CN109867677A - 一种回收制备西地那非的方法 - Google Patents

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金国有
朱艺基
周志聪
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Abstract

本发明提供了一种回收制备西地那非的方法，包括下列步骤，将枸橼酸西地那非母液放入反应罐中，调节含水体积与有机溶剂体积的比例不小于1.1：1，用碱性溶液调节料液pH值6.5～8.5，在‑5℃至溶剂的回流温度保温反应至反应罐内出现白色固体后，调节罐内料液温度保温养晶，养晶温度在‑5℃～35℃，过滤、干燥得西地那非。本发明采用简便易行的工艺条件，制备的西地那非纯度高，经HPLC检测大于99.5％，回收率在50％左右，生产操作更高效、更环保、更低成本，适合工业化生产。

Description

一种回收制备西地那非的方法
技术领域
本发明涉及化学制药技术领域，具体而言，本发明涉及西地那非的回收制备方法。更具体而言，本发明涉及从枸橼酸西地那非母液中，简便高效地回收制备西地那非。
背景技术
枸橼酸西地那非，美国辉瑞公司于1997年开发上市的新型磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制剂，化学名为1-(4-乙氧基-3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3d]嘧啶-5-基)苯磺酰)-4-甲基哌嗪枸橼酸盐(具体结构式见式1)，主要用于治疗男性***功能障碍。
西地那非最主要的合成路线是以2-乙氧基苯甲酸、或2-乙氧基苯甲酰氯为起始原料，经缩合反应、嘧啶酮环合反应、氯磺酰化和与甲基哌嗪缩合得到西地那非。美国专利US5250534，采用嘧啶环合在先、磺酰氯化在后的合成路线，缩合反应和磺酰胺化反应的收率分别只有40％和49％，且产物均需柱层析分离，整条路线总收率低(约35.9％)，物耗高。美国专利US5955611，以邻乙氧基苯甲酸为原料，先经过磺酰氯化以及磺酰胺化反应后，再进行缩合反应，最后环合反应得到西地那非，该路线总收率为51.7％(均以苯甲酸衍生物为基准计算)。中国专利CN1925860A，公布了西地那非与枸橼酸成盐制备枸橼酸西地那非的方法，在不同溶媒体系中，其成盐收率为72.1％～96.2％,即约有4％～28％的西地那非残留在母液中，不利于环保生产，且浪费了具有经济价值的西地那非。
现有西地那非制备方法公开技术中，仍不能满足本领域的需要。专利US5250534和US5955611中，西地那非总收率低，步骤多，周期长，产生的“三废”多；专利CN1925860A中，在丙酮或低级醇等溶剂中，西地那非和枸橼酸成盐后，未回收母液中残留西地那非(按投料量计算，溶解残留在母液中的枸橼酸西地那非为4.5％～28.8％)，造成资源浪费。专利CN104370915A中，在甲醇、乙醇或其含水溶剂中，西地那非和枸橼酸成盐后，亦未回收母液中残留西地那非(按投料量计算，溶解残留在母液中的枸橼酸西地那非为7％～18％)。为克服现有技术所存在的上述不足，特提出此发明。
发明内容
本发明目的在于提供一种回收制备西地那非的方法，该方法具有制备效率高、成本低、“三废”少、制备的西地那非纯度高等优点。
本发明设计并实施了以下回收制备西地那非的新方法：参考专利CN1925860A或CN104370915A的方法，以西地那非和枸橼酸为起始物料，制备枸橼酸西地那，并得枸橼酸西地那非母液，该母液溶媒可以是甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或几种混合溶剂、或上述含水溶媒。
具体来说，本发明提供的制备方法包括下列步骤：
1)将枸橼酸西地那非母液放入反应罐中，启动搅拌，补加水使体系含水体积与有机溶剂体积的比例不小于1.1：1，用碱性溶液调节料液pH值6.5～8.5，保温反应，反应温度在-5℃至溶剂的回流温度。
2)待反应罐内出现白后，调节罐内料液温度，保温养晶，养晶温度在-5℃～35℃，过滤、干燥得西地那非。
本发明在前述步骤1)中，枸橼酸西地那非母液选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或几种溶剂的任一比例的混合物，或上述含水溶媒。
所说的含水溶媒是指枸橼酸西地那非含水母液溶媒，其中枸橼酸西地那非母液选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或几种溶剂的任一比例的混合物。
本发明在前述步骤1)中，当枸橼酸西地那非母液中水体积与有机溶剂体积的比例小于1.1：1时，需补加水使体系含水体积与有机溶剂体积的比例不小于1.1:1，体系含水体积与有机溶剂体积的比例优选1.1～2.1：1。
本发明在前述步骤1)中，所用碱性溶液，可以是含碳酸氢根的盐类或含碳酸根的盐类水溶液，优选含碳酸氢根盐类的水溶液，比如碳酸氢钠或碳酸氢钾的水溶液。
本发明在前述步骤1)中，调节料液pH值优选7.0～8.0。
本发明在前述步骤1)中，保温反应温度优选25℃～50℃。
本发明在前述步骤2)中，养晶温度优选10℃～25℃。
本发明采用简便易行的工艺条件，高效实现了枸橼酸西地那非母液中西地那非的回收制备。通过本发明方法回收制备西地那非，其纯度高(HPLC检测大于99.5％)，回收率在50％左右，生产操作更高效、更环保、更低成本，适合工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1制备得西地那非的HPLC图谱。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是限制本发明的保护范围。
实施例1：
取枸橼酸西地那非母液570mL【乙醇水溶液，西地那非浓度为8.3mg/mL，西地那非参考专利CN104370915A方法制备所得，在反应罐中，将西地那非(50g)和柠檬酸(20g)悬浮在乙醇(300ml)和水(300ml)中，将反应混合物加热至回流，保持回流1小时，此后，冷却养晶2小时，将沉淀过滤得枸橼酸西地那非母液】放入2000mL反应罐中，启动搅拌，补加水使体系含水体积与有机溶剂体积的比例为2.0：1，滴加碳酸氢钠溶液,料液温度控制在25℃～30℃，调节料液pH至7.5，保温反应后，罐内出现白色固体。将罐内物料温度控制在20℃～25℃，保温养晶2小时，过滤，干燥得西地那非。重量为2.3g，经高效液相色谱检测，纯度99.7％。
高效液相色谱(HPLC)条件为：
色谱柱：C18(4.6*150mm，5μm)
流动相：0.7％的三乙胺溶液(用磷酸调节pH值至3.0)—乙腈—甲醇(58:17:25)
流速：1ml/min
检测波长：290nm
柱温：30℃
进样量：20μl
实施例2：
取枸橼酸西地那非母液570mL【丙酮溶液，西地那非浓度为2.5mg/mL，西地那非参考专利CN1925860A方法制备所得，在反应罐中，将西地那非(50g)和柠檬酸(20g)悬浮在丙酮(1000ml)中，将反应混合物加热至回流，保持回流1小时，此后，冷却养晶3小时，将沉淀过滤得枸橼酸西地那非母液】放入2000mL反应罐中，启动搅拌，补加水使体系含水体积与有机溶剂体积的比例为1.1：1，滴加碳酸钠溶液,料液温度控制在25℃～30℃，调节料液pH至7.0，保温反应后，罐内出现白色固体。将罐内物料温度控制在20℃～15℃，保温养晶2小时，过滤，干燥得西地那非。重量为0.8g，经高效液相色谱检测，纯度99.9％。
高效液相色谱检测条件同实施例1。
实施例3：
取枸橼酸西地那非母液570mL【甲醇溶液，西地那非浓度为15.0mg/mL，参考专利CN104370915A方法制备所得:在反应罐中，将西地那非(80g)和柠檬酸(32g)悬浮在甲醇(640ml)中，将反应混合物加热至回流，保持回流1小时，此后，冷却养晶2小时，将沉淀过滤得枸橼酸西地那非母液】放入2000mL反应罐中，启动搅拌，补加水使体系含水体积与有机溶剂体积的比例为1.6，滴加碳酸氢钾溶液,料液温度控制在25℃～30℃，调节料液pH至8.5，保温反应后，罐内出现白色固体。将罐内物料温度控制在10℃～15℃，保温养晶2小时，过滤，干燥得西地那非。重量为4.6g，经高效液相色谱检测，纯度99.6％。
高效液相色谱检测条件同实施例1。
实施例4：
取枸橼酸西地那非母液570mL【异丙醇溶液，西地那非浓度为12.5mg/mL，参考专利CN1925860A方法制备所得：在反应罐中，将西地那非(50g)和柠檬酸(20g)悬浮在异丙醇(600ml)中，将反应混合物加热至回流，保持回流1小时，此后，冷却养晶3小时，将沉淀过滤得枸橼酸西地那非母液】放入2000mL反应罐中，启动搅拌，补加水使体系含水体积与有机溶剂体积的比例为1.1，滴加碳酸钾溶液,料液温度控制在30℃～35℃，调节料液pH至8.5，保温反应后，罐内出现白色固体。将罐内物料温度控制在20℃～25℃，保温养晶2小时，过滤，干燥得西地那非。重量为3.6g，经高效液相色谱检测，纯度99.8％。
高效液相色谱检测条件同实施例1。
本发明不限于上述实施例。

Claims (8)

1.一种回收制备西地那非的方法，包括下列步骤，
1)将枸橼酸西地那非母液放入反应罐中，启动搅拌，补加水使体系含水体积与有机溶剂体积的比例不小于1.1：1，用碱性溶液调节料液pH值6.5～8.5，保温反应，反应温度在-5℃至溶剂的回流温度；
2)待反应罐内出现白色固体后，调节罐内料液温度保温养晶，养晶温度在-5℃～35℃，过滤、干燥得西地那非。
2.根据权利要求1所述的回收制备西地那非的方法，其特征在于在所说的步骤1)中，枸橼酸西地那非母液选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或几种溶剂的任一比例的混合物，或上述含水溶媒。
3.根据权利要求1所述的回收制备西地那非的方法，其特征在于在所说的步骤1)中，当枸橼酸西地那非母液中水体积与有机溶剂体积的比例小于1.1：1时，需补加水使体系含水体积与有机溶剂体积的比例不小于1.1:1，体系含水体积与有机溶剂体积的比例优选1.1～2.1:1。
4.根据权利要求1所述的回收制备西地那非的方法，其特征在于在所说的步骤1)中，所用碱性溶液，选自含碳酸氢根的盐类或含碳酸根的盐类水溶液。
5.根据权利要求1或4所述的回收制备西地那非的方法，其特征在于所用碱性溶液为含碳酸氢根盐类的水溶液。
6.根据权利要求1所述的回收制备西地那非的方法，其特征在于在所说的步骤1)中，用碱性溶液调节料液pH值7.0～8.0。
7.根据权利要求1所述的回收制备西地那非的方法，其特征在于在所说的步骤1)中，保温反应温度为25℃～50℃。
8.根据权利要求1所述的回收制备西地那非的方法，其特征在于在所说的步骤2)中，养晶温度为10℃～25℃。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112798719A (zh) * 2020-12-29 2021-05-14 植恩生物技术股份有限公司 一种枸橼酸西地那非中有关物质n-甲基哌嗪的检测方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6204383B1 (en) * 1998-05-15 2001-03-20 Torcan Chemical Ltd. Processes for preparing sildenafil
US20050187267A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-25 Hamann Lawrence G. Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
WO2009125415A1 (en) * 2008-04-07 2009-10-15 Hetero Research Foundation Amorphous form of sildenafil citrate
CN102304102A (zh) * 2011-09-16 2012-01-04 浙江中欣化工股份有限公司 一种1-甲基哌嗪的制备方法
CN105622617A (zh) * 2016-03-30 2016-06-01 广州白云山医药集团股份有限公司白云山化学制药厂 一种将枸橼酸西地那非母液进行清洁回收的方法
CN106117212A (zh) * 2016-06-25 2016-11-16 吉林医药学院 一种改进的西地那非合成工艺

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6204383B1 (en) * 1998-05-15 2001-03-20 Torcan Chemical Ltd. Processes for preparing sildenafil
US20050187267A1 (en) * 2004-02-04 2005-08-25 Hamann Lawrence G. Sulfonylpyrrolidine modulators of androgen receptor function and method
WO2009125415A1 (en) * 2008-04-07 2009-10-15 Hetero Research Foundation Amorphous form of sildenafil citrate
CN102304102A (zh) * 2011-09-16 2012-01-04 浙江中欣化工股份有限公司 一种1-甲基哌嗪的制备方法
CN105622617A (zh) * 2016-03-30 2016-06-01 广州白云山医药集团股份有限公司白云山化学制药厂 一种将枸橼酸西地那非母液进行清洁回收的方法
CN106117212A (zh) * 2016-06-25 2016-11-16 吉林医药学院 一种改进的西地那非合成工艺

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SI-YOUNG JUNG等，: ""Comparison of the Solubility and Pharmacokinetics of Sildenafil Salts"", 《ARCH PHARM RES》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112798719A (zh) * 2020-12-29 2021-05-14 植恩生物技术股份有限公司 一种枸橼酸西地那非中有关物质n-甲基哌嗪的检测方法

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