 87%)。LCMS [M-tBu+1] 259.7;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ，旋轉異構體) δ ppm 10.21 - 9.89 (m, 1H), 7.02 - 6.47 (m, 3H), 4.65 - 4.49 (m, 2H), 4.22 - 4.04 (m, 2H), 3.74 - 3.62 (m, 2H), 1.46 - 1.11 (m, 9H) 實例205係使用方案CC中繪示之類似化學過程及採用化合物TP-42製備。
Figure TW201802074AD00594
 方案KKKK：6-羥基-8-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜環庚烷-4(5H)-羧酸第三丁酯(TP-43)之合成 方案KKKK
Figure TW201802074AD00595
步驟1：6-(苄氧基)-8-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜環庚烷-4(5H)-羧酸第三丁酯(KKKK-1)之合成 將於二噁烷(9.21 mL)中之GGGG-5 (200 mg, 0.46 mmol)之溶液用N2 脫氣5分鐘。然後將雙(三-第三丁基膦)Pd(0) (23.5 mg, 0.05 mmol)及(Me)2 Zn (0.921 mL, 0.92 mmol)添加至該反應溶液中及在90℃下加熱16小時。將該反應溶液倒入EtOAc及1 N HCl (20 mL:20 mL)中。分離混合物及水層係用EtOAc (20 mL x 2)清洗。分離有機層，乾燥及蒸發以產生粗產物，其係藉由急速層析術用石油醚/EtOAc (自0至25%)溶析純化以提供呈黃色固體之KKKK-1 (160 mg, 94%)。LCMS [M+Na] 392.1;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ，旋轉異構體) δ ppm 7.57 - 7.30 (m, 5H), 6.62 (bs, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.09 (bs, 2H), 4.65-4.60 (m, 2H), 4.17 - 4.04 (m, 2H), 3.68 (br s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.42 - 1.15 (m, 9H) 步驟2：6-羥基-8-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜環庚烷-4(5H)-羧酸第三丁酯(TP-43)之合成 將化合物KKKK-1 (160 mg, 0.433 mmol)溶解於MeOH (8.00 mL)中。然後將Pd/C添加至反應溶液中，然後用H2 脫氣四次及在30℃下在H2 (氣球)下攪拌16小時。添加DCM (20 mL)以稀釋該反應溶液，然後過濾及濃縮以產生粗產物，其係藉由急速層析術用石油醚/EtOAc (自0至25%)溶析純化以產生呈白色固體之TP-43 (100 mg, 83%)。LCMS [M-Boc+1] 179.9;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ，旋轉異構體) δ ppm 9.41 (s, 1H), 6.37-6.35 (m, 1H), 6.22-6.20 (m, 1H), 4.58 - 4.42 (m, 2H), 4.13 - 3.95 (m, 2H), 3.70 - 3.59 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.41 - 1.27 (m, 9H) 實例206係使用方案CC中繪示之類似化學過程及採用化合物TP-43製備。
Figure TW201802074AD00596
 方案LLLL：(S)-6-羥基-3-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜環庚烷-4(5H)-羧酸第三丁酯(TP-44)之合成 方案LLLL
Figure TW201802074AD00597
步驟1：(S)-2-(苄氧基)-6-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙氧基)苯甲酸甲酯(LLLL-1)之合成 在冰浴中在N2 下向於THF (40.0 mL)中之2-(苄氧基)-6-羥基苯甲酸甲酯(2.80 mg, 10.8 mmol)之溶液中添加PPh3 (7.11 g, 27.1 mmol)。將DIAD (5.48 g, 27.1 mmol)滴加至上文混合物中，然後在25℃下攪拌40分鐘。然後添加於無水THF (20.0 mL)中之(S)-(1-羥基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯(5.70 g, 32.5 mmol)及在28℃下將反應攪拌16小時。混合物用EtOAc (50 mL)及H2 O (100 mL)稀釋。分離該混合物及用EtOAc (50 mL)萃取水層。用鹽水(50 mL)清洗經組合之有機層，於Na2 SO4 上乾燥，過濾及濃縮以產生粗產物，其係藉由ISCO (120 g矽膠，石油醚:EtOAc=4:1)純化以產生呈無色膠之LLLL-1 (3.50 g, 78%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 7.42 - 7.35 (m, 4H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 6.83 - 6.75 (m, 2H), 6.71 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 5H), 1.43 - 1.34 (m, 9H), 1.08 (d, J=6.5 Hz, 3H) 步驟2：(S)-2-(2-胺基丙氧基)-6-(苄氧基)苯甲酸甲酯(LLLL-2)之合成 在0℃下向於DCM (10 mL)中之LLLL-1 (4.30 g, 10.3 mmol)之溶液中添加HCl(g)/二噁烷(~4N, 20 mL)。在25℃下將混合物攪拌2小時。濃縮該混合物以產生呈HCl鹽之呈黃色固體之LLLL-2 (4.00 g, ＞99%)，其係直接用於下一步驟中。 步驟3：(S)-2-(2-胺基丙氧基)-6-(苄氧基)苯甲酸(LLLL-3)之合成 在25℃下向於MeOH (60 mL)及水(12 mL)中之LLLL-2 (4.0 g, 3.17 mmol)之懸浮液中添加LiOH.H2 O (3.46 g, 82.4 mmol)。在75℃下將混合物攪拌15小時。用1 N將該溶液之pH調整至pH~3。蒸發該溶液以產生呈白色固體之粗產物LLLL-3 (3.10 g, ＞99%)，其無需進一步純化即可用於下一步驟中。 步驟4：(S)-6-(苄氧基)-3-甲基-3,4-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜環庚-5(2H)-酮(LLLL-4)之合成 在0℃下向於無水THF (60 mL)中之LLLL-3 (4.00 g, 5.77 mmol)之懸浮液中添加DIPEA (3.73 g, 28.9 mmol)及T3P (50%於EtOAc中，7.35 g, 11.5 mmol)。在25℃下將混合物攪拌15小時。反應未完成及添加DIPEA (3.73 g, 28.9 mmol)及T3P (50%於EtOAc中，7.35 g, 11.5 mmol)及再攪拌16小時。添加EtOAc (40.0 mL)以稀釋該溶液。該溶液用1 N HCl (30 mL)、飽和NaHCO3 水溶液 (30 mL)及鹽水(30 mL)清洗。分離有機層，乾燥及蒸發以產生粗產物，其係藉由急速層析術用石油醚/EtOAc (自0至50%)溶析純化以產生呈白色固體之所需產物LLLL-4 (900 mg, 55%)。LCMS [M+1] 283.9;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ ppm 8.09 (d, J=6.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.41 - 7.25 (m, 4H), 6.99 - 6.91 (m, 1H), 6.68 (dd, J=0.9, 8.2 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.97 (dd, J=4.3, 10.3 Hz, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.46-3.44 (m, 1H), 1.05 (d, J=6.5 Hz, 3H) 步驟5：(S)-6-(苄氧基)-3-甲基-5-側氧基-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜環庚烷-4(5H)-羧酸第三丁酯(LLLL-5)之合成 在25℃下向於DMF (20.0 mL)中之LLLL-4 (900 mg, 3.18 mmol)之溶液中添加DIPEA (1.23 g, 9.53 mmol)及DMAP (38.8 mg, 0.318 mmol)。在25℃下將Boc2 O (1.04 mg, 4.76 mmol)及反應混合物攪拌16小時。該混合物用冰-水(20 mL)稀釋及用EtOAc (20 mL X 2)萃取。經組合之有機層係用鹽水(30 mL X 5)清洗，於Na2 SO4 上乾燥，過濾及在真空中濃縮以產生粗產物，其係藉由ISCO (4 g矽膠，EtOAc:石油醚=18%至20%)純化以產生呈白色固體之LLLL-5 (720 mg, 59%)及直接用於下一步驟中。LCMS [M-Boc+1] 238.9 步驟6：(S)-6-(苄氧基)-3-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜環庚烷-4(5H)-羧酸第三丁酯(LLLL-6)之合成 在0℃下向於THF (20 mL)中之LLLL-5 (720 mg, 1.88 mmol)之溶液中添加BH3 .Me2 S (10 M, 0.751 mL, 7.51 mmol)。在74℃下在N2 下將混合物攪拌2小時。反應係用MeOH (5 mL)緩慢中止及在回流下加熱16小時。濃縮該混合物以產生粗產物，其係藉由組合急速(40 g矽膠管柱，EtOAc於石油醚(自9至10%)中純化以提供呈無色膠之LLLL-6 (530 mg, 76.4%)。LCMS [M-Boc+1] 270.0;1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ，旋轉異構體) δ ppm 7.54 - 7.32 (m, 5H), 7.06 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.46 (dd, J=0.8, 8.3 Hz, 1H), 5.35 - 4.97 (m, 3H), 4.54 - 4.30 (m, 1H), 4.24 - 4.02 (m, 3H), 1.39-1.22 (m, 9H), 1.06 (m, 3H) 步驟7：(S)-6-羥基-3-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜環庚烷-4(5H)-羧酸第三丁酯(TP-44)之合成 向於MeOH (10.0 mL)中之LLLL-6 (530 mg, 1.43 mmol)之溶液中添加濕10% Pd/C (100 mg)。在30℃下在H2 氣球下將該反應溶液攪拌16小時。然後使該混合物濾過矽藻土，用MeOH清洗及濃縮以產生呈白色固體之TP-44 (360 mg, 90%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ，旋轉異構體) δ ppm 9.61 - 9.49 (m, 1H), 6.87 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.44 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.26 (dd, J=1.0, 8.0 Hz, 1H), 5.23 - 4.94 (m, 1H), 4.54 - 4.28 (m, 1H), 4.15 - 4.00 (m, 3H), 1.39-1.25 (m, 9H), 1.06 (d, J=6.8 Hz, 3H) 化合物TP-45係使用與方案LLLL類似之條件在步驟1中使用(R)-(1-羥基丙-2-基)胺甲酸第三丁酯製備。
Figure TW201802074AD00598
 實例207及208係使用方案CC中繪示之類似化學過程及分別採用化合物TP-44及TP-45製備。
Figure TW201802074AD00599
 方案MMMM：(R)-6-羥基-2-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜環庚烷-4(5H)-羧酸第三丁酯(TP-46)之合成 方案MMMM
Figure TW201802074AD00600
步驟1：(R)-6-(苄氧基)-2-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜環庚烷-4(5H)-羧酸第三丁酯(MMMM-1)之合成 在25℃下向於無水THF (10.0 mL)中之化合物MMMM-1 (用與方案LLLL中步驟1至5類似之方式使用(R)-(2-羥基丙基)胺甲酸第三丁酯製備)(500 mg, (1.5 mmol)中添加LAH (233 mg, 6.14 mmol)。在75℃下將混合物攪拌2小時。將反應冷卻至室溫，其中將水(2.0 mL)添加至反應中，接著添加Boc2 O (670 mg, 3.07 mmol)。在室溫下將該混合物攪拌2.5小時，然後添加水及該反應係用EtOAc (10 mL x3)萃取，用Na2 SO4 乾燥，濃縮以產生粗產物，其係藉由ISCO (20 g，矽膠，EtOAc/石油醚=15%)純化以產生呈無色膠之MMMM-2 (520 mg, 92%)。LCMS [M-Boc+1] 269.9 步驟2：(R)-6-羥基-2-甲基-2,3-二氫苯并[f][1,4]氧氮雜環庚烷-4(5H)-羧酸第三丁酯(TP-46)之合成 向溶解於MeOH (10 mL)中之化合物MMMM-2 (520 mg, 1.3 mmol)中添加Pd/C (100 mg, 0.940 mmol)。在25℃下在H2 下將反應溶液攪拌2小時。然後使該混合物濾過矽藻土，用MeOH清洗及濃縮。殘餘物係藉由ISCO (20 g，矽膠，EtOAc/石油醚=25%)純化以提供呈白色固體之TP-46 (234 mg, 67%)。LCMS [M-Boc+1] 179.7;1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.55 (s, 1H), 7.06 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.67 - 6.55 (m, 1H), 4.64 (d, J=14.7 Hz, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 3.90 (br d, J=14.4 Hz, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.29 (dd, J=8.9, 14.5 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.29 (d, J=6.5 Hz, 3H) 化合物TP-47係用與方案MMMM類似之方法使用(S)-(2-羥基丙基)胺甲酸第三丁酯製備。
Figure TW201802074AD00601
 實例209及210係使用方案CC中繪示之類似化學過程及分別採用化合物TP-46及TP-47製備。
Figure TW201802074AD00602
 方案NNNN：6-(二氟甲基)-5-氟-8-羥基-4-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(TP-48)之合成 方案NNNN
Figure TW201802074AD00603
步驟1：2-(苄氧基)-4-溴-5-氟苯甲酸(ZZZ-6)之合成 向配備磁力攪拌棒之圓底燒瓶中添加第三丁醇鋰(3.81 g, 47.6 mmol)及DMSO (119 mL, 0.2M)。給該燒瓶配備(findenser)空氣冷凝器及添加苯甲醇(4.95 mL, 47.6 mmol)。將該燒瓶放置於加熱包中及加熱至80℃，歷時5分鐘。移除該燒瓶及添加ZZZ-1 (5.64 g, 23.8 mmol)。將該燒瓶放回至加熱包中及在80℃下加熱17小時。自該加熱包移除反應及容許冷卻至室溫。將該溶液倒入1.2 L之水中及用48 mL之1 M HCl水溶液酸化，其導致黃褐色沈澱。過濾固體及用水清洗。收集該等固體及在80℃下在真空烘箱中乾燥3.5小時以提供呈淡棕褐色固體之標題化合物ZZZ-6 (7.21 g, 93%)。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.10 (br. s., 1H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 5.22 (s, 2H)。 步驟2：2-(苄氧基)-4-溴-5-氟-N-(新戊醯氧基)苯甲醯胺(ZZZ-7)之合成 向配備磁力攪拌棒之圓底燒瓶中添加ZZZ-6 (5.73 g, 17.6 mmol)及THF (176 mL, 0.1 M)。將溶液冷卻至0℃及添加呈於EtOAc中之50重量%溶液之T3P (24.7 g, 38.8 mmol)。在添加後，在25℃下將該反應混合物攪拌30分鐘。向上文溶液中添加DIPEA (18.4 mL, 106 mmol)，接著添加FF-3 (5.18 g, 19.4 mmol)。在添加後，在25℃下將該反應混合物攪拌1小時。反應係用水中止，用EtOAc稀釋及將其轉移至分液漏斗中。分離各相及有機相係用1部分10%檸檬酸、1部分飽和NaHCO3 及1部分鹽水清洗。然後有機萃取物係經乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空下濃縮。粗殘餘物係經由急速管柱層析術(12g SiO2 , Isco, 100%庚烷至100% EtOAc, 9 mL溶離份)純化以提供呈白色固體之標題化合物ZZZ-7 (6.24 g, 83%)。1 H NMR (400MHz，氯仿-d) δ ppm 10.79 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.35 (m, 5H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 1.34 (s, 9H)。 步驟3：8-(苄氧基)-6-溴-5-氟-4-甲基-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(NNNN-1)之合成 向80 mL鋼反應器中添加ZZZ-7 (4.00 g, 9.43 mmol)、新戊酸銫(4.41 g, 18.9 mmol)、[Cpt RhCl2 ]2 (166 mg, 0.236 mmol)及三氟乙醇(47 mL, 0.2M)。該反應器用氮淨化3次，接著用丙烯氣淨化3個循環。在4 bar之丙烯氣下將反應加熱至40℃，歷時3天。該溶液係用NaHCO3 水溶液中止及將其轉移至具有DCM之分液漏斗中。分離各相及水相係用2部分DCM萃取。經組合之有機萃取物係經乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空下濃縮。粗殘餘物係經由急速管柱層析術(40g SiO2 , Isco, 100%庚烷至10% MeOH/EtOAc, 25 mL溶離份)純化以提供呈棕色固體之標題化合物NNNN-1 (2.27 g, 66%, 9:1 r.r.)。LCMS [M+H] = 觀測值364。1 H NMR (400MHz，氯仿-d) δ ppm 7.55 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.13 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.92 (d, J=3.8 Hz, 1H), 5.27 - 5.19 (m, 1H), 5.16 - 5.10 (m, 1H), 3.69 (dd, J=4.0, 12.7 Hz, 1H), 3.40 - 3.30 (m, 1H), 3.23 (ddd, J=1.3, 6.0, 12.6 Hz, 1H), 1.36 (d, J=7.1 Hz, 3H)。 步驟4：8-(苄氧基)-6-溴-5-氟-4-甲基-1-側氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(NNNN-2)之合成 向配備磁力攪拌棒及含有NNNN-1 (1.20 g, 3.29 mmol)之圓底燒瓶中添加DCM (11.0 mL, 0.3M)、DIPEA (0.86 mL, 4.94 mmol)、(Boc)2 O (1.08 g, 4.94 mmol)及DMAP (60.4 mg, 0.494 mmol)。給該燒瓶配備(findenser)空氣冷凝器及將其放置於加熱裝置組中。在40℃下將反應加熱16小時。自該加熱裝置組移除該燒瓶及容許冷卻至室溫。該反應係用水中止及將其轉移至具有DCM之分液漏斗中。分離各相及水相係用2部分DCM萃取。經組合之有機萃取物係經乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空下濃縮。粗殘餘物係經由急速管柱層析術(40g SiO2 , Isco, 100% Hept至100% EtOAc, 9 mL溶離份)純化以提供呈白色泡沫之標題化合物NNNN-2 (1.41 g, 92%)。LCMS [M+H-Boc] = 觀測值364。1 H NMR (400MHz，氯仿-d) δ ppm 7.55 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.32 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.11 (d, J=5.6 Hz, 1H), 5.28 - 5.20 (m, 1H), 5.18 - 5.09 (m, 1H), 4.21 (dd, J=2.2, 13.2 Hz, 1H), 3.61 (dd, J=3.2, 13.1 Hz, 1H), 3.39 - 3.27 (m, 1H), 1.59 (s, 9H), 1.33 (d, J=7.1 Hz, 3H)。 步驟5：8-(苄氧基)-6-溴-5-氟-4-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(NNNN-3)之合成 向配備磁力攪拌棒及含有NNNN-2 (1.41 g, 3.04 mmol)之圓底燒瓶中添加THF (15 mL, 0.2M)及硼烷二甲基硫醚錯合物(1.44 mL, 15.2 mmol)。給該燒瓶配置(findenser)空氣冷凝器及將其轉移至加熱裝置組。在70℃下將反應加熱30分鐘。自該加熱裝置組移除該燒瓶及容許逐步冷卻至室溫。該反應係藉由滴加甲醇直至氣體逸出完成，接著用庚烷稀釋中止。在真空下濃縮該溶液。粗殘餘物係經由急速管柱層析術(40g SiO2 , Isco, 100% Hept至10% EtOAc/Hept.至100% EtOAc, 9 mL溶離份)純化以提供呈白色泡沫之標題化合物NNNN-3 (1.13 g, 82%)。LCMS [M+H-Boc] = 觀測值350。1 H NMR (400MHz，氯仿-d) δ ppm 7.47 - 7.30 (m, 5H), 6.93 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.18 - 4.79 (m, 3H), 4.26 - 3.96 (m, 2H), 3.28 - 2.95 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.25 (d, J=6.8 Hz, 3H)。 步驟6：8-(苄氧基)-5-氟-6-甲醯基-4-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(NNNN-4)之合成 注意：滴定nBuli，使THF於經活化之4A分子篩上乾燥，及注射器針係在使用前在85℃及真空下經烘箱乾燥。 使含有NNNN-3 (1.00 g, 2.22 mmol)之圓底燒瓶在高真空下乾燥整夜，該圓底燒瓶配備磁力攪拌棒及在動態真空下經氬淨化。向該燒瓶中添加THF (11.0 mL, 0.2M)及用AcMe/乾冰浴將溶液冷卻至-78℃。向經冷卻之溶液中滴加正丁基鋰(1.7 mL, 2.30 mmol)以誘導金屬-鹵素交換。在-78℃下在氬下將反應攪拌30分鐘。 注意：反應一經滴加nBuli即變為亮橙色。 在-78℃下向溶液中滴加DMF (0.26 mL, 3.4 mmol)。在此階段下，移除冰浴及容許將反應逐漸加熱至室溫。 注意：反應一經加熱至室溫即變成淺黃色。 反應係藉由將反應溶液添加至飽和NH4 Cl水溶液 (10 mL)中逆向中止。水相用4部分DCM萃取。經組合之有機萃取物係經乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空下濃縮。粗殘餘物係經由急速管柱層析術(24 g SiO2 , Isco, 100%庚烷至100% EtOAc, 20 mL溶離份)純化以提供呈白色蠟狀固體之標題化合物NNNN-4 (885 mg, ＞95%)。LCMS [M+H-Boc] = 觀測值300。1 H NMR (400MHz，氯仿-d) δ ppm 10.34 (s, 1H), 7.48 - 7.31 (m, 5H), 7.21 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.29 - 4.87 (m, 3H), 4.32 - 4.03 (m, 2H), 3.35 - 3.18 (m, 1H), 3.17 - 3.00 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 1.29 (d, J=6.8 Hz, 3H)。 步驟7：8-(苄氧基)-6-(二氟甲基)-5-氟-4-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(NNNN-5)之合成 配備磁力攪拌棒及含有NNNN-4 (1.77 g, 4.43 mmol)之閃爍小瓶係在動態真空下用氬淨化。在該小瓶中裝入DCM (44 mL, 0.1 M)及將溶液冷卻至0℃，接著滴加DAST (1.46 mL, 11.1 mmol)。移除冰浴及容許將該溶液逐漸升溫至室溫。在氬下將反應攪拌24小時。在反應過程期間，分別在12小時及17小時下添加2份額外之DAST分液 (1.46 mL, 11.1 mmol)以驅動轉化(總計7.5當量之DAST)。該反應係經由滴加飽和NaHCO3 水溶液中止。小心：在中止期間發生CO2 氣體之快速逸出。將該小瓶之內容物轉移至具有DCM之分液漏斗中及用水稀釋。分離各相及水相係用3部分DCM萃取。經組合之有機萃取物係經乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空下濃縮。粗殘餘物係經由急速管柱層析術(40g SiO2 , Isco, 100%庚烷至100% EtOAc, 20 mL溶離份)純化以提供呈淺黃色膠之標題化合物NNNN-5 (1.59 g, 85%)。可見LCMS [M+H-Boc] = 322。1 H NMR (400MHz，氯仿-d) δ ppm 7.49 - 7.29 (m, 5H), 6.95 (d, J=5.3 Hz, 1H), 6.89 (t, J=55.1 Hz, 1H), 5.22 - 4.90 (m, 3H), 4.27 - 4.02 (m, 2H), 3.28 - 2.96 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.26 (d, J=7.0 Hz, 3H)。 步驟8：6-(二氟甲基)-5-氟-8-羥基-4-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(TP-48)之合成 向配備磁力攪拌棒及含有NNNN-5 (1.65 g, 3.91 mmol)之500 mL圓底燒瓶中添加甲醇(78 mL, 0.05M)。向溶液中添加10重量%Pd/C (417 mg, 0.391 mmol)及該溶液係在動態真空下用氫氣淨化。在1 atm之氫氣下將反應劇烈攪拌1.5小時。於矽藻土上過濾該反應，固體用DCM清洗及在真空下濃縮濾液。粗殘餘物係經由急速管柱層析術(24g SiO2 , Isco, 100%庚烷至100% EtOAc, 20 mL溶離份)純化以提供呈白色泡沫之標題化合物TP-48 (1.15 g, 88%)。可見LCMS [M+H-Boc] = 232。1 H NMR (400MHz，氯仿-d) δ ppm 7.00 - 6.65 (m, 2H), 5.22 - 4.79 (m, 1H), 4.29 - 3.94 (m, 2H), 3.28 - 2.95 (m, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 9H), 1.23 (d, J=7.0 Hz, 3H)。 方案OOOO ：5-氟-8-羥基-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(TP-49)之合成 方案OOOO
Figure TW201802074AD00604
步驟1：7-(苄氧基)-10-氟-1,4a,5,10b-四氫-1,4-甲橋菲啶-6(4H)-酮(OOOO-1)之合成 向配備磁力攪拌棒之圓底燒瓶中添加VVV-4 (2.29 g, 6.63 mmol)、新戊酸銫(3.10 g, 13.3 mmol)、[Cp*RhCl2 ]2 (20.5 mg, 0.0332 mmol)及三氟乙醇(33 mL, 0.2M)。用橡膠隔片給該燒瓶加蓋及添加降冰片二烯(0.74 mL, 7.29 mmol)。將該燒瓶放置於加熱包中及將反應加熱至45℃，歷時40分鐘。自該加熱裝置組移除該燒瓶及容許冷卻至室溫。該溶液係用水，接著用DCM稀釋及分離各相。有機相係用1部分水清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空下濃縮。粗殘餘物係在高真空下經進一步乾燥以提供呈橙色固體之標題化合物OOOO-1，其無需進一步純化即可用於下一步驟中。LCMS [M+H] = 觀測值336。 步驟2：8-(苄氧基)-5-氟異喹啉-1(2H)-酮(OOOO-2)之合成 向配備磁力攪拌棒之微波小瓶中添加呈於甲苯(15 mL, 0.44M)中之溶液之OOOO-1 (~6.63 mmol)。用鐵氟龍蓋密封該小瓶及將其放置於微波反應器中。將反應加熱至130℃，歷時1小時。將該溶液轉移至具有DCM之圓底燒瓶中及在真空下濃縮。粗殘餘物係在高真空下經進一步乾燥以提供呈棕色固體之標題化合物OOOO-2 (1.79 g, ＞95%)，其無需進一步純化即可用於下一步驟中。LCMS [M+H] = 觀測值270。1 H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.07 (br. s., 1H), 7.62 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.46 (t, J=9.3 Hz, 1H), 7.39 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 7.00 (dd, J=4.2, 9.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J=7.1 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H)。 步驟3：8-(苄氧基)-1-氯-5-氟異喹啉(OOOO-3)之合成 向配備磁力攪拌棒之反應小瓶中添加呈於乙腈(19 mL, 0.1 M)中之溶液之苄基三乙基氯化銨(846 mg, 3.71 mmol)及OOOO-2 (500 mg, 1.86 mmol)。用鐵氟龍蓋密封該小瓶及添加二甲基苯胺(0.35 mL, 2.79 mmol)，接著滴加磷醯氯(1.04 mL, 11.1 mmol)。將該小瓶放置於加熱裝置組中及在80℃下加熱10分鐘。濃縮該溶液及將粗殘餘物轉移至具有DCM之分液漏斗中及用水稀釋。分離各相及水相係用2部分DCM萃取。經組合之有機萃取物係經乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空下濃縮。該粗殘餘物係經由急速管柱層析術(24g SiO2 , Isco, 100%庚烷至100% EtOAc, 9 mL溶離份)純化以提供呈亮橙色固體之標題化合物OOOO-3 (465 mg, 87%)。可見LCMS [M+H] = 288。1 H NMR (400MHz，氯仿-d) δ ppm 8.32 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.48 - 7.28 (m, 4H), 6.97 (dd, J=4.3, 8.7 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H)。 步驟4：8-(苄氧基)-5-氟-1-甲基異喹啉(OOOO-4)之合成 向配備磁力攪拌棒及在氬流下經冷卻之經烘箱乾燥之反應小瓶中添加OOOO-3 (422 mg, 1.47 mmol)及Pd(PPh3 )4 (84.7 mg, 0.0733 mmol)。用橡膠隔片給該小瓶加蓋及在動態真空下用氬淨化。向該小瓶中添加THF (7.33 mL, 0.2M)，接著滴加二甲基鋅(2.20 mL, 4.40 mmol)。用鐵氟龍蓋密封該小瓶及將其放置於加熱裝置組中。使反應在75℃下回流1小時。自該加熱裝置組移除該小瓶及容許冷卻至室溫。該反應係藉由小心滴加飽和NH4 Cl aq中止。將該溶液轉移至具有DCM之分液漏斗中。分離各相及水相係用3部分DCM萃取。經組合之有機萃取物係用1部分鹽水清洗，乾燥(MgSO4 )，過濾及在真空下濃縮。粗殘餘物係經由急速管柱層析術(12g SiO2 , Isco, 100%庚烷至100% EtOAc, 9 mL溶離份)純化以提供(356 mg)亮橙色固體。經分離之材料係重新經急速管柱層析術(12g SiO2 , Isco, 100%庚烷至10% MeOH/EtOAc, 9 mL溶離份)純化以提供呈白色固體之標題化合物OOOO-4 (310 mg, 79%)。經分離之固體係以基於1 H NMR分析之~80%純度用於下一步驟中。LCMS [M+H] = 觀測值268。1 H NMR (400MHz，氯仿-d) d = 8.43 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 3H), 7.22 (t, J=8.9 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=4.3, 8.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.10 (s, 3H)。 步驟5：5-氟-1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉-8-醇(OOOO-5)之合成 向鋼反應器中添加OOOO-4 (250 mg, 0.935 mmol)、PtO2 (42.5 mg, 0.187 mmol)、乙醇(15 mL)及乙酸(0.5 mL)。在45 psi之氫氣下在室溫下使溶液氫化20小時。使該溶液濾過矽藻土及用乙醇清洗固體。在真空下濃縮濾液以產生呈淺黃色固體之標題化合物OOOO-5 (178 mg, ＞95%)，其無需進一步純化即可用於下一步驟中。1 H NMR (400MHz，甲醇-d4) δ ppm 6.92 - 6.85 (m, 1H), 6.71 - 6.65 (m, 1H), 4.69 (q, J=6.7 Hz, 1H), 3.51 - 3.37 (m, 2H), 3.06 - 2.84 (m, 2H), 1.62 (d, J=6.8 Hz, 3H) 步驟6：5-氟-8-羥基-1-甲基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸第三丁酯(TP-49)之合成 向配備磁力攪拌棒及含有OOOO-5 (130 mg, 0.717 mmol)之圓底燒瓶中添加甲醇(10 mL, 0.07M)、(Boc)2 O (157 mg, 0.717 mmol)及三甲胺(145 mg, 1.43 mmol)。在25℃下將反應攪拌2.5小時。在真空下濃縮溶液。粗殘餘物係經由急速管柱層析術(20g SiO2 , Isco, 25% EtOAc/石油醚)純化以提供呈白色固體之標題化合物TP-49 (158 mg, 78%)。1 H NMR (400MHz，氯仿-d) δ ppm 6.81 - 6.69 (m, 1H), 6.55 (dd, J=4.4, 8.7 Hz, 1H), 5.54 - 5.20 (m, 1H), 4.32 - 4.03 (m, 1H), 3.36-3.07 (m, 1H), 2.86 - 2.66 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.43 (d, J=6.6 Hz, 3H)。 實例211至214係用與實例182及183 (方案YYY)類似之方式，以在步驟1中用適當之外消旋四氫異喹啉起始及在最終去保護前分離非對映異構體來製備。
Figure TW201802074AD00605
 實例215及216係用與實例182及183 (方案YYY)類似之方式，以在步驟1中用適當之外消旋四氫異喹啉起始，以與步驟4 (方案NN)類似之方式進行胺基分解及在最終去保護前分離非對映異構體來製備。
Figure TW201802074AD00606
 生物實例 生化分析方法 將化合物溶解於DMSO中及使用3倍稀釋連續稀釋於比所需分析濃度大50倍之濃度之100% DMSO中。在稀釋後，將1 ul添加至空96孔微量滴定盤中。使PRMT5/MEP50蛋白複合體與H4(1-21)肽(SGRGKGGKGLGKGGAKRHRKV)組合於PRMT5分析緩衝液(50 mM Tris pH 8.5, 50 mM NaCl, 5 mM MgCl2 , 1 mM EDTA, 1 mM TCEP)中及將44 ul添加至含有化合物之微量滴定盤中。S-腺苷基-L-甲硫胺酸(SAM)係藉由在PRMT5分析緩衝液中組合經3 H標記之SAM及未經標記之SAM製備使得最終SAM濃度為10 uM及比活性為0.2 uCi/μl。反應係藉由向該微量滴定盤中添加5 ul之SAM原液開始。最終反應條件係10 nM PRMT5/MEP50複合體、200 nM肽及1 uM SAM。在室溫下培養25分鐘後，該反應係藉由添加100 ul之20% TCA停止。3H-肽產物係使用96孔過濾器盤(MSIPN4B, Millipore)捕獲及用PBS緩衝劑清洗5次。將閃爍液(100 ul)添加至經乾燥之過濾器盤中及在液體閃爍計數器中計數。IC50 值係藉由使用輝瑞專用軟體將資料擬合至標準4參數劑量反應方程進行測定。 針對實例之生化分析之結果係總結於表1中，顯示為以µM表示之IC50 值。 表1 PRMT5酶抑制
Figure TW201802074AD00607
 A549增殖分析 將A549肺腺癌細胞(美國模式培養物保藏所)維持於經10% v/v經熱滅活之胎牛血清(Sigma)補充且在37℃，5% CO2 下培養之DMEM生長培養基(Life Technologies)中。以2500個細胞/ml之密度以100 µl培養基之體積將呈指數生長之A549細胞接種於96孔經黑色組織培養物處理之盤(Corning)中及容許在37℃，5% CO2 下黏附整夜。第二天，化合物盤係藉由以10 mM之最高濃度製備於DMSO中之九點3.3倍稀釋物進行製備。在培養基中進一步稀釋化合物及將11 µl添加至細胞中(最終最高分析濃度係10 µM及DMSO係0.2%)。細胞係用化合物在37℃，5%CO2 下培養7天及在第4天更換培養基及化合物。細胞存活率係在第7天藉由向盤中添加100 µl Cell Titer Glo (Promega)試劑以量測存在於該等細胞中之ATP之數量來分析。發光係使用Envision 2104多標記讀數器(Perkin Elmer)進行讀數。50%抑制濃度(IC50 )係在劑量反應中使用標準化至DMSO對照之4參數擬合模型進行測定。 針對實例之A549增殖分析之結果係總結於表2中，顯示為以µM表示之IC50值。 表2 A549細胞增殖IC50
Figure TW201802074AD00608
 分子生物學 編碼全長PRMT5開放閱讀框(ORF)之基因係以Ala2直接融合至編碼Flag標誌(SEQ ID: 1)之MDYKDDDDKGRAT序列及全長未經標誌之MEP50 (SEQ ID: 2)之密碼子係針對哺乳動物表現經最佳化及藉由GenScript, Piscataway, NJ合成。使用基於標準限制酶之選殖過程將經合成之基因選殖至昆蟲細胞表現載體pFASTBac Dual (Life Technologies)內。在最終構築體中，PRMT5 ORF係在多角體蛋白啟動子(polH)之控制下，而MEP50 ORF係在p10啟動子之控制下。另外，使用基於標準限制酶之選殖過程將MEP50 (SEQ ID: 2)次選殖至pFASTBac1載體內。 蛋白質表現 病毒係使用標準Bac-to-Bac病毒產生方案(Life Technologies)產生及經繼代兩次(P2)擴增至高滴定量原液。蛋白質過表現係在呈指數生長之Sf21細胞中進行，該細胞係經以PRMT5-Mep50雙重構築體病毒及Mep50構築體病毒呈1:1比率之濃度為2 x 106 的P2病毒原液感染(MOI=1)。使用共表現方案以補充額外Mep50以供FlagPRMT5-Mep50異源二聚體形成。在感染後72小時藉由離心收穫細胞及將經冷凍之集結粒在-80℃下儲存。 蛋白質純化 FlagPRMT5-Mep50複合體係使用Flag親和層析術自細胞裂解物純化。將細胞裂解於經無EDTA蛋白酶抑制劑混合物(Roche)補充之50 mM Tris 7.5、200 mM NaCl、10%甘油、0.25 mM TCEP中。每1 g冷凍集結粒添加1.5 ml裂解緩衝劑。澄清裂解物係藉由在4℃下以10,000 g將細胞裂解物離心1小時獲得。將歷時3小時欲分離之5 ml抗Flag M2瓊脂糖(Sigma)添加至澄清裂解物中以分離FlagPRMT5-Mep50。在4℃下分批結合3小時後，將結合至FlagPRMT5-Mep50之Flag樹脂用20管柱體積(CV)之50 mM Tris 7.5、200 mM NaCl、10%甘油、0.25 mM TCEP清洗，接著使用以200 ug/ml之FLAG肽(DYKDDDDK)補充之3 CV之50 mM Tris 7.5、200 mM NaCl、10%甘油、0.25 mM TCEP溶析FlagPRMT5-Mep50複合體。FlagPRMT5-Mep50係使用經2 CV之25 mM Tris pH7.5、150 mM NaCl、5%甘油、0.5 mM TCEP緩衝劑預平衡之S300 26/600管柱(GE Healthcare)進一步純化。將含有FlagPRMT5-Mep50複合體之峰值部分濃縮至1.6 mg/ml，使用液氮以小份急速冷凍及在-80℃下儲存。 序列 SEQ ID: 1 MDYKDDDDKGRATAAMAVGGAGGSRVSSGRDLNCVPEIADTLGAVAKQGFDFLCMPVFHPRFKREFIQEPAKNRPGPQTRSDLLLSGRDWNTLIVGKLSPWIRPDSKVEKIRRNSEAAMLQELNFGAYLGLPAFLLPLNQEDNTNLARVLTNHIHTGHHSSMFWMRVPLVAPEDLRDDIIENAPTTHTEEYSGEEKTWMWWHNFRTLCDYSKRIAVALEIGADLPSNHVIDRWLGEPIKAAILPTSIFLTNKKGFPVLSKMHQRLIFRLLKLEVQFIITGTNHHSEKEFCSYLQYLEYLSQNRPPPNAYELFAKGYEDYLQSPLQPLMDNLESQTYEVFEKDPIKYSQYQQAIYKCLLDRVPEEEKDTNVQVLMVLGAGRGPLVNASLRAAKQADRRIKLYAVEKNPNAVVTLENWQFEEWGSQVTVVSSDMREWVAPEKADIIVSELLGSFADNELSPECLDGAQHFLKDDGVSIPGEYTSFLAPISSSKLYNEVRACREKDRDPEAQFEMPYVVRLHNFHQLSAPQPCFTFSHPNRDPMIDNNRYCTLEFPVEVNTVLHGFAGYFETVLYQDITLSIRPETHSPGMFSWFPILFPIKQPITVREGQTICVRFWRCSNSKKVWYEWAVTAPVCSAIHNPTGRSYTIGL* SEQ ID: 2 MRKETPPPLVPPAAREWNLPPNAPACMERQLEAARYRSDGALLLGASSLSGRCWAGSLWLFKDPCAAPNEGFCSAGVQTEAGVADLTWVGERGILVASDSGAVELWELDENETLIVSKFCKYEHDDIVSTVSVLSSGTQAVSGSKDICIKVWDLAQQVVLSSYRAHAAQVTCVAASPHKDSVFLSCSEDNRILLWDTRCPKPASQIGCSAPGYLPTSLAWHPQQSEVFVFGDENGTVSLVDTKSTSCVLSSAVHSQCVTGLVFSPHSVPFLASLSEDCSLAVLDSSLSELFRSQAHRDFVRDATWSPLNHSLLTTVGWDHQVVHHVVPTEPLPAPGPASVTE*
Figure TW201802074AD00609
Figure TW201802074AD00610
Figure TW201802074AD00611
Figure TW201802074AD00612
Figure TW201802074AD00613
無

Claims (17)

  1. 一種式(I)化合物，
    Figure TW201802074AC00001
    或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1 係選自由以下組成之群：(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、羥基、(C1 -C8 )烷氧基、(C5 -C12 )芳基、5至12員雜芳基、(C3 -C10 )環烷基、3至12員雜環基、OR4 、SR4 及N(R4 )2 ，其中各R4 獨立地係A-R14 ，其中A係不存在、(C1 -C3 )烷基、-C(O)-或-SO2 -，且R14 係氫、(C1 -C8 )烷基、(C5 -C12 )芳基、5至12員雜芳基、(C3 -C10 )環烷基或3至12員雜環基，或兩個R4 連接以形成4至6員含有選自N、O及S之1至3個雜原子之雜環； R2 係氫、鹵素、(C1 -C8 )烷基、羥基、(C1 -C8 )烷氧基或N(R5 )2 ，其中各R5 獨立地係氫或(C1 -C8 )烷基，或兩個R5 連接以形成4至6員含有選自N、O及S之1至3個雜原子之雜環； 各R3 係獨立地選自氫、羥基、NH2 、具有1至8個原子之(C1 -C8 )烷基或雜烷基，或當D係C(R3 )2 時，R3 係額外地選自氟、結合至G上之原子以形成稠合至G之環之(C1 -C8 )伸烷基或伸雜烷基，其中R3 係視需要經1至6個R8 取代； 各R9 獨立地係氫或氟； D係C(R3 )2 、NR3 、O、S或S(O)1-2 ； G係(C5 -C12 )芳基或5至12員雜芳基環系統，其稠合至(C3 -C10 )環烷基或雜環基環系統； 各R8 係不存在或係獨立地選自由以下組成之群：(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、羥基、(C1 -C8 )烷氧基、(C5 -C12 )芳基、5至12員雜芳基、(C3 -C10 )環烷基、3至12員雜環基、OR4 、SR4 、N(R4 )2 、CN、鹵素及CON(R4 )2 ，其中兩個R8 視需要連接以形成4至6員螺環烷基環、環烷基稠環或橫跨G之伸烷基橋，及其中兩個R8 視需要連接以形成羰基； 其中各R4 獨立地係A-R14 ，其中A係不存在、(C1 -C3 )烷基、-C(O)-或-SO2 -，且R14 係氫、(C1 -C8 )烷基、(C5 -C12 )芳基、5至12員雜芳基、(C3 -C10 )環烷基或3至12員雜環基，或兩個R4 連接以形成4至6員含有選自N、O及S之1至3個雜原子之雜環； Q係不存在或係選自O、S、NH及(C1 -C8 )伸烷基之二價部分； 若Z係存在，則V係N或C，其中若V形成雙鍵，則V係碳，或若Z係不存在，則V係N或CH且與W形成雙鍵； W係N或C，其中若W形成雙鍵，則W係碳； 若Y係存在，則X係N或C，其中若X形成雙鍵，則X係碳，或若Y係不存在，則X係O、NR16 或C(R16 )2 ，其中R16 係H或甲基； Y係不存在、CR10 、N、NR10 、O或S，或若Z係不存在，則Y係不存在、氫或(C1 -C8 )烷基，其中若Y係CR10 ，則各R10 係獨立地選自氫、(C1 -C8 )烷基、羥基、(C1 -C8 )烷氧基、鹵素、SH、S-(C1 -C8 )烷基及N(R11 )2 ，其中當Y係CR10 或N時，Y與相鄰環成員形成雙鍵，及其中各R11 獨立地係氫、(C1 -C8 )烷基、(C5 -C12 )芳基或5至12員雜芳基或兩個R11 連接以形成4至6員含有選自N、O及S之1至3個雜原子之雜環，或Y係C(R10 )2 且兩個R10 與其等相結合之碳形成羰基或硫羰基； Z係不存在、CR12 、N、NR12 、O或S，或若Y係不存在，則Z係不存在、氫或(C1 -C8 )烷基，其中各R12 係獨立地選自氫、(C1 -C8 )烷基、羥基、(C1 -C8 )烷氧基、氟、氯、溴、SH、S-(C1 -C8 )烷基及N(R13 )2 ，其中若Z係CR12 或N，則其與相鄰環成員形成雙鍵，其中各R13 獨立地係氫、(C1 -C8 )烷基、(C5 -C12 )芳基或5至12員雜芳基，或兩個R13 連接以形成4至6員含有選自N、O及S之1至3個雜原子之雜環，及其中若X係N，V係C，W係C及Y係CR10 ，則Z不為NR12 ，或Z係C(R12 )2 且兩個R12 與其等相結合之碳形成羰基或硫羰基；及 各-----係不存在或任選鍵，其中可存在不超過兩個非相鄰-----。
  2. 一種式(II)化合物，
    Figure TW201802074AC00002
    或其醫藥上可接受之鹽，其中： R1 係選自由以下組成之群：(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、羥基、(C1 -C8 )烷氧基、(C5 -C12 )芳基、5至12員雜芳基、(C3 -C10 )環烷基、3至12員雜環基、OR4 、SR4 及N(R4 )2 ，其中各R4 獨立地係A-R14 ，其中A係不存在、(C1 -C3 )烷基、-C(O)-或-SO2 -，且R14 係氫、(C1 -C8 )烷基、(C5 -C12 )芳基、5至12員雜芳基、(C3 -C10 )環烷基或3至12員雜環基，或兩個R4 連接以形成4至6員含有選自N、O及S之1至3個雜原子之雜環； R2 係氫、鹵素、(C1 -C8 )烷基、羥基、(C1 -C8 )烷氧基或N(R5 )2 ，其中各R5 獨立地係氫或(C1 -C8 )烷基，或兩個R5 連接以形成4至6員含有選自N、O及S之1至3個雜原子之雜環； 各R3 係獨立地選自氫、羥基、NH2 、具有1至8個原子之(C1 -C8 )烷基或雜烷基，或當D係C(R3 )2 時，R3 係額外地選自氟、結合至G上之原子以形成稠合至G之環之(C1 -C8 )伸烷基或伸雜烷基，其中R3 係視需要經1至6個R8 取代； 各R9 獨立地係氫或氟； D係C(R3 )2 、O或S(O)1-2 ； G係(C5 -C12 )芳基、5至12員雜芳基環系統； R15 係具有1至8個原子之雜烷基，其結合至G上之原子及視需要經1至6個R8 取代，或R15 係伸雜烷基，其結合至G上之原子，視需要經1至6個R8 取代，及結合至G上之相鄰原子； 各R8 係不存在或係獨立地選自由以下組成之群：(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、羥基、(C1 -C8 )烷氧基、(C5 -C12 )芳基、5至12員雜芳基、(C3 -C10 )環烷基、3至12員雜環基、OR4 、SR4 、N(R4 )2 、CN、鹵素及CON(R4 )2 ，其中兩個R8 視需要連接以形成4至6員螺環烷基環、環烷基稠環或橫跨G之伸烷基橋，及其中兩個R8 視需要連接以形成羰基； 其中各R4 獨立地係A-R14 ，其中A係不存在、(C1 -C3 )烷基、-C(O)-或-SO2 -，且R14 係氫、(C1 -C8 )烷基、(C5 -C12 )芳基、5至12員雜芳基、(C3 -C10 )環烷基或3至12員雜環基，或兩個R4 連接以形成4至6員含有選自N、O及S之1至3個雜原子之雜環； Q係不存在或係選自O、S、NH及(C1 -C8 )伸烷基之二價部分； V係N或C，其中若V形成雙鍵，則V係碳； W係N或C，其中若W形成雙鍵，則W係碳； X係N或C，其中若X形成雙鍵，則X係碳； Y係CR10 、N、NR10 、O或S，其中各R10 係獨立地選自：氫、(C1 -C8 )烷基、羥基、(C1 -C8 )烷氧基，或若Y係CR10 ，則R10 係視需要選自鹵素、SH、S-(C1 -C8 )烷基及N(R11 )2 ，其中當Y係CR10 或N時，Y與相鄰環成員形成雙鍵，及其中各R11 獨立地係氫、(C1 -C8 )烷基、(C5 -C12 )芳基或5至12員雜芳基或兩個R11 連接以形成4至6員含有選自N、O及S之1至3個雜原子之雜環，或Y係C(R10 )2 且兩個R10 與其等相結合之碳形成羰基或硫羰基； Z係CR12 、N、NR12 、O或S，其中各R12 係獨立地選自氫、(C1 -C8 )烷基、羥基、(C1 -C8 )烷氧基，或若Z係CR12 ，則R12 係視需要選自氟、氯、溴、碘、SH、S-(C1 -C8 )烷基及N(R13 )2 ，其中若Z係CR12 或N，則其與相鄰環成員形成雙鍵，其中各R13 獨立地係氫、(C1 -C8 )烷基、(C5 -C12 )芳基或5至12員雜芳基，或兩個R13 連接以形成4至6員含有選自N、O及S之1至3個雜原子之雜環，及其中若X係N，V係C，W係C及Y係CR10 ，則Z不為NR12 ，或Z係C(R12 )2 且兩個R12 與其等相結合之碳形成羰基或硫羰基；及 各-----係任選鍵，其中可存在不超過兩個非相鄰-----， 條件是當G係C10 芳基或10員雜芳基時，D係S(O)1-2 。
  3. 一種式(III)化合物，
    Figure TW201802074AC00003
    或其醫藥上可接受之鹽，其中： 各R1 係獨立地選自由以下組成之群：(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、羥基、(C1 -C8 )烷氧基、(C5 -C12 )芳基、5至12員雜芳基、(C3 -C10 )環烷基、3至12員雜環基、OR4 、SR4 及N(R4 )2 ，其中各R4 獨立地係A-R14 ，其中A係不存在、(C1 -C3 )烷基、-C(O)-或-SO2 -，且R14 係氫、(C1 -C8 )烷基、(C5 -C12 )芳基、5至12員雜芳基、(C3 -C10 )環烷基或3至12員雜環基，或兩個R4 連接以形成4至6員含有選自N、O及S之1至3個雜原子之雜環； R2 係氫、鹵素、(C1 -C8 )烷基、羥基、(C1 -C8 )烷氧基或N(R5 )2 ，其中各R5 獨立地係氫或(C1 -C8 )烷基，或兩個R5 連接以形成4至6員含有選自N、O及S之1至3個雜原子之雜環； 各R3 獨立地係氫、羥基或NH2 ；或當D係C(R3 )2 時，R3 係額外地選自氟； 各R9 獨立地係氫或氟； D係C(R3 )2 、O或S(O)1-2 ； E係NR1 、CH2 、C(R1 )2 、O或-S(O)2 ； 各R8 係不存在或係獨立地選自由以下組成之群：(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、羥基、(C1 -C8 )烷氧基、(C5 -C12 )芳基、5至12員雜芳基、(C3 -C10 )環烷基、3至12員雜環基、OR4 、SR4 、N(R4 )2 、CN、鹵素及CON(R4 )2 ，其中兩個R8 視需要連接以形成4至6員螺環烷基環、環烷基稠環或橫跨G之伸烷基橋，及其中兩個R8 視需要連接以形成羰基； 其中各R4 獨立地係A-R14 ，其中A係不存在、(C1 -C3 )烷基、-C(O)-或-SO2 -，且R14 係氫、(C1 -C8 )烷基、(C5 -C12 )芳基、5至12員雜芳基、(C3 -C10 )環烷基或3至12員雜環基，或兩個R4 連接以形成4至6員含有選自N、O及S之1至3個雜原子之雜環； Q係不存在或係選自O、S、NH及(C1 -C8 )伸烷基之二價部分； V係N或C，其中若V形成雙鍵，則V係碳； W係N或C，其中若W形成雙鍵，則W係碳； X係N或C，其中若X形成雙鍵，則X係碳； Y係CR10 、N、NR10 、O或S，其中若Y係CR10 ，則各R10 係獨立地選自氫、(C1 -C8 )烷基、羥基、(C1 -C8 )烷氧基、鹵素、SH、S-(C1 -C8 )烷基及N(R11 )2 ，其中當Y係CR10 或N時，Y與相鄰環成員形成雙鍵，及其中各R11 獨立地係氫、(C1 -C8 )烷基、(C5 -C12 )芳基或5至12員雜芳基或兩個R11 連接以形成4至6員含有選自N、O及S之1至3個雜原子之雜環，或Y係C(R10 )2 且兩個R10 與其等相結合之碳形成羰基或硫羰基； Z係CR12 、N、NR12 、O或S，其中各R12 係獨立地選自氫、(C1 -C8 )烷基、羥基、(C1 -C8 )烷氧基、氟、氯、溴、SH、S-(C1 -C8 )烷基及N(R13 )2 ，其中若Z係CR12 或N，則其與相鄰環成員形成雙鍵，其中各R13 獨立地係氫、(C1 -C8 )烷基、(C5 -C12 )芳基或5至12員雜芳基，或兩個R13 連接以形成4至6員含有選自N、O及S之1至3個雜原子之雜環，及其中若X係N，V係C，W係C及Y係CR10 ，則Z不為NR12 ，或Z係C(R12 )2 且兩個R12 與其等相結合之碳形成羰基或硫羰基；及 各-----係任選鍵，其中可存在不超過兩個非相鄰-----。
  4. 一種式(IV)化合物，
    Figure TW201802074AC00004
    或其醫藥上可接受之鹽，其中： 各R1 係獨立地選自由以下組成之群：(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、羥基、(C1 -C8 )烷氧基、(C5 -C12 )芳基、5至12員雜芳基、(C3 -C10 )環烷基、3至12員雜環基、OR4 、SR4 及N(R4 )2 ，其中各R4 獨立地係A-R14 ，其中A係不存在、(C1 -C3 )烷基、-C(O)-或-SO2 -，且R14 係氫、(C1 -C8 )烷基、(C5 -C12 )芳基、5至12員雜芳基、(C3 -C10 )環烷基或3至12員雜環基，或兩個R4 連接以形成4至6員含有選自N、O及S之1至3個雜原子之雜環； R2 係氫、鹵素、(C1 -C8 )烷基、羥基、(C1 -C8 )烷氧基或N(R5 )2 ，其中各R5 獨立地係氫或(C1 -C8 )烷基，或兩個R5 連接以形成4至6員含有選自N、O及S之1至3個雜原子之雜環； 各R3 獨立地係氫、羥基或NH2 ；或當D係C(R3 )2 時，R3 係額外地選自氟； 各R9 獨立地係氫或氟； B係N或C； E係NR1 、CH2 、C(R1 )2 、O或–S(O)2 ； 各R8 係不存在或係獨立地選自由以下組成之群：(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )鹵烷基、羥基、(C1 -C8 )烷氧基、(C5 -C12 )芳基、5至12員雜芳基、(C3 -C10 )環烷基、3至12員雜環基、OR4 、SR4 、N(R4 )2 、CN、鹵素及CON(R4 )2 ，其中兩個R8 視需要連接以形成4至6員螺環烷基環、環烷基稠環或橫跨G之伸烷基橋，及其中兩個R8 視需要連接以形成羰基； 其中各R4 獨立地係A-R14 ，其中A係不存在、(C1 -C3 )烷基、-C(O)-或-SO2 -，且R14 係氫、(C1 -C8 )烷基、(C5 -C12 )芳基、5至12員雜芳基、(C3 -C10 )環烷基或3至12員雜環基，或兩個R4 連接以形成4至6員含有選自N、O及S之1至3個雜原子之雜環； Q係不存在或係選自O、S、NH及(C1 -C8 )伸烷基之二價部分； V係N或C，其中若V形成雙鍵，則V係碳； W係N或C，其中若W形成雙鍵，則W係碳； X係N或C，其中若X形成雙鍵，則X係碳； Y係CR10 、N、NR10 、O或S，其中若Y係CR10 ，則各R10 係獨立地選自氫、(C1 -C8 )烷基、羥基、(C1 -C8 )烷氧基、鹵素、SH、S-(C1 -C8 )烷基及N(R11 )2 ，其中當Y係CR10 或N時，Y與相鄰環成員形成雙鍵，及其中各R11 獨立地係氫、(C1 -C8 )烷基、(C5 -C12 )芳基或5至12員雜芳基或兩個R11 連接以形成4至6員含有選自N、O及S之1至3個雜原子之雜環，或Y係C(R10 )2 且兩個R10 與其等相結合之碳形成羰基或硫羰基； Z係CR12 、N、NR12 、O或S，其中各R12 係獨立地選自氫、(C1 -C8 )烷基、羥基、(C1 -C8 )烷氧基、氟、氯、溴、SH、S-(C1 -C8 )烷基及N(R13 )2 ，其中若Z係CR12 或N，則其與相鄰環成員形成雙鍵，其中各R13 獨立地係氫、(C1 -C8 )烷基、(C5 -C12 )芳基或5至12員雜芳基，或兩個R13 連接以形成4至6員含有選自N、O及S之1至3個雜原子之雜環，及其中若X係N，V係C，W係C及Y係CR10 ，則Z不為NR12 ，或Z係C(R12 )2 且兩個R12 與其等相結合之碳形成羰基或硫羰基；及 各-----係任選鍵，其中可存在不超過兩個非相鄰-----。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
    Figure TW201802074AC00005
    係選自：
    Figure TW201802074AC00006
    Figure TW201802074AC00007
    。
  6. 如請求項5之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
    Figure TW201802074AC00008
    係選自：
    Figure TW201802074AC00009
    、
    Figure TW201802074AC00010
    及
    Figure TW201802074AC00011
    。
  7. 如請求項3之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
    Figure TW201802074AC00012
    係選自：
    Figure TW201802074AC00013
    Figure TW201802074AC00014
    Figure TW201802074AC00015
    Figure TW201802074AC00016
    。
  8. 如請求項7之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中：
    Figure TW201802074AC00017
    係：
    Figure TW201802074AC00018
    或
    Figure TW201802074AC00019
    。
  9. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽，其選自：
    Figure TW201802074AC00020
    、
    Figure TW201802074AC00021
    、
    Figure TW201802074AC00022
    、
    Figure TW201802074AC00023
    、
    Figure TW201802074AC00024
    、
    Figure TW201802074AC00025
    、
    Figure TW201802074AC00026
    、
    Figure TW201802074AC00027
    、
    Figure TW201802074AC00028
    、
    Figure TW201802074AC00029
    、
    Figure TW201802074AC00030
    、
    Figure TW201802074AC00031
    、
    Figure TW201802074AC00032
    、
    Figure TW201802074AC00033
    、
    Figure TW201802074AC00034
    、
    Figure TW201802074AC00035
    、
    Figure TW201802074AC00036
    、
    Figure TW201802074AC00037
    、
    Figure TW201802074AC00038
    、
    Figure TW201802074AC00039
    、
    Figure TW201802074AC00040
    、
    Figure TW201802074AC00041
    、
    Figure TW201802074AC00042
    、
    Figure TW201802074AC00043
    、
    Figure TW201802074AC00044
    、
    Figure TW201802074AC00045
    、
    Figure TW201802074AC00046
    、
    Figure TW201802074AC00047
    、
    Figure TW201802074AC00048
    、
    Figure TW201802074AC00049
    、
    Figure TW201802074AC00050
    、
    Figure TW201802074AC00051
    、
    Figure TW201802074AC00052
    、
    Figure TW201802074AC00053
    、
    Figure TW201802074AC00054
    、
    Figure TW201802074AC00055
    、
    Figure TW201802074AC00056
    、
    Figure TW201802074AC00057
    、
    Figure TW201802074AC00058
    、
    Figure TW201802074AC00059
    、
    Figure TW201802074AC00060
    、
    Figure TW201802074AC00061
    、
    Figure TW201802074AC00062
    、
    Figure TW201802074AC00063
    、
    Figure TW201802074AC00064
    、
    Figure TW201802074AC00065
    、
    Figure TW201802074AC00066
    、
    Figure TW201802074AC00067
    、
    Figure TW201802074AC00068
    、
    Figure TW201802074AC00069
    、
    Figure TW201802074AC00070
    、
    Figure TW201802074AC00071
    、
    Figure TW201802074AC00072
    、
    Figure TW201802074AC00073
    、
    Figure TW201802074AC00074
    、
    Figure TW201802074AC00075
    、
    Figure TW201802074AC00076
    、
    Figure TW201802074AC00077
    、
    Figure TW201802074AC00078
    、
    Figure TW201802074AC00079
    、
    Figure TW201802074AC00080
    、
    Figure TW201802074AC00081
    、
    Figure TW201802074AC00082
    、
    Figure TW201802074AC00083
    、
    Figure TW201802074AC00084
    、
    Figure TW201802074AC00085
    、
    Figure TW201802074AC00086
    、
    Figure TW201802074AC00087
    、
    Figure TW201802074AC00088
    、
    Figure TW201802074AC00089
    、
    Figure TW201802074AC00090
    、
    Figure TW201802074AC00091
    、
    Figure TW201802074AC00092
    、
    Figure TW201802074AC00093
    、
    Figure TW201802074AC00094
    、
    Figure TW201802074AC00095
    、
    Figure TW201802074AC00096
    、
    Figure TW201802074AC00097
    、
    Figure TW201802074AC00098
    、
    Figure TW201802074AC00099
    、
    Figure TW201802074AC00100
    、
    Figure TW201802074AC00101
    、
    Figure TW201802074AC00102
    、
    Figure TW201802074AC00103
    、
    Figure TW201802074AC00104
    、
    Figure TW201802074AC00105
    、
    Figure TW201802074AC00106
    、
    Figure TW201802074AC00107
    、
    Figure TW201802074AC00108
    、
    Figure TW201802074AC00109
    、
    Figure TW201802074AC00110
    、
    Figure TW201802074AC00111
    、
    Figure TW201802074AC00112
    、
    Figure TW201802074AC00113
    、
    Figure TW201802074AC00114
    、
    Figure TW201802074AC00115
    、
    Figure TW201802074AC00116
    、
    Figure TW201802074AC00117
    、
    Figure TW201802074AC00118
    、
    Figure TW201802074AC00119
    、
    Figure TW201802074AC00120
    、
    Figure TW201802074AC00121
    、
    Figure TW201802074AC00122
    、
    Figure TW201802074AC00123
    、
    Figure TW201802074AC00124
    、
    Figure TW201802074AC00125
    、
    Figure TW201802074AC00126
    、
    Figure TW201802074AC00127
    、
    Figure TW201802074AC00128
    、
    Figure TW201802074AC00129
    、
    Figure TW201802074AC00130
    、
    Figure TW201802074AC00131
    、
    Figure TW201802074AC00132
    、
    Figure TW201802074AC00133
    、
    Figure TW201802074AC00134
    、
    Figure TW201802074AC00135
    、
    Figure TW201802074AC00136
    、
    Figure TW201802074AC00137
    、
    Figure TW201802074AC00138
    、
    Figure TW201802074AC00139
    、
    Figure TW201802074AC00140
    、
    Figure TW201802074AC00141
    、
    Figure TW201802074AC00142
    、
    Figure TW201802074AC00143
    、
    Figure TW201802074AC00144
    、
    Figure TW201802074AC00145
    、
    Figure TW201802074AC00146
    、
    Figure TW201802074AC00147
    、
    Figure TW201802074AC00148
    、
    Figure TW201802074AC00149
    、
    Figure TW201802074AC00150
    、
    Figure TW201802074AC00151
    、
    Figure TW201802074AC00152
    、
    Figure TW201802074AC00153
    、
    Figure TW201802074AC00154
    、
    Figure TW201802074AC00155
    、
    Figure TW201802074AC00156
    、
    Figure TW201802074AC00157
    、
    Figure TW201802074AC00158
    、
    Figure TW201802074AC00159
    、
    Figure TW201802074AC00160
    、
    Figure TW201802074AC00161
    、
    Figure TW201802074AC00162
    、
    Figure TW201802074AC00163
    、
    Figure TW201802074AC00164
    、
    Figure TW201802074AC00165
    、
    Figure TW201802074AC00166
    、
    Figure TW201802074AC00167
    、
    Figure TW201802074AC00168
    、
    Figure TW201802074AC00169
    、
    Figure TW201802074AC00170
    、
    Figure TW201802074AC00171
    、
    Figure TW201802074AC00172
    、
    Figure TW201802074AC00173
    、
    Figure TW201802074AC00174
    、
    Figure TW201802074AC00175
    、
    Figure TW201802074AC00176
    、
    Figure TW201802074AC00177
    、
    Figure TW201802074AC00178
    、
    Figure TW201802074AC00179
    、
    Figure TW201802074AC00180
    、
    Figure TW201802074AC00181
    、
    Figure TW201802074AC00182
    、
    Figure TW201802074AC00183
    、
    Figure TW201802074AC00184
    、
    Figure TW201802074AC00185
    、
    Figure TW201802074AC00186
    、
    Figure TW201802074AC00187
    、
    Figure TW201802074AC00188
    、
    Figure TW201802074AC00189
    、
    Figure TW201802074AC00190
    、
    Figure TW201802074AC00191
    、
    Figure TW201802074AC00192
    、
    Figure TW201802074AC00193
    、
    Figure TW201802074AC00194
    、
    Figure TW201802074AC00195
    、
    Figure TW201802074AC00196
    、
    Figure TW201802074AC00197
    、
    Figure TW201802074AC00198
    、
    Figure TW201802074AC00199
    、
    Figure TW201802074AC00200
    、
    Figure TW201802074AC00201
    、
    Figure TW201802074AC00202
    、
    Figure TW201802074AC00203
    、
    Figure TW201802074AC00204
    、
    Figure TW201802074AC00205
    、
    Figure TW201802074AC00206
    、
    Figure TW201802074AC00207
    、
    Figure TW201802074AC00208
    、
    Figure TW201802074AC00209
    、
    Figure TW201802074AC00210
    、
    Figure TW201802074AC00211
    、
    Figure TW201802074AC00212
    、
    Figure TW201802074AC00213
    、
    Figure TW201802074AC00214
    、
    Figure TW201802074AC00215
    、
    Figure TW201802074AC00216
    、
    Figure TW201802074AC00217
    、
    Figure TW201802074AC00218
    、
    Figure TW201802074AC00219
    、
    Figure TW201802074AC00220
    、
    Figure TW201802074AC00221
    、
    Figure TW201802074AC00222
    、
    Figure TW201802074AC00223
    及
    Figure TW201802074AC00224
    。
  10. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽，其選自：
    Figure TW201802074AC00225
    、
    Figure TW201802074AC00226
    、
    Figure TW201802074AC00227
    、
    Figure TW201802074AC00228
    、
    Figure TW201802074AC00229
    、
    Figure TW201802074AC00230
    、
    Figure TW201802074AC00231
    。
  11. 一種化合物或其醫藥上可接受之鹽，其選自：
    Figure TW201802074AC00232
    、
    Figure TW201802074AC00233
    、
    Figure TW201802074AC00234
    、
    Figure TW201802074AC00235
    、
    Figure TW201802074AC00236
    、
    Figure TW201802074AC00237
    、
    Figure TW201802074AC00238
    、
    Figure TW201802074AC00239
    、
    Figure TW201802074AC00240
    、
    Figure TW201802074AC00241
    、
    Figure TW201802074AC00242
    、
    Figure TW201802074AC00243
    、
    Figure TW201802074AC00244
    、
    Figure TW201802074AC00245
    、
    Figure TW201802074AC00246
    、
    Figure TW201802074AC00247
    、
    Figure TW201802074AC00248
    、
    Figure TW201802074AC00249
    、
    Figure TW201802074AC00250
    、
    Figure TW201802074AC00251
    、
    Figure TW201802074AC00252
    、
    Figure TW201802074AC00253
    、
    Figure TW201802074AC00254
    、
    Figure TW201802074AC00255
    、
    Figure TW201802074AC00256
    、
    Figure TW201802074AC00257
    、
    Figure TW201802074AC00258
    、
    Figure TW201802074AC00259
    、
    Figure TW201802074AC00260
    、
    Figure TW201802074AC00261
    、
    Figure TW201802074AC00262
    、
    Figure TW201802074AC00263
    、
    Figure TW201802074AC00264
    、
    Figure TW201802074AC00265
    、
    Figure TW201802074AC00266
    、
    Figure TW201802074AC00267
    、
    Figure TW201802074AC00268
    、
    Figure TW201802074AC00269
    、
    Figure TW201802074AC00270
    、
    Figure TW201802074AC00271
    、
    Figure TW201802074AC00272
    、
    Figure TW201802074AC00273
    、
    Figure TW201802074AC00274
    、
    Figure TW201802074AC00275
    、
    Figure TW201802074AC00276
    、
    Figure TW201802074AC00277
    、
    Figure TW201802074AC00278
    、
    Figure TW201802074AC00279
    、
    Figure TW201802074AC00280
    、
    Figure TW201802074AC00281
    、
    Figure TW201802074AC00282
    、
    Figure TW201802074AC00283
    、
    Figure TW201802074AC00284
    、
    Figure TW201802074AC00285
    、
    Figure TW201802074AC00286
    、
    Figure TW201802074AC00287
    、
    Figure TW201802074AC00288
    、
    Figure TW201802074AC00289
    、
    Figure TW201802074AC00290
    、
    Figure TW201802074AC00291
    、
    Figure TW201802074AC00292
    、
    Figure TW201802074AC00293
    、
    Figure TW201802074AC00294
    、
    Figure TW201802074AC00295
    、
    Figure TW201802074AC00296
    、
    Figure TW201802074AC00297
    、
    Figure TW201802074AC00298
    、
    Figure TW201802074AC00299
    、
    Figure TW201802074AC00300
    、
    Figure TW201802074AC00301
    、
    Figure TW201802074AC00302
    、
    Figure TW201802074AC00303
    、
    Figure TW201802074AC00304
    、
    Figure TW201802074AC00305
    、
    Figure TW201802074AC00306
    、
    Figure TW201802074AC00307
    、
    Figure TW201802074AC00308
    、
    Figure TW201802074AC00309
    、
    Figure TW201802074AC00310
    、
    Figure TW201802074AC00311
    、
    Figure TW201802074AC00312
    、
    Figure TW201802074AC00313
    、
    Figure TW201802074AC00314
    、
    Figure TW201802074AC00315
    、
    Figure TW201802074AC00316
    、
    Figure TW201802074AC00317
    、
    Figure TW201802074AC00318
    、
    Figure TW201802074AC00319
    、
    Figure TW201802074AC00320
    、
    Figure TW201802074AC00321
    、
    Figure TW201802074AC00322
    、
    Figure TW201802074AC00323
    、
    Figure TW201802074AC00324
    、
    Figure TW201802074AC00325
    、
    Figure TW201802074AC00326
    、
    Figure TW201802074AC00327
    、
    Figure TW201802074AC00328
    、
    Figure TW201802074AC00329
    、
    Figure TW201802074AC00330
    、
    Figure TW201802074AC00331
    、
    Figure TW201802074AC00332
    、
    Figure TW201802074AC00333
    、
    Figure TW201802074AC00334
    、
    Figure TW201802074AC00335
    、
    Figure TW201802074AC00336
    、
    Figure TW201802074AC00337
    、
    Figure TW201802074AC00338
    、
    Figure TW201802074AC00339
    、
    Figure TW201802074AC00340
    、
    Figure TW201802074AC00341
    、
    Figure TW201802074AC00342
    、
    Figure TW201802074AC00343
    、
    Figure TW201802074AC00344
    、
    Figure TW201802074AC00345
    、
    Figure TW201802074AC00346
    、
    Figure TW201802074AC00347
    、
    Figure TW201802074AC00348
    、
    Figure TW201802074AC00349
    、
    Figure TW201802074AC00350
    、
    Figure TW201802074AC00351
    、
    Figure TW201802074AC00352
    、
    Figure TW201802074AC00353
    、
    Figure TW201802074AC00354
    、
    Figure TW201802074AC00355
    、
    Figure TW201802074AC00356
    、
    Figure TW201802074AC00357
    、
    Figure TW201802074AC00358
    、
    Figure TW201802074AC00359
    、
    Figure TW201802074AC00360
    、
    Figure TW201802074AC00361
    、
    Figure TW201802074AC00362
    、
    Figure TW201802074AC00363
    、
    Figure TW201802074AC00364
    、
    Figure TW201802074AC00365
    、
    Figure TW201802074AC00366
    、
    Figure TW201802074AC00367
    、
    Figure TW201802074AC00368
    、
    Figure TW201802074AC00369
    、
    Figure TW201802074AC00370
    、
    Figure TW201802074AC00371
    、
    Figure TW201802074AC00372
    、
    Figure TW201802074AC00373
    、
    Figure TW201802074AC00374
    、
    Figure TW201802074AC00375
    、
    Figure TW201802074AC00376
    、
    Figure TW201802074AC00377
    、
    Figure TW201802074AC00378
    、
    Figure TW201802074AC00379
    、
    Figure TW201802074AC00380
    、
    Figure TW201802074AC00381
    、
    Figure TW201802074AC00382
    、
    Figure TW201802074AC00383
    、
    Figure TW201802074AC00384
    、
    Figure TW201802074AC00385
    、
    Figure TW201802074AC00386
    、
    Figure TW201802074AC00387
    、
    Figure TW201802074AC00388
    、
    Figure TW201802074AC00389
    、
    Figure TW201802074AC00390
    、
    Figure TW201802074AC00391
    、
    Figure TW201802074AC00392
    、
    Figure TW201802074AC00393
    、
    Figure TW201802074AC00394
    、
    Figure TW201802074AC00395
    、
    Figure TW201802074AC00396
    、
    Figure TW201802074AC00397
    、
    Figure TW201802074AC00398
    、
    Figure TW201802074AC00399
    、
    Figure TW201802074AC00400
    、
    Figure TW201802074AC00401
    、
    Figure TW201802074AC00402
    、
    Figure TW201802074AC00403
    、
    Figure TW201802074AC00404
    、
    Figure TW201802074AC00405
    、
    Figure TW201802074AC00406
    、
    Figure TW201802074AC00407
    、
    Figure TW201802074AC00408
    、
    Figure TW201802074AC00409
    、
    Figure TW201802074AC00410
    、
    Figure TW201802074AC00411
    、
    Figure TW201802074AC00412
    、
    Figure TW201802074AC00413
    、
    Figure TW201802074AC00414
    、
    Figure TW201802074AC00415
    、
    Figure TW201802074AC00416
    、
    Figure TW201802074AC00417
    、
    Figure TW201802074AC00418
    、
    Figure TW201802074AC00419
    、
    Figure TW201802074AC00420
    、
    Figure TW201802074AC00421
    、
    Figure TW201802074AC00422
    、
    Figure TW201802074AC00423
    、
    Figure TW201802074AC00424
    、
    Figure TW201802074AC00425
    、
    Figure TW201802074AC00426
    、
    Figure TW201802074AC00427
    、
    Figure TW201802074AC00428
    、
    Figure TW201802074AC00429
    、
    Figure TW201802074AC00430
    、
    Figure TW201802074AC00431
    、
    Figure TW201802074AC00432
    、
    Figure TW201802074AC00433
    、
    Figure TW201802074AC00434
    及
    Figure TW201802074AC00435
    。
  12. 如請求項1至4及7至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該鹽係選自乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、重硫酸鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲硫酸鹽、萘酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、蔗糖鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、鋁鹽、精胺酸鹽、苄星青黴素鹽、鈣鹽、膽鹼鹽、二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、甘胺酸鹽、離胺酸鹽、鎂鹽、葡甲胺鹽、乙醇胺鹽、鉀鹽、鈉鹽、氨丁三醇鹽及鋅鹽。
  13. 如請求項1至4及7至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該鹽係選自：鹽酸鹽、甲苯磺酸鹽及甲磺酸鹽。
  14. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。
  15. 一種如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製備可用於治療哺乳動物中異常細胞生長之藥劑。
  16. 如請求項15之用途，其中該異常細胞生長係癌症。
  17. 如請求項16之用途，其中該癌症係肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭或頸癌、皮膚或眼內黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、***癌、外陰癌、霍奇金氏病(Hodgkin's Disease)、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌症、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、***癌、慢性或急性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統腫瘤(CNS)、原發性CNS淋巴瘤、脊椎軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤或垂體腺瘤。
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