CN109843283B - 脲衍生物 - Google Patents

脲衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN109843283B
CN109843283B CN201780061975.7A CN201780061975A CN109843283B CN 109843283 B CN109843283 B CN 109843283B CN 201780061975 A CN201780061975 A CN 201780061975A CN 109843283 B CN109843283 B CN 109843283B
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
amino
alkyl
carbamoyl
cyano
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201780061975.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109843283A (zh
Inventor
曾根田刚
中村勇二
松本康嗣
田中奈绪美
福永大地
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Daiichi Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Sankyo Co Ltd filed Critical Daiichi Sankyo Co Ltd
Publication of CN109843283A publication Critical patent/CN109843283A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109843283B publication Critical patent/CN109843283B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明的一个目的是找到一种新的药物，其具有优异的色氨酸酶抑制作用，并通过减少血液中硫酸吲哚酚的产生来抑制肾功能的恶化以保护肾脏。本发明提供一种药物组合物，其含有作为活性成分的由下式表示的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R1和R2相同或不同，并且表示C1‑C6烷基等，和Ar表示任选取代的苯基或任选取代的噻吩基。[式1]

Description

脲衍生物
技术领域
本发明涉及具有优异的色氨酸酶抑制效果的脲衍生物或其药理学上可接受的盐。
背景技术
慢性肾脏病是社会上的一个重要问题。在目前对慢性肾脏病患者的药物疗法中，基于肾素-血管紧张素的抑制剂如血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）或血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂用作一线药物，钙拮抗剂和利尿剂用作二线或三线药物。基于共存疾病和原发疾病开具了大量口服药物，如高尿酸血症治疗药物，高脂血症治疗药物，糖尿病治疗药物，类固醇/免疫抑制剂，抗血小板药/抗凝药，高磷血症治疗药物，***制剂，镇痛药，抗心律失常药，抗抑郁药，阿尔茨海默型痴呆治疗药物，帕金森病药，质子泵抑制剂（PPI），抗过敏药物和抗菌药。然而，需要开发用于这些疾病的更好的治疗药物。
由肠细菌的色氨酸酶以色氨酸作为底物产生的吲哚，是***毒素的硫酸吲哚酚（IS）的前体，其加速慢性肾脏病的病理状况的进展。由吲哚通过羟基化/硫酸化产生的硫酸吲哚酚是***毒素，其不仅恶化肾功能从而加速向终末期肾衰竭的转变（向肾替代疗法或肾移植的转变），而且还导致血管的恶化和功能障碍，引起心血管疾病和发病率进一步增加。***毒素还深度参与各种器官如神经、骨、血细胞和骨骼肌的病症和***症状。作为能够减少血液中的硫酸吲哚酚的药物，吸附由消化管管腔中的色氨酸酶产生的吲哚并与***物一起排出的球形吸附性碳是可商购的。然而，球形吸附性碳的减少血液中的硫酸吲哚酚的作用是弱的，特别是在人体中，并且由于不能将血液中的硫酸吲哚酚浓度降低至健康人的浓度水平因而是不足够的（非专利文献1）。
基于肾功能障碍向肾移植或透析的转变在世界范围内正在增加，例如，日本的透析患者数目目前超过310,000并且仍在增加。为了透析，患者需要每周三次去医院，并且透析本身花费时间。此外，透析在医疗经济学方面也是一个沉重的负担。肾移植也被考虑作为透析的替代方案，但是供体的数量是有限的，因此尽可能长时间地保持肾功能以支持患者的生命是一个亟待解决的重要问题。换句话说，在进行慢性肾衰竭的保守治疗的患者中延迟向肾替代疗法的转变以获得时间直到肾移植供体出现已变得非常重要。此外，在转变到肾替代疗法之后，在水调节等意义上，抑制剩余肾功能的恶化并获得足够的尿量也是重要的。硫酸吲哚酚促进肾小管上皮细胞中ROS（活性氧）的产生，从而加速细胞衰老（非专利文献2）。也已知在肾小球上皮细胞中通过AhR（芳香烃受体）引起衰竭（非专利文献3），因此，期望通过减少硫酸吲哚酚的产生以大大减少对肾细胞的这种影响来抑制肾脏功能的恶化从而保护肾脏。
专利文献1和2描述了具有N-甲酰基肽受体调节功能的芳基脲衍生物，但是没有公开或建议下述本发明的式（I）化合物或该化合物的具体盐。
[式1]
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
此外，专利文献3描述了抑制脂肪酸结合蛋白（FABP）4和/或5的脲衍生物，但是没有公开或建议下述本发明的式（I）化合物或该化合物的具体盐。
[式2]
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
在该式中，R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环烷基。
此外，各种试剂可从AKos Consulting and Solutions Deutschland GmbH,Aldlab Chemicals, LLC, Aurora Fine Chemicals LLC, Shanghai Chemhere Co., Ltd.等商购获得，但是本发明的医学用途，例如色氨酸酶抑制作用是未知的。
引用列表
专利文献
专利文献1: WO2014/138037
专利文献2: WO2013/070600
专利文献3: WO2014/146995
非专利文献
非专利文献1: Schulman-G AJKD, Vol. 47, NO 4, 2006
非专利文献2: Shimizu-H, Am J Physiol Cell Physiol 299: C1110-C1117,2010
非专利文献3: Ichii-O, PLOS ONE 9(9), e108448, 2014。
发明概述
技术问题
目前已知的具有色氨酸酶抑制功能的化合物在功效方面不令人满意，并且需要具有优异功效的色氨酸酶抑制剂。
问题的解决方案
本发明人进行了各种合成研究，旨在提供具有优异色氨酸酶抑制功能、并通过抑制吲哚（即硫酸吲哚酚前体）产生大大降低血液和肾脏中的硫酸吲哚酚浓度来抑制肾功能恶化从而保护肾脏的新型药物。结果发现，具有特定结构的脲衍生物或其药理学上可接受的盐具有优异的色氨酸酶抑制功能，因此完成了本发明。
本发明提供具有优异的色氨酸酶抑制功能的脲衍生物或其药理学上可接受的盐，以及含有它们的药物组合物。
具体而言，本发明提供以下内容：
（1）药物组合物，其包含作为活性成分的由以下通式（I）表示的化合物或其药理学上可接受的盐：
[式3]
Figure DEST_PATH_IMAGE003
其中R1和R2相同或不同，并且表示C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或C3-C6环烷基；和Ar表示任选取代的苯基，所述取代基为相同或不同的1-2个选自下列的取代基：卤素原子、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氰基C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、卤代C1-C6烷基硫基、二(C1-C3烷基)氨基、饱和的环氨基、卤代饱和的环氨基、苯基和卤代苯基；或Ar表示任选取代的噻吩基，所述取代基为卤素原子、氰基或C1-C6烷基；
（2）根据（1）所述的药物组合物，其包含作为活性成分的由以下通式（I）表示的化合物或其药理学上可接受的盐：
[式4]
Figure DEST_PATH_IMAGE004
其中R1和R2相同或不同，并且表示C1-C6烷基或C3-C6环烷基；和Ar表示任选取代的苯基，所述取代基为相同或不同的1-2个选自下列的取代基：卤素原子、氰基、卤代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、氰基C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基硫基、饱和的环氨基、卤代饱和的环氨基、苯基和卤代苯基，或Ar表示在5位被卤素原子取代的2-或3-噻吩基；
(3) 由以下通式（I）表示的化合物或其药理学上可接受的盐：
[式5]
Figure DEST_PATH_IMAGE005
其中(A) Ar表示由下式表示的基团:
[式6]
Figure DEST_PATH_IMAGE006
其中R1表示甲基，R2表示乙基或C4-C6烷基，n表示1或2，各X独立地表示卤素原子、氰基、卤代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、氰基C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基硫基、饱和的环氨基、卤代饱和的环氨基、苯基或卤代苯基；
(B) Ar表示由下式表示的基团:
[式7]
Figure DEST_PATH_IMAGE007
其中R1表示C3-C6环烷基，R2表示C2-C6烷基或C3-C6环烷基，n表示0、1或2，和各X独立地表示卤素原子、氰基、卤代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、氰基C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基硫基、饱和的环氨基、卤代饱和的环氨基、苯基或卤代苯基;
(C) Ar表示由下式表示的基团:
[式8]
Figure DEST_PATH_IMAGE008
其中R1和R2相同或不同，并且表示C2-C6烷基，n表示1或2，和各X独立地表示卤素原子、氰基、卤代C1-C6烷基、氰基C2-C6烷基、氰基C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基硫基、饱和的环氨基、卤代饱和的环氨基、苯基或卤代苯基，条件是当n表示1时，X不表示卤素原子或氰基；或
(D) Ar表示由下式表示的基团:
[式9]
Figure DEST_PATH_IMAGE009
其中R1和R2相同或不同并且表示C1-C6烷基或C3-C6环烷基，R5表示氢原子和R6表示卤素原子；
(4) 根据(3)的由下列通式 (I-1)表示的化合物或其药理学上可接受的盐:
[式10]
Figure DEST_PATH_IMAGE010
其中R1表示甲基，R2表示乙基或C4-C6烷基，n表示1或2，和各X独立地表示卤素原子、氰基、卤代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、氰基C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基硫基、饱和的环氨基、卤代饱和的环氨基、苯基或卤代苯基；
(5) 根据(4)的由下列通式(I-2)表示的化合物或其药理学上可接受的盐:
[式11]
Figure DEST_PATH_IMAGE011
其中R1表示甲基，R2表示乙基或C4-C6烷基，R3表示氢原子、卤素原子或氰基，和R4表示卤素原子、氰基、卤代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、氰基C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基硫基、饱和的环氨基、卤代饱和的环氨基、苯基或卤代苯基；
(6) 根据(4)或(5)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R2表示乙基；
(7) 根据(5)或(6)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R3表示氢原子、氟原子或氰基；
(8) 根据(5)-(7)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R4表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、2,2,2-三氟乙基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
(9) 根据(3)的由下列通式(I-3)表示的化合物或其药理学上可接受的盐:
[式12]
Figure DEST_PATH_IMAGE012
其中R1表示C3-C6环烷基，R2表示C2-C6烷基或C3-C6环烷基，n表示0、1或2，和各X独立地表示卤素原子、氰基、卤代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、氰基C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基硫基、饱和的环氨基、卤代饱和的环氨基、苯基或卤代苯基；
(10) 根据(9)的由下列通式(I-4)表示的化合物或或其药理学上可接受的盐:
[式13]
Figure DEST_PATH_IMAGE013
其中R1表示C3-C6环烷基，R2表示C2-C6烷基或C3-C6环烷基，R3表示氢原子、卤素原子或氰基，和R4表示卤素原子、氰基、卤代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、氰基C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基硫基、饱和的环氨基、卤代饱和的环氨基、苯基或卤代苯基；
(11) 根据(9)或(10)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R1表示环丙基；
(12) 根据(9)-(11)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R2表示乙基或环丙基；
(13) 根据(10)-(12)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R3表示氢原子，和R4表示氟原子、氰基、氰基甲基、2,2,2-三氟乙基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
(14) 根据(10)-(12)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R3表示氰基和R4表示氢原子；
(15) 根据(3)的由下列通式(I-5)表示的化合物或其药理学上可接受的盐:
[式14]
Figure DEST_PATH_IMAGE014
其中R1和R2相同或不同并且表示C2-C6烷基，n表示1或2，和各X独立地表示卤素原子、氰基、卤代C1-C6烷基、氰基C2-C6烷基、氰基C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基硫基、饱和的环氨基、卤代饱和的环氨基、苯基或卤代苯基，条件是当n表示1时，X不表示卤素原子或氰基；
(16) 根据(15)的由下列通式(I-6)表示的化合物或其药理学上可接受的盐:
[式15]
Figure DEST_PATH_IMAGE015
其中R1和R2相同或不同并且表示C2-C6烷基，R3表示氢原子、卤素原子或氰基，和R4表示卤素原子、氰基、卤代C1-C6烷基、氰基C2-C6烷基、氰基C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基硫基、饱和的环氨基、卤代饱和的环氨基、苯基或卤代苯基，条件是当R3表示氢原子时R4不表示卤素原子或氰基；
(17) 根据(15)或(16)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R1和R2相同或不同，并且表示乙基、丙基或异丙基；
(18) 根据(15)或(16)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R1和R2表示乙基和乙基的组合，或乙基和丙基的组合；
(19) 根据(15)或(16)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R1和R2均表示乙基；
(20) 根据(16)-(19)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R3表示氢原子；
(21) 根据(16)-(19)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R4表示三氟甲基、单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、苯基或2-氟苯基；
(22) 根据(3)的由下列通式(I-7)表示的化合物或其药理学上可接受的盐:
[式16]
Figure DEST_PATH_IMAGE016
其中R1和R2相同或不同，并且表示C1-C6烷基或C3-C6环烷基，R5表示氢原子和R6表示卤素原子；
(23) 根据(22)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R1和R2均表示乙基；
(24) 根据(22)或(23)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R6表示氯原子；
(25) 根据(3)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中，所述化合物选自
二环丙基({[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酰基}氨基)乙酸、2-环丙基-2-({[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酰基}氨基)丁酸、N-{[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基甲酰基}-D-异缬氨酸、2-环丙基-2-({[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基甲酰基}氨基)丁酸、N-{[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]氨基甲酰基}-D-异缬氨酸、N-{[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]氨基甲酰基}-D-异缬氨酸、2-环丙基-2-[(苯基氨基甲酰基)氨基]丁酸、2-环丙基-2-{[(4-氟苯基)氨基甲酰基]氨基}丁酸、N-[(4-氯苯基)氨基甲酰基]-D-异缬氨酸、2-{[(5-氯噻吩-3-基)氨基甲酰基]氨基}-2-乙基丁酸、N-[(4-溴苯基)氨基甲酰基]-D-异缬氨酸、N-[(4-碘苯基)氨基甲酰基]-D-异缬氨酸和2-{[(3-氰基苯基)氨基甲酰基]氨基}-2-环丙基丁酸；
(26) 根据(3)的化合物或其药理学上可接受的盐，所述化合物选自：N-{[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基甲酰基}-D-异缬氨酸、N-{[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]氨基甲酰基}-D-异缬氨酸、N-[(4-氯苯基)氨基甲酰基]-D-异缬氨酸、N-[(4-溴苯基)氨基甲酰基]-D-异缬氨酸、N-[(4-碘苯基)氨基甲酰基]-D-异缬氨酸、(2R)-2-{[(3-氰基苯基)氨基甲酰基]氨基}-2-环丙基丁酸、(2S)-2-{[(3-氰基苯基)氨基甲酰基]氨基}-2-环丙基丁酸和2-{[(5-氯噻吩-3-基)氨基甲酰基]氨基}-2-乙基丁酸；
(27) 药物组合物，其包含作为活性成分的根据(3)-(26)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐；
(28) 根据(3)的化合物的晶型，其选自：
N-{[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基甲酰基}-D-异缬氨酸的晶体，其在7.51、7.33、6.67、6.15、5.32、5.24、4.98、4.79、3.96和3.59埃的晶面间距 d处具有特征峰；
N-{[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]氨基甲酰基}-D-异缬氨酸的晶体，其在9.52、6.10、5.45、5.29、4.94、4.89、4.75、3.80、3.48和3.44埃的晶面间距处具有特征峰；
N-[(4-氯苯基)氨基甲酰基]-D-异缬氨酸的晶体，其在15.60、6.23、5.68、5.34、5.20、4.59、4.53、3.83、3.37和3.15埃的晶面间距处具有特征峰；
N-[(4-溴苯基)氨基甲酰基]-D-异缬氨酸的晶体，其在15.82、6.50、6.25、5.39、4.67、3.92、3.86、3.59、3.39和3.16埃的晶面间距处具有特征峰；
N-[(4-碘苯基)氨基甲酰基]-D-异缬氨酸的晶体，其在16.92、6.62、4.99、4.44、4.30、4.18、3.30、3.21、3.07和3.02埃的晶面间距处具有特征峰；
(+)-2-{[(3-氰基苯基)氨基甲酰基]氨基}-2-环丙基丁酸的晶体，其在11.30、8.35、7.66、5.64、5.46、5.22、4.73、4.50、4.35和4.02埃的晶面间距处具有主要特征峰；
(-)-2-{[(3-氰基苯基)氨基甲酰基]氨基}-2-环丙基丁酸的晶体，其在15.66.11.62、11.30、8.35、7.80、6.84、5.45、5.22、4.5和4.02埃的晶面间距处具有特征峰；和
2-{[(5-氯噻吩-3-基)氨基甲酰基]氨基}-2-乙基丁酸的晶体，其在15.82、9.42、6.53、5.85、5.48、5.24、4.69、4.46、3.58和3.12埃的晶面间距处具有特征峰，
均在通过铜Kα射线照射(波长λ = 1.54埃)获得的粉末X-射线衍射中；
(29) 药物组合物，其包含作为活性成分的任一根据(28)的化合物的晶型；
(30) 根据(1)或(2)的药物组合物，其包含作为活性成分的选自下列的化合物：
2-乙基-2-[(苯基氨基甲酰基)氨基]丁酸，
2-{[3-(氯苯基)氨基甲酰基]氨基}-2-乙基丁酸，
2-{[4-(氯苯基)氨基甲酰基]氨基}-2-乙基丁酸，
2-乙基-2-{[4-(氟苯基)氨基甲酰基]氨基}丁酸，
2-乙基-2-{[3-(氟苯基)氨基甲酰基]氨基}丁酸，
2-{[3-(氰基苯基)氨基甲酰基]氨基}-2-乙基丁酸，
2-({[4-(氰基甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-2-乙基丁酸，和
2-乙基-2-[(噻吩-3-基氨基甲酰基)氨基]丁酸，或
其药理学上可接受的盐；
(31) 根据(1)、(2)、(27)、(29)或(30)的药物组合物，其中所述药物组合物是色氨酸酶抑制剂；
(32) 根据(1)、(2)、(27)、(29)或(30)的药物组合物，其中所述药物组合物是用于减少血液中的硫酸吲哚酚的药物组合物；
(33) 根据(1)、(2)、(27)、(29)或(30)的药物组合物，其中所述药物组合物是用于抑制肾功能恶化的药物组合物；
(34) 根据(1)、(2)、(27)、(29)或(30)的药物组合物，其用于预防或治疗由血液中的硫酸吲哚酚的增加引起的疾病；
(35) 根据(1)、(2)、(27)、(29)或(30)的药物组合物，其中所述药物组合物是用于在慢性肾脏病的保守治疗期间延迟患者向肾替代疗法转变的药物组合物；
(36) 根据(1)、(2)、(27)、(29)或(30)的药物组合物，其中所述药物组合物是用于在转变为肾替代疗法后抑制患者的剩余肾功能恶化的药物组合物；
(37) 一种用于降低血液中的硫酸吲哚酚的药剂，其包含作为活性成分的根据(3)-(26)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，或根据(28)的化合物的晶型；
(38) 一种用于预防或治疗由血液中的硫酸吲哚酚的增加引起的疾病的药剂，其包含作为活性成分的根据(3)-(26)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，或根据(28)的化合物的晶型；
(39) 一种用于在慢性肾脏病的保守治疗期间延迟患者向肾替代疗法转变的药剂，其包含作为活性成分的根据(3)-(26)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，或根据(28)的化合物的晶型；
(40) 一种用于在转变为肾替代疗法后抑制患者的剩余肾功能恶化的药剂，其包含作为活性成分的根据(3)-(26)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，或根据(28)的化合物的晶型；
(41) 根据(3)-(26)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，或根据(28)的化合物的晶型用于制备药物组合物的用途；
(42) 根据(41)的用途，其用于制备用于预防或治疗由血液中的硫酸吲哚酚的增加引起的疾病的药物组合物；
(43) 根据(41)的用途，其用于制备用于在慢性肾脏病的保守治疗期间延迟患者向肾替代疗法转变的药物组合物；
(44) 根据(41)的用途，其用于制备用于在转变为肾替代疗法后抑制患者的剩余肾功能恶化的药物组合物；
(45) 用于减少血液中的硫酸吲哚酚的方法，其包括向哺乳动物施用有效剂量的根据(3)-(26)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，或根据(28)的化合物的晶型；
(46) 根据(45)的方法，其中所述哺乳动物是人；
(47) 治疗或预防疾病的方法，其包括向哺乳动物施用有效剂量的根据(3)-(26)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，或根据(28)的化合物的晶型；
(48) 根据(47)的方法，其中所述哺乳动物是人；
(49) 根据(47)或(48)的方法，其中所述疾病是由血液中的硫酸吲哚酚的增加引起的疾病；
(50) 根据(3)-(26)中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐，或根据(28)的化合物的晶型，其用于预防或治疗疾病的方法；和
(51) 根据(50)的化合物或其药理学上可接受的盐，其中所述疾病是由血液中的硫酸吲哚酚的增加引起的疾病。
现在，将描述本发明的化合物（I）中使用的取代基的定义。
在本发明的化合物（I）中，“C1-C6烷基”是具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基，并且例如是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基或己基，优选为具有1至3个碳原子的直链或支链饱和烃基(C1-C3烷基)，并且更优选为甲基或乙基。
在本发明的化合物（I）中，“卤素原子”是氟原子、氯原子、溴原子或者碘原子，并且优选为氟原子或氯原子。
在本发明的化合物（I）中，“卤代C1-C6烷基”是被相同或不同的1至3个上述“卤素原子”取代的“C1-C6烷基”，并且例如是单氟甲基、单氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、氯氟甲基、三氟甲基或2,2,2-三氟乙基，优选为被1至3个氟原子取代的甲基或乙基，更优选为单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或2,2,2-三氟乙基，并且特别优选为三氟甲基或2,2,2-三氟乙基。
在本发明的化合物（I）中，“C3-C6环烷基”是具有3至6个碳原子的环状饱和烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基，并且优选为环丙基。
在本发明的化合物（I）中，“氰基C1-C6烷基”是被一个氰基取代的甲基，并且任选被一个C1-C5烷基取代，并且例如是氰基甲基、1-氰基乙基、1-氰基丙基、1-氰基异丙基或1-氰基丁基，并且优选为氰基甲基或1-氰基乙基。
在本发明的化合物（I）中，“氰基C3-C6环烷基”是被一个氰基取代的“C3-C6环烷基”，优选为被一个氰基取代的环丙基，并且更优选为1-氰基环丙基。
在本发明的化合物（I）中，“C1-C6烷氧基”是与“C1-C6烷基”连接的氧原子，并且例如是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基，合适地是与“C1-C3烷基”连接的氧原子(C1-C3烷氧基)，并且更优选为甲氧基或乙氧基。
在本发明的化合物（I）中，“卤代C1-C6烷氧基”是被“卤代C1-C6烷基”取代的氧原子，并且例如是单氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基，并且优选为二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在本发明的化合物（I）中，“C1-C6烷基硫基”是与“C1-C6烷基”连接的硫原子，并且例如是甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基或丁基硫基，优选为与“C1-C3烷基”连接的硫原子(C1-C3烷基硫基)，并且更优选为甲基硫基或乙基硫基。
在本发明的化合物（I）中，“卤代C1-C6烷基硫基”是被“卤代C1-C6烷基”取代的硫原子，并且例如是单氟甲基硫基、二氟甲基硫基或三氟甲基硫基，并且优选为二氟甲基硫基或三氟甲基硫基。
在本发明的化合物（I）中，“二(C1-C3烷基)氨基”是与“C1-C3烷基”连接的氮原子，并且例如是二甲基氨基或二乙基氨基。
在本发明的化合物（I）中，“饱和的环氨基”是5-或6-元饱和的环氨基，并且优选是1-吡咯烷基或1-哌啶基。
在本发明的化合物（I）中，“卤代饱和的环氨基”是“饱和的环氨基”，其被相同或不同的1至4个上述“卤素原子”取代，并且优选为 3,3-二氟-1-吡咯烷基。
在本发明的化合物（I）中，“卤代苯基”是被相同或不同的1至5个上述“卤素原子”取代的苯基，优选为被相同或不同的1至2个上述“卤素原子”取代的苯基，并且更优选为2-氟苯基。
在本发明的化合物（I）的Ar中，“取代的苯基”的取代基优选为选自下列的相同或不同的1至2个取代基：卤素原子、氰基、卤代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、氰基C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基硫基、饱和的环氨基、卤代饱和的环氨基、苯基或卤代苯基，更优选为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、2,2,2-三氟乙基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲基硫基、苯基或2-氟苯基，并且进一步优选为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、二氟甲氧基、三氟甲氧基或氰基。
在本发明的化合物（I）中，“噻吩基”是2-噻吩基或3-噻吩基。
在本发明的化合物（I）的Ar中，“取代的噻吩基的取代基”优选为“卤素原子”，并且更优选为氯原子。
本发明的化合物（I）的优选化合物的具体实例包括：
二环丙基({[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酰基}氨基)乙酸、2-环丙基-2-({[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酰基}氨基)丁酸、N-{[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基甲酰基}-D-异缬氨酸、2-环丙基-2-({[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基甲酰基}氨基)丁酸、N-{[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]氨基甲酰基}-D-异缬氨酸、N-{[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]氨基甲酰基}-D-异缬氨酸、2-环丙基-2-[(苯基氨基甲酰基)氨基]丁酸、2-环丙基-2-{[(4-氟苯基)氨基甲酰基]氨基}丁酸、N-[(4-氯苯基)氨基甲酰基]-D-异缬氨酸、2-{[(5-氯噻吩-3-基)氨基甲酰基]氨基}-2-乙基丁酸、N-[(4-溴苯基)氨基甲酰基]-D-异缬氨酸、N-[(4-碘苯基)氨基甲酰基]-D-异缬氨酸和2-{[(3-氰基苯基)氨基甲酰基]氨基}-2-环丙基丁酸。更优选化合物的具体实例包括：
N-{[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基甲酰基}-D-异缬氨酸、N-{[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]氨基甲酰基}-D-异缬氨酸、N-[(4-氯苯基)氨基甲酰基]-D-异缬氨酸、N-[(4-溴苯基)氨基甲酰基]-D-异缬氨酸、N-[(4-碘苯基)氨基甲酰基]-D-异缬氨酸、(2R)-2-{[(3-氰基苯基)氨基甲酰基]氨基}-2-环丙基丁酸、(2S)-2-{[(3-氰基苯基)氨基甲酰基]氨基}-2-环丙基丁酸和2-{[(5-氯噻吩-3-基)氨基甲酰基]氨基}-2-乙基丁酸。
在本发明的化合物（I）中，术语“其药理学上可接受的盐”是指可用作药物的盐。当化合物具有酸性基团或碱性基团时，该化合物可以通过与碱或酸反应而变成“与碱的盐”或“酸加成盐”，并且该术语是指这样的盐。
该化合物的药理学上可接受的“与碱的盐”的优选实例包括碱金属盐如钠盐、钾盐和锂盐；碱土金属盐如镁盐和钙盐；有机碱盐如N-甲基吗啉盐、三乙胺盐、三丁胺盐、二异丙基乙胺盐、二环己胺盐、N-甲基哌啶盐、吡啶盐、4-吡咯烷子基吡啶盐和甲基吡啶盐，或氨基酸盐如甘氨酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐，并且碱金属盐或碱土金属盐是优选的。
该化合物的药理学上可接受的“酸加成盐”的优选实例包括无机酸盐，例如氢卤酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐和氢碘酸盐，硝酸盐，高氯酸盐，硫酸盐和磷酸盐；有机酸盐，例如低级烷磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐和乙磺酸盐，芳基磺酸盐，如苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐，乙酸盐，苹果酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，抗坏血酸盐，酒石酸盐，草酸盐和马来酸盐；和氨基酸盐，例如甘氨酸盐，赖氨酸盐，精氨酸盐，鸟氨酸盐，谷氨酸盐和天冬氨酸盐，并且最优选氢卤酸盐（特别是盐酸盐）。
当放置在空气中时，本发明的化合物（I）或其药理学上可接受的盐可以吸收水分而变成水合物，并且这种水合物也包括在本发明中。
当放置在溶剂中时，本发明的化合物（I）或其药理学上可接受的盐可以变成溶剂化物，并且这种溶剂化物也包括在本发明中。
本发明的化合物（I）或其药理学上可接受的盐包括其晶型。本发明的晶型是指具有由规则重复的组成原子（或其群组）三维构成的内部结构的固体，并且区别于不具有这种规则内部结构的无定形固体。
根据结晶条件，即使是相同化合物的晶体也可以以具有不同内部结构和理化性质的多个晶型（晶体多晶型物）的形式产生，并且本发明的晶型可以是任何一种晶体多晶型物，或者可以是两种或更多种晶体多晶型物的混合物。
当放置在空气中或在通常的大气条件下加热至25-150℃时，本发明的晶型可以通过吸收水分使水与其附着来形成水合物。此外，本发明的晶型可以含有结晶时使用的溶剂作为附着的残留溶剂或溶剂化物。
在本说明书中，有时可以基于粉末X射线衍射的数据表达本发明的晶型。粉末X射线衍射，测量/衍射可以通过本发明领域中通常采用的方法进行，并且可以例如通过实施例中描述的方法进行。此外，通常，水合物或脱水物的形式的晶格常数通过结晶水的附着/分离而改变，这可改变粉末X射线衍射中的衍射角（2θ）。此外，在某些情况下，峰值强度可能通过晶体生长面（晶癖）的差异而改变。因此，当基于粉末X射线衍射的数据表达本发明的晶型时，不仅粉末X射线衍射的峰的衍射角和X射线衍射图相同的晶体包括在本发明的范围内，而且从该晶体获得的水合物和脱水物也包括在本发明的范围内。
本发明的化合物（I）的一个方面的实例包括下列的晶体：
N-{[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基甲酰基}-D-异缬氨酸、N-{[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]氨基甲酰基}-D-异缬氨酸、N-[(4-氯苯基)氨基甲酰基]-D-异缬氨酸、N-[(4-溴苯基)氨基甲酰基]-D-异缬氨酸、N-[(4-碘苯基)氨基甲酰基]-D-异缬氨酸、(+)-2-{[(3-氰基苯基)氨基甲酰基]氨基}-2-环丙基丁酸、(-)-2-{[(3-氰基苯基)氨基甲酰基]氨基}-2-环丙基丁酸和2-{[(5-氯噻吩-3-基)氨基甲酰基]氨基}-2-乙基丁酸。
优选的具体实例包括N-{[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基甲酰基}-D-异缬氨酸的晶体，其在通过铜Kα射线照射(波长λ = 1.54埃)获得的粉末X射线衍射中，在7.51、7.33、6.67、6.15、5.32、5.24、4.98、4.79、3.96和3.59埃的晶面间距 d处具有特征峰。该晶型通过铜Kα射线照射(波长λ = 1.54埃)呈现图1的粉末X射线衍射图。
在下面提到的图1和图2至8中所示的各粉末X射线衍射图中，纵坐标表示以计数/秒(CPS)为单位的衍射强度，横坐标表示衍射角2θ（度）。此外，可以根据表达式2dsinθ = nλ，其中n设定为1，来计算晶面间距d（单位：埃）。
本发明的另一优选的具体实例包括N-{[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]氨基甲酰基}-D-异缬氨酸的晶体，其在通过铜Kα射线照射(波长λ = 1.54埃)获得的粉末X射线衍射中，在9.52、6.10、5.45、5.29、4.94、4.89、4.75、3.80、3.48和3.44埃的晶面间距 d处具有特征峰。该晶型通过铜Kα射线照射(波长λ = 1.54埃)呈现图2的粉末X射线衍射图。
本发明的又一优选的具体实例包括N-[(4-氯苯基)氨基甲酰基]-D-异缬氨酸的晶体，其在通过铜Kα射线照射(波长λ = 1.54埃)获得的粉末X射线衍射中，在15.60、6.23、5.68、5.34、5.20、4.59、4.53、3.83、3.37和3.15埃的晶面间距 d处具有特征峰。该晶型通过铜Kα射线照射(波长λ = 1.54埃)呈现图3的粉末X射线衍射图。
本发明的又一优选的具体实例包括2-{[(5-氯噻吩-3-基)氨基甲酰基]氨基}-2-乙基丁酸的晶体，其在通过铜Kα射线照射(波长λ = 1.54埃)获得的粉末X射线衍射中，在15.82、9.42、6.53、5.85、5.48、5.24、4.69、4.46、3.58和3.12埃的晶面间距 d处具有特征峰。该晶型通过铜Kα射线照射(波长λ = 1.54埃)呈现图4的粉末X射线衍射图。
本发明的又一优选的具体实例包括N-[(4-溴苯基)氨基甲酰基]-D-异缬氨酸的晶体，其在通过铜Kα射线照射(波长λ = 1.54埃)获得的粉末X射线衍射中，在15.82、6.50、6.25、5.39、4.67、3.92、3.86、3.59、3.39和3.16埃的晶面间距 d处具有特征峰。该晶型通过铜Kα射线照射(波长λ = 1.54埃)呈现图5的粉末X射线衍射图。
本发明的又一优选的具体实例包括N-[(4-碘苯基)氨基甲酰基]-D-异缬氨酸的晶体，其在通过铜Kα射线照射(波长λ = 1.54埃)获得的粉末X射线衍射中，在16.92、6.62、4.99、4.44、4.30、4.18、3.30、3.21、3.07和3.02埃的晶面间距 d处具有特征峰。该晶型通过铜Kα射线照射(波长λ = 1.54埃)呈现图6的粉末X射线衍射图。
本发明的又一优选的具体实例包括(+)-2-{[(3-氰基苯基)氨基甲酰基]氨基}-2-环丙基丁酸的晶体，其在通过铜Kα射线照射(波长λ = 1.54埃)获得的粉末X射线衍射中，在11.30、8.35、7.66、5.64、5.46、5.22、4.73、4.50、4.35和4.02埃的晶面间距 d处具有主要特征峰。该晶型通过铜Kα射线照射(波长λ = 1.54埃)呈现图7的粉末X射线衍射图。
本发明的又一优选的具体实例包括(-)-2-{[(3-氰基苯基)氨基甲酰基]氨基}-2-环丙基丁酸的晶体，其在通过铜Kα射线照射(波长λ = 1.54埃)获得的粉末X射线衍射中，在15.66、11.62、11.30、8.35、7.80、6.84、5.45、5.22、4.5和4.02埃的晶面间距 d处具有特征峰。该晶型通过铜Kα射线照射(波长λ = 1.54埃)呈现图8的粉末X射线衍射图。
由于本发明的化合物（I）具有羧基，因此通过将羧基转化为药理学上可接受的前药而获得的化合物也包括在本发明中。术语“药理学上可接受的前药”是指通过在生物体内在生理条件下与酶、胃酸等反应而转化为本发明的化合物（I）的化合物，即通过酶促引起的氧化、还原、水解等变为本发明的化合物（I）的化合物，或通过由胃酸等引起的水解等变为本发明的化合物（I）的化合物。
这种前药的实例包括通过本发明的化合物（I）的羧基的酯化、酰胺化等获得的化合物（例如，通过羧基的乙酯化、苯酯化、羧基甲酯化、二甲基氨基甲酯化、新戊酰氧基甲酯化、乙氧基羰基氧基乙酯化、酞基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯化、环己基氧基羰基乙酯化、硫酸酯化、葡糖醛酸化（glucuronidation）、苷化、半乳糖苷化（galactosidation）和甲酰胺化（methyl amidation）获得的化合物）。
本发明的化合物（I）的药理学上可接受的前药可以通过已知方法由本发明的化合物（I）容易地制备。此外，本发明化合物的前药包括在"Iyakuhin no Kaihatsu(Development of Pharmaceuticals)", vol. 7 Bunshi Sekkei (Molecular Design),pp. 163-198, 由Hirokawa Shoten Co.出版，1990中描述的生理条件下变为本发明的化合物（I）的那些。
本发明的化合物（I）可以根据所选择的取代基产生几何异构体或互变异构体，并且在本发明中包括这种异构体的分离化合物及其任意比例的混合物。
本发明的化合物（I）具有基于分子中不对称中心的光学异构体。除非另有说明，否则在本发明的化合物中，这种异构体和这种异构体的混合物均由单一的式表示，即通式（I）。因此，应注意本发明包括所有这些异构体和这些异构体的混合物。
这些异构体的混合物可通过已知的分离方式分离。
本发明的化合物（I）可以以非天然比率含有构成该化合物的一个或多个原子的原子同位素。原子同位素的实例包括氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)和碳-14(14C)。此外，可用放射性同位素如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)对该化合物进行放射性标记。这样放射性标记的化合物可用作治疗剂或预防剂，研究剂如测定剂，和诊断剂如体内图像诊断剂。应注意，本发明化合物的所有同位素变体都包括在本发明的范围内，无论它们是否是放射性的。
本发明的有益效果
本发明的化合物（I）或其药理学上可接受的盐具有优异的色氨酸酶抑制功能，并且可用作降低血液中硫酸吲哚酚的药剂，用于预防或治疗由血液中的硫酸吲哚酚的增加引起的疾病的药剂，用于在慢性肾脏病保守治疗期间延迟患者向肾脏替代治疗转变的药剂，以及用于在转变为肾脏替代疗法后抑制患者的剩余肾功能恶化的药剂。
附图简述
[图1]图1是实施例8中得到的晶体的粉末X射线衍射图。纵坐标表示以计数/秒(cps)为单位的衍射强度，横坐标表示衍射角2θ的值。
[图2]图2是实施例15中得到的晶体的粉末X射线衍射图。纵坐标表示以计数/秒(cps)为单位的衍射强度，横坐标表示衍射角2θ的值。
[图3]图3是实施例25中得到的晶体的粉末X射线衍射图。纵坐标表示以计数/秒(cps)为单位的衍射强度，横坐标表示衍射角2θ的值。
[图4]图4是实施例27中得到的晶体的粉末X射线衍射图。纵坐标表示以计数/秒(cps)为单位的衍射强度，横坐标表示衍射角2θ的值。
[图5]图5是实施例30中得到的晶体的粉末X射线衍射图。纵坐标表示以计数/秒(cps)为单位的衍射强度，横坐标表示衍射角2θ的值。
[图6]图6是实施例31中得到的晶体的粉末X射线衍射图。纵坐标表示以计数/秒(cps)为单位的衍射强度，横坐标表示衍射角2θ的值。
[图7]图7是在实施例33 中得到的(+)-2-{[(3-氰基苯基)氨基甲酰基]氨基}-2-环丙基丁酸的晶体的粉末X-射线衍射图。纵坐标表示以计数/秒(cps)为单位的衍射强度，横坐标表示衍射角2θ的值。
[图8]图8是在实施例33 中得到的(-)-2-{[(3-氰基苯基)氨基甲酰基]氨基}-2-环丙基丁酸的晶体的粉末X-射线衍射图。纵坐标表示以计数/秒(cps)为单位的衍射强度，横坐标表示衍射角2θ的值。
实施方案的描述
现在，将描述本发明的化合物（I）和用于制备本发明的化合物（I）的原料化合物的代表性制备方法，并且应注意本发明不限于这些方法。。
制备方法1
本发明化合物及其药理学上可接受的盐可以通过基于要制备的化合物的基本结构或取代基类型的特征应用各种已知的合成方法来制备。
取决于官能团的类型，在某些情况下，在生产技术方面，在从原料到中间体的阶段用适当的保护基（可以容易地转化为官能团的基团）替换官能团是有效的。这种保护基的实例包括描述于P. G. M. Wuts和T. W. Greene 所著的Greene's Protective Groups inOrganic Synthesis（第4版，2006）中的保护基，并且可根据用于这些的反应条件适当选择保护基。
在这种方法中，通过引入保护基进行反应，然后，如果需要，除去保护基，从而可以获得所需的化合物。此外，与保护基类似，可以在从原料到中间体的阶段，通过引入具体基团或通过使用所得化合物进一步进行反应来制备本发明化合物的前药。可以通过应用酯化、酰胺化、脱水等常用方法进行反应。
[方法A]
方法A是用于制备本发明的化合物（I）的方法。
[式17]
Figure DEST_PATH_IMAGE017
在该式中，R1、R2和Ar如上所定义。
（步骤A）形成脲的步骤
该步骤是通过使化合物（II）与化合物（III）在碱存在下反应来制备本发明的化合物（I）的步骤。
在该步骤中，通常，反应温度为0℃至室温，反应时间为1至24小时。
在该步骤中使用的碱的实例包括叔胺如三乙基胺或N,N-二异丙基乙胺；无机碱如碳酸钾或碳酸氢钠的水溶液；或碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液，并且碱金属氢氧化物的水溶液是优选的。
作为该步骤中使用的溶剂，卤代溶剂如二氯甲烷；醚如四氢呋喃；乙腈；或者任何这些的混合溶剂是优选的。
在该步骤中，反应也可以在不存在碱的情况下进行。例如，在室温下将化合物（II）加入到化合物（III）的乙腈悬浮液中以进行反应。通常，反应温度为约0℃至80℃，反应时间为约1小时至24小时。
化合物（II）可以作为可商购产品获得，或者可以通过后述的方法制备。
此外，化合物（III）可以作为可商购产品获得，或者可以通过已知方法（例如，Tetrahedron: Asymmetry, 2007, 18, 569-623）或等同方法制备。
[方法B]
方法B是用于制备方法A中使用的化合物（II）的方法。
[式18]
Figure DEST_PATH_IMAGE018
在该式中，Ar如上所定义。
（步骤B-1）异氰酸酯化步骤
该步骤是通过在存在或不存在碱的情况下进行的与光气、三光气等的反应使化合物（IV）异氰酸酯化的步骤。
在该步骤中使用的碱优选为三乙胺等，并且通常使用甲苯、1,4-二噁烷、二氯甲烷或这些的混合溶剂作为溶剂。
在该步骤中，反应温度通常为0℃至100℃，反应时间通常为约1小时至24小时。
（步骤B-2）通过Curtius重排的异氰酸酯化步骤
这是通过在碱存在下进行的与叠氮磷酸二苯酯的反应使化合物（V）的羧酸酰化叠氮化后，通过热分解来制备化合物（III）的步骤。
作为该步骤中使用的溶剂，不仅可以使用芳族烃基溶剂如甲苯，还可以使用如四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺的任意各种溶剂。
在该步骤中，通常，反应温度为室温至约110℃，反应时间为1小时至12小时。
化合物（IV）和（V）可以作为可商购产品获得，或者可以通过已知方法（例如，the4th series of experimental chemistry 20 and 22，由Chemical Society of Japan编辑），或等同方法制备。
[方法C]
方法C是用于制备本发明的化合物（I）的方法，并且是方法A的替代方法。
[式19]
Figure DEST_PATH_IMAGE019
在该式中，R1、R2和Ar如上所定义，R表示甲基、乙基、丙基、叔丁基或苄基。
（步骤C-1）形成脲的步骤
该步骤是通过使化合物（II）与具有保护的羧酸部分的化合物（VI）反应来获得化合物（VII）的步骤。
作为该步骤中使用的溶剂，不仅可以使用醚如四氢呋喃，还可以使用如N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷和乙腈的任意各种溶剂。
在该步骤中，反应温度通常为约0℃至70℃，反应时间通常为约0.2小时至12小时。
化合物（II）可以作为可商购产品获得，或者可以通过上述方法B制备。
此外，化合物（VI）可以作为可商购产品获得，或者可以通过下述方法制备。
（步骤C-2）水解酯的步骤
该步骤是通过在碱存在下在溶剂中水解化合物（VII）的酯基来获得本发明的化合物（I）的步骤。
在该步骤中使用的碱优选为碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾，所用溶剂优选为水和四氢呋喃/甲醇的混合溶剂等。
在该步骤中，反应温度通常为约室温至80℃，反应时间通常为约1小时至24小时。
在该步骤中，当基团R是苄基时，反应通常可以在氢气氛下和在催化剂如10％钯/碳的存在下在醇溶液如甲醇中进行。
在该步骤中，当基团R是叔丁基时，反应可以在加入三氟乙酸的二氯甲烷溶液中进行。
[方法D]
方法D是用于制备相当于于方法C中使用的化合物（VI）的化合物的方法。
[式20]
Figure DEST_PATH_IMAGE020
在该式中，R1、R2和R如上所定义，Pc表示氨基的保护基，例如叔丁氧基羰基。
（步骤D）脱保护步骤
该步骤是通过在通常条件下进行氨基脱保护反应来获得化合物（VI）的步骤。
在该步骤中，当氨基的保护基是叔丁氧基羰基时，反应通常在加入三氟乙酸的二氯甲烷溶液中进行。
在该步骤中，反应温度通常为约室温，反应时间通常为约1小时。
化合物（VIII）可以作为可商购产品获得，或者可以通过P. G. M. Wuts和T. W.Greene所著的Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (第4版, 2006)中描述的方法适当地保护化合物（III）来制备。
[方法E]
方法E是用于制备本发明的化合物（I-a）的方法，并且是方法A和C的替代方法。当原料化合物（IX）的苯环的4位取代基是溴原子时，基团如C3-C5饱和的环氨基、卤代C3-C5饱和的环氨基或二(C1-C3烷基)氨基可经由步骤E-1、E-2、E-3和E-4通过取代引入。
[式21]
Figure DEST_PATH_IMAGE021
在该式中，R1、R2、R和X如上所定义，n表示1或2，基团NRaRb表示饱和的环氨基、卤代饱和的环氨基或二(C1-C3烷基)氨基。
（步骤E-1）形成脲的步骤
该步骤是在与方法C的步骤C-1的那些类似的条件下进行制备的步骤。
（步骤E-2）形成环化产物的步骤
该步骤是通过在碱存在下使化合物（X）在分子中环化来获得化合物（XI）的步骤。
在该步骤中使用的碱优选为碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾，所用溶剂优选为水和四氢呋喃/甲醇的混合溶剂等。
在该步骤中，反应温度通常为约室温，反应时间通常为约1小时至24小时。
（步骤E-3）通过偶联反应制备化合物（XIII）的步骤
该步骤是通过Buchwald-Hartwig交叉偶联反应由化合物（XI）和化合物（XII）制备化合物（XIII）的步骤。
在该步骤中，反应在催化剂、配体和碱的存在下在溶剂中进行。
在该步骤中使用的催化剂的实例包括氯(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯（II）、乙酸钯或三(二亚苄基丙酮)二钯（0）。
在该步骤中使用的配体的实例包括2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯、2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯或2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯。
在该步骤中使用的碱的实例包括碳酸铯、叔丁醇钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基锂。
在该步骤中使用的溶剂的实例包括芳族烃如甲苯；或醚如四氢呋喃和1,4-二噁烷。
在该步骤中，反应温度通常为室温至110℃，反应时间通常为约1小时至24小时。
化合物（XII）可以作为可商购产品获得。
（步骤E-4）水解乙内酰脲的步骤
该步骤是通过在碱存在下在溶剂中水解化合物（XIII）来获得本发明的化合物（I-a）的步骤。
在该步骤中使用的碱优选为碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾，所用溶剂优选为水和四氢呋喃/甲醇的混合溶剂等。
在该步骤中，反应温度通常为约室温至80℃，反应时间通常为约1小时至24小时。
[方法F]
方法F是用于制备本发明的化合物（I-b）的方法，并且是方法A和C的替代方法。当原料化合物（IX）的苯环的4位取代基是溴原子时，基团如苯基或卤代苯基可以经由步骤E-1、E-2、F-1和F-2通过取代引入。
[式22]
Figure DEST_PATH_IMAGE022
在该式中，R1、R2、X和n如上所定义，Y表示卤素原子，m表示0、1、2、3、4或5。
（步骤F-1）通过偶联反应制备化合物（XV）的步骤
该步骤是通过Suzuki-Miyaura交叉偶联反应由化合物（XI）和化合物（XIV）制备化合物（XV）的步骤。
在该步骤中，反应在催化剂和碱的存在下在溶剂中进行。
在该步骤中使用的催化剂的实例包括含有各种过渡金属和各种配体的催化剂，例如四三苯基膦钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)和氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)钯(II)。
在该步骤中使用的碱是例如磷酸钾、乙酸钾或碳酸钾。
在该步骤中使用的溶剂的实例包括1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃和醚如1,4-二噁烷和水的混合溶剂。
在该步骤中，反应温度为室温至100℃。
在该步骤中，反应时间为约1小时至24小时。
化合物（XIV）可以作为可商购产品获得。
（步骤F-2）水解乙内酰脲的步骤
这是在与方法E的步骤E-4的那些类似的条件下进行制备的步骤。
通过上述方法制备的化合物可以通过已知方法分离和纯化，例如萃取、沉淀、蒸馏、色谱、分级结晶或重结晶。
此外，当化合物或制备的中间体具有不对称碳时，它具有光学异构体。这种光学异构体可以通过常规方法分离和纯化，例如用适当的盐重结晶进行的分级结晶（盐拆分）或柱色谱。对于从外消旋体中拆分光学异构体的方法，可以参考J. Jacques等人所著的"Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley And Sons, Inc."。
本发明的化合物（I）或其药理学上可接受的盐可以减少血液中的硫酸吲哚酚。在本发明中，术语“减少血液中的硫酸吲哚酚”是指与施用本发明化合物之前获得的值相比，减少人血液中的硫酸吲哚酚浓度，并且优选与施用本发明化合物之前获得的值相比，将人血液中的硫酸吲哚酚浓度减少0.1 mg/dL以上。例如，将平均为0.45 md/dL 的CKD-4期肾病患者血液中的硫酸吲哚酚浓度优选减少至0.24 mg/dL，即CKD-3期肾病患者的浓度，更优选地减少至0.13 mg/dL，即CKD-2期肾病患者的浓度，并且最优选地减少至0.075 mg/dL，即未患肾病的人的水平。将平均为1.30 md/dL的包括CKD-5期的透析患者在内的终末期肾病患者的血液中的硫酸吲哚酚浓度优选减少至0.45 mg/dL，即CKD-4期肾病患者的浓度，更优选地减少至0.24 mg/dL，即CKD-3期肾病患者的浓度，进一步更优选地减少至0.13 mg/dL，即CKD-2期肾病患者的浓度，并且最优选减少至0.075 mg/dL，即未患肾病的人的水平（ELLIS-RJ Nephrology 21 170-177（2016））。血液中硫酸吲哚酚的浓度可以通过单独使用液相色谱（荧光检测）或其与连续使用的质谱仪的组合来定量测定。
本发明的化合物（I）或其药理学上可接受的盐可以抑制肾功能的恶化。在本发明中，术语“抑制肾功能的恶化”是指减少蛋白质如白蛋白渗漏到尿中，抑制GFR（肾小球滤过率）变坏，或抑制血液和尿液中反映肾功能障碍的生化标志物的增加。
本发明的化合物（I）或其药理学上可接受的盐可以预防或治疗由血液中硫酸吲哚酚的增加引起的疾病。在本发明中，术语“由血液中硫酸吲哚酚的增加引起的疾病”是指慢性肾脏病（CKD）、肾性贫血、闭塞性动脉硬化或缺血性心脏病，并且特别是慢性肾脏病。
在本发明中，术语“预防”是指降低由血液中硫酸吲哚酚的增加引起的疾病发展的可能性。例如，当由血液中硫酸吲哚酚的增加引起的疾病是CKD时，它指的是与血液中可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（suPAR）浓度低于2373 pg/mL的肾功能正常的人相比，使血液中suPAR浓度在4020 pg/mL以上的肾功能正常的人在未来发展CKD的可能性降低（三倍以上，HR: 3.13: Hayek-SS, N Engl J Med 373: 1916-1925, 2015）。可以基于估计的GFR是否< 60 mL/min/1.73 m2来检查发展CKD的可能性。
在本发明中，术语“治疗”是指抑制由血液中硫酸吲哚酚的增加引起的疾病的病理状况的进展或发展，或改善病理状况。
当由血液中硫酸吲哚酚的增加引起的疾病是CKD时，术语“抑制进展或发展”是指防止蛋白质如白蛋白到尿液中的渗漏增加，维持GFR，和维持或抑制反映肾功能障碍的血液和尿液中的生化标志物增加。例如，可以检查CKD患者的0.3 g/gCr的蛋白尿和100 mg/gCr以上的白蛋白尿是否维持6个月至1年，或者CKD患者的30 mL/min/1.73 m2的eGFR是否维持6个月至1年。术语“改善病理状况”是指将CKD的严重性降低至较低等级。例如，可以检查尿液中0.6 g/gCr的白蛋白是否降低至0.3 g/gCr（因此CKD的严重性从A3降低至A2）。此外，还可以检查25 mL/min/1.73 m2的GFR是否增加至35 mL/min/1.73 m2（因此CKD的严重性从G4降低至G3b）。
本发明的化合物（I）或其药理学上可接受的盐可在慢性肾脏病的保守治疗期间延迟患者向肾替代疗法转变。
在本发明中，术语“慢性肾脏病的保守治疗”是指，在被诊断为患有慢性肾脏病的患者中，通过减轻具有恶化了的功能的肾脏的负担来防止逐渐恶化的肾功能在诊断后进一步恶化，或减少肾功能恶化引起的其他器官损害。
在本发明中，术语“在慢性肾脏病的保守治疗期间延迟患者向肾替代疗法转变”是指延长直到满足引入血液透析、引入腹膜透析或实施先期肾移植的标准时的时段。例如，在计划引入腹膜透析的慢性肾脏病患者的情况下，它指的是延长直至用作引入标准的GFR降低至约6 mL/min/1.73 m2的时段。
本发明的化合物（I）或其药理学上可接受的盐可以在转变为肾替代疗法后抑制患者的剩余肾功能的恶化。在本发明中，术语“转变为肾替代疗法后患者的剩余肾功能的恶化”是指，例如，与引入前相比，在引入透析后减少每天尿量，并且具体地，将引入透析前的400mL以上的每天尿量减少至引入透析后的小于400 mL。也可以通过测量肌酸酐清除率或Kt/V值{(尿液中的脲浓度)/(血液中的脲浓度) x (每天尿量) x 7天}来评价剩余肾功能的恶化。
在本发明中，术语“在转变为肾替代疗法后抑制患者的剩余肾功能恶化”是指避免无尿状态。例如，当在血液透析（HD）之前进行腹膜透析（PD）以维持和不减少20 mL/天的尿量6个月至1年，或进一步维持剩余的肾功能时，可以检查在转变到HD之前是否可以进一步延长PD的时段。
本发明的化合物（I）或其药理学上可接受的盐的剂型的实例包括用片剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂或糖浆剂口服施用。
本发明的化合物（I）或其药理学上可接受的盐的口服药物形式的实例包括片剂（包括口腔崩解片剂）、丸剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂、溶液剂（包括喷雾剂）、混悬剂、乳剂、糖浆剂、糊剂和酏剂。这种形式的药物可以按照通常的方法制备，如果需要，使用从药学上可接受的添加剂中适当选择的添加剂制备，例如赋形剂、粘合剂、稀释剂、稳定剂、防腐剂、着色剂、溶解助剂、悬浮剂、缓冲剂或保湿剂。
本发明制剂的剂量根据症状、年龄、体重等而变化，并且为0.1至1000 mg，优选1至300 mg，每个成人每天一次或数次。可以将本发明的制剂施用于非人哺乳动物。
本发明的化合物或其药理学上可接受的盐可与另一种药物一起使用。可用的伴随药物的实例包括，例如，心血管药物，如血管紧张素II受体拮抗剂、血管紧张素转化酶抑制剂、钙拮抗剂、利尿剂和球形碳质吸附剂，用于慢性肾脏疾病患者的药物疗法的那些，并且还包括大量口服药物，包括基于共存疾病和原发疾病开具的那些，如高尿酸血症治疗药物，高脂血症治疗药物，糖尿病治疗药物，类固醇/免疫抑制剂，抗血小板药/抗凝药，高磷血症治疗药物，***制剂，镇痛药，抗心律失常药，抗抑郁药，阿尔茨海默型痴呆治疗药物，帕金森病药，质子泵抑制剂（PPI），抗过敏药物、抗菌药和OTC药物。
“血管紧张素II受体拮抗剂”对应于氯沙坦、坎地沙坦、缬沙坦、替米沙坦、奥美沙坦、厄贝沙坦、阿齐沙坦等。
“血管紧张素转化酶抑制剂”对应于卡托普利、依那普利、阿拉普利、地拉普利、西拉普利、赖诺普利、贝那普利、咪达普利、替莫普利、喹那普利、群多普利、培哚普利特丁胺等。
“钙拮抗剂”对应于硝苯地平、氨氯地平、依福地平、西尼地平、尼卡地平、尼索地平、尼群地平、尼伐地平、巴尼地平、非洛地平、贝尼地平、美尼地平、阿折地平、阿雷地平、地尔硫卓等。
“利尿剂”对应于三氯甲噻嗪、苄氢***、氢***、美替克仑、吲达帕胺、曲帕胺、美夫西特、呋喃苯胺酸、氨苯蝶啶等。
此外，本发明的化合物或其药理学上可接受的盐可以与伴随使用的任何上述治疗药物一起形成组合药物。可以任意设定与伴随药物的混合比例，并且通常本发明化合物或其药理学上可接受的盐和伴随使用的治疗药物之间的混合比例，以重量比计通常为1：0.0001至 200，特别优选1：0.001至10。
现在，将参考实施例，测试实施例和制剂实施例更详细地描述本发明，并且应注意，本发明的范围不限于这些实施例。
实施例
现在，将参考实施例和测试实施例更详细地描述本发明，并且应注意，本发明的范围不限于这些实施例。
在TLC（薄层色谱）观察下进行各实施例中的柱色谱洗脱。在TLC观察中，使用Merck制造的硅胶60F254作为TLC板，将用作柱色谱中的洗脱溶剂的溶剂用作展开剂，并使用UV检测器作为检测方法。对于柱色谱，使用由Shoko Scientific Co., Ltd.制造的自动色谱(Purif-α2)。基于TLC观察确定洗脱溶剂。
在下面描述的实施例中，核磁共振（以下称为1H NMR）谱就化学位移值而言以δ值(ppm)表示，其中四甲基硅烷用作参考材料。***模式用s代表单峰，d代表双重峰，t代表三重峰，q代表四重峰，m代表多重峰，和br代表宽峰。
通过API（大气压电离）方法进行质量分析（以下称为MS）。
(实施例1)
2-乙基-2-({[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酰基}氨基)丁酸
[式23]
Figure DEST_PATH_IMAGE023
向2-氨基-2-乙基丁酸 (CAS登录号: 2566-29-2) (0.65 g, 4.96 mmol)的水(10mL)悬浮液中加入1N氢氧化钠溶液(5.00 mL, 5.00 mmol)、二氯甲烷(20 mL)和1-异氰酸基-4-(三氟甲氧基)苯 (CAS登录号: 35037-73-1) (2.00 g, 9.85 mmol)，然后在室温下搅拌过夜。向所得物中加入乙酸乙酯，分离有机层和水层，然后用稀盐酸酸化水层并用乙酸乙酯萃取。将由此获得的萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将通过向所得残余物中加入乙酸乙酯/正己烷混合溶剂制备的固体过滤，减压干燥，获得498 mg (30%)白色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE024
(实施例2)
2-环丙基-2-({[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酰基}氨基)丙酸
[式24]
Figure DEST_PATH_IMAGE025
以与实施例1相同的方式，从2-氨基-2-环丙基丙酸 (CAS登录号: 5687-72-9)(0.39 g, 3.02 mmol)、1N氢氧化钠溶液(3.00 mL, 3.00 mmol)和1-异氰酸基-4-(三氟甲氧基)苯 (CAS登录号: 35037-73-1) (0.84 g, 4.14 mmol)获得0.43 g (43%)白色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE026
(实施例3)
2-甲基-N-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酰基}亮氨酸
[式25]
Figure DEST_PATH_IMAGE027
向2-甲基亮氨酸 (CAS登录号: 144-24-1) (100 mg, 0.69 mmol)的1N氢氧化钠(0.83 mL, 0.83 mmol)溶液中加入1-异氰酸基-4-(三氟甲氧基)苯 (CAS登录号: 35037-73-1) (280 mg, 1.38 mmol)的二氯甲烷(3 mL)溶液，然后在室温下搅拌4小时。向所得物中加入乙酸乙酯、水和1N氢氧化钠溶液(0.83 mL)，分离有机层和水层。将通过用2N盐酸酸化水层获得的固体过滤，依次用水和正己烷洗涤，并减压干燥，获得199 mg (83%)白色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE028
(实施例4)
(-)-N-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酰基}-D-异缬氨酸
[式26]
Figure DEST_PATH_IMAGE029
向D-异缬氨酸 (CAS登录号: 3059-97-0) (100 mg, 0.85 mmol)的1N氢氧化钠(1.02 mL, 1.02 mmol)溶液中加入1-异氰酸基-4-(三氟甲氧基)苯 (CAS登录号: 35037-73-1) (347 mg, 1.71 mmol)的二氯甲烷(3 mL)溶液，然后在室温下搅拌过夜。向所得物中加入乙酸乙酯、水和1N氢氧化钠溶液(1.02 mL)，分离有机层和水层。将通过用2N盐酸酸化水层获得的固体过滤，依次用水和正己烷洗涤，并减压干燥，获得187 mg (68%)白色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE030
(实施例5)
二环丙基({[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酰基}氨基)乙酸
[式27]
Figure DEST_PATH_IMAGE031
向氨基(二环丙基)乙酸 (CAS登录号: 6321-21-7) (100 mg, 0.64 mmol)的1N氢氧化钠(0.77 mL, 0.77 mmol)溶液中加入1-异氰酸基-4-(三氟甲氧基)苯 (CAS登录号:35037-73-1) (262 mg, 1.29 mmol)的二氯甲烷(3 mL)溶液，然后在室温下搅拌4小时。向所得物中加入乙酸乙酯、水和1N氢氧化钠溶液(0.77 mL)，分离有机层和水层。将通过用2N盐酸酸化水层获得的固体过滤，依次用水和正己烷洗涤，并减压干燥，获得143 mg (62%)白色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE032
(实施例6)
2-乙基-N-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酰基}正缬氨酸
[式28]
Figure DEST_PATH_IMAGE033
向2-乙基正缬氨酸盐酸盐 (CAS登录号: 1129277-25-3) (100 mg, 0.55 mmol)的1N氢氧化钠(1.21 mL, 1.21 mmol)溶液中加入1-异氰酸基-4-(三氟甲氧基)苯 (CAS登录号: 35037-73-1) (224 mg, 1.10 mmol)的二氯甲烷(3 mL)溶液，然后在室温下搅拌2.5小时。向所得物中加入乙酸乙酯、水和1N氢氧化钠溶液(0.66 mL)，分离有机层和水层。将通过用2N盐酸酸化水层获得的固体过滤，依次用水和正己烷洗涤，并减压干燥，获得88 mg(46%)白色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE034
(实施例7)
2-环丙基-2-({[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酰基}氨基)丁酸
[式29]
Figure DEST_PATH_IMAGE035
向2-氨基-2-环丙基丁酸盐酸盐 (CAS登录号: 1864016-20-5) (50 mg, 0.28mmol)的1N氢氧化钠(0.61 mL, 0.61 mmol)溶液中加入1-异氰酸基-4-(三氟甲氧基)苯(CAS登录号: 35037-73-1) (170 mg, 0.83 mmol)的二氯甲烷(3 mL)溶液，然后在室温下搅拌过夜。向所得物中加入乙酸乙酯、水和1N氢氧化钠溶液(0.33 mL)，分离有机层和水层。将通过用2N盐酸酸化水层获得的固体过滤，依次用水和正己烷洗涤，并减压干燥，得到59mg (61%)白色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE036
(实施例8)
(-)-N-{[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基甲酰基}-D-异缬氨酸
[式30]
Figure DEST_PATH_IMAGE037
向D-异缬氨酸 (CAS登录号: 3059-97-0) (100 mg, 0.85 mmol)的1N氢氧化钠(1.02 mL, 1.02 mmol)溶液中加入1-(二氟甲氧基)-4-异氰酸基苯 (CAS登录号: 58417-15-5) (316 mg, 1.71 mmol)的二氯甲烷(3 mL)溶液，然后在室温下搅拌3.5小时。向所得物中加入乙酸乙酯、水和1N氢氧化钠溶液(1.02 mL)，分离有机层和水层，然后将水层用2N盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。依次用水和饱和盐水溶液洗涤由此获得的萃取物，并经无水硫酸钠干燥。通过硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯= 1/10 - 1/1 (V/V)]纯化通过过滤并减压浓缩获得的残余物，获得166 mg (64%)白色固体形式的标题化合物。由此获得的白色固体是结晶。
Figure DEST_PATH_IMAGE038
通过用铜Kα射线(λ = 1.54埃, 扫描速度 = 20°/min)照射获得的该晶体的粉末X射线衍射图示于图1中。通过假设最大峰强度为100计算的图1中各相对强度为20以上的峰显示在表1中。
[表1]
峰编号 2θ d值 相对强度 峰编号 2θ d值 相对强度
1 11.78 7.51 63 6 16.92 5.24 59
2 12.06 7.33 26 7 17.80 4.98 60
3 13.26 6.67 24 8 18.50 4.79 25
4 14.38 6.15 59 9 22.46 3.96 100
5 16.64 5.32 24 10 24.76 3.59 20
(实施例9)
2-({[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-2-乙基丁酸
[式31]
Figure DEST_PATH_IMAGE039
向2-氨基-2-乙基丁酸 (CAS登录号: 2566-29-2) (100 mg, 0.76 mmol)的1N氢氧化钠(0.92 mL, 0.92 mmol)溶液中加入1-(二氟甲氧基)-4-异氰酸基苯 (CAS登录号:58417-15-5) (282 mg, 1.52 mmol)的二氯甲烷(3 mL)溶液，然后在室温下搅拌过夜。向所得物中加入乙酸乙酯和水，分离有机层和水层，然后将水层用2N盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。将由此获得的萃取物用饱和盐水溶液洗涤，并经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将由此获得的残余物溶解在1N氢氧化钠溶液中，并过滤不溶物。将通过用2N盐酸酸化所得物获得的固体过滤，依次用水和正己烷洗涤，并减压干燥，获得143 mg (59%)白色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE040
(实施例10)
二环丙基({[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基甲酰基}氨基)乙酸
[式32]
Figure DEST_PATH_IMAGE041
向氨基(二环丙基)乙酸 (CAS登录号: 6321-21-7) (100 mg, 0.64 mmol)的1N氢氧化钠(0.77 mL, 0.77 mmol)溶液中加入1-(二氟甲氧基)-4-异氰酸基苯 (CAS登录号:58417-15-5) (239 mg, 1.29 mmol)的二氯甲烷(3 mL)溶液，然后在室温下搅拌5小时。向所得物中加入乙酸乙酯、水和1N氢氧化钠溶液(0.77 mL)，分离有机层和水层。将通过用2N盐酸酸化水层获得的固体过滤，依次用水和正己烷洗涤，并减压干燥，获得150 mg (68%)白色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE042
(实施例11)
2-环丙基-2-({[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基甲酰基}氨基)丁酸
[式33]
Figure DEST_PATH_IMAGE043
向2-氨基-2-环丙基丁酸盐酸盐 (CAS登录号: 1864016-20-5) (60 mg, 0.33mmol)的1N氢氧化钠(0.74 mL, 0.74 mmol)溶液中加入1-(二氟甲氧基)-4-异氰酸基苯(CAS登录号: 58417-15-5) (185 mg, 1.00 mmol)的二氯甲烷(3 mL)溶液，然后在室温下搅拌过夜。向所得物中加入乙酸乙酯、水和1N氢氧化钠溶液(0.4 mL)，分离有机层和水层。将通过用2N盐酸酸化水层获得的固体过滤，依次用水和正己烷洗涤，并减压干燥，获得78mg (71%)白色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE044
(实施例12)
2-乙基-({[4-(氟甲氧基)苯基]氨基甲酰基}氨基)丁酸
[式34]
Figure DEST_PATH_IMAGE045
向4-(氟甲氧基)苯胺 (CAS登录号: 1359823-67-8) (500 mg, 3.54 mmol)和三乙胺 (1.19 mL, 8.50 mmol)的甲苯(35.4 mL)溶液中加入三光气(547 mg, 1.84 mmol)，然后在室温下搅拌5小时。用甲苯过滤不溶物，然后，将由此获得的滤液减压浓缩，获得1-(氟甲氧基)-4-异氰酸基苯，其为浅棕色油状物形式的粗产物。
将由此获得的粗产物的二氯甲烷(5 mL)溶液加入到2-氨基-2-乙基丁酸 (CAS登录号: 2566-29-2) (200 mg, 1.52 mmol)的1N氢氧化钠(1.83 mL, 1.83 mmol)溶液中，然后在室温下搅拌过夜。向所得物中加入乙酸乙酯、水和1N氢氧化钠溶液(1.83 mL)，分离有机层和水层。将通过用2N盐酸酸化水层获得的固体过滤，依次用水和正己烷洗涤，并减压干燥，获得12 mg (3%)白色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE046
(实施例13)
N-{[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]氨基甲酰基}-D-异缬氨酸
[式35]
Figure DEST_PATH_IMAGE047
向4-(2,2,2-三氟乙基)苯胺 (CAS登录号: 131395-17-0) (400 mg, 2.28 mmol)和三乙胺 (764 μL, 5.48 mmol)的甲苯(11.4 mL)溶液中加入三光气 (352 mg, 1.19mmol)，然后在室温下搅拌20分钟，然后在70℃下搅拌1.5小时。将所得物冷却至室温，用甲苯过滤不溶物。将由此获得的滤液减压浓缩，获得1-异氰酸基-4-(2,2,2-三氟乙基)苯，其为浅棕色油状物形式的粗产物。
将由此获得的粗产物的二氯甲烷(3 mL)溶液加入到D-异缬氨酸 (CAS登录号:3059-97-0) (100 mg, 0.85 mmol)的1N氢氧化钠(1.02 mL, 1.02 mmol)溶液中，然后在室温下搅拌过夜。向所得物中加入乙酸乙酯、水和1N氢氧化钠溶液(1.02 mL)，分离有机层和水层。将通过用2N盐酸酸化水层获得的固体过滤，依次用水和正己烷洗涤，并减压干燥，获得70 mg (26%)白色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE048
(实施例14)
2-乙基-2-[({4-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}氨基甲酰基)氨基]丁酸
[式36]
Figure DEST_PATH_IMAGE049
向4-[(三氟甲基)硫烷基]苯胺 (CAS登录号: 372-16-7) (400 mg, 2.07 mmol)和三乙胺 (693 μL, 4.97 mmol)的甲苯(10.4 mL)溶液中加入三光气 (319 mg, 1.08mmol)，然后在室温下搅拌15分钟，然后在70℃下搅拌2小时。将所得物冷却至室温，用甲苯过滤不溶物。将由此获得的滤液减压浓缩，获得1-异氰酸基-4-[(三氟甲基)硫烷基]苯，其为浅棕色油状物形式的粗产物。
将由此获得的粗产物的二氯甲烷(3 mL)溶液加入到2-氨基-2-乙基丁酸 (CAS登录号: 2566-29-2) (100 mg, 0.76 mmol)的1N氢氧化钠(0.92 mL, 0.92 mmol)溶液中，然后在室温下搅拌2.5小时。将乙酸乙酯、水和1N氢氧化钠溶液(0.92 mL)加入到所得物中，分离有机层和水层。将通过用2N盐酸酸化水层获得的固体过滤，依次用水和正己烷洗涤，并减压干燥，获得168 mg (63%)白色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE050
(实施例15)
(-)-N-{[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]氨基甲酰基}-D-异缬氨酸
[式37]
Figure DEST_PATH_IMAGE051
向4-(二氟甲氧基)-3-氟苯胺 (CAS登录号: 83190-01-6) (400 mg, 2.26 mmol)和三乙胺 (755 μL, 5.42 mmol)的甲苯(11.3 mL)溶液中加入三光气 (348 mg, 1.17mmol)，然后在室温下搅拌20分钟，然后在70℃下搅拌80分钟。将所得物冷却至室温，用甲苯过滤不溶物。将由此获得的滤液减压浓缩，获得1-(二氟甲氧基)-2-氟-4-异氰酸基苯，其为浅棕色油状物形式的粗产物。
将由此获得的粗产物的二氯甲烷(3 mL)溶液加入到D-异缬氨酸 (CAS登录号:3059-97-0) (100 mg, 0.85 mmol)的1N氢氧化钠(1.02 mL, 1.02 mmol)溶液中，然后在室温下搅拌3.5小时。向所得物中加入乙酸乙酯、水和1N氢氧化钠溶液(1.02 mL)，分离有机层和水层，然后将水层用2N盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。将由此获得的萃取液用饱和盐水溶液洗涤，并经无水硫酸钠干燥。通过硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯= 1/10 - 1/2(V/V)]纯化通过过滤和减压浓缩获得的残余物，获得49 mg (18%)白色固体形式的标题化合物。由此获得的白色固体是结晶。
Figure DEST_PATH_IMAGE052
通过用铜Kα射线(λ = 1.54埃, 扫描速度 = 20°/min)照射获得的该晶体的粉末X射线衍射图示于图2中。通过假设最大峰强度为100计算的图2中各相对强度为30以上的峰显示在表2中。
[表2]
峰编号 2θ d值 相对强度 峰编号 2θ d值 相对强度
1 9.28 9.52 100 6 18.14 4.89 59
2 14.52 6.10 37 7 18.68 4.75 80
3 16.26 5.45 39 8 23.42 3.80 36
4 16.74 5.29 37 9 25.60 3.48 30
5 17.94 4.94 55 10 25.86 3.44 38
(实施例16)
2-({[4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]氨基甲酰基}氨基)-2-乙基丁酸
[式38]
Figure DEST_PATH_IMAGE053
向4-(二氟甲氧基)-2-氟苯胺 (CAS登录号: 1003865-65-3) (400 mg, 2.26mmol)和三乙胺 (755 μL, 5.42 mmol)的甲苯(11.3 mL)溶液中加入三光气 (348 mg,1.17 mmol)，然后在室温下搅拌过夜。用甲苯过滤不溶物，将由此获得的滤液减压浓缩，获得4-(二氟甲氧基)-2-氟-1-异氰酸基苯，其为淡黄色油状物形式的粗产物。
将由此获得的粗产物的二氯甲烷(3 mL)溶液加入到2-氨基-2-乙基丁酸 (CAS登录号: 2566-29-2) (100 mg, 0.76 mmol)的1N氢氧化钠(0.92 mL, 0.92 mmol)溶液中，然后在室温下搅拌5小时。将乙酸乙酯、水和1N氢氧化钠溶液(0.92 mL)加入到所得物中，分离有机层和水层。将通过用2N盐酸酸化水层获得的固体过滤，依次用水和正己烷洗涤，并减压干燥，获得18 mg (7%)白色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE054
(实施例17)
N-{[4-(二氟甲氧基)-2-氟苯基]氨基甲酰基}-D-异缬氨酸
[式39]
Figure DEST_PATH_IMAGE055
向4-(二氟甲氧基)-2-氟苯胺 (CAS登录号: 1003865-65-3) (400 mg, 2.26mmol)和三乙胺 (0.755 mL, 5.42 mmol)的甲苯(11.3 mL)溶液加入三光气 (348 mg,1.17 mmol)，然后在70℃下搅拌2小时。将所得物冷却至室温，用甲苯过滤不溶物。将由此获得的滤液减压浓缩，获得4-(二氟甲氧基)-2-氟-1-异氰酸基苯，其为淡黄色油状物形式的粗产物。
将由此获得的粗产物的二氯甲烷(3 mL)溶液加入到D-异缬氨酸 (CAS登录号:3059-97-0) (100 mg, 0.85 mmol)的1N氢氧化钠(1.02 mL, 1.02 mmol)溶液中，然后在室温下搅拌4小时。向所得物中加入乙酸乙酯、水和1N氢氧化钠溶液（1.02mL），分离有机层和水层，然后将水层用2N盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。将由此获得的提取物用饱和盐水溶液洗涤，并经无水硫酸钠干燥。通过硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯= 1/10 - 1/1 (V/V)]纯化通过过滤和减压浓缩获得的残余物，获得89 mg (33%)白色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE056
(实施例18)
N-{[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]氨基甲酰基}-D-异缬氨酸
[式40]
Figure DEST_PATH_IMAGE057
(18a)
D-异缬氨酸苄酯
向N-(叔丁氧基羰基)-D-异缬氨酸苄酯 (CAS登录号: 141345-74-6, Journal ofthe American Chemical Society, 1992, 114, 4095-4106) (1.98 g, 6.43 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中加入三氟乙酸(4.92 mL, 64.3 mmol)，然后在室温下搅拌50分钟。减压浓缩由此获得的反应溶液，向其中加入饱和碳酸氢钠，并用二氯甲烷萃取所得物。将由此获得的萃取物用饱和盐水溶液洗涤，经无水硫酸镁干燥。将所得物过滤，然后减压浓缩，获得1.25 g (94%)无色油状物形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE058
(18b)
N-{[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]氨基甲酰基}-D-异缬氨酸苄酯
向3-氯-4-(二氟甲氧基)苯胺 (200 mg, 1.03 mmol)和三乙胺 (346 μL, 2.48mmol)的甲苯(5.17 mL)溶液中加入三光气 (159 mg, 0.54 mmol)，然后在室温下搅拌2小时。用甲苯过滤不溶物，减压浓缩由此获得的滤液，获得2-氯-1-(二氟甲氧基)-4-异氰酸基苯，其为棕色油状物形式的粗产物。
将由此获得的粗产物加入到实施例18a中获得的D-异缬氨酸苄酯 (200 mg, 0.96mmol)的四氢呋喃(9.65 mL)溶液中，然后在室温下搅拌25分钟。通过硅胶柱色谱[洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯= 9/1 - 1/1 (V/V)]纯化通过减压浓缩获得的残余物，获得390 mg(95%)浅棕色无定形固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE059
(18c)
N-{[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]氨基甲酰基}-D-异缬氨酸
向实施例18b中获得的N-{[3-氯-4-(二氟甲氧基)苯基]氨基甲酰基}-D-异缬氨酸苄酯 (390 mg, 0.91 mmol)的甲醇/四氢呋喃 (1:1, 20 mL)溶液中加入1N氢氧化钠溶液(9.14 mL, 9.14 mmol)，然后在50℃下搅拌2.5小时，然后在室温下搅拌过夜。减压浓缩所得物，向其中加入乙酸乙酯和水，分离有机层和水层，然后将水层用2N盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。将由此获得的萃取物依次用水和饱和盐水溶液洗涤，并经无水硫酸钠干燥。通过硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯= 1/10 - 1/1 (V/V)]纯化通过过滤和减压浓缩获得的残余物，获得80 mg (26%)浅棕色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE060
(实施例19)
N-{[3-氰基-4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酰基}-D-异缬氨酸
[式41]
Figure DEST_PATH_IMAGE061
向三光气 (295 mg, 0.99 mmol)的甲苯(2.97 mL)溶液中加入5-氨基-2-(三氟甲氧基)苯甲腈 (CAS登录号: 1261523-71-0) (300 mg, 1.48 mmol)的1,4-二噁烷(2.97mL)溶液，然后在100℃下搅拌2.5小时。将所得物冷却至室温，用甲苯过滤不溶物，然后，将所得物减压浓缩，获得5-异氰酸基-2-(三氟甲氧基)苯甲腈，其为浅棕色油状物形式的粗产物。
将由此获得的粗产物的二氯甲烷(3 mL)溶液加入到D-异缬氨酸 (CAS登录号:3059-97-0) (100 mg, 0.85 mmol)和碳酸氢钠(143 mg, 1.71 mmol)的1N氢氧化钠(1.02mL, 1.02 mmol)溶液中，然后在室温下搅拌过夜。向所得物中加入乙酸乙酯、水和1N氢氧化钠溶液(1.02 mL)，分离有机层和水层，然后将水层用2N盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水溶液洗涤由此获得的萃取物，并经无水硫酸钠干燥。通过硅胶柱色谱[洗脱溶剂：甲醇/乙酸乙酯= 1/20 - 3/2 (V/V)]纯化通过过滤和减压浓缩获得的残余物，获得179 mg(61%)白色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE062
(实施例20)
2-乙基-2-({[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)丁酸
[式42]
Figure DEST_PATH_IMAGE063
向2-氨基-2-乙基丁酸 (CAS登录号: 2566-29-2) (200 mg, 1.52 mmol)的1N氢氧化钠 (1.83 mL, 1.83 mmol)溶液中加入1-异氰酸基-4-(三氟甲基)苯 (CAS登录号:1548-13-6) (856 mg, 4.57 mmol)的二氯甲烷 (5 mL)溶液，然后在室温下搅拌过夜。向所得物中加入乙酸乙酯、水和1N氢氧化钠溶液 (1.83 mL)，分离有机层和水层，然后将水层用2N盐酸酸化。将通过用2N盐酸酸化水层获得的固体过滤，依次用水和正己烷洗涤，并减压干燥，获得364 mg (75%)白色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE064
(实施例21)
二环丙基[(苯基氨基甲酰基)氨基]乙酸
[式43]
Figure DEST_PATH_IMAGE065
向氨基(二环丙基)乙酸 (CAS登录号: 6321-21-7) (100 mg, 0.64 mmol)的1N氢氧化钠(773 μL, 0.77 mmol)溶液中加入异氰酸基苯 (CAS登录号: 103-71-9) (154 mg,1.29 mmol)的二氯甲烷 (3 mL)溶液，然后在室温下搅拌4.5小时。向所得物中加入乙酸乙酯、水和1N氢氧化钠溶液(773 μL)，分离有机层和水层。将通过用2N盐酸酸化水层获得的固体过滤，依次用水和正己烷洗涤，并减压干燥，获得72 mg (41%)白色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE066
(实施例22)
2-环丙基-2-[(苯基氨基甲酰基)氨基]丁酸
[式44]
Figure DEST_PATH_IMAGE067
向2-氨基-2-环丙基丁酸盐酸盐 (CAS登录号: 1864016-20-5) (53 mg, 0.30mmol)的1N氢氧化钠(649 μL, 0.65 mmol)溶液中加入异氰酸基苯 (CAS登录号: 103-71-9) (105 mg, 0.89 mmol)的二氯甲烷(3 mL)溶液，然后在室温下搅拌4小时。将乙酸乙酯、水和1N氢氧化钠溶液(0.35 mL)加入到所得物中，分离有机层和水层。将通过用2N盐酸酸化水层获得的固体过滤，依次用水和正己烷洗涤，并减压干燥，获得42 mg (54%)白色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE068
(实施例23)
2-环丙基-2-{[(4-氟苯基)氨基甲酰基]氨基}丁酸
[式45]
Figure DEST_PATH_IMAGE069
向2-氨基-2-环丙基丁酸盐酸盐 (CAS登录号: 1864016-20-5) (56 mg, 0.31mmol)的1N氢氧化钠(686 μL, 0.69 mmol)溶液中加入1-氟-4-异氰酸基苯 (CAS登录号:1195-45-5) (128 mg, 0.94 mmol)的二氯甲烷(2 mL)溶液，然后在室温下搅拌4小时。将乙酸乙酯、水和1N氢氧化钠溶液(0.37 mL)加入到所得物中，分离有机层和水层。将通过用2N盐酸酸化水层获得的固体过滤，依次用水和正己烷洗涤，并减压干燥，获得57 mg (65%)白色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE070
(实施例24)
N-[(3-氟苯基)氨基甲酰基]-D-异缬氨酸
[式46]
Figure DEST_PATH_IMAGE071
向D-异缬氨酸 (CAS登录号: 3059-97-0) (100 mg, 0.85 mmol)的1N氢氧化钠(1.02 mL, 1.02 mmol)溶液中加入1-氟-3-异氰酸基苯 (CAS登录号: 404-71-7) (234mg, 1.71 mmol)的二氯甲烷(2 mL)溶液，然后在室温下搅拌3小时。将乙酸乙酯、水和1N氢氧化钠溶液(1.02 mL)加入到所得物中，分离有机层和水层。将通过用2N盐酸酸化水层获得的固体过滤，依次用水和正己烷洗涤，减压干燥，获得166 mg (77%)白色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE072
(实施例25)
(-)-N-[(4-氯苯基)氨基甲酰基]-D-异缬氨酸
[式47]
Figure DEST_PATH_IMAGE073
向D-异缬氨酸 (CAS登录号: 3059-97-0) (100 mg, 0.85 mmol)的1N氢氧化钠(1.02 mL, 1.02 mmol)溶液中加入1-氯-4-异氰酸基苯 (CAS登录号: 104-12-1) (262mg, 1.71 mmol)的二氯甲烷(3 mL)溶液，然后在室温下搅拌4.5小时。向所得物中加入乙酸乙酯和水，过滤不溶物。将由此获得的滤液分离成有机层和水层后，将通过用2N盐酸酸化水层获得的固体过滤，依次用水和正己烷洗涤，并减压干燥，获得177 mg (77%)白色固体形式的标题化合物。所得白色固体是结晶。
Figure DEST_PATH_IMAGE074
通过用铜Kα射线(λ = 1.54埃, 扫描速度 = 20°/min)照射获得的该晶体的粉末X射线衍射图示于图3中。通过假设最大峰强度为100计算的图3中各相对强度为34以上的峰显示在表3中。
[表3]
峰编号 2θ d值 相对强度 峰编号 2θ d值 相对强度
1 5.66 15.60 52 6 19.32 4.59 53
2 14.20 6.23 35 7 19.56 4.53 37
3 15.58 5.68 100 8 23.20 3.83 34
4 16.60 5.34 59 9 26.46 3.37 34
5 17.04 5.20 51 10 28.34 3.15 50
(实施例26)
N-[(3-氯苯基)氨基甲酰基]-D-异缬氨酸
[式48]
Figure DEST_PATH_IMAGE075
向D-异缬氨酸 (CAS登录号: 3059-97-0) (100 mg, 0.85 mmol)的1N氢氧化钠(1.02 mL, 1.02 mmol)溶液中加入1-氯-3-异氰酸基苯 (CAS登录号: 2909-38-8) (262mg, 1.71 mmol)的二氯甲烷(3 mL)溶液，然后在室温下搅拌2小时。向所得物中加入乙酸乙酯和水，过滤不溶物，然后分离有机层和水层。将通过用2N盐酸酸化水层获得的固体过滤，依次用水和正己烷洗涤，并减压干燥，获得165 mg (71%)白色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE076
(实施例27)
2-{[(5-氯噻吩-3-基)氨基甲酰基]氨基}-2-乙基丁酸
[式49]
Figure DEST_PATH_IMAGE077
(27a)
2-{[(5-氯噻吩-3-基)氨基甲酰基]氨基}-2-乙基丁酸苄酯
将叠氮磷酸二苯酯 (508 mg, 1.85 mmol)加入到5-氯噻吩-3-甲酸 (CAS登录号:36157-42-3) (250 mg, 1.54 mmol)和三乙胺 (298 μL, 2.15 mmol)的四氢呋喃(8 mL)悬浮液中，将所得物在室温下搅拌7分钟，然后向其中加入N,N-二甲基甲酰胺 (3 mL)，然后在室温下搅拌80分钟。向其中加入 2-氨基-2-乙基丁酸苄酯 (CAS登录号: 1413936-87-4,Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2012, 8, 1265-1270) (408 mg, 1.85mmol)，然后在70℃下搅拌4.5小时。将所得物冷却至室温，向其中加入饱和碳酸氢钠，并用乙酸乙酯萃取所得物。将由此获得的萃取物依次用水和饱和盐水溶液洗涤，并经无水硫酸钠干燥。通过硅胶柱色谱[洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯= 9/1 - 3/1 (V/V)]纯化通过过滤和减压浓缩获得的残余物，获得162 mg (28%)白色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE078
(27b)
2-{[(5-氯噻吩-3-基)氨基甲酰基]氨基}-2-乙基丁酸
向实施例27a中获得的2-{[(5-氯噻吩-3-基)氨基甲酰基]氨基}-2-乙基丁酸苄酯(160 mg, 0.42 mmol)的甲醇/四氢呋喃 (1:1, 4 mL)溶液中加入1N氢氧化钠溶液(4.20mL, 4.20 mmol)，然后在室温下搅拌过夜，然后在50-60℃下搅拌10小时。减压浓缩所得物，向其中加入***和水，分离有机层和水层。将通过用2N盐酸酸化水层获得的固体过滤，依次用水和正己烷洗涤，并减压干燥，获得106 mg (87%)白色固体形式的标题化合物。所得白色固体是结晶。
Figure DEST_PATH_IMAGE079
通过用铜Kα射线(λ = 1.54埃, 扫描速度 = 20°/min)照射获得的该晶体的粉末X射线衍射图示于图4中。通过假设最大峰强度为100计算的图4中各相对强度为20以上的峰显示在表4中。
[表4]
峰编号 2θ d值 相对强度 峰编号 2θ d值 相对强度
1 5.58 15.82 83 6 16.90 5.24 100
2 9.38 9.42 25 7 18.90 4.69 45
3 13.54 6.53 23 8 19.90 4.46 20
4 15.12 5.85 86 9 24.84 3.58 34
5 16.16 5.48 41 10 28.56 3.12 27
(实施例28)
2-{[(5-氯噻吩-2-基)氨基甲酰基]氨基}-2-乙基丁酸
[式50]
Figure DEST_PATH_IMAGE080
(28a)
2-{[(5-氯噻吩-2-基)氨基甲酰基]氨基}-2-乙基丁酸苄酯
在0℃下将叠氮磷酸二苯酯 (406 mg, 1.48 mmol)加入到5-氯噻吩-2-甲酸 (CAS登录号: 24065-33-6) (200 mg, 1.23 mmol)和三乙胺 (239 μL, 1.72 mmol)的甲苯(4.9mL)溶液中，在室温下搅拌所得物30分钟，然后，向其中加入 2-氨基-2-乙基丁酸苄酯 (CAS登录号: 1413936-87-4) (Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2012, 8, 1265-1270) (272 mg, 1.23 mmol)，然后在80℃下搅拌3.5小时。将所得物冷却至室温，向其中加入饱和碳酸氢钠，并用乙酸乙酯萃取所得物。用饱和盐水溶液洗涤由此获得的萃取物，并经无水硫酸钠干燥。通过硅胶柱色谱[洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯= 9/1 - 2/1 (V/V)]纯化通过过滤和减压浓缩获得的残余物，获得342 mg (73%)白色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE081
(28b)
2-{[(5-氯噻吩-2-基)氨基甲酰基]氨基}-2-乙基丁酸
向实施例28a中获得的2-{[(5-氯噻吩-2-基)氨基甲酰基]氨基}-2-乙基丁酸苄酯(50 mg, 0.13 mmol)的甲醇/四氢呋喃 (2:1, 3 mL)溶液中加入1N氢氧化钠溶液(1.05mL, 1.05 mmol)，然后在室温下搅拌过夜。减压浓缩所得物，向其中加入乙酸乙酯和水，分离有机层和水层。将通过用2N盐酸酸化水层获得的固体过滤，依次用水和正己烷洗涤，并减压干燥，获得7 mg (18%)黑色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE082
(实施例29)
N-[(3,4-二氯苯基)氨基甲酰基]-D-异缬氨酸
[式51]
Figure DEST_PATH_IMAGE083
以与实施例25相同的方式，从D-异缬氨酸 (CAS登录号: 3059-97-0) (100 mg,0.85 mmol)、1N氢氧化钠溶液 (1.02 mL, 1.02 mmol)和1,2-二氯-4-异氰酸基苯 (CAS登录号: 102-36-3) (321 mg, 1.71 mmol)获得105 mg (40%)白色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE084
(实施例30)
(-)-N-[(4-溴苯基)氨基甲酰基]-D-异缬氨酸
[式52]
Figure DEST_PATH_IMAGE085
向D-异缬氨酸 (CAS登录号: 3059-97-0) (100 mg, 0.85 mmol)的1N氢氧化钠(1.02 mL, 1.02 mmol)溶液中加入1-溴-4-异氰酸基苯 (CAS登录号: 2493-02-9) (338mg, 1.71 mmol)的二氯甲烷（3mL）溶液，然后在室温下搅拌过夜。将乙酸乙酯和水加入到所得物中，过滤不溶物。将由此获得的滤液分离成有机层和水层后，将通过用2N盐酸酸化水层获得的固体过滤，依次用水和正己烷洗涤，并减压干燥，获得228 mg (85%)白色固体形式的标题化合物。所得白色固体是结晶。
Figure DEST_PATH_IMAGE086
通过用铜Kα射线(λ = 1.54埃, 扫描速度 = 20°/min)照射获得的该晶体的粉末X射线衍射图示于图5中。通过假设最大峰强度为100计算的图5中各相对强度为20以上的峰显示在表5中。
[表5]
峰编号 2θ d值 相对强度 峰编号 2θ d值 相对强度
1 5.58 15.82 100 6 22.68 3.92 37
2 13.62 6.50 20 7 23.02 3.86 32
3 14.16 6.25 20 8 24.78 3.59 22
4 16.42 5.39 43 9 26.24 3.39 24
5 18.98 4.67 23 10 28.20 3.16 30
(实施例31)
(-)-N-[(4-碘苯基)氨基甲酰基]-D-异缬氨酸
[式53]
Figure DEST_PATH_IMAGE087
向D-异缬氨酸 (CAS登录号: 3059-97-0) (100 mg, 0.85 mmol)的1N氢氧化钠(1.02 mL, 1.02 mmol)溶液中加入1-碘-4-异氰酸基苯 (CAS登录号: 15845-62-2) (418mg, 1.71 mmol)的二氯甲烷(3 mL)溶液，然后在室温下搅拌过夜。向所得物中加入乙酸乙酯、水和1N氢氧化钠溶液(1.02 mL, 1.02 mmol)，过滤不溶物。将由此获得的滤液分离成有机层和水层后，将通过用2N盐酸酸化水层获得的固体过滤，依次用水和正己烷洗涤，并减压干燥，获得193 mg (62%)白色固体形式的标题化合物。所得白色固体是结晶。
Figure DEST_PATH_IMAGE088
通过用铜Kα射线(λ = 1.54埃, 扫描速度 = 20°/min)照射获得的该晶体的粉末X射线衍射图示于图6中。通过假设最大峰强度为100计算的图6中各相对强度为29以上的峰显示在表6中。
[表6]
峰编号 2θ d值 相对强度 峰编号 2θ d值 相对强度
1 5.22 16.92 100 6 21.22 4.18 64
2 13.36 6.62 50 7 27.00 3.30 32
3 17.76 4.99 42 8 27.76 3.21 29
4 20.00 4.44 59 9 29.02 3.07 37
5 20.64 4.30 56 10 29.52 3.02 35
(实施例32)
2-{[(3-氰基苯基)氨基甲酰基]氨基}-2-环丙基丁酸
[式54]
Figure DEST_PATH_IMAGE089
向2-氨基-2-环丙基丁酸单盐酸盐 (CAS登录号: 1864016-20-5) (60 mg, 0.33mmol)的1N氢氧化钠(735 μL)溶液中加入3-异氰酸基苯甲腈 (CAS登录号: 16413-26-6)(144 mg, 1.00 mmol)的二氯甲烷/四氢呋喃 (3:1, 4 mL)溶液，然后在室温下搅拌过夜。向所得物中加入乙酸乙酯、水和1N氢氧化钠溶液(0.4 mL)，分离有机层和水层。将通过用2N盐酸酸化水层获得的固体过滤，依次用水和正己烷洗涤，并减压干燥，获得22 mg (23%)白色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE090
(实施例33)
(+)-2-{[(3-氰基苯基)氨基甲酰基]氨基}-2-环丙基丁酸和(-)-2-{[(3-氰基苯基)氨基甲酰基]氨基}-2-环丙基丁酸
[式55]
Figure DEST_PATH_IMAGE091
使用JASCO Corporation的超临界CO2色谱***进行2-{[(3-氰基苯基)氨基甲酰基]氨基}-2-环丙基丁酸 (615 mg, 2.14 mmol)的光学拆分，和在如下所述的使用Waters的UPC2***的分析条件下，获得239 mg (39%)白色固体形式的保留时间为3.754分钟的(+)-异构体形式的标题化合物，并获得245 mg (40%)白色固体形式的保留时间为6.737分钟的(-)-异构体形式的标题化合物。由此获得的标题化合物的(+)-异构体的白色固体和标题化合物的(-)-异构体的白色固体都是结晶。
分析条件：
柱: Acyon SFC CSP Amylose-c (5 μm) 250 x 4.6 mm I.D.
洗脱条件: CO2/乙醇 (75/25)
流速: 3.0 mL/min
温度: 35°C
背压: 13.8 MPa (2000 psi)
背压: 10 MPa
检测: UV (220 nm)
进样量: 5 μL (1.0 mg/mL)
制备条件：
柱: Amylose-C (5 μm) 250 x 30 mm I.D.
洗脱条件: CO2/乙醇 (75/25)
流速: 120 mL/min
温度: 25°C
背压: 10 MPa
保留时间为3.754 min的(+)-异构体:
Figure DEST_PATH_IMAGE092
Figure DEST_PATH_IMAGE093
。
通过用铜Kα射线(λ = 1.54埃, 扫描速度 = 20°/min)照射获得的(+)异构体的晶体的粉末X射线衍射图示于图7中。通过假设最大峰强度为100计算的图7中各相对强度为8以上的峰显示在表7中。
[表7]
峰编号 2θ d值 相对强度 峰编号 2θ d值 相对强度
1 7.82 11.30 100 6 16.96 5.22 24
2 10.58 8.35 15 7 18.74 4.73 11
3 11.54 7.66 8 8 19.72 4.50 22
4 15.70 5.64 13 9 20.42 4.35 9
5 16.22 5.46 13 10 22.08 4.02 13
保留时间为6.737 min的(-)-异构体:
Figure DEST_PATH_IMAGE094
Figure DEST_PATH_IMAGE095
。
通过用铜Kα射线(λ = 1.54埃, 扫描速度 = 20°/min)照射获得的(-)异构体的晶体的粉末X射线衍射图示于图8中。通过假设最大峰强度为100计算的图8中各相对强度为15以上的峰显示在表8中。
[表8]
峰编号 2θ d值 相对强度 峰编号 2θ d值 相对强度
1 5.64 15.66 77 6 12.92 6.85 15
2 7.60 11.62 60 7 16.24 5.45 16
3 7.82 11.30 100 8 16.98 5.22 30
4 10.60 8.34 15 9 19.72 4.50 21
5 11.34 7.80 19 10 22.10 4.02 18
(实施例34)
{[(3-氰基苯基)氨基甲酰基]氨基}(二环丙基)乙酸
[式56]
Figure DEST_PATH_IMAGE096
以与实施例32相同的方式，从氨基(二环丙基)乙酸 (CAS登录号: 6321-21-7)(100 mg, 0.64 mmol)、1N氢氧化钠溶液 (773 μL, 0.77 mmol)和3-异氰酸基苯甲腈 (CAS登录号: 16413-26-6) (186 mg, 1.29 mmol)获得80 mg (42%)白色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE097
(实施例35)
{[(4-氰基苯基)氨基甲酰基]氨基}(二环丙基)乙酸
[式57]
Figure DEST_PATH_IMAGE098
以与实施例32相同的方式，从氨基(二环丙基)乙酸 (CAS登录号: 6321-21-7)(100 mg, 0.64 mmol)、1N氢氧化钠溶液 (773 μL, 0.77 mmol)和4-异氰酸基苯甲腈 (CAS登录号: 40465-45-0) (186 mg, 1.29 mmol)获得24 mg (12%)白色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE099
(实施例36)
2-{[(3-氰基-5-氟苯基)氨基甲酰基]氨基}-2-乙基丁酸
[式58]
Figure DEST_PATH_IMAGE100
以与实施例32相同的方式，由2-氨基-2-乙基丁酸 (CAS登录号: 2566-29-2)(100 mg, 0.76 mmol)、1N氢氧化钠溶液 (915 μL, 0.92 mmol)和3-氟-5-异氰酸基苯甲腈(CAS登录号: 1261862-00-3, ACS Chemical Neuroscience, 2013, 4, 1217-1228) (238mg, 1.47 mmol)获得20 mg (9%)淡黄色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE101
(实施例37)
2-{[(4-氯-3-氰基苯基)氨基甲酰基]氨基}-2-乙基丁酸
[式59]
Figure DEST_PATH_IMAGE102
以与实施例32相同的方式，从2-氨基-2-乙基丁酸 (CAS登录号: 2566-29-2)(100 mg, 0.76 mmol)、1N氢氧化钠溶液 (1.83 mL, 1.83 mmol)和2-氯-5-异氰酸基苯甲腈 (CAS登录号: 1261672-37-0) (468 mg, 2.62 mmol)获得6 mg (3%)淡黄色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE103
(实施例38)
({[4-(氰基甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)(二环丙基)乙酸
[式60]
Figure DEST_PATH_IMAGE104
以与实施例32相同的方式，从氨基(二环丙基)乙酸 (CAS登录号: 6321-21-7)(100 mg, 0.64 mmol)、1N氢氧化钠溶液 (773 μL, 0.77 mmol)和(4-异氰酸基苯基)乙腈(CAS登录号: 59513-89-2) (204 mg, 1.29 mmol)获得137 mg (68%)白色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE105
(实施例39)
2-({[4-(1-氰基环丙基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-2-乙基丁酸
[式61]
Figure DEST_PATH_IMAGE106
向三光气 (377 mg, 1.27 mmol)的甲苯(3.79 mL)溶液中加入1-(4-氨基苯基)环丙烷甲腈 (CAS登录号: 108858-86-2) (300 mg, 1.90 mmol)的1,4-二噁烷(3.79 mL)溶液，然后在100℃下搅拌4小时。将所得物冷却至室温，用甲苯过滤不溶物，并将所得物在减压下浓缩，获得1-(4-异氰酸基苯基)环丙烷甲腈，其为浅棕色固体形式的粗产物。
以与实施例19相同的方式，从由此获得的粗产物、2-氨基-2-乙基丁酸 (CAS登录号: 2566-29-2) (100 mg, 0.76 mmol)、1N氢氧化钠溶液 (0.92 mL, 0.92 mmol)和碳酸氢钠 (128 mg, 1.52 mmol)获得201 mg (84%)淡黄色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE107
(实施例40)
2-({[4-(1-氰基乙基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-2-乙基丁酸
[式62]
Figure DEST_PATH_IMAGE108
向三光气 (408 mg, 1.37 mmol)的甲苯(4.1 mL)溶液中加入2-(4-氨基苯基)丙腈 (CAS登录号: 28694-90-8) (300 mg, 2.05 mmol)的1,4-二噁烷(4.1 mL)溶液，然后在100℃下搅拌3.5小时。将所得物冷却至室温，用甲苯过滤不溶物，并将所得物在减压下浓缩，获得1-(4-异氰酸基苯基)丙腈，其为浅棕色油状物形式的粗产物。
以与实施例19相同的方式，从由此获得的粗产物、2-氨基-2-乙基丁酸 (CAS登录号: 2566-29-2) (100 mg, 0.76 mmol)、1N氢氧化钠溶液 (915 μL, 0.92 mmol)和碳酸氢钠 (128 mg, 1.52 mmol)获得178 mg (77%)白色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE109
(实施例41)
2-[(联苯-4-基氨基甲酰基)氨基]-2-乙基丁酸
[式63]
Figure DEST_PATH_IMAGE110
(41a)
2-[(联苯-4-基氨基甲酰基)氨基]-2-乙基丁酸甲酯
向4-异氰酸基联苯 (CAS登录号: 92-95-5) (200 mg, 1.02 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺 (5.12 mL)悬浮液中加入2-氨基-2-乙基丁酸甲酯(CAS登录号: 70974-26-4) (223mg, 1.54 mmol)，然后在50℃下搅拌8小时，然后在室温下搅拌过夜。向其中加入水，用乙酸乙酯萃取所得物，将由此获得的萃取物依次用水和饱和盐水溶液洗涤，并经无水硫酸钠干燥。通过硅胶柱色谱[洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯= 3/1 - 1/1 (V/V)]纯化通过过滤和减压浓缩获得的残余物，获得222 mg (64%)无色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE111
(41b)
3-(联苯-4-基)-5,5-二乙基咪唑烷-2,4-二酮
向实施例41a中获得的 2-[(联苯-4-基氨基甲酰基)氨基]-2-乙基丁酸甲酯 (222mg, 0.65 mmol)的甲醇/四氢呋喃 (2:3, 5 mL)悬浮液中加入1N氢氧化钠溶液 (1.30 mL,1.30 mmol)，然后在室温下搅拌2.5小时。通过加入1N盐酸酸化所得物，并在减压下浓缩。向其中加入水，用乙酸乙酯萃取所得物，将由此获得的萃取物用饱和盐水溶液洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将通过向通过过滤和减压浓缩获得的残余物中加入二异丙醚获得的固体过滤，用二异丙醚洗涤，并减压干燥，获得183 mg (91%)固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE112
(41c)
2-[(联苯-4-基氨基甲酰基)氨基]-2-乙基丁酸
向在实施例41b中获得的3-(联苯-4-基)-5,5-二乙基咪唑烷-2,4-二酮 (180 mg,0.58 mmol)的甲醇/四氢呋喃 (2:1, 6 mL)溶液中加入5N氢氧化钠溶液 (1.17 mL, 5.84mmol)，然后在70℃下搅拌13小时。将所得物冷却至室温并减压浓缩，向其中加入乙酸乙酯和水，分离有机层和水层。将通过用2N盐酸酸化水层获得的固体过滤，依次用水和二异丙醚洗涤，并减压干燥，获得165 mg (87%)无色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE113
(实施例42)
2-乙基-2-{[(2'-氟联苯-4-基)氨基甲酰基]氨基}丁酸
[式64]
Figure DEST_PATH_IMAGE114
(42a)
3-(4-溴苯基)-5,5-二乙基咪唑烷-2,4-二酮
向1-溴-4-异氰酸基苯 (CAS登录号: 2493-02-9) (2.18 g, 11.0 mmol)的四氢呋喃 (55 mL)溶液中加入 2-氨基-2-乙基丁酸甲酯 (CAS登录号: 70974-26-4) (2.40 g,16.5 mmol)，然后在70℃下搅拌5小时，然后在室温下搅拌过夜。向其中加入甲醇 (15 mL)和5N氢氧化钠溶液 (4.40 mL, 22.0 mmol)，然后在室温下搅拌1小时。将所得物用2N盐酸中和，减压浓缩，向其中加入水，用乙酸乙酯萃取所得物。将由此获得的萃取物用水和饱和盐水溶液洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将通过过滤和减压浓缩获得的固体过滤，用二异丙醚洗涤，并减压干燥，获得3.15 g (92%)无色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE115
(42b)
5,5-二乙基-3-(2'-氟联苯-4-基)咪唑烷-2,4-二酮
向在实施例42a中获得的3-(4-溴苯基)-5,5-二乙基咪唑烷-2,4-二酮 (59 mg,0.19 mmol)和(2-氟苯基)硼酸 (CAS登录号: 1993-03-9) (39.8 mg, 0.28 mmol)的乙腈/水 (5:2, 2.7 mL)溶液中加入碳酸钾 (65.5 mg, 0.47 mmol)和四(三苯基膦)钯(0) (11mg, 0.01 mmol)，然后在70℃和氮气氛下搅拌3小时。将所得物冷却至室温，向其中加入水，并用乙酸乙酯萃取所得物。将由此获得的萃取物用饱和盐水溶液洗涤，并经无水硫酸钠干燥。通过硅胶柱色谱[洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯= 9/1 - 1/2 (V/V)]纯化通过过滤和减压浓缩获得的残余物，获得53 mg (86%)白色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE116
(42c)
2-乙基-2-{[(2'-氟联苯-4-基)氨基甲酰基]氨基}丁酸
向在实施例42b中获得的5,5-二乙基-3-(2'-氟联苯-4-基)咪唑烷-2,4-二酮 (53mg, 0.16 mmol)的甲醇/四氢呋喃 (1:1, 2 mL)溶液中加入5N氢氧化钠溶液 (0.65 mL,3.25 mmol)，然后在70℃下搅拌12小时。将所得物冷却至室温并减压浓缩，向其中加入***和水，分离有机层和水层。将通过用2N盐酸酸化水层获得的固体过滤，依次用水和二异丙醚洗涤，并减压干燥，获得46 mg (82%)白色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE117
(实施例43)
2-乙基-2-({[4-哌啶-1-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)丁酸
[式65]
Figure DEST_PATH_IMAGE118
(43a)
2-乙基-2-({[4-哌啶-1-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)丁酸
将在实施例42a中获得的3-(4-溴苯基)-5,5-二乙基咪唑烷-2,4-二酮 (152 mg,0.49 mmol)、哌啶 (135 μL, 1.37 mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II) 甲基-叔丁基醚加合物 (CAS登录号: 1028206-60-1)(19.9 mg, 0.02 mmol)、叔丁醇钠 (141 mg, 1.47 mmol)和2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯 (CAS登录号: 787618-22-8) (11.4 mg, 0.02 mmol)的1,4-二噁烷(4.88 mL)悬浮液在100℃和氮气氛下搅拌5小时。将所得物冷却至室温，向其中加入水，并用乙酸乙酯萃取所得物。将由此获得的萃取物依次用水和饱和盐水溶液洗涤，并经无水硫酸钠干燥。通过硅胶柱色谱[洗脱溶剂：正己烷/乙酸乙酯= 9/1 - 1/2 (V/V)]纯化通过过滤和减压浓缩获得的残余物，获得143 mg (93%)无色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE119
(43b)
2-乙基-2-({[4-(哌啶-1-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)丁酸
向在实施例43a中获得的2-乙基-2-({[4-(哌啶-1-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)丁酸 (143 mg, 0.45 mmol)的甲醇/四氢呋喃 (1:1, 2 mL)溶液中加入5N氢氧化钠溶液(907 μL, 4.53 mmol)，然后在70℃下搅拌8.5小时。将所得物冷却至室温并减压浓缩。在由此获得的残余物中加入***和水，分离有机层和水层。将通过用2N盐酸酸化水层获得的固体过滤，依次用水和二异丙醚洗涤，并减压干燥，获得119 mg (79%)浅棕色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE120
(实施例44)
2-({[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-2-乙基丁酸
[式66]
Figure DEST_PATH_IMAGE121
(44a)
3-[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯基]-5,5-二乙基咪唑烷-2,4-二酮
以与实施例43a相同的方式，从在实施例42a中获得的3-(4-溴苯基)-5,5-二乙基咪唑烷-2,4-二酮 (152 mg, 0.49 mmol)、3,3-二氟吡咯烷盐酸盐 (CAS登录号: 163457-23-6) (196 mg, 1.37 mmol)、氯(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II) 甲基-叔丁基醚加合物 (CAS登录号: 1028206-60-1) (19.9 mg,0.02 mmol)、叔丁醇钠 (272 mg, 2.83 mmol)和2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯(CAS登录号: 787618-22-8) (11.4 mg, 0.02 mmol)获得117 mg (71%)白色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE122
(44b)
2-({[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-2-乙基丁酸
以与实施例43b相同的方式，从在实施例44a中获得的3-[4-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯基]-5,5-二乙基咪唑烷-2,4-二酮 (117 mg, 0.35 mmol)和5N氢氧化钠溶液 (694 μL, 3.47 mmol)获得60 mg (49%)浅棕色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE123
(实施例45)
(+)-N-{[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酰基}-L-异缬氨酸
[式67]
Figure DEST_PATH_IMAGE124
以与实施例4相同的方式，从L-异缬氨酸 (CAS登录号: 595-40-4) (100 mg,0.85 mmol)、1N氢氧化钠 (1.02 mL, 1.02 mmol)和1-异氰酸基-4-(三氟甲氧基)苯 (CAS登录号: 35037-73-1) (347 mg, 1.71 mmol)获得208 mg (71%)白色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE125
(实施例46)
(+)-N-{[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基甲酰基}-L-异缬氨酸
[式68]
Figure DEST_PATH_IMAGE126
以与实施例4相同的方式，从L-异缬氨酸 (CAS登录号: 595-40-4) (100 mg,0.85 mmol)、1N氢氧化钠(1.02 mL, 1.02 mmol)和1-(二氟甲氧基)-4-异氰酸基苯 (CAS登录号: 58417-15-5) (316 mg, 1.71 mmol)获得103 mg (40%)白色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE127
(实施例47)
(+)-N-{[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]氨基甲酰基}-L-异缬氨酸
[式69]
Figure DEST_PATH_IMAGE128
向4-(二氟甲氧基)-3-氟苯胺 (CAS登录号: 83190-01-6) (500 mg, 2.82 mmol)和三乙胺 (944 μL, 6.77 mmol)的甲苯(14.1 mL)溶液中加入三光气 (436 mg, 1.47mmol)，然后在室温下搅拌2.5小时。用甲苯过滤不溶物，将由此获得的滤液减压浓缩，获得1-(二氟甲氧基)-2-氟-4-异氰酸基苯，其为浅棕色油状物形式的粗产物。
以与实施例4相同的方式，从由此获得的粗产物、L-异缬氨酸 (CAS登录号: 595-40-4) (110 mg, 0.94 mmol)和1N氢氧化钠 (1 mL, 1 mmol)获得10 mg (3%)白色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE129
(实施例48)
(+)-N-[(4-氯苯基)氨基甲酰基]-L-异缬氨酸
[式70]
Figure DEST_PATH_IMAGE130
以与实施例4相同的方式，从L-异缬氨酸 (CAS登录号: 595-40-4) (200 mg,1.71 mmol)、1N氢氧化钠 (2.05 mL, 2.05 mmol)和1-氯-4-异氰酸基苯 (CAS登录号:104-12-1) (524 mg, 3.41 mmol)获得292 mg (63%)白色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE131
(实施例49)
(+)-N-[(4-溴苯基)氨基甲酰基]-L-异缬氨酸
[式71]
Figure DEST_PATH_IMAGE132
以与实施例4相同的方式，从L-异缬氨酸 (CAS登录号: 595-40-4) (115 mg,0.98 mmol)、1N氢氧化钠 (1.18 mL, 1.18 mmol)和1-溴-4-异氰酸基苯 (CAS登录号:2493-02-9) (389 mg, 1.96 mmol)获得193 mg (62%)白色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE133
(实施例50)
(+)-N-[(4-碘苯基)氨基甲酰基]-L-异缬氨酸
[式72]
Figure DEST_PATH_IMAGE134
以与实施例4相同的方式，从L-异缬氨酸 (CAS登录号: 595-40-4) (115 mg,0.98 mmol)、1N氢氧化钠 (1.18 mL, 1.18 mmol)和1-碘-4-异氰酸基苯 (CAS登录号:15845-62-2) (481 mg, 1.96 mmol)获得194 mg (55%)白色固体形式的标题化合物。
Figure DEST_PATH_IMAGE135
(测试实施例1) 色氨酸酶抑制活性
通过使用乳酸脱氢酶（LDH）的方法评估色氨酸酶抑制活性。用分光光度计测量通过丙酮酸与LDH的酶反应而结合的反应时间依赖性NADH降低(Phillips-RS等人,Biochemistry, 23, 6228-6234 (1984))，所述丙酮酸是通过作为底物的L-色氨酸与色氨酸酶的酶反应产生的。在不添加测试化合物（通过单独添加DMSO）的情况下在色氨酸酶存在下获得的酶抑制活性用作对照。使用多形拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron）的色氨酸酶（Genbank收录号（Genbank accession number）：HC914434.1）作为酶。
通过将各测试化合物以任意浓度（30 mM至30 nM，10倍通用比例）溶解在DMSO中来制备测试化合物溶液。使用蒸馏水将LDH、NADH和L-色氨酸分别制备为80单位/mL、10 mM和50 mM的浓度。将拟杆菌色氨酸酶制备成30 mg/mL。使用磷酸钾缓冲液作为缓冲液。反应溶液的组成如表9所示。
Figure DEST_PATH_IMAGE136
将反应溶液A以每孔284.8 μL分配到96孔板中，每孔加入3.2 μL测试化合物溶液，获得1/100的终浓度（反应溶液B）。将反应溶液B在37℃下孵育30分钟，向其中加入32 μL/孔的L-色氨酸，获得10 mM的终浓度（反应溶液C），酶反应在37℃进行30分钟，在340 nm处测量吸光度以用于监测NADH损失。基于NADH损失，评估化合物的色氨酸酶抑制活性。此外，类似地测试以下化合物而不是测试化合物。
化合物A: 2-乙基-2-[(苯基氨基甲酰基)氨基]丁酸
[式73]
Figure DEST_PATH_IMAGE137
化合物B: 2-{[(3-氯苯基)氨基甲酰基]氨基}-2-乙基丁酸
[式74]
Figure DEST_PATH_IMAGE138
化合物C: 2-{[(4-氯苯基)氨基甲酰基]氨基}-2-乙基丁酸
[式75]
Figure DEST_PATH_IMAGE139
化合物D: 2-乙基-2-{[(4-氟苯基)氨基甲酰基]氨基}丁酸
[式76]
Figure DEST_PATH_IMAGE140
化合物E: 2-乙基-2-{[(3-氟苯基)氨基甲酰基]氨基}丁酸
[式77]
Figure DEST_PATH_IMAGE141
化合物F: 2-{[(3-氰基苯基)氨基甲酰基]氨基}-2-乙基丁酸
[式78]
Figure DEST_PATH_IMAGE142
化合物G: 2-({[4-(氰基甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-2-乙基丁酸
[式79]
Figure DEST_PATH_IMAGE143
和
化合物H: 2-乙基-2-[(噻吩-3-基氨基甲酰基)氨基]丁酸
[式80]
Figure DEST_PATH_IMAGE144
这些测试化合物的抑制活性(IC50, μM)显示在表10-1和表10-2中。
Figure DEST_PATH_IMAGE145
Figure DEST_PATH_IMAGE146
以这种方式，本发明的化合物表现出优异的色氨酸酶抑制活性。因此，本发明的化合物可用作药物，作为用于降低血液中硫酸吲哚酚的药剂，用于预防或治疗由血液中硫酸吲哚酚的增加引起的疾病的药剂，用于在慢性肾脏病的保守治疗期间延迟患者向肾替代疗法转变的药剂，以及用于在转变为肾替代疗法后抑制患者的剩余肾功能恶化的药剂。
（测试实施例2）吲哚产生抑制作用
可以通过以下操作评估色氨酸酶抑制性化合物抑制活细菌产生吲哚的作用。
当大肠杆菌(Eschelicia Coli)用作已知产生吲哚的菌株时，将该菌株在厌氧条件下在37℃下在LB培养基中培养12至18小时，然后以为了获得约0.3的O.D.的方式悬浮在分析培养基(5 mM L-色氨酸/PBS(+)/25 mM HEPES (pH8))中。当使用拟杆菌时，将该菌株在厌氧条件下在37℃下在改良的GAM培养基中培养12至18小时，然后以为了获得约1.1的O.D.的方式悬浮在分析培养基(5 mM L-色氨酸/PBS(+)/25 mM HEPES (pH8))中。将由此获得的活细菌悬浮液制备成具有1 μM至10 mM的化合物终浓度，将其以每孔200 μL分配到96孔板中，并在厌氧条件下在37℃下培养2至4小时，测量O.D.、ATP浓度（可通过使用BacTiter-Glo (Promega Corporation)定量测定）和培养上清液中的吲哚浓度（可通过利用Ehrlich反应定量测定）。可以根据培养上清液中吲哚浓度的降低程度来评价色氨酸酶抑制性化合物抑制活细菌产生吲哚的作用。可以检查该作用是否来自色氨酸酶抑制功能以外的功能，例如杀菌功能或细菌生长抑制功能，这基于O.D.的降低或ATP浓度的减少，或者使用左氧氟沙星等作为阳性对照，通过进行通常实施的抗菌活性试验（MIC（最小生长抑制浓度）测试）来检查。
使用拟杆菌通过上述方法测量表11中所示各实施例化合物抑制吲哚产生的活性，以评估抑制吲哚产生的效果。结果如表11所示。
Figure DEST_PATH_IMAGE147
以这种方式，本发明化合物显示出优异的抑制吲哚产生的活性。因此，本发明的化合物可用作药物，其作为降低血液中硫酸吲哚酚的药剂，用于预防或治疗由血液中硫酸吲哚酚的增加引起的疾病的药剂，用于在慢性肾脏病的保守治疗期间延迟患者向肾替代疗法转变的药剂，以及用于在转变为肾替代疗法后抑制患者的剩余肾功能恶化的药剂。
（测试实施例3）降低小鼠血浆中硫酸吲哚酚浓度的效果
可以通过以下操作评估色氨酸酶抑制性化合物降低小鼠血浆中硫酸吲哚酚浓度的作用。
将雄性BALB/c小鼠禁食过夜后，将以0.01至10 mg/mL的浓度溶解或悬浮在用作溶剂的0.5％甲基纤维素（MC）溶液中的色氨酸酶化合物，和0.5％MC溶液以10 mL/kg的剂量分别强制口服施用于测试化合物组和溶剂对照组。当在施用测试化合物或溶剂后经过30分钟时，以1至3 g/kg的剂量强制口服施用L-色氨酸，即色氨酸酶的底物。将L-色氨酸悬浮在0.5％黄蓍胶溶液中。在施用L-色氨酸后12小时，通过使用血细胞比容管从尾静脉随时间收集血液。将由此获得的血液以11,000 rpm离心5分钟以收集血浆，并且通过液相色谱（荧光检测）单独或其与随后使用的质谱仪的组合测量血浆中的硫酸吲哚酚浓度。测试化合物组的血浆中的硫酸吲哚酚浓度相对于溶剂对照组的血浆中的硫酸吲哚酚浓度计算为例如硫酸吲哚酚浓度的曲线下面积的比例，因此，可以比较每种化合物在活体中的功效。
通过上述方法测量通过使用下表12中所示的各实施例的化合物获得的血浆中的硫酸吲哚酚浓度，以评估降低硫酸吲哚酚浓度的作用。结果如表12所示。
Figure DEST_PATH_IMAGE148
以这种方式，本发明的化合物显示出优异的血浆中硫酸吲哚酚降低功能。因此，本发明的化合物可用作药物，其作为用于降低血液中硫酸吲哚酚的药剂，用于预防或治疗由血液中硫酸吲哚酚的增加引起的疾病的药剂，用于在慢性肾脏病的保守治疗期间延迟患者向肾替代疗法转变的药剂，以及用于在转变为肾替代疗法后抑制患者的剩余肾功能恶化的药剂。
（制剂实施例1）硬胶囊
通过用粉末形式的100 mg实施例1的化合物，150 mg乳糖，50 mg纤维素和6 mg硬脂酸镁填充每个标准的两部分硬明胶胶囊来制备单位胶囊，并将所得胶囊洗涤，然后干燥。
（制剂实施例2）软胶囊
通过制备实施例2的化合物在可消化的油如大豆油、棉籽油或橄榄油中的混合物，并通过使用正排量泵将所得物注入明胶中，获得含有100 mg活性组分的软胶囊，并将所得胶囊洗涤，然后干燥。
（制剂实施例3）片剂
使用100 mg实施例3的化合物、0.2 mg胶体二氧化硅、5 mg硬脂酸镁、275 mg微晶纤维素、11 mg淀粉和98.8 mg乳糖，通过常规方法生产片剂。
如果需要，可以用包衣涂覆所得片剂。
（制剂实施例4）混悬剂
生产含有细粉末形式的100 mg实施例4的化合物、100 mg羧甲基纤维素钠、5 mg苯甲酸钠、1.0 g山梨糖醇溶液（日本药典）和0.025 mL香草醛的5 mL混悬剂。
工业适用性
本发明的化合物（I）或其药理学上可接受的盐具有优异的色氨酸酶抑制作用，可用作用于降低血液中硫酸吲哚酚的药剂，用于预防或治疗由血液中硫酸吲哚酚的增加引起的疾病的药剂，用于在慢性肾脏病的保守治疗期间延迟患者向肾替代疗法转变的药剂，以及用于在转变为肾替代疗法后抑制患者的剩余肾功能恶化的药剂。

Claims (42)

1.由以下通式（I）表示的化合物或其药理学上可接受的盐用于制备用于减少血液中的硫酸吲哚酚的药物组合物的用途:
Figure 332592DEST_PATH_IMAGE001
其中R1和R2相同或不同，并且表示C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或C3-C6环烷基；和Ar表示任选取代的苯基，所述取代基为相同或不同的1-2个选自下列的取代基：氟原子、氯原子、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氰基C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、卤代C1-C6烷基硫基、二(C1-C3烷基)氨基、饱和的环氨基、卤代饱和的环氨基、苯基和卤代苯基，或Ar表示任选取代的噻吩基，所述取代基为卤素原子、氰基或C1-C6烷基。
2.根据权利要求1的用途，其中R1和R2相同或不同，并且表示C1-C6烷基或C3-C6环烷基；和Ar表示任选取代的苯基，所述取代基为相同或不同的1-2个选自下列的取代基：氟原子、氯原子、氰基、卤代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、氰基C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基硫基、饱和的环氨基、卤代饱和的环氨基、苯基和卤代苯基，或Ar表示在5位被卤素原子取代的2-或3-噻吩基。
3.药物组合物，其包含作为活性成分的由以下通式（I-5）表示的化合物或其药理学上可接受的盐：
Figure 515312DEST_PATH_IMAGE002
其中R1和R2相同或不同并且表示C2-C6烷基，n表示1或2和各X独立地表示卤素原子、氰基、卤代C1-C6烷基、氰基C2-C6烷基、氰基C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基硫基、饱和的环氨基、卤代饱和的环氨基、苯基或卤代苯基，条件是当n表示1时X不表示卤素原子或氰基。
4.由以下通式（I）表示的化合物或其药理学上可接受的盐:
Figure 435994DEST_PATH_IMAGE003
其中
(A) Ar表示由下式表示的基团:
Figure 96783DEST_PATH_IMAGE004
其中R1表示甲基、R2表示乙基或C4-C6烷基，n表示1或2，各X独立地表示氟原子、氯原子、氰基、卤代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、氰基C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基硫基、饱和的环氨基、卤代饱和的环氨基、苯基或卤代苯基；
(B) Ar表示由下式表示的基团:
Figure 176734DEST_PATH_IMAGE005
其中R1表示C3-C6环烷基，R2表示C2-C6烷基或C3-C6环烷基，n表示0、1或2，和各X独立地表示卤素原子、氰基、卤代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、氰基C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基硫基、饱和的环氨基、卤代饱和的环氨基、苯基或卤代苯基；
(C) Ar表示由下式表示的基团:
Figure 264776DEST_PATH_IMAGE006
其中R1和R2相同或不同并且表示C2-C6烷基，R3表示氢原子、卤素原子或氰基，和R4表示卤素原子、氰基、卤代C1-C6烷基、氰基C2-C6烷基、氰基C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基硫基、饱和的环氨基、卤代饱和的环氨基、苯基或卤代苯基，条件是当R3表示氢原子时R4不表示卤素原子或氰基；或
(D) Ar表示由下式表示的基团:
Figure 423487DEST_PATH_IMAGE007
其中R1和R2相同或不同并且表示C1-C6烷基或C3-C6环烷基，R5表示氢原子和R6表示卤素原子。
5.根据权利要求4的由下列通式(I-1)表示的化合物或其药理学上可接受的盐:
Figure 622387DEST_PATH_IMAGE008
其中R1表示甲基，R2表示乙基或C4-C6烷基，n表示1或2，和各X独立地表示氟原子、氯原子、氰基、卤代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、氰基C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基硫基、饱和的环氨基、卤代饱和的环氨基、苯基或卤代苯基。
6.根据权利要求5的由下列通式(I-2)表示的化合物或其药理学上可接受的盐:
Figure 556845DEST_PATH_IMAGE009
其中R1表示甲基，R2表示乙基或C4-C6烷基，R3表示氢原子、氟原子、氯原子或氰基，和R4表示氟原子、氯原子、氰基、卤代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、氰基C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基硫基、饱和的环氨基、卤代饱和的环氨基、苯基或卤代苯基。
7.根据权利要求5的化合物，或其药理学上可接受的盐，其中R2表示乙基。
8.根据权利要求6的化合物，或其药理学上可接受的盐，其中R2表示乙基。
9.根据权利要求6的化合物，或其药理学上可接受的盐，其中R3表示氢原子、氟原子或氰基。
10.根据权利要求6的化合物，或其药理学上可接受的盐，其中R4表示氟原子、氯原子、2,2,2-三氟乙基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
11.根据权利要求4的由下列通式(I-3)表示的化合物或其药理学上可接受的盐:
Figure 815788DEST_PATH_IMAGE010
其中R1表示C3-C6环烷基，R2表示C2-C6烷基或C3-C6环烷基，n表示0、1或2，和各X独立地表示卤素原子、氰基、卤代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、氰基C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基硫基、饱和的环氨基、卤代饱和的环氨基、苯基或卤代苯基。
12.根据权利要求11的由下列通式(I-4)表示的化合物或其药理学上可接受的盐:
Figure 835697DEST_PATH_IMAGE011
其中R1表示C3-C6环烷基，R2表示C2-C6烷基或C3-C6环烷基，R3表示氢原子、卤素原子或氰基和R4表示卤素原子、氰基、卤代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、氰基C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基硫基、饱和的环氨基、卤代饱和的环氨基、苯基或卤代苯基。
13.根据权利要求11的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R1表示环丙基。
14.根据权利要求12的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R1表示环丙基。
15.根据权利要求11的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R2表示乙基或环丙基。
16.根据权利要求12的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R2表示乙基或环丙基。
17.根据权利要求12的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R3表示氢原子和R4表示氟原子、氰基、氰基甲基、2,2,2-三氟乙基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
18.根据权利要求11的由下列通式(I-4)表示的化合物或其药理学上可接受的盐：
Figure 713654DEST_PATH_IMAGE011
其中R1表示C3-C6环烷基，R2表示C2-C6烷基或C3-C6环烷基，R3表示氰基和R4表示氢原子。
19.根据权利要求18的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R1表示环丙基。
20.根据权利要求18的化合物或其药理学上可接受的盐，其中R2表示乙基或环丙基。
21.根据权利要求4的由下列通式(I-6)表示的化合物或其药理学上可接受的盐：
Figure 502619DEST_PATH_IMAGE012
其中R1和R2相同或不同并且表示C2-C6烷基，R3表示氢原子、卤素原子或氰基和R4表示卤素原子、氰基、卤代C1-C6烷基、氰基C2-C6烷基、氰基C3-C6环烷基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基硫基、饱和的环氨基、卤代饱和的环氨基、苯基或卤代苯基，条件是当R3表示氢原子时R4不表示卤素原子或氰基。
22.根据权利要求21的化合物，或其药理学上可接受的盐，其中R1和R2相同或不同并且表示乙基、丙基或异丙基。
23.根据权利要求22的化合物，或其药理学上可接受的盐，其中R1和R2表示乙基和乙基的组合，或乙基和丙基的组合。
24.根据权利要求23的化合物，或其药理学上可接受的盐，其中R1和R2均表示乙基。
25.根据权利要求21的化合物，或其药理学上可接受的盐，其中R3表示氢原子。
26.根据权利要求21的化合物，或其药理学上可接受的盐，其中R4表示三氟甲基、单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟甲基硫基、苯基或2-氟苯基。
27.根据权利要求4的由下列通式(I-7)表示的化合物或其药理学上可接受的盐：
Figure 463621DEST_PATH_IMAGE013
其中R1和R2相同或不同并且表示C1-C6烷基或C3-C6环烷基，R5表示氢原子和R6表示卤素原子。
28.根据权利要求27的化合物，或其药理学上可接受的盐，其中R1和R2均表示乙基。
29.根据权利要求27的化合物，或其药理学上可接受的盐，其中R6表示氯原子。
30.根据权利要求28的化合物，或其药理学上可接受的盐，其中R6表示氯原子。
31.根据权利要求4的化合物或其药理学上可接受的盐，所述化合物选自：二环丙基({[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酰基}氨基)乙酸、2-环丙基-2-({[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酰基}氨基)丁酸、N-{[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基甲酰基}-D-异缬氨酸、2-环丙基-2-({[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基甲酰基}氨基)丁酸、N-{[4-(2,2,2-三氟乙基)苯基]氨基甲酰基}-D-异缬氨酸、N-{[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]氨基甲酰基}-D-异缬氨酸、2-环丙基-2-[(苯基氨基甲酰基)氨基]丁酸、2-环丙基-2-{[(4-氟苯基)氨基甲酰基]氨基}丁酸、N-[(4-氯苯基)氨基甲酰基]-D-异缬氨酸、2-{[(5-氯噻吩-3-基)氨基甲酰基]氨基}-2-乙基丁酸和2-{[(3-氰基苯基)氨基甲酰基]氨基}-2-环丙基丁酸。
32.根据权利要求4的化合物或其药理学上可接受的盐，所述化合物选自：N-{[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基甲酰基}-D-异缬氨酸、N-{[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]氨基甲酰基}-D-异缬氨酸、N-[(4-氯苯基)氨基甲酰基]-D-异缬氨酸、(2R)-2-{[(3-氰基苯基)氨基甲酰基]氨基}-2-环丙基丁酸、(2S)-2-{[(3-氰基苯基)氨基甲酰基]氨基}-2-环丙基丁酸和2-{[(5-氯噻吩-3-基)氨基甲酰基]氨基}-2-乙基丁酸。
33.药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求4-32中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐。
34.根据权利要求4的化合物的晶型，所述晶型选自：
N-{[4-(二氟甲氧基)苯基]氨基甲酰基}-D-异缬氨酸的晶体，其在7.51、7.33、6.67、6.15、5.32、5.24、4.98、4.79、3.96和3.59埃的晶面间距 d处具有特征峰；
N-{[4-(二氟甲氧基)-3-氟苯基]氨基甲酰基}-D-异缬氨酸的晶体，其在9.52、6.10、5.45、5.29、4.94、4.89、4.75、3.80、3.48和3.44埃的晶面间距处具有特征峰；
N-[(4-氯苯基)氨基甲酰基]-D-异缬氨酸的晶体，其在15.60、6.23、5.68、5.34、5.20、4.59、4.53、3.83、3.37和3.15埃的晶面间距处具有特征峰；
(+)-2-{[(3-氰基苯基)氨基甲酰基]氨基}-2-环丙基丁酸的晶体，其在11.30、8.35、7.66、5.64、5.46、5.22、4.73、4.50、4.35和4.02埃的晶面间距处具有主要特征峰；
(-)-2-{[(3-氰基苯基)氨基甲酰基]氨基}-2-环丙基丁酸的晶体，其在15.66. 11.62、11.30、8.35、7.80、6.84、5.45、5.22、4.5和4.02埃的晶面间距处具有特征峰；和
2-{[(5-氯噻吩-3-基)氨基甲酰基]氨基}-2-乙基丁酸的晶体，其在15.82、9.42、6.53、5.85、5.48、5.24、4.69、4.46、3.58和3.12埃的晶面间距处具有特征峰，
均在通过铜Kα射线照射(波长λ = 1.54埃)获得的粉末X-射线衍射中。
35.药物组合物，其包含作为活性成分的任一根据权利要求34的化合物的晶型。
36.根据权利要求1的用途，其中所述化合物选自：
2-乙基-2-[(苯基氨基甲酰基)氨基]丁酸，
2-{[3-(氯苯基)氨基甲酰基]氨基}-2-乙基丁酸，
2-{[4-(氯苯基)氨基甲酰基]氨基}-2-乙基丁酸，
2-乙基-2-{[(4-氟苯基)氨基甲酰基]氨基}丁酸，
2-乙基-2-{[(3-氟苯基)氨基甲酰基]氨基}丁酸，
2-{[(3-氰基苯基)氨基甲酰基]氨基}-2-乙基丁酸，
2-({[4-(氰基甲基)苯基]氨基甲酰基}氨基)-2-乙基丁酸，和
2-乙基-2-[(噻吩-3-基氨基甲酰基)氨基]丁酸，
或其药理学上可接受的盐。
37.根据权利要求3或35的药物组合物，其中所述药物组合物是色氨酸酶抑制剂。
38.根据权利要求33的药物组合物，其中所述药物组合物是色氨酸酶抑制剂。
39.根据权利要求3或35的药物组合物用于制备用于减少血液中的硫酸吲哚酚的药物组合物的用途。
40.根据权利要求33的药物组合物用于制备用于减少血液中的硫酸吲哚酚的药物组合物的用途。
41.根据权利要求4-32中任一项的化合物或其药理学上可接受的盐或根据权利要求34的化合物的晶型用于制备用于减少血液中的硫酸吲哚酚的药物组合物的用途。
42.由以下通式（I）表示的化合物或其药理学上可接受的盐用于制备用于减少血液中的硫酸吲哚酚的药物组合物的用途：
Figure 95460DEST_PATH_IMAGE001
其中R1和R2相同或不同，并且表示C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基或C3-C6环烷基；和Ar表示任选取代的苯基，所述取代基为相同或不同的1-2个选自下列的取代基：卤素原子、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、氰基C1-C6烷基、C3-C6环烷基、氰基C3-C6环烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、卤代C1-C6烷基硫基、二(C1-C3烷基)氨基、饱和的环氨基、卤代饱和的环氨基、苯基和卤代苯基，或Ar表示任选取代的噻吩基，所述取代基为卤素原子、氰基或C1-C6烷基。
CN201780061975.7A 2016-10-06 2017-10-05 脲衍生物 Active CN109843283B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016-197867 2016-10-06
JP2016197867 2016-10-06
PCT/JP2017/036272 WO2018066646A1 (ja) 2016-10-06 2017-10-05 尿素誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109843283A CN109843283A (zh) 2019-06-04
CN109843283B true CN109843283B (zh) 2022-08-30

Family

ID=61831535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780061975.7A Active CN109843283B (zh) 2016-10-06 2017-10-05 脲衍生物

Country Status (16)

Country Link
US (3) US10968169B2 (zh)
EP (1) EP3524240A4 (zh)
JP (1) JP7096160B2 (zh)
KR (1) KR102401144B1 (zh)
CN (1) CN109843283B (zh)
AU (1) AU2017341020B2 (zh)
BR (1) BR112019006937A2 (zh)
CA (3) CA3130536A1 (zh)
CO (1) CO2019004547A2 (zh)
IL (1) IL265821A (zh)
MX (1) MX2019003867A (zh)
PH (1) PH12019500742A1 (zh)
RU (1) RU2768587C2 (zh)
SG (2) SG11201903014PA (zh)
TW (1) TWI746660B (zh)
WO (1) WO2018066646A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI762581B (zh) * 2017-02-21 2022-05-01 日商第一三共股份有限公司 醯胺衍生物、及其用途
EP3794029A4 (en) * 2018-04-18 2022-01-12 Leadgene Biomedical, Inc. COMPOSITIONS OF ISOLATED MONOCLONAL ANTIBODIES AND/OR ANTIGEN-BINDING FRAGMENTS THEREOF AGAINST INDOXY SULFATE AND USES THEREOF

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4944791A (en) * 1982-04-08 1990-07-31 Shell Internationale Research Maatschappij B.V. Herbicidal hydantoins
JPH11209303A (ja) * 1998-01-21 1999-08-03 Toshimitsu Niwa 腎不全治療薬及び腎不全患者用食品
CN104114164A (zh) * 2011-10-26 2014-10-22 阿勒根公司 作为甲酰肽受体样-1(fprl-1)受体调节剂的n-脲取代的氨基酸的酰胺衍生物
CN104169254A (zh) * 2011-11-10 2014-11-26 阿勒根公司 作为n-甲酰肽样受体-1(fprl-1)受体的调节剂的芳基脲衍生物
CN105007908A (zh) * 2013-03-06 2015-10-28 阿勒根公司 用于治疗皮肤病的甲酰基肽受体2的激动剂的用途
JP2016069495A (ja) * 2014-09-29 2016-05-09 株式会社ユーグレナ インドキシル硫酸産生阻害物質

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7504106B2 (en) 2006-03-14 2009-03-17 Boris Skurkovich Method and composition for treatment of renal failure with antibodies and their equivalents as partial or complete replacement for dialysis
WO2010010909A1 (ja) 2008-07-23 2010-01-28 東レ株式会社 慢性腎不全処置剤
AU2014225992B2 (en) 2013-03-06 2018-03-22 Allergan, Inc. Use of agonists of formyl peptide receptor 2 for treating ocular inflammatory diseases
EP2991967A1 (en) 2013-03-20 2016-03-09 F. Hoffmann-La Roche AG Urea derivatives and their use as fatty-acid binding protein (fabp) inhibitors

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4944791A (en) * 1982-04-08 1990-07-31 Shell Internationale Research Maatschappij B.V. Herbicidal hydantoins
JPH11209303A (ja) * 1998-01-21 1999-08-03 Toshimitsu Niwa 腎不全治療薬及び腎不全患者用食品
CN104114164A (zh) * 2011-10-26 2014-10-22 阿勒根公司 作为甲酰肽受体样-1(fprl-1)受体调节剂的n-脲取代的氨基酸的酰胺衍生物
CN104169254A (zh) * 2011-11-10 2014-11-26 阿勒根公司 作为n-甲酰肽样受体-1(fprl-1)受体的调节剂的芳基脲衍生物
CN105007908A (zh) * 2013-03-06 2015-10-28 阿勒根公司 用于治疗皮肤病的甲酰基肽受体2的激动剂的用途
JP2016069495A (ja) * 2014-09-29 2016-05-09 株式会社ユーグレナ インドキシル硫酸産生阻害物質

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
registry数据库;无;《STN》;20140120;全文 *
无.registry数据库.《STN》.2014, *

Also Published As

Publication number Publication date
RU2768587C2 (ru) 2022-03-24
AU2017341020B2 (en) 2021-10-28
CO2019004547A2 (es) 2019-05-10
JP7096160B2 (ja) 2022-07-05
WO2018066646A1 (ja) 2018-04-12
EP3524240A4 (en) 2020-06-03
JPWO2018066646A1 (ja) 2019-07-25
CA3130536A1 (en) 2018-04-12
EP3524240A1 (en) 2019-08-14
PH12019500742A1 (en) 2019-07-01
CA3039455A1 (en) 2018-04-12
AU2017341020A2 (en) 2019-06-13
KR102401144B1 (ko) 2022-05-23
US20210206716A1 (en) 2021-07-08
BR112019006937A2 (pt) 2019-07-02
US20220144765A1 (en) 2022-05-12
CN109843283A (zh) 2019-06-04
CA3130529A1 (en) 2018-04-12
RU2019112681A (ru) 2020-11-06
US10968169B2 (en) 2021-04-06
SG11201903014PA (en) 2019-05-30
KR20190059286A (ko) 2019-05-30
SG10201912107UA (en) 2020-02-27
MX2019003867A (es) 2019-08-05
RU2019112681A3 (zh) 2021-01-18
IL265821A (en) 2019-06-30
TW201818929A (zh) 2018-06-01
TWI746660B (zh) 2021-11-21
AU2017341020A1 (en) 2019-05-09
US20200017439A1 (en) 2020-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107531633B (zh) 5-芳香炔基取代的苯甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
US11851428B2 (en) Activator of TREK (TWIK RElated K+channels) channels
RU2434851C1 (ru) Циклические n, n&#39;-диарилтиомочевины или n, n&#39;-диарилмочевины - антагонисты андрогенных рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения
US20220144765A1 (en) Urea derivative
EA028035B1 (ru) Производные пиразолопирролидин-4-она и их применение при лечении заболевания
WO2016210247A1 (en) New methods of use for an anti-diarrhea agent
CA2757106A1 (en) 5-ht receptor modulating compounds
CA2938187A1 (en) Solid forms of 2-(tert-butylamino)-4-((1r,3r,4r)-3-hydroxy-4-methylcyclohexylamino)-pyrimidine-5-carboxamide, compositions thereof and methods of their use
KR20100132553A (ko) 신규한 ｎ-(2-아미노-페닐)-아크릴아미드
EP3108883A1 (en) Therapeutic uses of non-peptide inhibitors of the calcineurin - nfat signalling pathway
EP3502115A1 (en) Novel chromone oxime derivative and its use as allosteric modulator of metabotropic glutamate receptors
US10925848B2 (en) Amide derivative
KR20240066906A (ko) 퀴놀린 아마이드 구조를 갖는 이소인돌리논 유도체 및 이의 용도
KR20240066904A (ko) 아릴시클로알킬아마이드 구조를 갖는 이소인돌리논 유도체 및 이의 용도
EP2784065B1 (en) Glycine reuptake inhibitor and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant