CN106117212A - 一种改进的西地那非合成工艺 - Google Patents

Abstract

本发明涉及男性***障碍[ED]原料药西地那非的一种改进的合成工艺，其特征在于运用不同的合成路线，使得化合物（Ⅰ）在水中发生N‑甲基哌嗪反应，通过调节pH值直接实现结晶化，得到纯净的化合物（Ⅳ），反应迅速，无副产物；化合物（Ⅳ）在碱性条件下，与水混溶的溶剂中进行反应，反应结束后，通过加入稀盐酸调节pH值达到直接结晶化，得到纯净的西地那非。该制备西地那非的合成工艺操作简便、反应条件温和、产率高、纯度高，适合工业化生产。

Description

一种改进的西地那非合成工艺

技术领域

本发明涉及男性***障碍[ED]原料药西地那非的一种合成工艺，属于医药技术领域，尤其是先进行缩合、磺酰氯化，再在水中进行N-甲基哌嗪反应和环合反应。

背景技术

西地那非（Sildenafil），其化学名为：5-[2-乙氧基-5-（4-甲基哌嗪-1-磺酰基）苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮。西地那非是最早用于治疗男性ED的药物，其作用机理主要是高度选择性抑制PED5,提高cGMP水平，***释放NO的作用提高，使得海绵体平滑肌松弛，增加了***血流量而***。

目前国内报道的文献（沈阳药科大学学报，2002,19（3），173-175等）中主要是以下路线1，如图1所示：

该路线采用“一线路”合成方式，合成路线长，总产率低；合成路线中最后两步运用了有毒性高的氯磺酸试剂，试剂的残留使得需要多次处理才能达到质量标准。

美国专利US673719B1的合成路线2，如图2所示：

该合成路线中虽然避免了后两步反应用到磺酰氯等高剧毒试剂，但是用N,N-羰基二咪唑(CDI)需要70h左右的反应时间，大大降低了合成效率；环合过程中运用黏稠度相对较大的叔丁醇，反应最后需要对溶剂进行处理以达到质量标准。

欧洲专利EP1002798A1的合成路线3，如图3所示：

该合成路线也避免了后两步使用磺酰氯等高剧毒试剂，但在合成化合物（Ⅳ）时，运用非均相体系二氯甲烷-水，需要先把底物溶解在二氯甲烷中，把N-甲基哌嗪溶于水中，然后在混合反应，后续反应结束的后处理也比较麻烦；最后一步用到黏稠度大且沸点高的1，3-丁二醇作溶剂，产品溶剂残留量难以达到质量标准要求。

本发明人在研究后期发现国内有几篇专利公布，其中专利CN105085526A运用路线（2）的优势较大，但是在合成化合物（Ⅳ）时运用二氯甲烷作溶剂，调节pH值时在非均相溶剂中进行，操作复杂，并且在最后一步环合过程在，需要用乙酸乙酯反复萃取，减压浓缩等繁琐步骤，使进一步工业化放大的难度提高；本发明人在进行N-甲基哌嗪时应意外发现，产物在水中随着pH值的降低，产率会显著升高；并且在环合过程中，同样可以实现调节pH值实现结晶化。

发明内容

针对以上反应路线各有的局限性，本发明人对西地那非的合成工艺路线（3）进行改进，在合成工艺的后两步，实现了两次析出结晶，并成功使反应过程中氯磺酸反应高毒物的残留物得到消除，使产物纯净度达到质量标准。

本发明解决以上技术问题用以下工艺来实现：

一种改进了的西地那非的合成工艺路线，如图4所示：

反应路线中化合物（Ⅰ）直接在水作溶剂中反应，加入N-甲基哌嗪反应，控制pH值，析出结晶冰水洗涤，抽滤，得到化合物（Ⅳ）干燥待用。

化合物（Ⅳ）在溶于水互溶的溶液，加入碱性物质，反应一段时间，在低温条件下，加入质子酸，直接析出结晶，得到纯净的西地那非化合物。

第一步反应，化合物（Ⅰ）加入水中溶解，低温条件下，缓慢滴加N-甲基哌嗪，搅拌一段时间后，冰浴条件下，用稀酸调节pH值，析出结晶，过滤；水的用量为10~50当量；搅拌时间为2~5h；pH值得范围为2~6。

第二步反应，化合物（Ⅳ）倾入到溶剂中，加入碱性物质，加热反应3~8h，冷却，加入蒸馏水搅拌一段时间后，用稀盐酸调节pH值等于7，低温条件下，析出纯净的白色固体；其中溶剂可以为甲醇、丙酮、乙二醇、异丙醇、丙三醇等中的一种或几种混合；碱性物质可以是甲醇钠、甲醇钾、乙二醇钠、乙二醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、丙酸醇钠、丙三醇钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等中的一种或几种的混合物；溶剂的量为15~30当量；碱性物质的量为0.3~3当量；稀盐酸的量为2%~50%。

本发明与现有技术相比的优点在于：

1.第一步反应中采用最廉价易得的水作溶剂，只需加入N-甲基哌嗪，调节pH析出结晶，直接过滤，除去了文献中非均相系反应的复杂操作和繁琐的后处理步骤，析出结晶使产物的纯度较高且没有副产物出现，并且反应时间较短，反应条件为室温，不仅提高了劳动效率和设备利用率，还没有额外的能量消耗。

2.环合过程中，采用与水互溶溶剂，在反应结束后，直接加水，在低温、稀盐酸存在的条件下析出结晶，过滤，不需要文献中萃取，旋蒸浓缩等较为麻烦的操作步骤，且析出结晶的西地那非产物纯净度高，达到质量标准，成本低、产率高、纯度高、操作简便等优点，适合工业化放大生产。

本发明两步中本可以在水中直接一步进行，但考虑到纯净度的问题，采用了两步析出结晶的方法，大大提高了西地那非的纯净度。

附图说明

图1是国内报道合成西地那非的主要合成路线；

图2是美国专利US673719B1合成西地那非的路线；

图3是欧洲专利EP1002798A1合成西地那非的路线；

图4是本发明合成西地那非的工艺路线；

图5是不同pH值条件下，化合物（Ⅳ）的产率及纯度表图。

具体实施方式

下面结合实例对本发明进行进一步说明，但以下说明不限制不发明范围。

实施例1：

取化合物（Ⅰ）100g，加入到100ml水中溶解，之后冰浴条件下，缓慢滴加N-甲基哌嗪。28.6g，室温反应3h，滴加稀酸调节pH值在3~4范围内，析出结晶1h，过滤，用少量水洗涤，干燥得中间体（Ⅳ）110.6g，产率为95%。

按照实施例1的方法，调pH值在不同的值得到的中间体（Ⅳ）的产率及纯度总结如图5所示。

实施例2：

取化合物（Ⅳ）50g，加入到167.1g异丙醇中，之后加入异丙醇钾12.3g，回流反应6h，冷却至室温，加入冰水330ml，加入10%的稀盐酸调节pH值等于7，析出结晶，过滤干燥，得西地那非49.45g，产率为93.6%。

Claims (7)

1.本发明涉及一种改进的西地那非合成工艺，其特征如下：

第一步用化合物（Ⅰ）在水中发生N-甲基哌嗪反应，通过调节pH值直接实现结晶化，得到纯净的化合物（Ⅳ），反应迅速，无副产物；第二步运用化合物（Ⅳ）在碱性条件下，与水混溶的溶剂中进行反应，反应结束后，通过加入稀盐酸调节pH值达到直接结晶化，得到纯净的西地那非。

2.如权利要求1中所述，其特征在于第一步反应反应在水中进行，直接析出结晶的pH值范围为2~6。

3.如权利要求1所述，其特征在于第二步反应第二步反应与水溶液互溶的溶剂可以为甲醇、丙酮、乙二醇、异丙醇、丙三醇等中的一种或几种混合。

4.如权利要求1所述，其特征在于第一步反应室温反应2~5h。

5.如权利要求1所述，其特征在于第二步反应碱性物质可以是甲醇钠、甲醇钾、乙二醇钠、乙二醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、丙酸醇钠、丙三醇钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾等中的一种或几种的混合物。

6.如权利要求1所述，其特征在于第二步反应中碱性物质可以为溶剂水的量为15~30当量。

7.如权利要求1所述，其特征在于第二步反应；碱性物质的量为0.3~3当量；稀盐酸为2%~50%。