CN104557735B - 一种磺胺多辛的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种磺胺多辛中间体的纯化方法，该方法包括：将磺胺多辛中间体缩合物粗品加入到N，N‑二甲基甲酰胺和低极性溶剂的混合溶剂中，升温溶解、冷却析晶得高纯度磺胺多辛中间体缩合物，然后甲氧化反应得到磺胺多辛粗品，磺胺多辛粗品常规酸碱精制得到高纯度磺胺多辛。本发明的方法克服了现有技术的不足，其优点在于：该方法制得的磺胺多辛HPLC总杂质＜0.4％，HPLC最大单个杂质＜0.1％。整个工艺操作简单，得到产品质量优，适合工业化大生产。

Description

一种磺胺多辛的制备方法
技术领域
本发明属于医药和化工技术领域，具体是一种磺胺多辛的制备方法。
背景技术
磺胺多辛(Sulfadoxine)又名周效磺胺，化学名为4-(对氨基苯磺酰胺基)-5，6-二甲氧基嘧啶，CAS号为2447-57-6，化学结构式如下：
磺胺多辛临床上可用于治疗一般的炎症，如上呼吸道感染扁桃体炎、菌痢肠炎、皮肤感染等，还可与其他药配伍，治疗肺结核、***核；其对麻风(疯)病也有一定疗效，亦能治疗疟疾，此外还可作风湿病的预防用药。用于上述用途时，磺胺多辛具有疗效长，毒性低的特点。经历了几代人的研究开发，国内在八十年代开始研制，传统工艺已经实施了近三十年。
目前磺胺多辛的制备方法有以下几种：
第一种方法，东北第六制药厂曾经采用丙二酸二乙酯与甲酰胺环合，经溴化、氯化得5-溴-4，6-二氯嘧啶，后进行缩合、甲氧化、水解、中和得到磺胺多辛。此法原料中需要用到溴素以及甲氧化一步需在1.0MPa的压力下进行，并且收率较低(约30～40％)，操作不便，污染大。
第二种方法，EP0534341通过甲氧乙酸甲酯溴化、氰化、环合得2-巯基-4-氨基-5-甲氧基-6-羟基嘧啶，之后脱硫、氯化、甲氧化得4-氨基-5，6-二甲氧基嘧啶，最后与乙酰磺胺缩合、水解、酸析得到磺胺多辛。此法氰化收率只有32％，氯化收率只有43.8％，总收率很低，且步骤繁琐，同样存在污染很大，工业化应用意义不大。
第三种方法，国家医药管理总局《全国原料药工艺汇编》[M]，1980，172-175，提出以甲氧乙酸甲酯与草酸二乙酯经克氏反应、脱羧、环合、氯化、缩合、甲氧化得到磺胺多辛。该方法虽然步骤比较多，但是所用原料均较易获得，各步工业亦较成熟，设备要求不高，现国内企业都是采用该工艺进行工业生产。
CN1272327C公开的磺胺多辛的制备工艺为将4，6-二氯-5-甲氧基嘧啶与磺胺钠在N，N-二甲基甲酰胺中，于85℃～90℃反应90分钟，然后蒸干、加热水溶解后用稀盐酸调节pH＝7，分离出过量磺胺，于70℃左右酸化析出缩合物(4-磺胺基-5-甲氧基-6-氯嘧啶)；然后将缩合物在甲醇溶液中加入甲醇钠进行甲氧化反应，反应后蒸干加水溶解、脱色、80℃左右使用稀盐酸调节pH＝5.1沉淀出磺胺多辛粗品，然后通过水稀释、脱色、稀醋酸沉淀出磺胺多辛成品。
CN103864701A、CN102391190A公开的磺胺多辛的制备工艺中缩合物(4-磺胺基-5-甲氧基-6-氯嘧啶)的制备为将溶剂换成二甲基亚砜，后处理经过脱色精制得到精制的缩合；再甲氧化反应得到磺胺多辛粗品，通过加氢氧化钙溶解粗品、脱色、稀醋酸调节pH来沉淀出磺胺多辛。
虽然上述三法及专利所得到的磺胺多辛符合《中国药典》2010年版以及国外药典中关于磺胺多辛的质量标准，其中有关物质的要求为：《中国药典》2010年版的有关物质要求≤1.0％，国外药典的有关物质要求≤0.5％，且采用较原始的TLC(薄层色谱)测定。但随着医药科技的进步，磺胺多辛日服剂量为0.5～1.0g，根据ICH(人用药物注册技术要求国际协调会)中对原料药的杂质限度的规定，最大日剂量小于2g的原料药，其单个杂质的质控限度为0.1％，通过现有工艺生产的产品，如改用高效液相色谱法(HPLC)检测达不到单个杂质≤0.1％。
本申请人通过大量的实验及检测发现，单个杂质超标的主要原因为磺胺多辛中间体缩合物的制备过程中不可避免的产生大量的有机杂质，由于缩合反应、甲氧基化反应以及粗品的精制过程都使用的大极性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜、水、甲醇)后处理，使得小极性杂质从缩合反应一直残留至成品中而不能除去。从经济效益来看，纯化中间体缩合物是最节约成本的方式，通过得到的高纯度缩合物再进行甲氧基化反应、粗品精制得到高纯度的磺胺多辛；从质量角度来看，精制中间体缩合物引入溶剂经过缩合物的结晶和干燥、甲氧化反应和粗品精制处理，在成品已经没有残留，而通过同样工艺精制成品会在成品引入精制所用溶剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种磺胺多辛的制备方法，该方法为含有N，N-二甲基甲酰胺和低极性溶剂的混合溶剂精制磺胺多辛中间体缩合物(I)，然后进一步通过甲氧基化反应得到磺胺多辛粗品(II)，通过常规酸碱精制得到高纯度磺胺多辛。具体包括：
(1)将磺胺多辛中间体缩合物粗品(I)加入到N，N-二甲基甲酰胺和低极性溶剂的混合溶剂中，升温至固体溶解；
(2)溶液冷却析晶；
(3)分离得高纯度磺胺多辛中间体缩合物；
(4)高纯度磺胺多辛中间体缩合物通过甲氧基化反应得到磺胺多辛粗品；
(5)磺胺多辛粗品通过常规酸碱精制得到高纯度磺胺多辛。
步骤(1)所述低极性溶剂为甲苯、正庚烷、二氯甲烷。它们的用量对应于每克缩合物粗品为1～10g，优选4～6g。
步骤(1)中N，N-二甲基甲酰胺的用量对应于每克缩合物粗品为1～3g。
本发明所提及低极性溶剂为甲苯、正庚烷、二氯甲烷。
本发明制备的高纯度磺胺多辛中间体缩合物HPLC总杂质＜0.5％，HPLC最大单个杂质＜0.1％。
本发明制备的高纯度磺胺多辛中间体缩合物，再通过甲氧基化、常规酸碱精制得到高纯度磺胺多辛，HPLC总杂质＜0.4％，HPLC最大单个杂质＜0.1％。
上述杂质检测是采用高效液相色谱(HPLC)面积归一法测定的，每个组份的检测限不低于0.02％，定量限不低于0.05％。数值通过通用的“四舍六入五成双”处理所得。
本发明所述高效液相色谱(HPLC)检测方法参考《美国药典》USP35-NF30中磺胺多辛项下含量检测方法。
本发明使用的磺胺多辛中间体缩合物粗品按现有技术制备，参照《全国原料药工艺汇编》[M]，1980，172-175，方法为：以4，6-二氯-5-甲氧基嘧啶、对氨基苯磺酰胺钠在N，N-二甲基甲酰胺中反应，减压蒸干，加入沸水溶解，稀盐酸调pH＝7～8，冷却过滤，滤液用5％稀盐酸调节pH＝3.8～4.1，过滤干燥得到缩合物粗品。
本发明通过使用高纯度缩合物制备高纯度磺胺多辛的方法参照常规通用方法，具体为：以高纯度缩合物、氢氧化钠在甲醇回流反应后，蒸出甲醇，加水溶解、脱色，酸化得到磺胺多辛粗品，然后使用氢氧化钙、水溶解，脱色，酸化得到高纯度磺胺多辛。
需要说明的是，以上方法仅为按现有技术制备磺胺多辛中间体缩合物粗品的示例，不限于此，本领域现有的磺胺多辛制备方法所制得的中间体缩合物粗品均可按照本发明的方法进行纯化。
与现有技术比较，本发明具有突出的实质性特点和显著的进步，体现在以下几个方面：
1、本发明采用N，N-二甲基甲酰胺和低极性溶剂的混合溶剂除掉绝大部分有机杂质，特别去除小极性有机杂质，一次性得到高纯度磺胺多辛中间体缩合物，进一步得到高纯度磺胺多辛，HPLC总杂质＜0.4％，HPLC最大单个杂质＜0.1％。
2、本发明所用溶剂量小，且溶剂易于回收。
3、本发明提供制备方法，简便、成本低、适合药用磺胺多辛的工业化生产。
以下通过实施例进一步说明和解释本发明磺胺多辛的制备方法，但不限制本发明的范围。
具体实施方式
实施例1磺胺多辛中间体缩合物及成品HPLC检测方法
色谱条件：
色谱柱：L11 2.0×10cm，3μm
流动相：A：磷酸水溶液(0.1％)；B：乙腈(100％)(A∶B＝83∶17)
检测波长：230nm
流速：0.3ml/min
进样量：5μl
测定方法：取本品适量，精密称取样品50mg至50ml容量瓶中，先加5ml乙腈溶解，再加稀释液稀释至刻度，摇匀，即得，量取5μl注入液相色谱，记录色谱图，按峰面积归一化法进行计算。
实施例2磺胺多辛中间体缩合物的制备
在反应瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺150g，搅拌下加入磺胺钠110g，4，6-二氯-5-甲氧基嘧啶50g，升温至88℃～90℃反应3小时，减压回收DMF至温度120°(，加入90℃以上热水200g，溶解完全，稀盐酸调pH＝7.0～8.0，冷却，过滤，滤液使用5％稀盐酸调pH＝3.8.～4.1沉淀出缩合物，过滤，干燥得磺胺多辛中间体缩合物75g，收率85.3％。HPLC总杂质：1.75％，HPLC最大单个杂质：0.55％。具体见附图1。
实施例3磺胺多辛中间体缩合物的纯化
在反应瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺20g，甲苯20g，搅拌下加入磺胺多辛中间体缩合物(实施例2所得)20g，加热至溶清，冷却至0℃～10℃保温搅拌析晶55～65分钟，过滤、干燥得类白色粉末缩合物13.04g，收率65.2％，HPLC总杂质：0.46％，HPLC最大单个杂质：0.08％。具体见附图2。
实施例4高纯度磺胺多辛的制备
使用得到的纯化后缩合物(实施例3所得)经过甲氧化、精制后得到的高纯度磺胺多辛的HPLC总杂质：0.33％，HPLC最大单个杂质：0.09％。具体见附图3。
实施例5-12磺胺多辛中间体缩合物的纯化
如实施例3所述方法，选择不同的溶剂和配比纯化磺胺多辛中间体缩合物粗品，结果详见下表：
对比实施例13
使用得到的未经纯化缩合物(实施例2所得)经过甲氧化、精制后得到磺胺多辛，HPLC总杂质：0.68％，HPLC最大单个杂质：0.33％。具体见附图4。
前面已经详述了本发明，包括其优选的实施方案。但是应当明白，考虑到本发明公开的内容，本领域技术人员可在所述权利要求书的精神范围内对本发明进行改变和/或改进，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
附图说明：
图1：实施例2得到缩合物的HPLC图谱
图2：实施例3得到缩合物的HPLC图谱
图3：实施例4得到磺胺多辛的HPLC图谱
图4：对比实施例13得到磺胺多辛的HPLC图谱。

Claims (3)

1.一种磺胺多辛的制备方法，该方法具体包括：
(1)将磺胺多辛中间体缩合物粗品(I)加入到N，N-二甲基甲酰胺和低极性溶剂的混合溶剂中，升温至固体溶解；
(2)溶液冷却析晶；
(3)分离得磺胺多辛中间体缩合物；
(4)磺胺多辛中间体缩合物通过甲氧基化反应得到磺胺多辛粗品；
(5)磺胺多辛粗品通过常规酸碱精制得到磺胺多辛，
其中步骤(1)所述低极性溶剂为甲苯、正庚烷、二氯甲烷，步骤(1)所述低极性溶剂的用量对应于每克缩合物粗品为1～10g。
2.如权利要求1所述的方法，步骤(1)所述低极性溶剂的用量对应于每克缩合物粗品为4～6g。
3.如权利要求1所述的方法，步骤(1)中N，N-二甲基甲酰胺的用量对应于每克缩合物粗品为1～3g。
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