BR112021013019A2 - Forma polimórfica de um sal de hidrato de monofosfato de um derivado de tetra-hidroisoquinolina conhecido - Google Patents

Abstract

forma polimórfica de um sal de hidrato de monofosfato de um derivado de tetra-hidroisoquinolina conhecido. a presente invenção refere-se a hidrato de monofosfato de (1s,2s,3s,5r)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol cristalino e a composições e usos terapêuticos dos mesmos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMA

POLIMÓRFICA DE UM SAL DE HIDRATO DE MONOFOSFATO DE UM DERIVADO DE TETRA-HIDROISOQUINOLINA CONHECIDO". CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a uma nova forma cristalina de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-etil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Mais particularmente, a presente invenção se refere a uma nova forma cristalina de um sal farmaceuticamente aceitável de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol. A presente invenção da mesma forma se refe- re a formulações e utilizações terapêuticas de tal polimorfo.

ANTECEDENTE

[002] O composto (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol é representado pela fórmula (I) abaixo.

(I)

[003] A preparação do composto (1S,2S,3S,5R)-3-((6- (difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol como um sal de clo- ridrato é descrito no Exemplo 190 de WO2017/212385 e é descrito como se segue.

etileno Solução)

[004] Neste procedimento 6-(difluorometil)-8-(((1S,2S,3S,4R)-2,3- dihidroxi-4-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-7-il)ciclopentil)oxi)-5- fluoro-3,4-di-hidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butila é primei- ro desprotegido em uma mistura de diclorometano e dioxano/HCI. O sólido precipitado é separado, seco e liofilizado para fornecer um sal de cloridrato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-8 -il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol como "um sólido amarelo claro". A forma sólida específica do sal de cloridrato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5- fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol preparado não é especificado. (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol pode ser preparado a partir deste sal por técni- cas de basificação padrão.

[005] A preparação do composto (1S,2S,3S,5R)-3-((6- (difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol como um sal de clo-

ridrato como descrito no Exemplo 190 de WO2017/212385 foi replica- do o mais próximo possível no Exemplo de Referência 1 aqui. PXRD e análise elementar mostram que o produto obtido no Exemplo 190 é um dicloridrato amorfo com aproximadamente 1 mol de água por mol de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol.

[006] Em WO2017/212385 (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5- fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol é descrito como um inibidor de PRMT5 útil no tratamento de crescimento celular anormal em mamífe- ros, especialmente humanos, particularmente para o tratamento de câncer.

[007] Os cânceres humanos compreendem uma ampla gama de doenças que, coletivamente, são uma das principais causas de morte em países desenvolvidos em todo o mundo (American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2005. Atlanta: American Cancer Society; 2005). A progressão do câncer é causada por uma série complexa de vários eventos genéticos e moleculares, incluindo mutações genéticas, translocações cromossômicas e anormalidades cariotípicas (Hanahan & Weinberg, The hallmarks of cancer. Cell 2000; 100: 57-70). Embora as causas genéticas subjacentes do câncer sejam diversas e comple- xas, foi observado que cada tipo de câncer exibe características co- muns e capacidades adquiridas que facilitam sua progressão. Essas capacidades adquiridas incluem crescimento celular desregulado, ca- pacidade sustentada de recrutar vasos sanguíneos (ou seja, angiogê- nese) e a capacidade das células tumorais de se espalharem local- mente, bem como metastatizar para locais de órgãos secundários (Hanahan & Weinberg 2000 acima). Portanto, a capacidade de identifi- car novos agentes terapêuticos que inibem alvos moleculares que são alterados durante a progressão do câncer, ou almejam vários proces- sos que são comuns à progressão do câncer em uma variedade de tumores, apresenta uma necessidade significativa não atendida.

[008] A modificação pós-translação de resíduos de arginina por metilação é importante para muitos processos celulares críticos, inclu- indo remodelação da cromatina, transcrição de genes, tradução de proteínas, transdução de sinal, ligação de RNA e proliferação celular. A metilação da arginina é catalisada pelas enzimas da proteína argini- na metiltransferase (PRMT). Existem nove membros PRMT ao todo, e oito relataram atividade enzimática em substratos alvo.

[009] A proteína arginina metiltransferase (PRMT) família de en- zimas utiliza S-adenosil metionina (SAM) para transferir grupos metila para resíduos de arginina em proteínas alvo. PRMTs do tipo I catali- sam a formação de mono-metil arginina e di-metil argininas assimétri- cas, enquanto PRMTs tipo II catalisam mono-metil arginina e di-metil argininas simétricas. PRMT5 é uma enzima Tipo II, transferindo duas vezes um grupo metila de SAM para os dois átomos de nitrogênio co- guanidino da arginina, levando à metilação di-simétrica -NG, N’G de substratos de proteína.

[0010] A proteína PRMT5 é encontrada tanto no núcleo quanto no citoplasma e possui vários substratos protéicos, tal como histonas, fa- tores de transcrição e proteínas de espliceossomo. PRMT5 tem um parceiro de ligação, Mep50 (metilossomo proteína 50) e funciona em múltiplos complexos de proteínas. PRMT5 está associado a comple- xos de remodelação de cromatina (SWI/SNF, NuRD) e epigenetica- mente controla genes envolvidos no desenvolvimento, proliferação ce- lular e diferenciação, incluindo supressores de tumor, através de meti- lação de histonas (Karkhanis, V. e outro, Versatility of PRMT5 Induced Methylation in Growth Control and Development,Trends Biochem Sci 36(12) 633-641 (2011)). PRMT5 da mesma forma controla a expres-

são gênica através da associação com complexos de proteínas que recrutam PRMT5 para metilar vários fatores de transcrição - p53 (Jansson, M. e outro, Arginine Methylation Regulates the p53 Respon- se, Nat. Cell Biol. 10, 1431-1439 (2008)); E2F1 (Zheng, S. e outro, Ar- ginine Methylation-Dependent Reader-Writer Interplay Governs Growth Control por E2F-1, Mol Cell 52 (1), 37-51 (2013)); HOXA9 (Bandyo- padhyay, S. e outro, HOXA9 Methylation by PRMT5 is Essential for Endothelial Cell Expression of Leukocyte Adhesion Molecules, Mol. Cell. Biol. 32 (7): 1202-1213 (2012)); e NFB (Wei, H. e outro, PRMT5 dimethylates R30 of the p65 Subunit to Activate NFB, PNAS 110(33), 13516-13521 (2013)). No citoplasma, PRMT5 tem um conjunto diversi- ficado de substratos envolvidos em outras funções celulares, incluindo ligação de RNA (proteínas Sm), reunião de golgi (gm130), biogênese de ribossomo (RPS10), silenciamento de gene mediado por piRNA (proteínas Piwi) e sinalização de EGFR (Karkhanis, 2011).

[0011] Documentos adicionais relacionados com PRMT5 incluem: Aggarwal, P. e outro, (2010) Nuclear Cyclin D1/CDK4 Kinase Regu- lates CUL4B Expression and Triggers Neoplastic Growth via Activation of the PRMT5 Methyltransferase, Cancer Cell 18: 329-340; Bao, X. e outro, Overexpression of PRMT5 Promotes Tumor Cell Growth and is Associated with Poor Disease Prognosis in Epithelial Ovarian Cancer, J Histochem Cytochem 61: 206-217 (2013); Cho E. e outro, Arginine Methylation Controls Growth Regulation by E2F1, EMBO J. 31(7) 1785-1797 (2012); Gu, Z. e outro, Protein Arginine Methyltransferase 5 Functions in Opposite Ways in the Cytoplasm and Nucleus of Pros- tate Cancer Cells, PLoS One 7(8) e44033 (2012); Gu, Z. e outro, Pro- tein Arginine Methyltransferase 5 is Essential for Growth of Lung Can- cer Cells, Biochem J. 446: 235-241 (2012); Kim, J. e outro, Identifica- tion of Gastric Cancer Related Genes Using a cDNA Microarray Con- taining Novel Expressed Sequence Tags Expressed in Gastric Cancer

Cells, Clin Cancer Res. 11(2) 473-482 (2005); Nicholas, C. e outro, PRMT5 is Upregulated in Malignant and Metastatic Melanoma and Regulates Expression of MITF and p27(Kip1), PLoS One 8(9) e74710 (2012); Powers, M. e outro, Protein Arginine Methyltransferase 5 Ac- celerates Tumor Growth by Arginine Methylation of the Tumor Sup- pressor Programmed Cell Death 4, Cancer Res. 71(16) 5579-5587 (2011); Wang, L. e outro, Protein Arginine Methyltransferase 5 Sup- presses the Transcription of the RB Family of Tumor Suppressors in Leukemia and Lymphoma Cells, Mol. Cell Biol. 28(20), 6262-6277 (2008).

[0012] PRMT5 é superexpresso em muitos cânceres e foi obser- vado em amostras de pacientes e linhagens celulares, incluindo linfo- ma de células B e leucemia (Wang, 2008) e os seguintes tumores sóli- dos: gástrico (Kim 2005) esofágico (Aggarwal, 2010), mama (Powers, 2011), pulmão (Gu, 2012), próstata (Gu, 2012), melanoma (Nicholas 2012), cólon (Cho, 2012) e ovário (Bao, 2013). Em muitos desses cân- ceres, a superexpressão de PRMT5 se correlacionou com um mau prognóstico. A metilação de arginina aberrante de substratos de PRMT5 tem sido associada a outras indicações além do câncer, tal como distúrbios metabólicos, doenças inflamatórias e autoimunes e hemaglobinopatias.

[0013] Dado seu papel na regulação de vários processos biológi- cos, PRMT5 é um alvo atraente para modulação com inibidores de moléculas pequenas, tal como (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5- fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol.

SUMÁRIO

[0014] Os polimorfos são diferentes formas cristalinas do mesmo composto. O termo polimorfo pode ou não incluir outras formas mole- culares de estado sólido cristalinas, incluindo hidratos (por exemplo,

água ligada presente na estrutura cristalina) e solvatos (por exemplo, solventes ligados diferentes da água presente na estrutura cristalina) do mesmo composto. Os polimorfos normalmente têm estruturas cris- talinas diferentes devido a um empacotamento diferente das moléculas na treliça. Isso resulta em uma simetria de cristal diferente e/ou parâ- metros de célula unitária que influenciam diretamente suas proprieda- des físicas, tal como as características de difração de raios-X de cris- tais ou pós.

[0015] As formas polimórficas são de interesse para a indústria farmacêutica e especialmente para aqueles envolvidos no desenvolvi- mento de formas de dosagem adequadas. Se a forma polimórfica não for mantida constante durante os estudos clínicos ou de estabilidade, a forma de dosagem exata usada ou estudada pode não ser comparável de um lote para outro. É da mesma forma desejável ter processos para produzir um composto com a forma polimórfica selecionada em alta pureza quando o composto é usado em estudos clínicos ou produtos comerciais, uma vez que quaisquer impurezas presentes podem pro- duzir efeitos toxicológicos indesejados. Certas formas polimórficas po- dem da mesma forma exibir estabilidade realçada (por exemplo, ter- modinâmica) ou podem ser mais facilmente fabricadas em alta pureza em grandes quantidades e, portanto, são mais adequadas para inclu- são em formulações farmacêuticas. Certos polimorfos podem exibir outras propriedades físicas vantajosas, tal como falta de tendências higroscópicas, solubilidade melhorada e taxas aumentadas de dissolu- ção devido a diferentes energias de rede.

[0016] Para o desenvolvimento e comercialização farmacêutica, é necessário identificar uma forma sólida de (1S,2S,3S,5R)-3-((6- (difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina- 8-il)oxi)-5-(4- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, que pode ser facil-

mente fabricado, processado e formulado. Consequentemente, há uma necessidade de identificar uma forma sólida de (1S,2S,3S,5R)-3- ((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo, tendo propriedades físico-químicas e de fabricação desejáveis.

[0017] A presente invenção fornece uma nova forma cristalina de um sal farmaceuticamente aceitável de (1S,2S,3S,5R)-3-((6- (difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol. Mais particularmen- te, a presente invenção se refere a hidrato de monofosfato (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino tendo propriedades desejáveis, tal como alta cristalinidade, alta pureza e estabilidade física favorável, es- tabilidade química, dissolução e propriedades mecânicas. Em particu- lar, hidrato de monofosfato (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol cristalino fornece estabilidade físi- ca melhorada (incluindo baixa higroscopicidade) em relação ao sal de cloridrato de (1S,2S,3S,5R )-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol descrito em WO2017/212385.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0018] Figura 1 mostra o padrão de PXRD de hidrato de monofos- fato (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino.

[0019] Figura 2 mostra o espectro de de RMN de estado sólido 13 C de hidrato de monofosfato (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-

fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol cristalino.

[0020] Figura 3 mostra o espectro de de RMN de estado sólido 19F de hidrato de monofosfato (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol cristalino.

[0021] Figura 4 mostra o espectro de de FT Raman de hidrato de monofosfato (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino

[0022] Figura 5 mostra a estrutura de hidrato de monofosfato. (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-( 4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol (prótons em OW3 na Figura 5 não são repre- sentados) como determinado pelo uso de difração de raios-X cristalino único.

[0023] Figura 6 mostra o padrão de PXRD de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino sintetizado no Exemplo 1A.

[0024] Figura 7 mostra o padrão de PXRD de (di) cloridrato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol amorfo sintetizado no Exemplo de Referência 1 e também discutido nos Exemplos de Referência 2 e 3.

[0025] Figura 8 mostra o padrões de PXRD de (di) cloridrato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol sintetizado no Exemplo de Referência 1 antes da exposição a 80% de RH (amorfo, pico definido único é provavel-

mente um artefato de preparação de amostra) (A); e após armazena- mento a mais do que 80% de RH (cristalino) (B).

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0026] A presente invenção pode ser entendida mais facilmente por referência à seguinte descrição detalhada das modalidades da in- venção e aos Exemplos e Figuras aqui incluídos. Deve ser entendido que a terminologia usada aqui é para o propósito de descrever modali- dades específicas apenas e não é pretendida ser limitante. Deve ainda ser entendido que, a menos que especificamente definido aqui, a ter- minologia usada aqui deve receber seu significado tradicional, como conhecido na técnica relevante.

[0027] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino.

[0028] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino caracterizado por um padrão de PXRD medido usando radiação Cu K-alfa (comprimento de onda

1.54Å) compreendendo pelo menos 3 picos de caracterização selecio- nados a partir de cerca de 5,8, 10,5, 10,7, 11,5 e 17,5 graus 2-teta (+/- 0,2 graus 2-teta).

[0029] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino caracterizado por um padrão de PXRD medido usando radiação Cu K alfa (comprimento de onda

1.54Å) compreendendo picos de caracterização em cerca de 5,8, 10,5 e 10,7 graus 2-teta (+/- 0,2 graus 2-teta).

[0030] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino caracterizado por um padrão de PXRD medido usando radiação Cu K-alfa (comprimento de onda

1.54Å) compreendendo picos de caracterização em cerca de 5,8, 11,5 e 17,5 graus 2-teta (+/- 0,2 graus 2-teta).

[0031] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino caracterizado por um padrão de PXRD medido usando radiação Cu K-alfa (comprimento de onda

1.54Å) compreendendo picos de caracterização em cerca de 5,8, 10,5, 10,7 e 17,5 graus 2-teta (+/- 0,2 graus 2-teta).

[0032] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino caracterizado por um padrão de PXRD medido usando radiação Cu K-alfa (comprimento de onda

1.54Å) compreendendo picos de caracterização em cerca de 5,8, 10,5, 10,7, 11,5 e 17,5 graus 2-teta (+/- 0,2 graus 2- teta).

[0033] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino caracterizado por um padrão de PXRD medido usando radiação Cu K-alfa (comprimento de onda

1.54Å) compreendendo picos de caracterização em cerca de 5,8, 8,9, 10,5, 10,7, 11,5 e 17,5 graus 2-teta (+/- 0,2 graus 2-teta).

[0034] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra-

hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino caracterizado por um padrão de PXRD medido usando radiação Cu K-alfa (comprimento de onda

1.54Å) essencialmente o mesmo que mostrado na Figura 1.

[0035] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino caracterizado por um padrão de PXRD medido usando radiação Cu K-alfa (comprimento de onda

1.54Å) tendo um pico de PXRD listando essencialmente o mesmo que na Tabela 1.

[0036] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- 13 il)ciclopentano-1,2-diol cristalino caracterizado por um espectro de C- ssRMN compreendendo picos de caracterização em cerca de 123,5 e 149,3 ppm ± 0,2 ppm.

[0037] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolina -8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- 13 il)ciclopentano-1,2-diol cristalino caracterizado por um espectro de C- ssRMN compreendendo picos de caracterização em cerca de 40,1, 123,5 e 149,3 ppm ± 0,2 ppm.

[0038] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- 13 il)ciclopentano-1,2-diol cristalino caracterizado por um espectro de C- ssRMN compreendendo picos de caracterização em cerca de 40,1, 121,3, 123,5 e 149,3 ppm ± 0,2 ppm.

[0039] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono-

fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- 13 il)ciclopentano-1,2-diol cristalino caracterizado por um espectro de C- ssRMN compreendendo picos de caracterização em cerca de 40,1, 121,3, 123,5, 149,3 e 151,3 ppm ± 0,2 ppm.

[0040] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- 13 il)ciclopentano-1,2-diol cristalino caracterizado por um espectro de C- ssRMN essencialmente o mesmo que mostrado na Figura 2.

[0041] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino caracterizado por um pico de espectro de 13C-ssRMN listando essencialmente o mesmo que na Tabela 2.

[0042] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- 19 il)ciclopentano-1,2-diol cristalino caracterizado por um espectro de F- ssRMN compreendendo um pico de caracterização a cerca de -129,6 ppm ± 0,2 ppm.

[0043] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- 19 il)ciclopentano-1,2-diol cristalino caracterizado por um espectro de F- ssRMN compreendendo picos de caracterização em cerca de -129,6 e -128,4ppm ± 0,2 ppm.

[0044] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-

il)ciclopentano-1,2-diol cristalino caracterizado por um espectro de F- ssRMN essencialmente o mesmo que mostrado na Figura 3 .

[0045] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino caracterizado por um pico de espectro de 19F-ssRMN listando essencialmente o mesmo que na Tabela 3.

[0046] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino caracterizado por um espectro de FT Raman compreendendo picos de caracterização em cerca de 702 e 1630 cm1 ±2 cm1.

[0047] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino caracterizado por um espectro de FT Raman compreendendo picos de caracterização em cerca de 702, 1604 e 1630 cm1 ±2 cm1.

[0048] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino caracterizado por um espectro de FT Raman essencialmente o mesmo que mostrado na Figura 4.

[0049] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino caracterizado por um pico de espectro de FT Raman listando essencialmente o mesmo que na Tabela 4.

[0050] Cada uma das modalidades da presente invenção descritas acima pode ser combinada com qualquer outra modalidade da presen- te invenção descrita aqui não inconsistente com a modalidade com a qual está combinada. Exemplos de tais combinações são fornecidos abaixo.

[0051] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino caracterizado por um padrão de PXRD medido usando radiação Cu K-alfa (comprimento de onda

1.54Å) compreendendo pelo menos 3 picos de caracterização selecio- nados a partir de cerca de 5,8, 10,5, 10,7, 11,5 e 17,5 graus 2-teta (+/- 13 0,2 graus 2-teta) e por um espectro de C-ssRMN compreendendo picos de caracterização em cerca de 123,5 e 149,3 ppm ± 0,2 ppm.

[0052] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino caracterizado por um padrão de PXRD medido usando radiação Cu K-alfa (comprimento de onda

1.54Å) compreendendo pelo menos 3 picos de caracterização selecio- nados a partir de cerca de 5,8, 10,5, 10,7, 1 1,5 e 17,5 graus 2-teta (+/- 0,2 graus 2-teta) e por um espectro de 19F-ssRMN compreendendo um pico de caracterização a cerca de -129,6 ppm ± 0,2 ppm.

[0053] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino caracterizado por um padrão de PXRD medido usando radiação Cu K-alfa (comprimento de onda

1.54Å) compreendendo pelo menos 3 picos de caracterização selecio- nados a partir de cerca de 5,8, 10,5, 10,7, 1 1,5 e 17,5 graus 2-teta (+/- 0,2 graus 2-teta) e por um espectro de FT Raman compreendendo pi-

cos de caracterização em cerca de 702 e 1630cm-1 ±2 cm-1.

[0054] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- 13 il)ciclopentano-1,2-diol cristalino caracterizado por um espectro de C- ssRMN compreendendo picos de caracterização em cerca de 123,5 e 19 149,3 ppm ± 0,2 ppm e por um espectro de F-ssRMN compreenden- do um pico de caracterização em cerca de -129,6ppm ± 0,2 ppm.

[0055] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- 13 il)ciclopentano-1,2-diol cristalino caracterizado por um espectro de C- ssRMN compreendendo picos de caracterização em cerca de 123,5 e 149,3 ppm ± 0,2 ppm e por um espectro de FT Raman compreenden- do picos de caracterização em cerca de 702 e 1630 cm-1 ±2 cm-1.

[0056] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- 19 il)ciclopentano-1,2-diol cristalino caracterizado por um espectro de F- ssRMN compreendendo um pico de caracterização em cerca de - 129,6 ppm ± 0,2 ppm e por um espectro de FT Raman compreenden- do picos de caracterização em cerca de 702 e 1630 cm-1 ±2 cm-1.

[0057] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino caracterizado por um padrão de PXRD medido usando radiação Cu K-alfa (comprimento de onda

1.54Å) compreendendo pelo menos 3 picos de caracterização selecio- nados a partir de cerca de 5,8, 10,5, 10,7, 1 1,5 e 17,5 graus 2-teta (+/- 13 0,2 graus 2-teta), por um espectro de C-ssRMN compreendendo pi-

cos de caracterização em cerca de 123,5 e 149,3 ppm ± 0,2 ppm e por um espectro de 19F-ssRMN compreendendo um pico de caracterização em cerca de -129,6ppm ± 0,2 ppm.

[0058] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino caracterizado por um padrão de PXRD medido usando radiação Cu K-alfa (comprimento de onda

1.54Å) compreendendo pelo menos 3 picos de caracterização selecio- nados a partir de cerca de 5,8, 10,5, 10,7, 1 1,5 e 17,5 graus 2-teta (+/- 13 0,2 graus 2-teta), por um espectro de C-ssRMN compreendendo pi- cos de caracterização em cerca de 123,5 e 149,3 ppm ± 0,2 ppm e por um espectro de FT Raman compreendendo picos de caracterização em cerca de 702 e 1630 cm-1 ±2 cm-1.

[0059] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino caracterizado por um padrão de PXRD medido usando radiação Cu K-alfa (comprimento de onda

1.54Å) compreendendo pelo menos 3 picos de caracterização selecio- nados a partir de cerca de 5,8, 10,5, 10,7, 11,5 e 17,5 graus 2-teta (+/- 19 0,2 graus 2-teta), por um espectro de F-ssRMN compreendendo um pico de caracterização a cerca de -129,6 ppm ± 0,2 ppm e por um es- pectro de FT Raman compreendendo picos de caracterização em cer- ca de 702 e 1630 cm-1 ±2 cm-1.

[0060] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- 13 il)ciclopentano-1,2-diol cristalino caracterizado por um espectro de C- ssRMN compreendendo picos de caracterização em cerca de 123,5 e

149,3 ppm ± 0,2 ppm, por um espectro de F-ssRMN compreendendo um pico de caracterização em cerca de -129,6ppm ± 0,2 ppm e por um espectro de FT Raman compreendendo picos de caracterização em cerca de 702 e 1630 cm-1 ±2 cm-1.

[0061] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino caracterizado por um padrão de PXRD medido usando radiação Cu K-alfa (comprimento de onda

1.54Å) compreendendo pelo menos 3 picos de caracterização selecio- nados a partir de cerca de 5,8, 10,5, 10,7, 1 1,5 e 17,5 graus 2-teta (+/- 13 0,2 graus 2- teta), por um espectro de C-ssRMN compreendendo pi- cos de caracterização em cerca de 123,5 e 149,3 ppm ± 0,2 ppm, por um espectro de 19F-ssRMN compreendendo um pico de caracterização em cerca de -129,6ppm ± 0,2 ppm e por um espectro de FT Raman compreendendo picos de caracterização em cerca de 702 e 1630 cm-1 ±2 cm-1.

[0062] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino substancialmente puro caracterizado por um padrão de PXRD medido usando radiação Cu K-alfa (compri- mento de onda 1,54Å) compreendendo pelo menos 3 picos de caracte- rização selecionados a partir de cerca de 5,8, 10,5, 10,7, 1 1,5 e 17,5 graus 2-teta (+/- 0,2 graus 2-teta).

[0063] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino substancialmente puro caracterizado por um padrão de PXRD medido usando radiação Cu K-alfa (compri-

mento de onda 1.54Å) compreendendo picos de caracterização em cerca de 5,8, 10,5 e 10,7 graus 2-teta (+/- 0,2 graus 2-teta).

[0064] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino substancialmente puro caracterizado por um padrão de PXRD medido usando radiação Cu K-alfa (compri- mento de onda 1.54Å) compreendendo picos de caracterização em cerca de 5,8, 11,5 e 17,5 graus 2-teta (+/- 0,2 graus 2-teta).

[0065] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino substancialmente puro caracterizado por um padrão de PXRD medido usando radiação Cu K-alfa (compri- mento de onda 1,54Å) compreendendo picos de caracterização em cerca de 5,8, 10,5, 10,7 e 17,5 graus 2-teta (+/- 0,2 graus 2-teta).

[0066] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino substancialmente puro caracterizado por um padrão de PXRD medido usando radiação Cu K-alfa (compri- mento de onda 1,54Å) compreendendo picos de caracterização em cerca de 5,8, 10,5, 10,7, 11,5 e 17,5 graus 2-teta (+/- 0,2 graus 2-teta).

[0067] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino substancialmente puro caracterizado por um padrão de PXRD medido usando radiação Cu K-alfa (compri- mento de onda 1,54Å) compreendendo picos de caracterização em cerca de 5,8, 8,9, 10,5, 10,7, 11,5 e 17,5 graus 2-teta (+/- 0,2 graus 2-

teta).

[0068] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino substancialmente puro caracterizado por um padrão de PXRD medido usando radiação Cu K-alfa (compri- mento de onda 1,54Å) essencialmente a mesma que a mostrada na Figura 1.

[0069] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino substancialmente puro caracterizado por um padrão de PXRD medido usando radiação Cu K-alfa (compri- mento de onda 1,54Å) tendo uma listagem de pico de PXRD essenci- almente a mesma que na Tabela 1.

[0070] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino substancialmente puro caracterizado 13 por um espectro de C-ssRMN compreendendo picos de caracteriza- ção em cerca de 123,5 e 149,3 ppm ± 0,2 ppm.

[0071] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino substancialmente puro caracterizado 13 por um espectro de C-ssRMN compreendendo picos de caracteriza- ção em cerca de 40,1 , 123,5 e 149,3 ppm ± 0,2 ppm.

[0072] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3 - d]pirimidin-7-

il)ciclopentano-1,2-diol cristalino substancialmente puro caracterizado 13 por um espectro de C-ssRMN compreendendo picos de caracteriza- ção em cerca de 40,1, 121,3, 123,5 e 149,3 ppm ± 0,2 ppm.

[0073] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino substancialmente puro caracterizado 13 por um espectro de C-ssRMN compreendendo picos de caracteriza- ção em cerca de 40,1 , 121,3, 123,5, 149,3 e 151,3 ppm ± 0,2 ppm.

[0074] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino substancialmente puro caracterizado 13 por um espectro de C-ssRMN essencialmente o mesmo que mostra- do na Figura 2.

[0075] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino substancialmente puro caracterizado 13 por um pico de espectro de C-ssRMN listando essencialmente o mesmo que na Tabela 2.

[0076] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino substancialmente puro caracterizado 19 por um espectro de F-ssRMN compreendendo um pico de caracteri- zação a cerca de -129,6 ppm ± 0,2 ppm.

[0077] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-

il)ciclopentano-1,2-diol cristalino substancialmente puro caracterizado 19 por um espectro de F-ssRMN compreendendo picos de caracteriza- ção em cerca de -129,6 e -128,4 ppm ± 0,2 ppm.

[0078] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino substancialmente puro caracterizado 19 por um espectro de F-ssRMN essencialmente o mesmo que mostra- do na Figura 3.

[0079] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino substancialmente puro caracterizado 19 por um pico de espectro de F-ssRMN listando essencialmente o mesmo que na Tabela 3.

[0080] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8 -il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino substancialmente puro caracterizado por um espectro de FT Raman compreendendo picos de caracteriza- ção em cerca de 702 e 1630 cm-1 ±2 cm-1.

[0081] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino substancialmente puro caracterizado por um espectro de FT Raman compreendendo picos de caracteriza- ção em cerca de 702, 1604 e 1630 cm-1 ±2 cm-1.

[0082] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-

il)ciclopentano-1,2-diol cristalino substancialmente puro caracterizado por um espectro de FT Raman essencialmente o mesmo que mostra- do na Figura 4.

[0083] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino substancialmente puro caracterizado por um pico de espectro de FT Raman listando essencialmente o mesmo que na Tabela 4.

[0084] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino substancialmente puro caracterizado por um padrão de PXRD medido usando radiação Cu K-alfa (compri- mento de onda 1,54Å) compreendendo pelo menos 3 picos de caracte- rização selecionados a partir de cerca de 5,8, 10,5, 10,7, 1 1,5 e 17,5 13 graus 2-teta (+/- 0,2 graus 2-teta) e por um espectro de C-ssRMN compreendendo picos de caracterização em cerca de 123,5 e 149,3 ppm ± 0,2 ppm.

[0085] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino substancialmente puro caracterizado por um PXRD padrão medido usando radiação Cu K-alfa (comprimen- to de onda 1.54Å) compreendendo pelo menos 3 picos de caracteriza- ção selecionados a partir de cerca de 5,8, 10,5, 10,7, 1 1,5 e 17,5 19 graus 2-teta (+/- 0,2 graus 2-teta) e por um espectro de F-ssRMN compreendendo um pico de caracterização a cerca de -129,6ppm ± 0,2 ppm.

[0086] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono-

fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino substancialmente puro caracterizado por um padrão de PXRD medido usando radiação Cu K-alfa (compri- mento de onda 1,54Å) compreendendo pelo menos 3 picos de caracte- rização selecionados a partir de cerca de 5,8, 10,5, 10,7, 1 1,5 e 17,5 graus 2-teta (+/- 0,2 graus 2-teta) e por um espectro de FT Raman compreendendo picos de caracterização em cerca de 702 e 1630 cm-1 ±2 cm-1.

[0087] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino substancialmente puro caracterizado 13 por um espectro de C-ssRMN compreendendo picos de caracteriza- ção em cerca de 123,5 e 149,3 ppm ± 0,2 ppm e por um espectro de 19 F-ssRMN compreendendo um pico de caracterização a cerca de - 129,6 ppm ± 0,2 ppm.

[0088] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino substancialmente puro caracterizado 13 por um espectro de C-ssRMN compreendendo picos de caracteriza- ção em cerca de 123,5 e 149,3 ppm ± 0,2 ppm e por um espectro de FT Raman compreendendo picos de caracterização em cerca de 702 e 1630cm-1 ±2 cm-1.

[0089] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino substancialmente puro caracterizado 19 por um espectro de F-ssRMN compreendendo um pico de caracteri-

zação a cerca de -129,6 ppm ± 0,2 ppm e por um espectro de FT Ra- man compreendendo picos de caracterização em cerca de 702 e 1630 cm-1 ±2 cm-1.

[0090] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino substancialmente puro caracterizado por um padrão de PXRD medido usando radiação Cu K-alfa (compri- mento de onda 1,54Å) compreendendo pelo menos 3 picos de caracte- rização selecionados a partir de cerca de 5,8, 10,5, 10,7, 1 1,5 e 17,5 13 graus 2-teta (+/- 0,2 graus 2-teta), por um espectro de C-ssRMN compreendendo picos de caracterização em cerca de 123,5 e 149,3 19 ppm ± 0,2 ppm e por um espectro de F-ssRMN compreendendo um pico de caracterização a cerca de -129,6 ppm ± 0,2 ppm.

[0091] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino substancialmente puro caracterizado por um padrão de PXRD medido usando radiação Cu K-alfa (compri- mento de onda 1,54Å) compreendendo pelo menos 3 picos de caracte- rização selecionados a partir de cerca de 5,8, 10,5, 10,7, 1 1,5 e 17,5 13 graus 2-teta (+/- 0,2 graus 2-teta), por um espectro de C-ssRMN compreendendo picos de caracterização em cerca de 123,5 e 149,3 ppm ± 0,2 ppm e por um espectro de FT Raman compreendendo picos de caracterização em cerca de 702 e 1630 cm-1 ±2 cm-1.

[0092] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino substancialmente puro caracterizado por um padrão de PXRD medido usando radiação Cu K-alfa (compri-

mento de onda 1,54Å) compreendendo pelo menos 3 picos de caracte- rização selecionados a partir de cerca de 5,8, 10,5, 10,7, 1 1,5 e 17,5 19 graus 2-teta (+/- 0,2 graus 2-teta), por um espectro de F-ssRMN compreendendo um pico de caracterização a cerca de -129,6 ppm ± 0,2 ppm e por um espectro de FT Raman compreendendo picos de caracterização em cerca de 702 e 1630cm-1 ±2 cm-1.

[0093] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino substancialmente puro caracterizado 13 por um espectro de C-ssRMN compreendendo picos de caracteriza- ção em cerca de 123,5 e 149,3 ppm ± 0,2 ppm, por um espectro de 19 F-ssRMN compreendendo um pico de caracterização em cerca de - 129,6 ppm ± 0,2 ppm e por um espectro de FT Raman compreenden- do picos de caracterização em cerca de 702 e 1630cm-1 ±2 cm-1.

[0094] Em uma modalidade, a invenção fornece hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino substancialmente puro caracterizado por um padrão de PXRD medido usando radiação Cu K-alfa (compri- mento de onda 1.54Å) compreendendo pelo menos 3 picos de caracte- rização selecionados a partir de cerca de 5,8, 10,5, 10,7, 1 1,5 e 17,5 13 graus 2-teta (+/- 0,2 graus 2-teta), por um espectro de C-ssRMN compreendendo picos de caracterização em cerca de 123,5 e 149,3 19 ppm ± 0,2 ppm, por um espectro de F-ssRMN compreendendo um pico de caracterização em cerca de -129,6ppm ± 0,2 ppm e por um Espectro FT Raman compreendendo picos de caracterização em cer- ca de 702 e 1630 cm-1 ±2 cm-1.

[0095] Quando aqui usado, o termo: • "crescimento celular anormal", a menos que de outra ma-

neira indicado, refere-se ao crescimento celular que é independente dos mecanismos reguladores normais (por exemplo, perda de inibição de contato). O crescimento celular anormal pode ser benigno (não canceroso) ou maligno (canceroso). Em modalidades frequentes dos métodos fornecidos aqui, o crescimento celular anormal é câncer. • “câncer” refere-se a qualquer tumor ou tumor maligno e/ou invasivo causado por crescimento celular anormal.

O termo "câncer" inclui, porém não está limitado a um câncer primário que se origina em um local específico do corpo, um câncer metastático que se espalhou do local em que começou para outras partes do corpo, uma recorrên- cia do câncer primário original após a remissão e um segundo câncer primário que é um novo câncer primário em uma pessoa com história de câncer anterior de tipo diferente do último. • "cerca de" significa ter um valor que está dentro de um pa- drão aceito de erro da média, quando considerado por alguém versado na técnica. • "cristalino" significa ter ordem tridimensional, isto é, uma disposição de moléculas ou planos de face externos que se repetem regularmente.

As formas cristalinas (polimorfos) podem diferir em rela- ção à estabilidade termodinâmica, parâmetros físicos, estrutura e ca- racterísticas de raios-X e processos de preparação. • “essencialmente o mesmo” significa que a variabilidade típi- ca de um método particular é levada em consideração.

Por exemplo, com referência às posições de pico de difração de raios-X, o termo "essencialmente o mesmo" significa que a variabilidade típica na posi- ção e intensidade de pico são levadas em consideração.

Alguém ver- sado na técnica apreciará que as posições de pico (2) mostrarão al- guma variabilidade, tipicamente ± 0,2°. Além disso, alguém versado na técnica apreciará que as intensidades de pico relativas mostrarão vari- abilidade entre aparelhos, bem como variabilidade devido ao grau de cristalinidade, orientação preferida, superfície de amostra preparada e outros fatores conhecidos por aqueles versados na técnica, e devem ser tomadas apenas como medidas qualitativas.

Similarmente, os valo- res do número de onda do espectro de Raman (cm-1) mostram variabi- lidade, tipicamente tanto quanto ±2 cm-1, enquanto os picos espectrais 13 19 de RMN de estado sólido Ce F (ppm) mostram variabilidade, tipi- camente ± 0,2 ppm. • "mamífero" refere-se a um indivíduo humano ou animal.

Em certas modalidades preferidas, o mamífero é um ser humano. • "hidrato", no contexto de hidrato de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino, significa ter uma quantidade estequi- ométrica ou não estequiométrica de água ligada na treliça cristalina por ligações intermoleculares não covalentes.

O estado de hidrato que foi observado para este polimorfo inclui estequiometria na faixa de cer- ca de 1,0 a cerca de 1,4 equivalentes molares de água por mol da por- ção ativa entre 10% de RH a 90% de RH a 25°C.

A título de exemplo, isso é ilustrado pela determinação da estrutura molecular de hidrato de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-8 -il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino usando difração de raios-X cristalino único (veja Figura 5) que indica que o material analisado é um hidrato de um sal de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5- fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol.

Para o cristal de hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol usado para gerar a estrutura da Figura 5, a es- tequiometria da água é de cerca de 1,1 mols de água para 1 mol de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H - pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol.

Há uma molécula de água (“O3W” na Figura 5, prótons não representados) com baixa ocupação na estrutura.

Veja da mesma forma Exemplo 9. • "transportador", "diluente", "veículo" ou "excipiente" "farma- ceuticamente aceitável" refere-se a um material (ou materiais) que po- de ser incluído com um agente farmacêutico ativo particular para for- mar uma composição farmacêutica e pode ser sólido ou líquido.

Exemplos de excipientes ou transportadores sólidos são lactose, saca- rose, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, estearato de magnésio, áci- do esteárico e similar.

Exemplos de transportadores líquidos são xaro- pe, óleo de amendoim, azeite, água e similar.

Similarmente, o trans- portador ou diluente pode incluir material de retardamento ou liberação de tempo conhecido na técnica, tal como monoestearato de glicerila ou diestearato de glicerila sozinho ou com uma cera, etilcelulose, hidroxi- propilmetilcelulose, metilmetacrilato e similar. • "substancialmente puro" deve ser interpretado como a pre- sença igual ou superior a 90%, igual ou superior a 95%, igual ou supe- rior a 98%, ou igual ou superior a 99% peso/peso de hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R )-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino em comparação com qualquer outra forma física de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol ou um sal farmaceuticamente aceitável ou sol- vato do mesmo. • "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quantida- de de um composto a ser administrado que irá aliviar até certo ponto um ou mais dos sintomas do distúrbio a ser tratado.

Em referência ao tratamento do câncer, uma quantidade terapeuticamente eficaz refere- se àquela quantidade que tem o efeito de (1) reduzir o tamanho do tu- mor, (2) inibir (isto é, desacelerar até certo ponto, de preferência parar) a metástase do tumor, (3) inibir até certo ponto (isto é, desacelerar até certo ponto, de preferência parar) o crescimento do tumor ou invasão do tumor e/ou (4) aliviar até certo ponto (ou, de preferência, eliminar) um ou mais sinais ou sintomas associados com o câncer. • "tratar", quando aqui utilizado, a menos que de outra manei- ra indicado, significa reverter, aliviar, inibir o progresso de, ou prevenir (isto é, tratamento profilático) o distúrbio ou condição ao qual tal termo se aplica, ou um ou mais sintomas de tal distúrbio ou condição.

O ter- mo "tratamento", quando aqui utilizado, a menos que de outra maneira indicado, refere-se ao ato de tratar quando "tratamento" é definido imediatamente acima.

O termo "tratar" da mesma forma inclui trata- mento adjuvante e neo-adjuvante de um indivíduo.

No que diz respeito particularmente ao câncer, esses termos simplesmente significam que a expectativa de vida de um indivíduo afetado por câncer aumentará ou que um ou mais dos sintomas da doença serão reduzidos. • o termo "valor 2-teta" ou "2" refere-se à posição do pico em graus com base na configuração experimental da experiência de difração de raios-X e é uma unidade de abscissa comum em padrões de difração.

A configuração experimental requer que se uma reflexão é difratada quando o feixe de entrada forma um ângulo teta () com um certo plano de treliça, o feixe refletido é registrado em um ângulo 2- teta (2). Deve ser entendido que a referência aqui a valores 2 espe- cíficos para uma forma polimórfica específica é pretendida significar os valores 2 (em graus), como medidos usando as condições experi- mentais de difração de raios-X, como descrito aqui.

Por exemplo, co- mo descrito aqui, Cu K-alfa 1 (comprimento de onda 1.54Å) foi usado como a fonte de radiação.

[0096] Da mesma forma fornecida pela presente invenção uma composição farmacêutica compreendendo uma forma cristalina como descrito aqui e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0097] Além disso, fornecidos pela presente invenção são métodos de tratamento de crescimento celular anormal em um mamífero, com- preendendo a administração ao mamífero de uma quantidade terapeu- ticamente eficaz de uma forma cristalina como descrito aqui, ou uma composição da mesma.

[0098] Também fornecida pela presente invenção é uma forma cristalina como descrito aqui, ou composição da mesma, para uso co- mo um medicamento ou para uso no tratamento de crescimento celu- lar anormal em um mamífero.

[0099] Além disso, a presente invenção fornece o uso de uma for- ma cristalina como descrito aqui, ou composição da mesma, para a preparação de um medicamento útil no tratamento de crescimento ce- lular anormal em um mamífero.

[00100] O crescimento celular anormal pode ser câncer. O câncer aqui referido pode ser câncer de pulmão, câncer ósseo, câncer pan- creático, câncer de pele, câncer de cabeça ou pescoço, melanoma cu- tâneo ou intraocular, câncer uterino, câncer de ovário, câncer retal, câncer da região anal, câncer de estômago, câncer de cólon, câncer de mama, câncer uterino, carcinoma das trompas de Falópio, carcino- ma do endométrio, carcinoma do colo do útero, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado, câncer de o sistema endócrino, câncer da glândula tireóide, câncer da glândula paratireóide, câncer da glândula adrenal, sarcoma dos tecidos moles, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer de próstata, leucemia crônica ou aguda, linfomas linfocíticos, câncer de a bexiga, câncer de rim ou ureter, carcinoma de células renais, car-

cinoma da pelve renal, neoplasias do sistema nervoso central (SNC), linfoma primário do SNC, tumores do eixo espinhal, glioma do tronco cerebral ou adenoma pituitário.

[00101] A forma cristalina como descrita aqui pode ser administrada sozinha ou como uma formulação em associação com um ou mais transportadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. A esco- lha do excipiente dependerá em grande parte de fatores tal como o modo particular de administração, do efeito do excipiente na solubili- dade e estabilidade e da natureza da forma de dosagem.

[00102] Será apreciado que quando uma forma cristalina como aqui descrita é dissolvida para fins de formulação, a treliça cristalina não está mais presente. Nesta situação, a referência ao composto ativo de uma forma cristalina, como descrito abaixo, significa o composto (tera- peuticamente ativo) de uma forma cristalina, como descrito aqui.

[00103] As composições farmacêuticas adequadas para a distribui- ção da forma cristalina como descrito aqui e a sua preparação serão facilmente aparentes para aqueles versados na técnica. Essas compo- sições e métodos para a sua preparação podem ser encontrados, por exemplo, em "Remington’s Pharmaceutical Sciences", 19ª edição (Mack Publishing Company, 1995), cuja descrição está incorporada aqui por referência em sua totalidade.

[00104] A forma cristalina como aqui descrita pode ser administrada oralmente. A administração oral pode envolver engolir, de modo que a forma cristalina entre no trato gastrointestinal, ou a administração bu- cal ou sublingual pode ser empregada pela qual a forma cristalina en- tra na corrente sanguínea diretamente da boca.

[00105] As formulações adequadas para administração oral incluem formulações sólidas, tais como comprimidos, cápsulas contendo partí- culas, líquidos ou pós, pastilhas (incluindo preenchidas com líquido), mastigáveis, multipartículas e nano-partículas, géis, solução sólida,

lipossoma, películas (incluindo mucoadesivas), óvulos, sprays e formu- lações líquidas.

[00106] As formulações líquidas incluem suspensões, soluções, xa- ropes e elixires. Tais formulações podem ser utilizadas como cargas em cápsulas moles ou duras e tipicamente incluem um transportador, por exemplo, água, etanol, polietilenoglicol, propilenoglicol, metilcelu- lose ou um óleo adequado e um ou mais agentes emulsificantes e/ou agentes de suspensão. As formulações líquidas podem da mesma forma ser preparadas pela reconstituição de um sólido, por exemplo, a partir de um sachê.

[00107] A forma cristalina como aqui descrita pode da mesma forma ser usada em formas de dosagem de rápida dissolução e desintegra- ção, tais como aquelas descritas em Expert Opinion in Therapeutic Pa- tents, 11 (6), 981-986 por Liang e Chen (2001).

[00108] Para formas de dosagem em comprimido, dependendo da dose, a forma cristalina como aqui descrita pode constituir de 0,5% em peso (peso) a 80% em peso da forma de dosagem, mais tipicamente de 0,5% em peso a 20% em peso da forma de dosagem. Além do fár- maco, os comprimidos geralmente contêm um desintegrante. Exem- plos de desintegrantes incluem glicolato de amido de sódio, carboxi- metilcelulose sódica, carboximetilcelulose de cálcio, croscarmelose sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulose, celulose mi- crocristalina, hidroxipropilcelulose substituída por alquila inferior, ami- do, amido pré-gelatinizado e alginato de sódio. Geralmente, o desinte- grante compreenderá de 1% em peso a 25% em peso, de preferência de 2% em peso a 10% em peso da forma de dosagem.

[00109] Os aglutinantes são geralmente usados para conferir quali- dades coesivas a uma formulação de comprimido. Ligantes adequados incluem celulose microcristalina, gelatina, açúcares, polietilenoglicol, gomas naturais e sintéticas, polivinilpirrolidona, amido pré-gelatinizado,

hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose. Os comprimidos po- dem da mesma formam conter diluentes, tais como lactose (mono- hidrato, mono-hidrato seco por pulverização, anidroso e similar), mani- tol, xilitol, dextrose, sacarose, sorbitol, celulose microcristalina, amido e di-hidrato de fosfato de cálcio dibásico.

[00110] Os comprimidos podem da mesma formam incluir opcio- nalmente agentes tensoativos, tais como laurilsulfato de sódio e polis- sorbato 80, e glidantes, tais como dióxido de silício e talco. Quando presentes, os agentes tensoativos estão tipicamente em quantidades de 0,2% em peso a 5% em peso do comprimido, e glidantes tipicamen- te de 0,2% em peso a 1% em peso do comprimido.

[00111] Os comprimidos da mesma forma geralmente contêm lubri- ficantes, tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estea- rato de zinco, estearil fumarato de sódio e misturas de estearato de magnésio com laurilsulfato de sódio. Lubrificantes geralmente estão presentes em quantidades de 0,25% em peso a 10% em peso, de pre- ferência de 0,5% em peso a 3% em peso do comprimido.

[00112] Outros ingredientes convencionais incluem antioxidantes, colorantes, aromatizantes, conservantes e agentes para mascarar o sabor.

[00113] Comprimidos exemplares contêm até cerca de 80% em pe- so de uma forma cristalina como descrito aqui, de cerca de 10% em peso a cerca de 90% em peso de aglutinante, de cerca de 0% em pe- so a cerca de 85% em peso de diluente, de cerca de 2% em peso a cerca de 10% em peso de desintegrante e de cerca de 0,25% em peso a cerca de 10% em peso de lubrificante.

[00114] As misturas de comprimidos podem ser comprimidas dire- tamente ou por rolo para formar comprimidos. As misturas de compri- midos ou porções de misturas podem, alternativamente, ser granula- das úmidas, secas ou fundidas, congeladas por fusão ou extrusadas antes da formação de comprimidos. A formulação final pode incluir uma ou mais camadas e pode ser revestida ou não revestida; ou en- capsulada.

[00115] A formulação dos comprimidos é discutida em detalhes em “Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1”, por H. Lieberman e L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).

[00116] As formulações sólidas para administração oral podem ser formuladas para serem de liberação imediata e/ou modificada. As for- mulações de liberação modificada incluem liberação atrasada, prolon- gada, pulsada, controlada e programada.

[00117] Formulações de liberação modificada adequadas são des- critas em Patente U.S. No. 6, 106.864. Detalhes de outras tecnologias de liberação adequadas, tal como dispersões de alta energia e partícu- las osmóticas e revestidas, podem ser encontrados em Verma e outro, Pharmaceutical Technology On-line, 25 (2), 1-14 (2001). O uso de go- ma de mascar para alcançar a liberação controlada é descrito em WO 00/35298.

[00118] A forma cristalina como aqui descrita pode da mesma forma ser administrada diretamente na corrente sanguínea, no músculo ou em um órgão interno. Os meios adequados para administração paren- térica incluem intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, in- traventricular, intrauretral, intraesternal, intracraniana, intramuscular e subcutânea. Dispositivos adequados para administração parenteral incluem injetores de agulha (incluindo micro-agulha), injetores sem agulha e técnicas de infusão.

[00119] As formulações parenterais são tipicamente soluções aquo- sas que podem conter excipientes, tais como sais, carboidratos e agentes de tamponamento (de preferência em um pH de 3 a 9), po- rém, para algumas aplicações, podem ser formuladas mais adequa- damente como uma solução não aquosa estéril ou como uma forma seca para ser usada em conjunto com um veículo adequado, tal como água estéril, apirogênica.

[00120] A preparação de formulações parentéricas sob condições estéreis, por exemplo, por liofilização, pode ser facilmente realizada usando técnicas farmacêuticas padrão bem conhecidas por aqueles versados na técnica.

[00121] A solubilidade da forma cristalina, como descrito aqui, usa- da na preparação de soluções parenterais, pode ser aumentada pelo uso de técnicas de formulação apropriadas, tais como a incorporação de agentes de aumento da solubilidade. As formulações para adminis- tração parentérica podem ser formuladas para serem de liberação imediata e/ou modificada. As formulações de liberação modificada in- cluem liberação retardada, prolongada, pulsada, controlada, alvejada e programada. Desse modo, uma forma cristalina como aqui descrita pode ser formulada como um sólido, semissólido ou líquido tixotrópico para administração como um depósito implantado proporcionando libe- ração modificada do composto ativo. Exemplos de tais formulações incluem stents revestidos por fármaco e microesferas PGLA.

[00122] A forma cristalina como aqui descrita pode da mesma forma ser administrada topicamente na pele ou mucosa, isto é, dermicamen- te ou transdermicamente. As formulações típicas para este propósito incluem géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes, pomadas, pós para polvilhar, curativos, espumas, películas, emplastros de pele, wafers, implantes, esponjas, fibras, ataduras e microemulsões. Os lipossomas podem da mesma formam ser usados. Os transportadores típicos in- cluem álcool, água, óleo mineral, vaselina líquida, vaselina branca, gli- cerina, polietilenoglicol e propilenoglicol. Realçadores de penetração podem ser incorporados; veja, por exemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955- 958 por Finnin e Morgan (outubro de 1999). Outros meios de adminis- tração tópica incluem liberação por eletroporação, iontoforese, fonofo-

rese, sonoforese e injeção com micro-agulha ou sem agulha (por exemplo, Powderject ™, Bioject ™, etc.).

[00123] As formulações para administração tópica podem ser for- muladas para serem de liberação imediata e/ou modificada. As formu- lações de liberação modificada incluem liberação retardada, prolonga- da, pulsada, alvejada controlada e programada.

[00124] A forma cristalina, como descrito aqui, pode da mesma for- ma ser administrada intranasalmente ou por inalação, tipicamente na forma de um pó seco (sozinho, como uma mistura, por exemplo, em uma mistura seca com lactose, ou como uma partícula de componente misturada, por exemplo , misturado com fosfolipídios, tal como fosfati- dilcolina) de um inalador de pó seco ou como um spray de aerossol de um recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador (de preferência um atomizador usando eletro-hidrodinâmica para produzir uma névoa fina), ou nebulizador, com ou sem o uso de um propulsor adequado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, o pó pode incluir um agente bioadesivo, por exemplo, quitosana ou ciclodextrina.

[00125] O recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador ou nebulizador contém uma solução ou suspensão da forma cristalina como descrito aqui compreendendo, por exemplo, etanol, etanol aquo- so ou um agente alternativo adequado para dispersar, solubilizar ou estender a liberação do ativo , um propulsor(es) como solvente e um tensoativo opcional, tal como trioleato de sorbitano, ácido oleico ou um ácido oligolático.

[00126] Antes do uso em uma formulação de pó seco ou de sus- pensão, o fármaco é micronizado até um tamanho adequado para ad- ministração por inalação (tipicamente menos de 5 mícrons). Isso pode ser alcançado por qualquer método de trituração apropriado, tal como moagem a jato espiral, moagem a jato de leito fluido, processamento de fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneização de alta pressão ou secagem por pulverização.

[00127] Cápsulas (feitas, por exemplo, de gelatina ou hidroxipropil- metilcelulose), bolhas e cartuchos para uso em um inalador ou insufla- dor podem ser formulados para conter uma mistura de pó da forma cristalina como descrito aqui, uma base em pó adequada, tal como lac- tose ou amido e um modificador de desempenho, como /-leucina, ma- nitol ou estearato de magnésio. A lactose pode ser anidrosa ou na forma de mono-hidrato, de preferência o último. Outros excipientes adequados incluem dextrano, glicose, maltose, sorbitol, xilitol, frutose, sacarose e trealose.

[00128] Uma formulação de solução adequada para uso em um atomizador usando eletro-hidrodinâmica para produzir uma névoa fina pode conter de 1 pg a 20 mg da forma cristalina como descrito aqui por atuação e o volume de atuação pode variar de 1 µl a 100 µl. Uma formulação típica inclui uma forma cristalina como descrita aqui, propi- lenoglicol, água estéril, etanol e cloreto de sódio. Os solventes alterna- tivos que podem ser usados em vez de propilenoglicol incluem glicerol e polietilenoglicol.

[00129] Aromatizantes adequados, tais como mentol e levomentol, ou adoçantes, tais como sacarina ou sacarina de sódio, podem ser adicionados às formulações da invenção pretendidos a administração por inalação/intranasal.

[00130] As formulações para administração inalada/intranasal po- dem ser formuladas para serem de liberação imediata e/ou modificada usando, por exemplo, ácido poli(DL-láctico-coglicólico) (PGLA). As formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, pro- longada, pulsada, controlada, alvejada e programada.

[00131] No caso de inaladores de pó seco e aerossóis, a unidade de dosagem é determinada por meio de uma válvula que fornece uma quantidade medida. As unidades de acordo com a invenção são tipi- camente dispostas para administrar uma dose medida ou "puff" con- tendo uma montagem desejada da forma cristalina, como descrito aqui. A dose diária total pode ser administrada em uma dose única ou, mais geralmente, em doses divididas ao longo do dia.

[00132] Uma forma cristalina como aqui descrita pode ser adminis- trada retalmente ou vaginalmente, por exemplo, na forma de um supo- sitório, pessário ou enema. A manteiga de cacau é uma base de supo- sitório tradicional, porém várias alternativas podem ser usadas quando apropriado. As formulações para administração retal/vaginal podem ser formuladas para serem de liberação imediata e/ou modificada. As formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, pro- longada, pulsada, controlada, alvejada e programada.

[00133] Uma forma cristalina como aqui descrita pode da mesma forma ser administrada diretamente no olho ou ouvido, tipicamente na forma de gotas de uma suspensão micronizada ou solução em solução salina estéril isotônica, com pH ajustado. Outras formulações adequa- das para administração ocular e auricular incluem unguentos, implan- tes biodegradáveis (por exemplo, esponjas de gel absorvíveis, coláge- no) e não biodegradáveis (por exemplo, silicone), pastilhas, lentes e sistemas particulados ou vesiculares, tal como niossomas ou liposso- mas. Um polímero, tal como ácido poliacrílico reticulado, álcool polivi- nílico, ácido hialurônico, um polímero celulósico, por exemplo, hidroxi- propilmetilcelulose, hidroxietilcelulose ou metilcelulose, ou um políme- ro de heteropolissacarídeo, por exemplo, goma gelano, pode ser in- corporado juntamente com um conservante, tal como cloreto de ben- zalcônio. Essas formulações podem da mesma forma ser administra- das por iontoforese.

[00134] As formulações para administração ocular/aural podem ser formuladas para liberação imediata e/ou modificada. As formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, prolongada, pul- sada, controlada, alvejada ou programada.

[00135] Uma forma cristalina como descrito aqui pode ser combina- da com entidades macromoleculares solúveis, tais como ciclodextrina e derivados adequados dos mesmos ou polímeros contendo polietile- noglicol, para melhorar a solubilidade, taxa de dissolução, mascara- mento de sabor, biodisponibilidade e/ou estabilidade para uso em qualquer dos modos de administração acima mencionados.

[00136] Os complexos de fármaco-ciclodextrina, por exemplo, são geralmente úteis para a maioria das formas de dosagem e rotinas de administração. Os complexos de inclusão e não inclusão podem ser usados. Como uma alternativa à complexação direta com o fármaco, a ciclodextrina pode ser usada como um aditivo auxiliar, isto é, como um transportador, diluente ou solubilizador. Mais comumente usados para estes propósitos são alfa-, beta- e gama-ciclodextrinas, exemplos dos quais podem ser encontrados em WO 91/11 172, WO 94/02518 e WO 98/55148.

[00137] A quantidade do composto ativo de uma forma cristalina, como descrito aqui, a ser administrada dependerá do indivíduo a ser tratado, da gravidade do distúrbio ou condição, da taxa de administra- ção, da disposição do composto e da discrição do médico prescritor. Entretanto, uma dosagem eficaz está tipicamente na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg por kg de peso corporal por dia, de preferên- cia cerca de 0,01 a cerca de 35 mg/kg/dia, em doses únicas ou dividi- das. Para um humano de 70 kg, esta quantidade equivaleria a cerca de 0,07 a cerca de 7000 mg/dia, de preferência cerca de 0,7 a cerca de 2500 mg/dia. Em alguns casos, os níveis de dosagem abaixo do limite inferior da faixa acima mencionada podem ser mais do que ade- quados, enquanto em outros casos, doses ainda maiores podem ser usadas sem causar qualquer efeito colateral prejudicial, com tais do-

ses maiores tipicamente divididas em várias doses menores para ad- ministração ao longo o dia.

[00138] Na medida em que pode ser desejável administrar uma combinação de uma forma cristalina como descrito aqui e um outro composto anticâncer, por exemplo, com o propósito de tratar uma do- ença ou condição particular, está dentro do escopo da presente inven- ção que duas ou mais composições farmacêuticas, pelo menos uma das quais contém um composto ativo de uma forma cristalina como descrito aqui, podem ser convenientemente combinadas na forma de um kit adequado para coadministração das composições. Desse mo- do, o kit da invenção inclui duas ou mais composições farmacêuticas separadas, pelo menos uma das quais contém uma forma cristalina como descrito aqui e meios para reter separadamente as referidas composições, tal como um recipiente, frasco dividido ou pacote de fo- lha dividido. Um exemplo de tal kit é a embalagem em bolha familiar usada para a embalagem de comprimidos, cápsulas e similar.

[00139] O kit da invenção é particularmente adequado para admi- nistrar diferentes formas de dosagem, por exemplo, oral e parenteral, para administrar as composições separadas em diferentes intervalos de dosagem, ou para titular as composições separadas umas contra as outras. Para ajudar na conformidade, o kit normalmente inclui ins- truções para administração e pode ser fornecido com um auxiliar de memória.

[00140] A presente invenção é descrita com referência aos seguin- tes Exemplos. Deve ser entendido que o escopo da presente invenção não é limitado pelo escopo dos seguintes Exemplos. EXEMPLO 1 A Síntese de hidrato de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6- (difluorometil-5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4- metil)-7H-pirrolo[2.3-dlpirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol cristali-

no

[00141] Um reator foi carregado com (1S,2S,3S,5R)-3-((6- (difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-( 4-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol (6,53 g, 14,56 mmol) seguido por 2-propanol (9,3 mL/g, 61 mL). Água (4,14 mL/g, 27,0 mL) foi em seguida carregada em temperatura ambiente (aproxi- madamente 25°C) e a solução resultante foi aquecida a 40°C. Uma solução de ácido fosfórico (85% p/p em água, 1,1 equiv molar, 16,02 mmol, 1,1 mL) em 2-propanol (3 mL/g, 19,6 mL) foi carregada lenta- mente durante pelo menos 10 minutos. A solução foi em seguida aquecida a 70°C e 2-propanol (8,78 mL/g, 57,3 mL) foi carregado por meio de um funil de adição durante pelo menos 10 minutos. Neste ponto, a cristalização foi auto-iniciada e a mistura foi mantida a cerca de 65°C durante 2 horas. Foi em seguida resfriada a cerca de 10°C durante 4 horas, aquecida a cerca de 50°C durante 2 horas, mantida a cerca de 50°C durante 2 horas e finalmente resfriada a 10°C seguindo uma rampa de -0,1°C/min. Após agitação a cerca de 10°C durante pe- lo menos 2 horas, a suspensão foi filtrada e a massa foi lavada com 2- propanol/água fria 95:5 v/v (2 ml/g, 13,1 ml). A massa foi em seguida permitida secar no filtro, sob pressão reduzida, durante pelo menos 1 hora, para produzir o composto título como um sólido esbranquiçado (7,73 g, 13,7 mmol, 94%). EXEMPLO 1 B Análise de PXRD de hidrato de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3- ((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5- (4)-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol cris- talino

[00142] O material foi caracterizado por Difração de Pó conduzida usando difratômetro Bruker D2 equipado com fonte de radiação Cu, fendas fixas (divergência=2) e um detector Lynxeye. Os dados foram coletados no goniômetro Teta-Teta no Cu K-alfa (comprimento de on- da 1,54Å) de 3,0 a 40,0 graus 2-Teta usando um Tamanho de Etapa de 0,0141 graus e um Tempo de Etapa de 0,5 segundo.

A voltagem e amperagem do tubo de raios-X foram fixadas em 30kV e 10 mA, res- pectivamente.

As amostras foram preparadas colocando-as em um suporte de amostras de acrílico fornecido por Bruker e giradas durante a coleta de dados (30 RPM). Os dados de PXRD foram lidos e anali- sados no software Eva Diffraction versão 4.2.1. A pesquisa de pico foi realizada manualmente para todos os picos intensos na faixa de 2 a 25 2-teta.

A seleção do pico foi cuidadosamente verificada para garantir que todos os picos principais foram capturados e a posição do pico representa um ponto central do pico.

Ombros de pico foram omitidos da seleção de pico.

O hidrato de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6- (difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol cristalino do Exem- plo 1A foi caracterizado por análise de PXRD e teve um padrão e lista- gem de pico de caracterização essencialmente em conformidade com a Figura 1 e Tabela 1 (veja Exemplo 4), respectivamente.

Especifica- mente, o padrão de PXRD para este exemplo é fornecida na Figura 6. A lista de picos é fornecida na Tabela 5. Tabela 5 Ângulo °2-teta % de Intensidade Relativa 4,5 6,2 5,8 100,0 7,2 11,9 8,9 22,5 10,5 66,8 10,7 60,0 11,5 28,6 12,2 15,1

13,1 7,7 14,7 41,4 15,3 15,9 16,6 25,1 17,5 34,2 18,0 31,9 18,6 6,1 19,3 1,7 21,0 31,9 21,6 9,3 22,7 41,8 23,1 58,8 24,8 30,2 25,1 59,3 EXEMPLO 2 Formulações farmacêuticas de hidrato de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-)pirrolo[2.3-dlpirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino

[00143] Misturas de formulação de protótipo compreendendo hidra- to de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4)-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol cristalino pode ser preparado usando excipientes convencionais comumente usados em formulações farmacêuticas de comprimidos. Os comprimidos contêm tipicamente de 0,5-30% p/p de hidrato de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6- (difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol cristalino. Celulose microcristalina e fosfato de cálcio dibásico anidroso podem ser usados como cargas para comprimidos e glicolato de amido de sódio pode ser usado como desintegrante. O estearato de magnésio pode ser usado como lubrificante.

[00144] Uma formulação de comprimido típica é fornecida na Tabe- la A. Tabela A Componente Função % em p/p Hidrato de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8- API 3,8 il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol cristalino Celulose Carga 61,4 [Avicel PH 102 (Marca Registrada)] Fosfato de Cálcio Dibásico Carga 30,8 [DiCAFOS A12 (Marca Registrada)] Glicolato de amido de sódio Disintegrante 3,0 [Explotab (Marca Registrada)] Estearato de Magnésio Lubricante 1,0 EXEMPLO 3 Síntese de hidrato de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6- (difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4- metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol cristali- no

[00145] Uma solução ambiente de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluoroetil)- 5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol (2,30 Kg, 1,0 equiv., 5,13 mol) em 2-propanol (9,3 L/Kg, 21,3 L) e água (4,14 L/Kg, 9,5 L) foi aquecida a 40°C. A esta solução quente foi carregada uma solução de ácido fosfó- rico (85% em p/p) em água, 0,64 Kg, 1,1 equiv.) Em 2-propanol (3 L/Kg, 6,9 L) por meio de um tanque superior durante pelo menos 10 minutos. O recipiente da solução de ácido fosfórico foi enxaguado com 2-propanol (0,5 L) e este enxague foi carregado no reator. Neste pon- to, o pH da solução estava dentro da faixa 3,5-4,5. A solução resultan- te foi em seguida aquecida a 70°C e 2-propanol (8,78 L/Kg, 20 L) foi carregado por meio de um tanque superior durante pelo menos 45 mi- nutos. Neste ponto, granulação ocorreu e a mistura foi mantida a 65°C durante 2 horas. Foi em seguida resfriado a 10°C durante pelo menos

4 h, aquecido a 50°C durante pelo menos 2 h, mantido a 50°C durante pelo menos 2 h e finalmente resfriado a 10°C após uma rampa de - 0,1°C/min.

Após agitação a 10°C durante pelo menos 7 h, a suspen- são foi filtrada em um filtro Nutsche (Marca Registrada) e a massa foi lavada com 2-propanol/água frio (95:5 v/v, 4,63 L). A massa foi em se- guida permitida secar no filtro, sob pressão reduzida, durante pelo me- nos 1 h.

Enquanto isso, 2-propanol (2,17 L/Kg, 5 L) e água (2,17 L/Kg, 5 L) foram carregados sucessivamente no reator e a mistura foi aque- cida a 80°C durante pelo menos 30 minutos para ajudar a solubilizar sólidos nas paredes do reator.

A solução foi mantida a 80°C durante pelo menos 1 h, em seguida resfriada a 20°C durante pelo menos 30 minutos.

Neste ponto, 2-propanol (4,35 L/Kg, 10 L) foi carregado ao reator por meio de um tanque superior, seguido pela massa úmida de sólidos e 2-propanol (2,17 L/Kg, 5 L) para enxaguar as paredes.

A mis- tura foi aquecida a 50°C durante pelo menos 30 minutos, mantida a 50°C durante pelo menos 1 h, resfriada a 10°C durante pelo menos 2 h, aquecida a 50°C durante pelo menos 30 minutos, mantida a 50°C durante pelo menos 1 h, resfriada a 10°C durante pelo menos 2h, aquecer novamente até 50°C durante pelo menos 30 minutos, mantida a 50°C durante pelo menos 2 h e finalmente resfriada a 10°C durante pelo menos 5 h.

Depois de manter a mistura a 10°C durante pelo me- nos 5 h, água (3,04 L/Kg, 7 L) foi carregada para o reator e a mistura foi aquecida a 75°C durante pelo menos 45 minutos, e mantida a essa temperatura durante pelo menos 15 minutos.

A mistura foi em seguida resfriada a 65°C durante pelo menos 15 minutos, mantida a 65°C du- rante pelo menos 1 h e resfriada a 20°C durante pelo menos 2 h.

Em seguida, 2-propanol (12,17 L/Kg, 28 L) foi carregado durante pelo me- nos 30 minutos por meio de um tanque superior e a agitação foi manti- da durante pelo menos 1 h, em seguida a mistura foi aquecida a 50°C durante pelo menos 2 h, mantida a 50°C durante pelo menos 1 h, e resfriada a 10°C durante pelo menos 5 h. Após agitação a 10°C duran- te pelo menos 5 h, a suspensão foi filtrada em um filtro Nutsche (Mar- ca Registrada) e a massa foi lavada com 2-propanol/água frio (95:5 v/v, 2,5 L). A lavagem da massa foi usada para enxaguar o reator. Os sólidos foram colocados em três bandejas de forno. As bandejas foram colocadas em um forno a vácuo vedado em temperatura ambiente du- rante 17 horas (juntamente com uma bandeja revestida de água no fundo do forno para permitir a secagem umidificada e reidratação completa) para fornecer o composto título (2,60 Kg, 4,61 mol, 90%, sólido esbranquiçado). EXEMPLO 4 Análise PXRD de hidrato de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6- (difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4)- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol cristalino

[00146] Uma amostra de hidrato de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)- 3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol cristalino pre- parado pelo método do Exemplo 3 foi analisado por PXRD e os dados foram coletados em um difratômetro de raios-X de pó Bruker-AXS Ltd. D4 (marca registrada) equipado com um trocador de amostras auto- mático, um goniômetro teta-2 teta, fenda de divergência de feixe moto- rizada e um detector de PSD Vantec-1. A voltagem e amperagem do tubo de raios-X foram ajustadas para 35 kV e 40 mA, respectivamente. Os dados foram coletados no Cu K-alfa (comprimento de onda 1,54Å) usando um tamanho de etapa de 0,018 graus e tempo de varredura de 11,3 horas de varredura de 2,0 a 65,0 graus 2-teta. A amostra foi pre- parada colocando o pó em um suporte de cavidade de antecedente de Si baixo. O pó da amostra foi prensado por uma lâmina de vidro para garantir que uma altura de amostra adequada fosse obtida. Os dados foram coletados usando o software Bruker DIFFRAC (marca registra-

da) e a análise foi realizada pelo software DIFFRAC EVA (versão 3.1) (marca registrada). Os padrões de PXRD coletados foram importados para o software Bruker DIFFRAC EVA (marca registrada). A seleção de pico realizada manualmente foi verificada para garantir que todos os picos abaixo de 25 graus 2-teta foram capturados e que todas as posições de pico foram avaliadas com precisão. Um erro típico de ± 0,2° 2-teta nas posições de pico se aplica a esses dados. O erro ± 0,2° 2-teta associado a esta medição pode ocorrer como resultado de uma variedade de fatores, incluindo: (a) preparação da amostra (por exem- plo, altura da amostra), (b) instrumento, (c) calibração, (d) operador (incluindo os erros presentes ao determinar os locais de pico), e (e) a natureza do material (por exemplo, orientação preferida e erros de transparência). Portanto, os picos são considerados como tendo um erro associado típico de ± 0,2° 2-teta. Quando dois picos na lista são considerados sobrepostos, o pico menos intenso é removido da lista. Os picos existentes como ombros, em um pico adjacente de maior in- tensidade, foram da mesma forma removidos da lista de picos. Embo- ra os ombros possam estar > 0,2° 2-teta da posição do pico adjacente, eles não são considerados como discerníveis do pico adjacente. Para obter as posições de pico absolutas, o padrão de pó deve ser alinhado contra uma referência. Este pode ser o padrão de PXRD calculado a partir da determinação da estrutura de cristal única no mesmo com- posto resolvido em temperatura ambiente ou um padrão interno, por exemplo sílica ou corindo.

[00147] O padrão de PXRD para hidrato de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4)-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino do Exemplo 3 é fornecido na Figura 1. A lista de picos de caracterização é fornecida na Tabela 1. Certos pi- cos são seleccionados como picos característicos para o composto título do Exemplo 1. Deve notar-se que para o composto título do Exemplo 1, dois dos picos característicos listados na Tabela 1 ocorrem a 10,5 e 10,7° 2-teta.

Embora a separação dessas posições de pico esteja no limite do erro aceitável de 0,2° 2-teta na posição do pico, como descrito acima, esses picos devem ser considerados como picos discretos.

Tabela 1 Ângulo °2-teta % de Intensidade Relativa 4,5 5,0 5,8* 100,0 7,2 11,2 8,9* 18,1 10,5* 69,5 10,7* 71,3 11,5* 58,2 12,2 30,4 13,1 2,3 14,7 65,3 15,3 7,3 16,6 13,9 17,5* 71,4 18,0 66,2 18,6 16,2 19,3 14,2 21,0 26,7 21,6 13,4 22,7 14,6 23,1 61,1 23,5 86,0 24,8 26,3

(posições de pico com asterisco representam picos característicos)

[00148] Comparação dos dados na Tabela 1 com os apresentados na Tabela 1A (veja Exemplo 5) para o padrão de PXRD calculado de hidrato de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol cristalino obtido a partir da deter- minação da estrutura cristalina única, mostra uma boa correlação de pico de caracterização indicativa do fato de que a amostra é hidrato de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino. A falta ou perda de resolução de al- guns picos na Figura 1 (em comparação com a Tabela 1A) é esperada e pode ser devido à imperfeição inerente dos dados experimentais as- sociados a (a) preparação da amostra (por exemplo, altura e massa da amostra), (b) instrumento, (c) calibração, (d) operador, e/ou (e) a natu- reza do material (por exemplo, orientação preferida). EXEMPLO 5 Padrão de PXRD calculado de hidrato de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino

[00149] O padrão de PXRD calculado de hidrato de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol hidrato de monofosfato foi obtido a partir da de- terminação da estrutura cristalina única. O cristal único foi cultivado em 2-propanol/água e a estrutura cristalina foi resolvida a partir deste cris- tal como descrito no Exemplo 9. O padrão de pó de PXRD calculado foi obtido por um cálculo usando pacote de software Reflex/Powder Diffraction Toolbox in Materials Studio 2018 (marca registrada) da es-

trutura de cristal resolvida.

A determinação da estrutura cristalina única para hidrato de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5- fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol cristalino é mostrada na Figura 5. A listagem de pico para o padrão de PXRD calculado de hidrato de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4- tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino obtido a partir da determinação da estrutura cristalina única é mostrado na Tabela 1A.

O padrão de PXRD calculado de hidrato de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6- (difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol cristalino contém todos os picos possíveis que poderiam ser observados em um padrão de PXRD para este polimorfo.

É de se esperar que nem todos os picos possíveis serão detectados em um padrão de PXRD determinado ex- perimentalmente.

Isso pode ser devido à imperfeição inerente dos da- dos experimentais associados com (a) preparação da amostra (por exemplo, altura e massa da amostra), (b) instrumento, (c) calibração, (d) operador, e (e) a natureza do material, por exemplo orientação pre- ferida). Portanto, a tabela de picos para o PXRD calculado geralmente tem mais picos do que o padrão de PXRD experimental.

Tabela 1A

Ângulo °2-teta % de Intensidade Relativa

4,5 14,7 5,8 100,0 7,2 6,5 8,9 16,6 10,5 32,7 10,7 46,7 11,6 17,7 11,8 3,1 12,3 13,1 12,5 2,6 13,2 7,0 14,1 6,1 14,4 5,0 14,7 21,2

15,3 23,8 16,4 7,0 16,6 29,4 17,3 2,3 17,5 23,0 17,8 6,0 18,0 16,8 18,1 11,0 18,3 5,6 18,6 6,2 19,3 3,7 21,0 28,0 21,1 6,7 21,6 13,5 21,9 45,1 22,7 44,4 23,1 49,8 23,5 14,7 23,7 19,5 24,2 5,0 24,3 5,5 24,5 3,7 24,8 31,3 EXEMPLO 6 13 Estado sólido C-RMN (13C-ssRMN) de hidrato de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino

[00150] Uma amostra de hidrato de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)- 3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol cristalino pre- 13 parado pelo método do Exemplo 3 foi analisado por C-ssRMN. O es- 13 pectro de C-ssRMN é fornecido na Figura 2. A lista de pico é forneci- 13 da na Tabela 2. A análise de C-ssRMN foi conduzida em um espec- trômetro de RMN Bruker-BioSpin Avance III HD 400 MHz (frequência de 1H) (Marca registrada). Os dados foram coletados em uma sonda MAS de 4 mm em uma taxa de rotação de ângulo mágico de 10 kHz. A temperatura foi regulada para 20°C. Os espectros de polarização cru- zada (CP) com supressão de banda lateral giratória TOSS foram regis- trados com um tempo de contato CP de 1 ms e atraso de reciclagem de 3 segundos. Um campo de desacoplamento de próton modulado em fase de ~ 70 kHz foi aplicado durante a aquisição espectral.

O nú- mero de varreduras foi ajustado para obter uma relação de sinal para ruído adequada e 3600 varreduras foram coletadas.

A escala de troca 13 química C foi referenciada usando um padrão externo de adamanta- no cristalino, ajustando sua ressonância de campo descendente para 38,5 ppm.

A coleta de pico automática foi realizada usando o software Bruker-BioSpin TopSpin versão 3.2 (marca registrada). Geralmente, um valor limite de 3% de intensidade relativa foi usado para selecionar picos preliminarmente.

A saída da coleta de pico automática foi verifi- cada visualmente para garantir a validade e os ajustes foram feitos manualmente, se necessário.

Embora os valores de pico específicos 13 C-ssRMN sejam relatados aqui, existe uma faixa para esses valores de pico devido às diferenças nos instrumentos, amostras e preparação da amostra.

Uma variabilidade típica para um valor do eixo x de troca 13 química C é da ordem de mais ou menos 0,2 ppm para um sólido 13 cristalino.

As alturas de pico C-ssRMN relatadas aqui são intensida- 13 des relativas.

As intensidades de C-ssRMN podem variar dependen- do da configuração real dos parâmetros experimentais e do histórico térmico da amostra.

Tabela 2

13C Trocas Químicas [ppm] % de Intensidade Relativa 16,2 69 17,9 26 19,9 88 29,7 16 32,4 27 37,9 17 40,1* 73 54,5 32 58,9 38 70,6 90 77,0 35 78,7 46 79,8 40 83,1 42 99,9 32 105 25 108,7 33

110,3 34 116,5 68 117,5 69 121,3* 94 123,5* 109 124,5 65 126,9 20 145,1 26 148,5 26 149,3* 96 150,7 59 151,3* 100 154,0 57 158,2 55 (posições de pico com asterisco representam picos característicos) EXEMPLO 7 19 Estado sólido F-RMN (19F-ssRMN) de hidrato de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino

[00151] Uma amostra de hidrato de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)- 3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol hidrato de mo- 19 nofosfato preparado pelo método do Exemplo 3 foi analisado por F- 19 ssRMN. O espectro de F-ssRMN é fornecido na Figura 3. A lista de 19 picos é fornecida na Tabela 3. A análise de F-ssRMN foi conduzida 13 usando o mesmo espectrômetro usado para a análise de C-ssRMN acima . Os dados foram coletados em uma sonda MAS de 3,2 mm em uma taxa de rotação de ângulo mágico de 20 kHz. A temperatura foi regulada para 20°C. Os espectros de polarização cruzada (CP) foram registrados com um tempo de contato de CP de 400 µs e atraso de reciclagem de 3 segundos. Um campo de desacoplamento de próton modulado em fase de ~ 65 kHz foi aplicado durante a aquisição espec- tral. O número de varreduras foi ajustado para obter uma relação sinal para ruído adequada e 256 varreduras foram coletadas. A escala de 19 troca química F foi referenciada usando um padrão externo de ácido trifluoroacético e água (50/50 volume/volume), ajustando sua resso-

nância para-76,54 ppm (em relação ao CFCl3). A coleta de pico auto- mática foi realizada usando o software Bruker-BioSpin TopSpin versão

3.2 (marca registrada). Geralmente, um valor limite de 3% de intensi- dade relativa foi usado para selecionar picos preliminarmente. A saída da coleta de pico automática foi verificada visualmente para garantir a validade e os ajustes foram feitos manualmente, se necessário. Embo- 19 ra valores de pico específicos de F-ssRMN sejam relatados aqui, existe uma faixa para esses valores de pico devido a diferenças em instrumentos, amostras e preparação de amostras. Uma variabilidade típica para um valor do eixo x de troca química 19F é da ordem de mais 19 ou menos 0,2 ppm para um sólido cristalino. As alturas de pico F- 19 ssRMN relatadas aqui são intensidades relativas. As intensidades F- ssRMN podem variar dependendo da configuração real dos parâme- tros experimentais e do histórico térmico da amostra. Tabela 3 19 F Trocas químicas [ppm] % de Intensidade Relativa -129,6* 100 -128,4* 97 -109,8 52 -108,8 51 -107,8 50 -106,0 43 (posições de pico com asterisco representam picos característicos) EXEMPLO 8 Espectroscopia FT Raman de hidrato de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino

[00152] Uma amostra de hidrato de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)- 3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-

metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol cristalino pre- parada pelo método do Exemplo 3 foi analisada por espectroscopia FT Raman.

O espectro de FT Raman é fornecido na Figura 4. A lista de picos é fornecida na Tabela 4. Os espectros de Raman foram coleta- dos usando um módulo FT Raman RAM II conectado a um espectrô- metro Bruker Vertex 70 FTIR (marca registrada). O instrumento é equipado com um laser Nd:YAG de 1064 nm e um detector de germâ- nio resfriado com nitrogênio líquido.

Antes da aquisição de dados, as verificações de desempenho e calibração do instrumento foram con- duzidas usando uma fonte de luz branca e referências de poliestireno e naftaleno.

As amostras foram preparadas e analisadas em tubos de RMN truncados (5 mm de diâmetro). Um rotador de amostra (Venta- con) foi usado durante a medição para maximizar o volume de material exposto ao laser durante a coleta de dados.

O sinal Raman retroespa- lhado da amostra foi otimizado e os dados foram coletados em uma resolução espectral de 2 cm-1, usando uma potência de laser de 500 mW.

Uma função de apodização Blackmann-Harris de 4 termos foi aplicada para minimizar as aberrações espectrais.

Os espectros foram gerados entre 3500 e 200 cm-1 com o número de varreduras ajustado de acordo para garantir sinal de ruído adequado.

Os espectros foram normalizados definindo a intensidade do pico mais intenso para 1,00. Os picos foram em seguida identificados usando a função de seleção de pico automática no software GRAMS/AI v9.2 (Thermo Fisher Scien- tific) com o limite fixo para 0,05. As posições de pico e intensidades de pico relativas foram extraídas e tabuladas, com os picos sendo em se- guida categorizados como muito forte (vs), forte (s), médio (m) e fraco (w) para as faixas de intensidade 1,00-0,75, 0,74-0,50, 0,49-0,25 e <0,25, respectivamente.

A variabilidade nas posições de pico com esta configuração experimental está dentro de ±2 cm-1. Espera-se que, uma vez que FT Raman e Raman dispersivo são técnicas similares, as po-

sições de pico relatadas aqui para espectros FT Raman seriam consis- tentes com aquelas que seriam observadas usando uma medição de Raman dispersiva, assumindo calibração de instrumento apropriada.

Tabela 4 Posição de Pico cm-1 (± 2 cm-1) Intensidade Relativa 233 m 316 m 349 m 430 m 460 m 492 m 564 m 603 m 669 m 702* s 718 m 827 m 850 m 907 m 960 m 1046 m 1158 m 1239 m 1266 m 1325 m 1342 m 1369 m 1392 m 1438 m

1471 m 1512 vs 1604* m 1630* m 2924 s 2972 m 3006 m 3023 m (posições de pico com asterisco representam picos característicos e intensidade de pico relativa é denotada como sendo muito forte (vs), forte (s), médio (m) ou fraca (w)) EXEMPLO 9 Determinação da estrutura cristalina única para hidrato de mono- fosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-dlpirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino

[00153] A coleta de dados foi realizada em um difratômetro Bruker D8 Venture em temperatura ambiente. A coleta de dados consistiu em varreduras de ômega e phi. A estrutura foi resolvida por faseamento intrínseco usando o pacote de software SHELX no grupo espacial Mo- noclinic P21 com os seguintes parâmetros de célula: a = 15,3572 (6) Å; b = 8,1080 (3) Å; c = 19,9014 (8) Å; alfa = 90°; beta = 91,447 (2)°; gama = 90°. A estrutura foi posteriormente refinada pelo método dos mínimos quadrados de matriz completa. Todos os átomos de não hi- drogênio foram encontrados e refinados usando parâmetros de deslo- camento anisotrópico. Os átomos de hidrogênio localizados no nitro- gênio e no oxigênio foram encontrados no mapa de diferença de Fou- rier e refinados com distâncias restritas. Os átomos de hidrogênio res- tantes foram colocados em posições calculadas e foram permitidos andar em seus átomos transportadores. O refinamento final incluiu pa-

râmetros de deslocamento isotrópico para todos os átomos de hidro- gênio. Como notado na figura, uma das moléculas de água é fornecida sem átomos de hidrogênio ligados. Treliça contém duas moléculas de água na unidade assimétrica: uma água com ocupação total e uma posição de água com aproximadamente 0,2 ocupação. No geral, a proporção de API para água é de aproximadamente 1 para 1,1. A aná- lise da estrutura absoluta usando métodos de probabilidade (Hooft 2008) foi realizada usando PLATON (Spek 2010). Assumindo que a amostra enviada é enantiopura, os resultados indicam que a estrutura absoluta foi atribuída corretamente. O índice R final foi de 3,9%. Uma diferença final de Fourier não revelou densidade de elétrons ausentes ou mal posicionados. A Figura 5 representa a unidade assimétrica de hidrato de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol cristalino com parâmetros de des- locamento desenhados a 50% de probabilidade. O hidrogênio na mo- lécula de água O3W é omitido. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 1 Repetição da preparação do composto (1S,2S,3S,5R)-3-((6- (difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)ox)-5-(4- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol como um sal de cloridrato (ZZZ-16), como descrito no Exemplo 190 de WO2017/212385 (4M Dioxano)

[00154] A uma solução de ZZZ-15 (210 mg, 0,383 mmol) em diclo- rometano (2 mL) foi adicionada uma solução 4M de HCI em dioxano

(0,766 mL, 3,06 mmol) a 0°C em um frasco de base redonda em forma de pêra de 25 mL. O banho de gelo foi removido e a mistura foi agita- da em temperatura ambiente (23°C) durante 2 horas. Um sólido bran- co precipitado, aderindo às lâminas do frasco. LCMS indica >95% de conversão. O líquido claro foi removido por pipeta e o sólido seco sob pressão reduzida. O sólido foi dissolvido em 4 ml de água e seco por congelamento por liofilização durante 70 horas para produzir ZZZ-16 como um sólido amorfo esbranquiçado (184 mg, 92%). LCMS [M+1] = 449; 1H RMN (400MHz, D2O): δ = 8,85 (s, 1H), 7,82 (br, s,, 1H), 7,18 - 6,87 (m, 3H), 5,41 - 5,31 (m, 1H), 4,86 - 4,81 (m, 1H), 4,72 - 4,69 (m, 1H), 4,40 (br, s,, 2H), 4,36 - 4,33 (m, 1H), 3,53 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,16 - 3,03 (m, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,27 - 2,15 (m, 1H)ppm. [Equivalente a ZZZ- 16 produzido no Exemplo 190 de WO2017/212385: LCMS [M+1] 449; 1H RMN (400 MHz, D2O) δ ppm 8,93 (s, 1H), 7,91 (d, J=3,8 Hz, 1H), 7,24 - 6,88 (m, 3H), 5,41 (q, J=9,0 Hz, 1H), 4,87 (br dd, J=2,4, 4,4 Hz, 1H), 4,75 (dd, J=5,0, 8,8 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,39 (br d, J=5,0 Hz, 1H), 3,58 (t, J=6,3 Hz, 2H), 3,19 - 3,07 (m, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,35 - 2,24 (m, 1H).] EXEMPLO DE REFERÊNCIA 2 Análise elementar de Sal de cloridrato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6- (difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)ox)-5-(4- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol do Exemplo de Referência 1

[00155] O produto do Exemplo de Referência 1 mostrou conter 2 mols de HCI e ~ 1 H2O por mol, com base na análise elementar. A análise elementar foi realizada por Atlantic Microlab, Inc. (Norcross GA). As amostras foram pesadas em microbalanças eletrônicas (Per- kin-Elmer Modelo AD4 ou Modelo AD6; Mettler Modelo MT5; Cahn Modelo 30, Modelo 31, Modelo 33 ou Modelo 34) calibradas diaria- mente antes da pesagem de qualquer amostra. As análises de carbo-

no, hidrogênio e nitrogênio foram realizadas em analisadores automá- ticos que utilizam uma técnica baseada em uma modificação dos mé- todos clássicos de Pregl e Dumas. Os analisadores foram: Analisado- res Perkin-Elmer Modelo 2400 Série II Auto ou Analisadores Carlo Er- ba Modelo 1108, calibrados diariamente com padrões de pureza ultra- alta antes da análise de qualquer amostra. As especificações do ins- trumento listam uma precisão de +/- 0,3 por cento. As amostras foram pesadas e, em seguida, introduzidas em um auto-analisador que é mantido sob pressão positiva com o gás transportador de hélio. Flúor, cloro, bromo e iodo foram realizados por Schoniger Flask Combustion, seguido de análise por cromatografia iônica. A amostra foi diluída, fil- trada e injetada no IC. Os dados são processados para produzir o PPM de cada halogênio e, em seguida, convertidos em porcentagens pelo seguinte cálculo: PPM X Volume (L)/peso da amostra(KG) X 10000 (10000PPM = 1%). Os resultados da análise elementar são apresentados na Tabela 6: Tabela 6 Elemento Teoria Encontrado (ciclo 1) Encontrado (ciclo 2) C 48,99 48,75 48,93 H 5,05 5,10 5,10 N 10,39 10,06 10,03 Cl 13,14 12,76 12,79

[00156] Esta análise elementar mostra que o produto é um diclori- drato 1,0-1,28 hidrato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol. EXEMPLO DE REFERÊNCIA 3 Análise PXRD de sal de cloridrato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6- (difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)ox)-5-(4- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol do Exemplo de Referência 1

[00157] A análise de PXRD do produto de referência do Exemplo 1 mostra que ele é amorfo. A análise foi realizada usando um difratôme-

tro Rigaku Miniflex 600. Dados coletados em uma faixa de 4 a 40 graus usando radiação de Cu em uma potência de 15 mA e 40 kV. O padrão de PXRD indica que um produto amorfo foi obtido. Veja a Figu- ra 7. EXEMPLO COMPARATIVO 1 Hidroscopicidade de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluoro metil)-5-fluoro- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol como um sal de cloridrato em comparação com hidrato de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3- ((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5- (4-metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2- diol cris- talino

[00158] A higroscopicidade dos produtos do Exemplo de Referência 1 e Exemplo 3 foi testada usando Sorção de Vapor Dinâmica (DVS). Surface Measurement Systems Ltd. O equipamento Advantage de Sorção de Vapor Dinâmico foi usado empregando uma mudança de 10% de RH a 25°C começando com 40% de RH e passando de 0% de RH para 90% de RH e de volta para 0% de RH duas vezes. O material de sal de di HCI do Exemplo de Referência 1 foi gradualmente exposto ao aumento da umidade relativa e a massa da amostra foi registrada. Dois ciclos completos de 0% RH a 90% RH foram realizados. O au- mento da massa percentual em relação à massa da amostra da pri- meira exposição a 0% de RH (peso seco) foi calculado e é apresenta- do na Tabela 7. A cristalinidade do material do Exemplo de Referência 1 foi verificada por PXRD após o ciclo de DVS e mostrou que o mate- rial se converteu em um sólido cristalino. Os dados de DVS para o hi- drato de fosfato do Exemplo 3 foram gerados de forma similar e são fornecidos na Tabela 7 também. Os dados do DVS sugerem que o sal de diHCI é muito higroscópico, aumentando sua massa em 14,7% a 70% de RH. Da mesma forma, uma diminuição na massa é observada em 80% de RH consistente com uma mudança de estado sólido, ocor- re nessas condições. Isso é apoiado pela análise de PXRD (Figura 8) após o ciclo de DVS, confirmando que o sal de di-HCL não é fisica- mente estável, é muito higroscópico e cristaliza quando exposto a RH>80% de RH. Em contraste com o sal de diHCI, o sal fosfato do Exemplo 3 aumenta sua massa apenas em 4,57% a 70% de RH (a estequiometria do mono-hidrato está relacionada a 3,3%). Uma hidra- tação (1 mol equivalente de água) ocorre a 10% de RH e o aumento de massa sobe gradualmente de 10% de RH para 90% de RH consis- tente com a não existência de mudanças estruturais causadas pela sorção de água. Tabela 7 RH di HCl (%Massa-massa seca de referência) Fosfato %Massa-massa seca de referência 0 0,0 0,0 10 2,9 3,4 20 4,0 3,7 30 4,9 3,9 40 6,0 4,1 50 7,6 4,3 60 10,4 4,5 70 14,7 4,6 80 12,0 4,7 90 12,0 4,8

[00159] Modificações podem ser feitas ao anterior sem se afastar dos aspectos básicos da invenção. Embora a invenção tenha sido descrita em detalhes substanciais com referência a uma ou mais mo- dalidades específicas, aqueles versados na técnica reconhecerão que mudanças podem ser feitas nas modalidades especificamente descri- tas neste pedido, e ainda essas modificações e melhorias estão dentro do âmbito e espírito da invenção.

Claims (23)

REIVINDICAÇÕES

1. Hidrato de monofosfato, caracterizado pelo fato de que é de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)ciclopentano-1,2-diol cristalino.

2. Hidrato de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6- (difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol cristalino, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por um padrão de PXRD medido usando radiação Cu K-alfa compreendendo pelo menos três picos de caracterização selecionados a partir de cerca de 5,8, 8,9, 10,7, 11,5 e 17,5 graus 2-teta (+/- 0,2 graus 2-teta).

3. Hidrato de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6- (difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol cristalino, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por um padrão de PXRD medido usando radiação Cu K-alfa compreendendo picos de caracterização em cerca de 5,8, 10,5 e 10,7 graus 2-teta (+/- 0,2 graus 2-teta) ou cer- ca de 5,8, 11,5 e 17,5 graus 2-teta (+/- 0,2 graus 2-teta).

4. Hidrato de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6- (difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol cristalino, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por um padrão de PXRD medido usando radiação Cu K-alfa essencialmente o mesmo que mos- trado na Figura 1.

5. Hidrato de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6- (difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol cristalino, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por um padrão de PXRD medido usando radiação Cu K-alfa tendo uma lista de pico de PXRD essencialmente igual à da Tabela 1.

6. Hidrato de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6- (difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por um es- 13 pectro de C-ssRMN compreendendo picos de caracterização em cerca de 123,5 e 149,3 ppm ± 0,2 ppm.

7. Hidrato de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6- (difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol cristalino, de acordo 13 com a reivindicação 6, caracterizado por um espectro de C-ssRMN ainda compreendendo pelo menos um ou mais picos de caracteriza- ção selecionados a partir de 40,1, 121,3, e 151,3 ppm ± 0,2 ppm.

8. Hidrato de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6- (difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por um es- pectro de 13C-ssRMN essencialmente o mesmo que mostrado na Figu- ra 2.

9. Hidrato de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6- (difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por um pico 13 de espectro de C-ssRMN listando essencialmente o mesmo que na Tabela 2.

10. Hidrato de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6- (difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol cristalino, de acordo qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por um espectro 19 de F-ssRMN compreendendo pelo menos um ou mais picos de ca-

racterização a cerca de -129,6 e -128,4 ppm ± 0,2 ppm.

11. Hidrato de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6- (difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol cristalino, de acordo 19 com a reivindicação 10, caracterizado por um espectro de F-ssRMN essencialmente o mesmo que mostrado na Figura 3.

12. Hidrato de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6- (difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol cristalino, de acordo 19 com a reivindicação 10, caracterizado por um pico de espectro de F- ssRMN listando essencialmente o mesmo que na Tabela 3.

13. Hidrato de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6- (difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol cristalino, como rei- vindicado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, ca- racterizado por um espectro de FT Raman compreendendo pelo me- nos dois ou mais picos de caracterização em cerca de 702, 1604 e 1630cm-1 ±2 cm <-1>.

14. Hidrato de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6- (difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado por um espectro de FT Raman essencialmente o mesmo que o mostrado na Figura 4.

15. Hidrato de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6- (difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado por um pico do espectro de FT Raman listando essencialmente o mesmo que na Tabela 4.

16. Hidrato de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6- (difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é na forma substancialmente pura.

17. Hidrato de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6- (difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que cerca de 1,0 a cerca de 1,4 equivalentes molares de água por mol de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol estão presentes.

18. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende hidrato de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6- (difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol hidrato de cristalino, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

19. Hidrato de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6- (difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou uma composição do mesmo, de acordo a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medicamento.

20. Hidrato de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6- (difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, ou uma composição do mesmo, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que é para utilização no tratamento de crescimento celular anormal em um mamífero.

21. Hidrato de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6- (difluorometil)-5-fluoro-1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol caracterizado pelo fato de que é para uso, como definido na reivindicação 20, onde o crescimento celular anormal é câncer.

22. Método de tratamento de crescimento celular anormal em um mamífero, caracterizado pelo fato de que compreende a admi- nistração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de hidrato de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol cristalino, como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 17, ou uma composição da mesma, como definida na reivindicação 18, em que o crescimento celular anormal é câncer.

23. Combinação, caracterizada pelo fato de que é de hidra- to de monofosfato de (1S,2S,3S,5R)-3-((6-(difluorometil)-5-fluoro- 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-8-il)oxi)-5-(4-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)ciclopentano-1,2-diol cristalino, como definido em qual- quer uma das reivindicações 1 a 17, ou uma composição do mesmo, como definida na reivindicação 18, com outro agente anticâncer.