CN109836385A - 四氢喹啉类n-氧化衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及四氢喹啉类N‑氧化衍生物及其制备方法和应用。具体地，涉及通式(I)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为BRD4抑制剂在治疗癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、心血管疾病和AIDS等相关疾病的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及BRD4抑制剂、其制备方法和应用。
背景技术
肿瘤是严重危害人类生命的重大疾病之一，一半以上发生在发展中国家。我国恶性肿瘤发病率总体呈上升趋势，发病率以年均3％～5％的速度递增，预计到2020年，我国将有400万人发生癌症，300万人死于癌症，其主要原因是：老龄化、城镇化、工业化及生活习惯改变。在中国医院用药市场，抗肿瘤药物的销售规模近几年来一直稳步增长，2012年达到了664.2亿元，同比增长了13.07％，预计到2017年，抗肿瘤药物的市场规模将达到1055.7亿元，同比增长7.57％。
由于恶性肿瘤的无限制生长与浸润、转移，现今临床采用的三大常规治疗方法(手术、放疗和化疗)无法完全切除或彻底杀灭肿瘤细胞，因此常出现肿瘤转移或复发的现象。肿瘤生物治疗是应用现代生物技术及其相关产品进行肿瘤防治的新疗法，因其安全、有效、不良反应低等特点，成为继手术、放疗、化疗之后肿瘤治疗的第四种模式，其通过调动宿主的天然防御机制或给予天然产生的靶向性很强的物质来获得抗肿瘤的效应。
溴结构蛋白4(BRD4)是溴结构域和超末端结构(bromodomain and extraterminaldomain，BET)家族成员，BRD4通过招募不同的转录调节因子，如Mediator、正性转录延伸因子b(positive transcription elongation factor b，P-TEFb)来调节靶基因的表达。作为一种在哺乳动物中广泛表达的染色质“适配器，reader”，可以在整个有丝***过程中识别乙酰化的蛋白结合到染色体上，募集不同的染色质修饰蛋白，广泛调控基因的表达，从而在调控细胞周期进程、转录、炎症等方面发挥重要作用。最近的研究表明BRD4的表达水平失调或功能紊乱与睾丸核蛋白中线癌(midline carcinoma with rearrangement of thenuclear protein intestis gene，NMC)、黑色素瘤、急性髓系白血病、结肠癌、乳腺癌等的发生有关。BRD4shRNA或BET抑制剂可以诱导上述肿瘤发生细胞周期阻滞、凋亡及细胞分化，显示出强大的抗肿瘤活性。这些发现表明，BET蛋白有望成为上述肿瘤甚至其他肿瘤新的治疗靶点。另外，通过工具化合物JQ1等研究发现，BRD4的抑制剂在病毒感染，糖尿病，代谢性疾病，肝脏疾病和老年痴呆症等多种疾病均可能有较广泛的运用。
BRD4抑制剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景，目前还没有上市的药物，为了达到更好的治疗效果的目的和满足市场需求，我们希望能开发出新一代的高效低毒的选择性BRD4抑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体、氘代衍生物或其药学上可接受的盐，所述的化合物结构如下：
其中：
R1选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基；
RX选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nS(O)mRa、或-(CH2)nNRaS(O)mRb；
Ra和Rb相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；
其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基；
m为0、1或2的整数；且
n和q为0、1、2、3、4或5的整数。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体、氘代衍生物或其药学上可接受的盐，所述结构如通式(IA)所示：
其中：
R3、RY和RZ相同或不同，且各自独立地选自选自氢原子、氘原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、卤素、氨基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基或5-12元杂芳基，-(CH2)nS(O)mRa或-(CH2)nNRaS(O)mRb；其中所述的C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基和5-12元杂芳基任选进一步被选自氘原子、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C1-8羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
m、n、Ra、Rb如通式(I)中所定义。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的R1选自C1-8烷基或环烷基，优选5-6元环烷基或C1-3烷基；
R3、RY和RZ相同或不同，且各自独立地选自氢、-NHS(O)2Rc、C1-8烷基、C1-8环烷基、C1-8杂环基、C1-8芳氧基、氨基，其中所述的C1-8烷基、C1-8环烷基、C1-8杂环基、C1-8芳氧基、氨基任选进一步被选自C1-3烷基、C1-3羟基取代烷基、卤素、羟基中的一个或多个取代基所取代；
Rc选自C1-3烷基，其中所述的烷基任选进一步被卤素所取代。
在本发明进一步优选的实施方案中，所述的R1选自环己基、甲基或乙基；
R3、RY相同或不同，且各自独立地选自-NHS(O)2CH2CH3、-NHS(O)2CH2CF3、C1-3羟基取代烷基、环己基氧基、苯氧基、哌啶基氨基，其中所述的环己基氧基、苯氧基、哌啶基氨基，任选进一步被选自C1-3烷基、C1-3羟基取代烷基、卤素、羟基中的一个或多个取代基所取代；
RZ选自氢、环丙基或哌啶基。
在本发明更进一步优选的实施方案中，所述的C1-3羟基取代烷基为-C(OH)(CH3)2；
C1-3烷基选自甲基或乙基；
卤素选自氟、氯或溴。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体、氘代衍生物或其可药用盐，所述化合物结构如通式(IB)所示：
其中：
RU和RV相同或不同，且各自独立地选自氢原子或C1-6烷基，或RU、RV形成一个环，环选自C3-6环烷基或C5-6杂环基；
RU和RV优选甲基，成环时优选环丙基；
RW选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6羟烷基，优选氢原子、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C1-3羟烷基，例如-C(CH3)2OH。
t为0、1、2、3、4或5的整数；
R1选自氢原子、氘原子、C1-3烷基、C5-6环烷基、C5-6杂环基。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体、氘代衍生物或其药学上可接受的盐，所述化合物结构如通式(IC)所示：
其中：
M选自NH、氧原子或-OCH2-，优选氧原子；
环B选自C3-6环烷基、C3-6杂环基或C5-6元芳基；优选C5-6环烷基、C5-6杂环基或苯基，其中C5-6杂环被1-2个含N、O或S原子取代。
RB选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6羟烷基，优选氢原子、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C1-3羟烷基，更优选氢原子、氟原子、甲基、乙基或-C(CH3)2OH；
Y选自键或NH；
R4选自C1-6烷基、C3-6环烷基或氨基，优选C1-3烷基、C5-6环烷基或氨基，更优选乙基和环丙基；
RZ选自氢原子、C1-8烷基、C1-8羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基或5-8元杂芳基；优选C1-8烷基、C3-8环烷基和氢原子；
r为0、1、2、3、4或5的整数；
R1选自氢原子、氘原子、C1-3烷基、C5-6环烷基、C5-6杂环基。
在本发明的一个优选实施例方案中，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体、氘代衍生物或其药学上可接受的盐，所述化合物结构如通式(ID)所示：
其中：
R1选自氢原子、氘原子、C1-3烷基、C5-6环烷基、C5-6杂环基；
M选自NH、氧原子或-OCH2-，优选氧原子；
环B选自C3-6环烷基、C3-6杂环基或C5-6元芳基；优选C5-6环烷基、C5-6杂环基或苯基，其中C5-6杂环被1-2个含N、O或S原子取代。
RB选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6羟烷基，优选氢原子、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C1-3羟烷基，更优选氢原子、氟原子、甲基、乙基或-C(CH3)2OH；
R5独立地选自键或SO2R6、NHSO2R6、COH R7R8；
R6选自C1-6烷基、C3-6环烷基或氨基，优选C1-3烷基、C5-6环烷基或氨基，更优选乙基和环丙基；
R7或R8独立地选自氢原子或C1-6烷基，或R7、R8形成一个环，环选自C3-6环烷基或C5-6杂环基；
R7和R8优选甲基，成环时优选环丙基；
RZ选自氢原子、C1-8烷基、C1-8羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基或5-8元杂芳基；优选C1-3烷基、C3-6环烷基或氢原子；
r为0、1、2、3、4或5的整数。
在本发明的一个优选实施例方案中，所示的式(I)化合物、其立体异构体、氘代衍生物或其药学上可接受的盐，选自如下化合物：
在本发明的一个优选实施例方案中，提供一种中间体(ID)，其结构如下：
在本发明的一个优选实施例方案中，提供一种制备所示的通式(I)化合物、其立体异构体、氘代衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法：
其中：
通式(ID)经氧化剂氧化后得到通式(I)化合物；氧化剂优选间氯过氧苯甲酸，
R1、RX和q如通式(I)中所定义。
在本发明的一个优选实施例方案中，提供一种中间体(IE)，其结构如下：
在本发明的一个优选实施例方案中，提供一种制备所示的通式(IC)化合物、其立体异构体、氘代衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法：
其中：
通式(IE)经氧化剂氧化后得到通式(IC)化合物；氧化剂优选间氯过氧苯甲酸；R1如权利要求1所述，R4、环B、RB、M、Y、r和RZ如通式(IC)中所定义。
在本发明的一个优选实施例方案中，提供一种中间体(IF)，其结构如下：
在本发明的一个优选实施例方案中，提供一种制备所示的通式(IC)化合物、其立体异构体、氘代衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法：
其中：
通式(IF)被ROH或RNH2取代得到通式(IC)化合物；和RNH2反应时，溶剂优选N-甲基吡咯烷酮；和ROH反应时，溶剂和反应物优选N,N-二甲基甲酰胺和氢化钠；
X为卤素；
R1、R4、环B、RB、r和RZ如通式(IC)中所定义。
本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其含有治疗有效剂量的各通式所示的化合物、其立体异构体、氘代衍生物或可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物、其立体异构体、氘代衍生物或其可药用盐，或包含其的药物组合物在制备用于预防和/或治疗预防作为BRD4抑制剂在治疗癌症、炎症、AIDS的药物中的用途。BRD4抑制剂可以用于治疗癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、血脂异常等心血管疾病、AIDS的疾病，癌症(包括T细胞白血病和结肠癌)、炎症疾病以及自身免疫性疾病。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物、其立体异构体、氘代衍生物或其可药用盐，及药物组合物在制备BRD4抑制剂药物中的应用。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物、其立体异构体、氘代衍生物或其可药用盐，及药物组合物在制备治疗癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、血脂异常等心血管疾病和AIDS的药物中的应用。
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗预防BRD4介导的病理学特征的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物、其立体异构体、氘代衍生物或其可药用盐，及其药物组合物。BRD4抑制剂可以用于治疗癌症、炎症、AIDS的疾病，这些疾病包括AIDS等病毒的感染，癌症(包括T细胞白血病和结肠癌)、炎症疾病以及自身免疫性疾病。
本发明另一方面涉及一种治疗癌症的方法，该方法包括向患者施用治疗有效剂量的本发明的通式(I)所述的化合物、其立体异构体、氘代衍生物或其可药用盐。该方法显示出突出的疗效和较少的副作用。
本发明另一方面涉及一种治疗炎症的方法，该方法包括向患者施用治疗有效剂量的本发明的通式(I)所述的化合物、其立体异构体、氘代衍生物或其可药用盐。该方法显示出突出的疗效和较少的副作用。
本发明另一方面涉及一种治疗慢性肝病的方法，该方法包括向患者施用治疗有效剂量的本发明的通式(I)所述的化合物、其立体异构体、氘代衍生物或其可药用盐。该方法显示出突出的疗效和较少的副作用。
以上所述的癌症可以选自乳腺癌、***、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、肝癌、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小细胞肺癌；所述的慢性肝病选自：原发性硬化(PBC)、脑脏性黄瘤症(CTX)、原发性硬化性胆囊炎(PSC)、药物导致的胆汁郁积、妊娠肝内胆汁淤积症、肠外吸收相关胆汁郁积(PNAC)、细菌过度生长或脓血症胆汁郁积、自身免疫肝炎、慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝移植相关移植物抗宿主病、活供体肝移植再生、先天性肝纤维化、胆总管结石、肉芽性肝病、肝内或外恶性肿瘤、Sjogren综合征、结节病、Wilson's疾病、Gaucher's疾病、血色病或α1一抗膜蛋白酶缺乏症。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH2-、“亚乙基”指-(CH2)2-、“亚丙基”指-(CH2)3-、“亚丁基”指-(CH2)4-等。术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。
术语“稠环烷基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至8个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选四氢呋喃基和吡喃基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。
术语“稠杂环基”指5至20元，***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选吡唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代基”指＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基如上所定义。
术语“酰卤”指含有-C(O)-卤素的基团的化合物。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的，本发明采用如下技术方案：
本发明如下通式所示的化合物、其立体异构体、氘代衍生物或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
方案一
以通式(A-1)为原料，经多步反应，得到目标通式(A)化合物；其中：
X、X1和X2相同或不同，各自独立的选自卤素，优选氟和溴；
R4、RB、r定义如通式(IC)所定义。
方案二
以通式(B-1)为原料，经多步反应，得到目标通式(B)化合物；
其中：
X3和X4相同或不同，各自独立的选自卤素，优选氟和溴；
R4、RB、r定义如通式(IC)所述。
方案三
以通式(C-1)为原料，经多步反应，得到目标通式(C)化合物；
其中：
X5、X6相同或不同，各自独立的选自卤素，优选氟和溴。
方案四
以通式(D-1)为原料，经多步反应，得到目标通式(D)化合物；
其中：
X7和X8相同或不同，各自独立的选自卤素，优选氟和溴；
Rz定义如通式(IC)所述。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR的测定是用BrukerAVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo,型号：Finnigan LCQadvantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产物采用的规格是0.4mm～0.5mm硅胶板。
柱层析一般使用烟台黄海200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organnics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中如无特殊说明，反应均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中如无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
实施例中如无特殊说明，反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度，温度范围是20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：石油醚和乙酸乙酯体系，D：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：正己烷和乙酸乙酯体系，C：正己烷、乙酸乙酯和二氯甲烷体系，D：石油醚和乙酸乙酯体系，E：乙酸乙酯，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和酸性或碱性试剂等进行调节。
中间体一
N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)乙磺酰胺
第一步:2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-硝基苯的制备
将2-溴-1-氟-4-硝基苯(14g，107.7mmol)、2,4-二氟苯酚(19.6g，89.7mmol)溶于DMSO(100mL)中，在室温下加入碳酸铯(35g，17.7mmol)，然后在110℃搅拌2小时。反应液中加入水(150mL)，然后用乙酸乙酯(200mL*1)萃取，有机相用饱和食盐水洗(100mL*1)，无水硫酸钠干燥,然后浓缩得2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-硝基苯(32g，86.16mmol，摩尔收率84％)。
第二步:3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯胺的制备
将2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-硝基苯(29g，88.4mmol)溶于乙醇(160mL)、四氢呋喃(160mL)、水(56mL)，加入铁粉(24.7g，442mmol)、氯化铵(9.45g，176.8mmol)。升温至100℃,搅拌1.5小时，经硅藻土过滤，滤液脱除溶剂，加入二氯甲烷(250mL)萃取，将有机相干燥，过滤后的滤液减压脱除二氯甲烷得到3-溴-4-苯氧基苯胺(22.0g，73.37mmol，摩尔收率83％)。
MS m/z(ESI):300.1[M+H]+。
第三步:N-(3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺的制备
将3-溴-4-苯氧基苯胺(10g，33.44mmol)溶于二氯甲烷(80mL)冰浴下加入乙磺酰氯(5.52g，43.48mmol)、吡啶(5.28g，66.88mmol)，室温搅拌过夜,有机相用盐酸(2M，100mL*2)洗，水(100mL*2)洗，饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到化合物N-(3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺(10.7g,27.42mmol，摩尔收率82％)。
MS m/z(ESI):392.1.1[M+H]+。
第四步：N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)乙磺酰胺的制备
将N-(3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺(500mg，1.28mmol)，4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二噁硼戊环)(648mg，2.55mmol)，1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(37mg，0.128mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(35mg，0.038mmol)和乙酸钾(275mg，2.82mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)。反应液在氮气保护80℃下，反应12小时，然后在105℃下反应5小时。将反应液蒸干，粗品柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到N-(4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺和N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯基)乙磺酰胺的混合物(500mg)，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):440.1[M+H]+。
中间体二
2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺胺
第一步：4-氯-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺的制备
在温度60-70℃的搅拌加热条件下将1-(4-氯-5,6,7,8-四氢喹啉-3-基)乙酮(20.97g,100mmol)与冰醋酸混合得到磺化原液，向磺化原液中通入三氧化硫气体进行磺化反应，减压回收冰醋酸得到磺化产物；保持温度60-70℃的搅拌加热条件，将磺化产物与二氯亚砜混合进行氯化反应，减压回收剩余的二氯亚砜得到4-氯-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰氯；将得到的磺酰氯产物加入到质量浓度约为20％的氨水中，在温度约50℃的条件下反应3h；反应完成后加入质量浓度约为40％的氢氧化钠溶液调节pH至6.2-7，冷却结晶得到4-氯-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺(20.56g,83mmol,摩尔收率为83％)。
MS m/z(ESI):247.7[M+H]+。
第二步：4-氯-3-磺酰胺基-5,6,7,8-四氢喹啉1-氧化的制备
将4-氯-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺(20.56g,83mmol)和活性炭负载磷钨酸催化剂(2.0g)混合，搅拌，加入过氧化氢(3.4g,100mmol)，控制反应温度在55℃进行反应，搅拌反应3小时后，冷却至室温，分离出活性炭负载磷钨酸催化剂后得到4-氯-3-磺酰胺基-5,6,7,8-四氢喹啉1-氧化固体，过滤收集固体(17.14g，65mmol,摩尔收率为78.31％)。
MS m/z(ESI):263.7[M+H]+
第三步：2-溴-4-氯-3-磺酰胺基-5,6,7,8-四氢喹啉1-氧化的制备
将苯甲酰溴(28.6g，144mmol)缓慢滴加到4-氯-3-磺酰胺基-5,6,7,8-四氢喹啉1-氧化(17.14g，65mmol,)的四氢呋喃(75mL)溶液中，时间大约1小时，温度保持在25～40℃。滴加完毕后，室温反应2小时。反应液用碳酸氢钠饱和溶液中和，乙酸乙酯(25mL*2)萃取，将有机相合并，用Na2SO4干燥后浓缩。粗品经柱分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:10)得到2-溴-4-氯-3-磺酰胺基-5,6,7,8-四氢喹啉1-氧化(15.92g，48.75mmol，摩尔收率75％)
MS m/z(ESI):326.6[M+H]+。
第四步：4-氯-2-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺的制备
将2-溴-4-氯-3-磺酰胺基-5,6,7,8-四氢喹啉1-氧化(15.92g，48.75mmol)溶于四氢呋喃(150mL)，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1.46g,2mmol)，置换氮气，在冰浴条件下滴加二甲基锌(50mL，1M甲苯溶液)，滴加完毕后加热到80℃反应过夜，LC/MS检测反应完全。向反应液中加入水(400mL)，用乙酸乙酯(300mL*1)萃取，有机相用饱和食盐水(300mL*1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝9:1)得4-氯-2-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺(9.76g，37.29mmol，摩尔收率70.0％)。
MS m/z(ESI):261.7[M+H]+。
第五步：2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺的制备
将4-氯-2-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺(9.76g，37.29mmol)，4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二噁硼戊环)(15.2g，60mmol)，醋酸钯(0.28g，1.26mmol)，[1,1'-联苯基]-3-基二环己基磷烷(0.876g，2.5mmol)，乙酸钾(18.4g，187.6mmol)溶于1,4-二氧六环(100mL)，置换氮气，加热到100℃搅拌过夜，LC/MS检测反应完全。向反应液中加入水(200mL)，用乙酸乙酯(200mL*1)萃取,有机相用饱和食盐水(200mL*1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺(9.68g，27.41mmol,产率73.5％)。
MS m/z(ESI):353.2[M+H]+。
实施例一
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺胺基)苯基)-2-甲基-3-磺酰胺基-5,6,7,8-四氢喹啉1-氧化
第一步:2,6-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺的制备
将4-溴-2-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺(3.062g，10.0mmol)，4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二噁硼戊环)(3.2g，12.9mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.393g，0.54mmol)，乙酸钾(1.6g，16.12mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)，置换氮气，加热到85℃搅拌过夜，LC/MS检测反应完全。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(60mL)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL*2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺(3.373g,9.57mmol摩尔收率95.7％)。
MS m/z(ESI):352.1[M+H]+。
第二步:4-(2-氟-5-硝基苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺的制备
将2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺(3.373g,9.57mmol)，2-溴-1-氟-4-硝基苯(2.09g，9.55mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.12g，0.16mmol)，碳酸钾(2.26g,16.35mmol)溶于1,4-二氧六环(32mL)和水(8mL)的混合溶剂，置换氮气，加热到100℃搅拌过夜，LC/MS检测反应完全。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(80mL)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得4-(2-氟-5-硝基苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺(2.73g，7.47mmol，摩尔收率78％)。
MS m/z(ESI):365.1[M+H]+。
第三步:4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺的制备
将4-(2-氟-5-硝基苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺(2.73g，7.47mmol)和2,4-二氟苯酚(1.7g，13.0mmol)溶于二甲基亚砜(10mL)，将碳酸钾(2.7g，19.5mmol)加入上述溶液中，加热到100℃搅拌1小时。向反应液中加乙酸乙酯(80mL)萃取，有机相用饱和碳酸钠(50mL*2)和饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺(3.13g,6.58mmol，摩尔收率88.1％).
MS m/z(ESI):475.5[M+H]+。
第四步:4-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺的制备
将4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺(3.13g,6.57mmol)溶于四氢呋喃(20mL)、乙醇(10mL)和水(10mL)的混合溶剂，将铁粉(2.52g，45.0mmol)和氯化铵(2.40g，45.0mmol)加入上述溶液中，加热到100℃搅拌1小时。过滤，滤液用乙酸乙酯(80mL)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得4-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺(2.33g，5.21mmol，摩尔收率79.3％).
MS m/z(ESI):446.5[M+H]+。
第五步:4-(2–(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺胺基)苯基)-2-甲基-7-四氢喹啉-3-磺酰胺的制备
室温下，将4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)苯胺4-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺(2.33g，5.21mmol)和吡啶(5mL)溶解于二氯甲烷(30mL)中,然后将乙基磺酰氯(2.01g,15.63mmol)滴加到反应体系中，室温搅拌过夜。反应结束后，加入乙酸乙酯(100mL)，用饱和碳酸氢钠溶液(150mL*3)洗涤,饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液旋干后的粗产物用硅胶制备板分离纯化得到4-(2–(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺胺基)苯基)-2-甲基-7-四氢喹啉-3-磺酰胺(1.77g，3.29mmol，摩尔收率63.2％)。
MS m/z(ESI):538.6[M+H]+.
第六步:4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺胺基)苯基)-2-甲基-3-磺酰胺-5,6,7,8-四氢喹啉1-氧化的制备
将4-(2–(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺胺基)苯基)-2-甲基-7-四氢喹啉-3-磺酰胺(1.77g，3.29mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，加入间氯过氧苯甲酸(1.14g,5.58mmol),室温搅拌1小时，LC/MS检测反应完全。向反应液中加入乙酸乙酯(100mL)，用饱和碳酸钠溶液(100mL*2)洗涤，然后用饱和食盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶制备板分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺胺基)苯基)-2-甲基-3-磺酰胺基-5,6,7,8-四氢喹啉1-氧化(0.95g,1.72mmol，摩尔收率52.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.10(m,1H),6.98(m,1H),6.97(m,1H),6.95(m,1H),6.85(m,1H),6.64(m,1H),4.0(s,1H),3.45(m,2H),2.91(s,3H),2.76(t,2H),2.55(t,2H),2.0(s,1H),1.79(t,2H),1.79(t,2H),1.27(t,3H).
MS m/z(ESI):554.6[M+H]+。
实施例二
4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺胺基)苯基)-2-乙基-3-磺酰胺-5,6,7,8-四氢喹啉1-氧化
以4-溴-2-乙基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺为起始原料，制备步骤参照施例一，得4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺胺基)苯基)-2-乙基-3-磺酰胺-5,6,7,8-四氢喹啉1-氧化(1.21g,摩尔收率50.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.10(m,1H),6.98(m,1H),6.97(m,1H),6.95(m,1H),6.85(m,1H),6.64(m,1H),4.0(s,1H),3.45(m,2H),2.76(t,2H),2.59(m,2H),2.55(t,2H),2.0(s,1H),1.79(t,2H),1.79(t,2H),1.27(t,3H),1.25(t,3H).
MS m/z(ESI):568.6[M+H]+。
实施例三
2-环己基-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺胺基)苯基)-3-磺酰胺基-5,6,7,8-四氢喹啉1-氧化
以4-溴-2-环己基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺为起始原料，制备步骤参照施例一，得2-环己基-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺胺基)苯基)-3-磺酰胺基-5,6,7,8-四氢喹啉1-氧化(1.28g,摩尔收率51.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.10(m,1H),6.98(m,1H),6.97(m,1H),6.95(m,1H),6.85(m,1H),6.64(m,1H),4.0(s,1H),3.45(m,2H),2.76(t,2H),2.72(m,2H),2.55(t,2H),2.0(s,1H),1.79(t,4H),1.86-1.61(m,4H),1.53-1.43(m,4H),1.49-1.47(m,2H).
MS m/z(ESI):622.7[M+H]+。
实施例四
2-环己基-4-(2-((4-乙基环己基)氧基)-5-(乙磺酰胺基)苯基)-3-磺酰胺基-5,6,7,8-四氢喹啉1-氧化
以4-溴-2-环己基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺为起始原料，以4-乙基环己醇取代2,4-二氟苯酚，制备步骤参照施例一，得2-环己基-4-(2-((4-乙基环己基)氧基)-5-(乙磺酰胺基)苯基)-3-磺酰胺基-5,6,7,8-四氢喹啉1-氧化(1.53g,摩尔收率49.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.91(m,1H),6.80(m,1H),6.78(m,1H),4.0(s,1H),3.64(m,1H),3.45(m,2H),2.76(t,2H),2.72(m,1H),2.55(t,2H),2.0(s,1H),1.95-1.70(m,4H),1.86-1.61(m,4H),1.79(m,4H),1.53-1.43(m,4H),1.52-1.27(m,4H),1.49-1.47(m,2H),1.43(m,1H),1.29(m,2H),1.27(t,3H),0.9(t,3H).
MS m/z(ESI):620.8[M+H]+。
实施例五
5,5,8,8-D-4-(2-(2，4-二氟苯基氧基)-5-(乙基磺酰胺基)苯基)-3-磺酰胺基-2-(甲基-d3)-5,6,7,8-四氢喹啉1-氧化
将氢化钠(7.2mg，0.18mmol，60％w/w)加入到4-(2-(2,4-二氟苯基氧基)-5-(乙基磺酰胺基)苯基)-2-甲基-3-磺酰胺基-5,6,7,8-四氢喹啉1-氧化(49.91mg，0.09mmol)的氘代甲醇(1mL)溶液中。反应液在60℃下反应12小时，冷却至室温后用盐酸水溶液(1M)调节pH＝5，减压除去溶剂后，粗品使用制备HPLC分离得到5,5,8,8-D-4-(2-(2，4-二氟苯基氧基)-5-(乙基磺酰胺基)苯基)-3-磺酰胺基-2-(甲基-d3)-5,6,7,8-四氢喹啉1-氧化(49.41mg，0.06mmol，摩尔收率69％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.10(m,1H),6.98(m,1H),6.97(m,1H),6.95(m,1H),6.85(m,1H),6.64(m,1H),4.0(s,1H),3.45(m,2H),2.0(s,1H),1.6(s,4H),1.27(t,3H).
MS m/z(ESI):795.7[M+H]+。
实施例六
2-环己基-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2,2,2-三氟甲基磺胺基)苯基)-3-磺酰胺基-5,6,7,8-四氢喹啉1-氧化
第一步:4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(三氟乙基磺酰胺基)苯基)-2-甲基-7-四氢喹啉-3-磺酰胺的制备
以4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(2,6-二甲基吡啶-4-基)苯胺4-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-2-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺为原料，参照施例一第五步，用2,2,2-三氟乙基-磺酰氯取代乙基磺酰氯得4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(三氟乙基磺酰胺基)苯基)-2-甲基-7-四氢喹啉-3-磺酰胺(86.7mg，摩尔收率52.0％)。
MS m/z(ESI):592.6[M+H]+。
第二步:4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(三氟乙基磺酰胺基)苯基)-2-甲基-7-四氢喹啉-3-磺酰胺1-氧化的制备
以4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(三氟乙基磺酰胺基)苯基)-2-甲基-7-四氢喹啉-3-磺酰胺为原料，参照施例一，得4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(三氟乙基磺酰胺基)苯基)-2-甲基-7-四氢喹啉-3-磺酰胺1-氧化(68.5mg,摩尔收率53.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.10(m,1H),6.98(m,1H),6.97(m,1H),6.95(m,1H),6.85(m,1H),6.64(m,1H),4.0(s,1H),3.93(s,2H),2.76(t,2H),2.72(m,1H),2.55(t,2H),2.0(s,1H),1.86-1.61(m,4H),1.53-1.43(m,4H),1.49-1.47(m,2H),1.79(m,4H).
MS m/z(ESI):489.1[M+H]+。
实施例七
2-环己基-4-(2-((1-乙基哌啶-4-基)氨基)-5-(乙基磺酰胺基)苯基)-3-磺酰胺基-5，6,7 8-四氢喹啉1-氧化
第一步:2-环己基-4-(5-(乙基磺酰胺基)-2-氟苯基)-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺的制备
将N-(3-溴-4-氟苯基)乙磺酰胺(0.8g，2.84mmol)，2-环己基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺(2.39g，5.68mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(130mg，0.18mmol)，碳酸钾(2.0g，14.3mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)和水(10mL)的混合溶剂中。置换氮气，加热到80℃搅拌过夜，LC/MS检测反应完全。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(60mL)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL*2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得2-环己基-4-(5-(乙基磺酰胺基)-2-氟苯基)-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺(0.95g，1.92mmol，摩尔收率67.6％)。
MS m/z(ESI):496.6[M+H]+。
第二步:2-环己基-4-(5-(乙基磺酰)-2-氟苯基)-3-磺酰胺基-5，6，7，8-四氢喹啉1-氧化的制备
将2-环己基-4-(5-(乙基磺酰胺基)-2-氟苯基)-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺(0.95g，1.92mmol)溶于四氢呋喃(8mL)，加入间氯过氧苯甲酸(0.50g,2.88mmol)，室温搅拌2小时，LC/MS检测反应完全。向反应液中加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和碳酸钠溶液(50mL*2)洗涤，然后用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后用硅胶制备色谱分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得2-环己基-4-(5-(乙基磺酰)-2-氟苯基)-3-磺酰胺基-5，6，7，8-四氢喹啉1-氧化(0.72g，1.41mmol，摩尔收率73.2％)。
MS m/z(ESI)：512.6[M+H]+。
第三步:2-环己基-4-(2-((1-乙基哌啶-4-基)氨基)-5-(乙基磺胺基)苯基)-3-磺酰胺基-5,6,7,8-四氢喹啉1-氧化的制备
将2-环己基-4-(5-(乙基磺酰)-2-氟苯基)-3-磺酰胺基-5，6，7，8-四氢喹啉1-氧化(0.72g，1.41mmol)和4-氨基-1-乙基哌啶(1.21g，9.45mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)，加热到120℃搅拌过夜。停止反应，冷却至室温，向反应液中加乙酸乙酯(50mL)，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩后用反相制备色谱分离纯化(C18柱，流动相(乙腈/水))得2-环己基-4-(2-((1-乙基哌啶-4-基)氨基)-5-(乙基磺胺基)苯基)-3-磺酰胺基-5,6,7,8-四氢喹啉1-氧化(0.31g,0.50mmol，摩尔收率35.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.67(m,1H),6.41(m,1H),6.37(m,1H),4.0(s,2H),3.45(m,2H),3.01(m,2H),2.76(t,2H),2.72(m,1H),2.63(m,1H),2.55(t,2H),2.51-2.41(m,4H),2.0(s,1H),1.86-1.61(m,4H),1.81-1.56(m,4H),1.79(m,4H),1.53-1.43(m,4H),1.49-1.47(m,2H),1.27(t,3H),1.02(t,3H).
MS m/z(ESI):620.8[M+H]+。
实施例八
2-环己基-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺酰胺基)-4-(1H-吡唑-1-基)苯基)-3-磺酰胺基-5,6,7,8-四氢喹啉1-氧化
第一步:1-溴-2-(2,4-二氟苯氧基)-4-碘-5-硝基苯的制备
室温下，将1-溴-2-氟-4-碘-5-硝基苯(1.07g,3.09mmol)溶解于乙腈(20mL)中，然后将2,4-二氟苯酚(0.80g,6.18mmol)和碳酸钠(0.66g,6.18mmol)加入到反应液中，室温搅拌过夜。反应结束后，反应液用乙酸乙酯稀释(40mL),有机相用饱和食盐水(10mL*2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(纯石油醚作为流动相)得到1-溴-2-(2,4-二氟苯氧基)-4-碘-5-硝基苯(0.53g,黄色固体，1.16mmol，摩尔收率37％)。
第二步:1-溴-4-环丙基-2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯的制备
室温下，将1-溴-2-(2,4-二氟苯氧基)-4-碘-5-硝基苯(0.53g,1.16mmol),环丙基硼酸(0.15g,1.74mmol)，磷酸钾(0.49g,2.32mol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.085g,0.13mmol)溶解于无水二氧六环(10mL)中，氮气置换三次，加热至90℃，反应14小时。反应结束后，反应液用乙酸乙酯稀释(30mL)，硅藻土过滤，硅藻土用乙酸乙酯(20mL)洗涤，有机相用饱和盐水洗涤(10mL*2)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(纯石油醚作为流动相)得到1-溴-4-环丙基-2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯(0.35g,黄色固体，0.95mmol，摩尔收率82％)。
第三步:5-溴-2-环丙基-4-(2,4-二氟苯氧基)苯胺的制备
室温下，将1-溴-4-环丙基-2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯(0.15g,0.41mmol)和二水合二氯化锡(0.26g,1.13mol)溶解于乙醇(10mL)和水(0.5mL)中，室温搅拌14小时。反应结束后，在减压下将乙醇旋干，往残留物中加入冰水(15mL)和氢氧化钠水溶液(2N,15mL),水相用乙酸乙酯萃取(15mL*3),合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤(15mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用制备板分离(PE:EA:V/V:1:1)得到5-溴-2-环丙基-4-(2,4-二氟苯氧基)苯胺(0.08g,0.24mmol，摩尔收率58％)。
MS m/z(ESI):340.0,342.0[M+H]+.
第四步:N-(5-溴-2-环丙基-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺的制备
室温下，将5-溴-2-环丙基-4-(2,4-二氟苯氧基)苯胺(0.08g,0.24mmol)和吡啶(0.037g,0.47mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中,然后将乙基磺酰氯(0.06g,0.47mmol)滴加到反应体系中，加热至50℃，反应四小时。反应结束后，将二氯甲烷旋干，粗产物用乙酸乙酯(30mL)溶解，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(15mL*3)洗涤,饱和食盐水洗涤(10mL*2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用制备板分离(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得到N-(5-溴-2-环丙基-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺(0.07g,白色固体，0.16mmol，摩尔收率70％)。
MS m/z(ESI):432.0,434.0[M+H]+.
第五步:2-环己基-4-(4-环丙基-2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺胺基)苯基)-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺的制备
室温下，将N-(5-溴-2-环丙基-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺(0.06g,0.14mmol),2-环己基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺(0.042g,0.28mmol),碳酸钾(0.12g,0.28mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.01g,0.014mmol)溶解于二氧六环(4mL)和水(1mL)中，氮气置换三次，加热至100℃，反应四小时。反应结束后，冷却至室温。反应液用乙酸乙酯(20mL)稀释，硅藻土过滤，硅藻土用乙酸乙酯(20mL)洗涤，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用制备板分离(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得2-环己基-4-(4-环丙基-2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺胺基)苯基)-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺(0.07g,淡黄色油状物，0.11mmol，摩尔收率76.3％)。
MS m/z(ESI):646.7[M+H]+.
第六步:2-环己基-4-(4-环丙基-2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)苯基)-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺1-氧化的制备
冰浴下，将2-环己基-4-(4-环丙基-2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)苯基)-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺(0.07g，0.11mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，然后将间氯过氧苯甲酸(85％，0.033g,0.16mmol)加入到反应液中，反应半小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷(20mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(10mL*3),饱和食盐水洗涤(10mL*2),，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用反相制备色谱分离得到2-环己基-4-(4-环丙基-2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)苯基)-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺1-氧化(0.038g,白色固体，0.057mmol，摩尔收率51.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.10(m,1H),7.04(m,1H),6.97(m,1H),6.77(m,1H),6.64(m,1H),4.0(s,1H),3.45(m,2H),2.76(t,2H),2.72(m,1H),2.55(t,2H),2.0(s,1H),1.86-1.61(m,4H),1.79(m,4H),1.50(m,1H),1.53-1.43(m,4H),1.49-1.47(m,2H),1.27(t,3H),1.24-0.99(m,4H).
MS m/z(ESI):662.8[M+H]+.
实施例九
2-环己基-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)-4-(哌啶-4-基)苯基)-3-磺酰胺基-5,6,7,8-四氢喹啉1-氧化
第一步：叔-丁基4-(4-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-硝基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯的制备
室温下，将1-溴-2-(2,4-二氟苯氧基)-4-碘-5-硝基苯(0.20g,0.44mmol),叔-丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(0.16g,0.53mmol),磷酸钾(0.19g,0.88mol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.032g,0.044mmol)溶解于无水二氧六环(10mL)中，氮气置换三次，加热至90℃，反应14小时。反应结束后，反应液用乙酸乙酯稀释(30mL)，硅藻土过滤，硅藻土用乙酸乙酯洗涤(20mL)，有机相用饱和食盐水洗涤(10mL*3),，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得到叔-丁基4-(4-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-硝基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(0.125g,淡黄色固体，0.24mmol，摩尔收率55.6％)。
MS m/z(ESI):511.0,513.0。
第二步：4-(4-(1-(叔丁氧羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-2-环己基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺的制备
室温下，将叔丁基4-(4-溴-5-(2,4-二氟苯氧基))-2-硝基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(0.12g,0.23mmol)，2-环己基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺(0.071g,0.47mmol),碳酸钾(0.065g,0.47mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.017g,0.023mmol)溶解于二氧六环(6mL)和水(2mL)中，氮气置换三次，加热至90℃，反应十四小时。反应结束后，冷却至室温。反应液用乙酸乙酯(20mL)稀释，硅藻土过滤，硅藻土用乙酸乙酯洗涤(20mL)，合并有机相后用饱和食盐水洗涤(10mL*3)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用制备板分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到4-(4-(1-(叔丁氧羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-2-环己基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺(0.109g,无色油状物，0.15mmol，摩尔收率65.2％)。
MS m/z(ESI):725.8[M+H]+.
第三步：4-(5-氨基-4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-2-环己基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺的制备
室温下，将4-(4-(1-(叔丁氧羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯基)-2-环己基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺(0.073g，0.10mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)中,然后将钯碳(0.010g)加入其中，在氢气氛围下室温搅拌十四小时。反应结束后，过滤去除钯碳，旋干得粗产物4-(5-氨基-4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-2-环己基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺(0.056g，粗产物直接用于下一步)。
MS m/z(ESI):697.8[M+H]+.
第四步：4-(4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)苯基)-2-环己基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺的制备
室温下，将4-(5-氨基-4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-2-环己基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺(0.056g,0.08mmol)和吡啶(0.026g,0.32mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中,然后将乙基磺酰氯(0.025g,0.20mmol)滴加到反应体系中，室温反应十四小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷(20mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(15mL*3)洗涤,饱和食盐水洗涤(10mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用制备板分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得到4-(4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)苯基)-2-环己基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺(0.029g,无色油状物，0.037mmol，摩尔收率46.8％)。
MS m/z(ESI):789.9[M+H]+.
第五步：4-(4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)苯基)-2-环己基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺1-氧化的制备
室温下，将4-(4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)苯基)-2-环己基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺(0.029g,0.037mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，然后将间氯过氧苯甲酸(85％，0.010g,0.050mmol)加入到反应液中，反应一小时。反应结束后，反应液用二氯甲烷(20mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(10mL*3),饱和食盐水洗涤(10mL*3),，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗产物4-(4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)苯基)-2-环己基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺1-氧化(0.025g，0.031mmol摩尔收率83％)。
MS m/z(ESI):805.9[M+H]+.
第六步：2-环己基-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)-4-(哌啶基-4-基)苯基)-3-磺酰胺基-5,6,7,8-四氢喹啉1-氧化的制备
冰浴下，将4-(4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)苯基)-2-环己基-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺1-氧化(0.025g，0.031mmol)溶解于二氯甲烷中(3mL)，然后将三氟乙酸(0.3mL)滴加到反应体系中，室温反应一小时。反应结束后,将二氯甲烷旋干，粗产物用乙酸乙酯溶解(20mL)，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤(10mL*3),饱和食盐水洗涤(10mL*3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用反相制备色谱分离得到2-环己基-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙磺酰胺基)-4-(哌啶基-4-基)苯基)-3-磺酰胺基-5,6,7,8-四氢喹啉1-氧化(0.008g,白色固体，0.011mmol，摩尔收率34.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.10(m,1H),7.04(m,1H),6.97(m,1H),6.77(m,1H),6.64(m,1H),4.0(s,1H),3.45(m,2H),2.79-2.69(m,4H),2.78(m,1H),2.76(t,2H),2.72(m,1H),2.55(t,2H),2.0(s,2H),1.92-1.67(m,4H),1.86-1.61(m,4H),1.79(m,4H),1.53-1.43(m,4H),1.49-1.47(m,2H),1.27(t,3H).
MS m/z(ESI):705.8[M+H]+.
实施例十
2-环己基-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-3-磺酰胺基-5,6,7,8-四氢喹啉1-氧化物
第一步：2,4-二氟苯酚的制备
在氮气保护-78℃下，将正丁基锂(11mL，17.7mmol，1.6M)滴入1－溴－2,4-二氟苯(3g，15.5mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中。反应液在氮气保护-78℃下搅拌30分钟，然后硼酸三甲酯(1.84g，17.7mmol)。滴加完成后，反应液缓慢升到室温，搅拌12小时。在-15℃下，将氢氧化钠(0.88g，22mmol)的双氧水(24mL，30％w/w)溶液滴加到反应液中。滴加完成后，反应液室温下搅拌3小时，反应液用盐酸水溶液(1M)淬灭，并调节pH＝1。乙酸乙酯(75mL*2)萃取，饱和食盐水洗涤(100mL*3)，有机相干燥蒸干得到粗品。经过柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到2,4-二氟苯酚(1.80g，13.87mmol，摩尔收率89.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.12(br,1H),6.74(d,J＝9.3Hz,2H),2.14(s,6H).
MS m/z(ESI):130.09[M+H]+.
第二步：甲基3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯甲酸酯的制备
将碳酸铯((3.1g，9.6mmol)加入到2,4-二氟苯酚(0.83g，6.4mmol)和甲基3-溴-4-氟苯酸酯(1.57g，6.7mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶液中。反应液在80℃下搅拌12小时，冷却到室温，然后加入水(50mL)，乙酸乙酯(50mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(25mL*4)洗涤，干燥蒸干得到粗品。粗品经过柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到甲基3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯甲酸酯(1.58g，4.61mmol，摩尔收率72％)。
MS m/z(ESI):341.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.28–8.16(m,1H),7.90–7.79(m,1H),7.11(d,J＝9.1Hz,2H),6.52(d,J＝8.6Hz,1H),3.85(s,3H),2.05(s,6H).
第三步：2-(3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)丙烷-2-醇的制备
在氮气保护0℃下，将甲基溴化镁(13.83mL，13.83mmol，1M)滴入甲基3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯甲酸酯(1.58g，4.61mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中。反应液在氮气保护下室温搅拌10小时，然后用饱和氯化铵淬灭反应。乙酸乙酯(75mL*2)萃取，饱和食盐水洗涤(100mL*3)，有机相干燥蒸干得到粗品。经过柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到2-(3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)丙烷-2-醇(1.50g，4.38mmol，摩尔收率95％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.75(d,J＝2.2Hz,1H),7.28(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.06(d,J＝9.1Hz,2H),6.29(d,J＝8.6Hz,1H),2.05(s,6H),1.40(s,6H).
MS m/z(ESI):343.2[M+H]+.
第四步：2-环己基-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-3-磺酰胺基-5,6,7,8-四氢喹啉的制备
将三(二亚苄基丙酮)二钯(7.7mg，8.4umol)加入到2-(3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)丙烷-2-醇(96.1mg，0.28mmol)，2-环己基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺(102.3mg，0.28mmol)，1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(8.2mg，28μmol)和磷酸钾(118mg，0.56mmol)的二氧六环(8mL)和水(2mL)的混合物中。反应液在60℃下搅拌12小时。反应液冷却到室温，乙酸乙酯(30mL*2)萃取，饱和食盐水(30mL*2)洗涤，有机相干燥蒸干得到粗品。粗品进行制备板分离(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到2-环己基-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-3-磺酰胺基-5,6,7,8-四氢喹啉(122.7mg，0.22mmol，摩尔收率77.2％)。
MS m/z(ESI):557.7[M+H]+。
第五步：2-环己基-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-3-磺酰胺基-5,6,7,8-四氢喹啉1-氧化的制备
将间氯过氧苯甲酸(62mg，0.31mmol，85％w/w)加入到2-环己基-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-3-磺酰胺基-5,6,7,8-四氢喹啉(122.7mg，0.22mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。室温反应20分钟，二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢钠洗涤，有机相干燥蒸干得到粗品，粗品经制备HPLC分离得到2-环己基-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-3-磺酰胺基-5,6,7,8-四氢喹啉1-氧化(82.03mg，0.143mmol，摩尔收率65％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.88(m,1H),7.13(m,1H),7.10(m,1H),6.97(m,1H),6.64(m,1H),3.65(s,1H),2.76(t,2H),2.72(m,1H),2.55(t,2H),2.0(s,2H),1.86-1.61(m,4H),1.79(m,4H),1.53-1.43(m,4H),1.49-1.47(m,2H),1.30(s,6H).
MS m/z(ESI):573.6[M+H]+。
实施例十一
2-环己基-4-(5-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-3-磺酰胺基-5,6,7,8-四氢喹啉1-氧化的制备
第一步：1-(3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)乙酮的制备
室温下，将2，6-二甲基-4-氟苯酚(1.86g，13.3mmol)，1-(3-溴-4-氟苯基)乙烷-1-酮(4.33g，19.95mmol)和碳酸钾(3.68g，26.6mmol)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(40mL)中，加热至80℃，反应14小时，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和食盐水洗涤(3*10mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得到1-(3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)乙酮(4.33g，黄色油状物，12.85mmol，摩尔收率96.6％)。
第二步：2-(3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)丙烷-2-醇的制备
冰浴下将1-(3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)乙酮(0.60g，1.78mmol)溶解于无水四氢呋喃(5mL)中，置换氮气，然后将甲基溴化镁***溶液(3.0M，0.85mL，2.56mmol)滴加到反应体系中，冰浴下搅拌，然后室温反应3小时，然后滴加饱和氯化铵溶液(20mL)淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取(3*15mL)，将有机相合并后用食盐水洗涤(2*10mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用硅胶柱色谱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝7：1)得到2-(3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)丙烷-2-醇(0.32g，无色油状物，0.91mmol，摩尔收率51.2％)。
第三步：2-环己基-4-(5-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-3-磺酰胺基-5,6,7,8-四氢喹啉的制备
室温下，将2-(3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)丙烷-2-醇(0.029g，0.083mol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.006g，0.0083mmol)，碳酸钠(0.018g，0.165mmol)和1，3，5，7-四甲基-6-苯基-2，4，8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(0.005g，0.0165mmol)溶解于四氢呋喃与水的混合溶剂中(4mL:1mL)中，置换氮气，加热至60℃，然后将2-环己基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺(0.030g，0.083mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液滴加到反应体系中，反应14小时，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释(30mL)，过滤，有机相用饱和食盐水洗涤(2*10mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，粗产物用硅胶制备板分离得到2-环己基-4-(5-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-3-磺酰胺基-5,6,7,8-四氢喹啉(白色固体，0.017g，0.030mmol，摩尔收率35.8％)。
MS m/z(ESI)：567.7[M+H]+。
第四步：2-环己基-4-(5-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-3-磺酰胺基-5,6,7,8-四氢喹啉1-氧化的制备
将间氯过氧苯甲酸(62mg，0.31mmol，85％w/w)加入到2-环己基-4-(5-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-3-磺酰胺基-5,6,7,8-四氢喹啉(141.93mg，0.25mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。室温反应20分钟，二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢钠洗涤，有机相干燥蒸干得到粗品，粗品经制备HPLC分离得到2-环己基-4-(5-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-2-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-3-磺酰胺基-5,6,7,8-四氢喹啉1-氧化(95.14mg，0.163mmol，摩尔收率65％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.44(m,1H),7.38(m,1H),7.29(m,1H),6.54(m,1H),3.65(s,1H),2.76(t,2H),2.72(m,1H),2.55(t,2H),2.15(m,6H),2.0(s,2H),1.86-1.61(m,4H),1.79(m,4H),1.53-1.43(m,4H),1.49-1.47(m,2H),1.30(s,6H).
MS m/z(ESI):583.7[M+H]+。
实施例十二
2-环己基-4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙烷)苯基)-3-磺酰胺基-5,6,7,8-四氢喹啉1-氧化的制备
第一步：4-氟-2,6-二甲基苯酚的制备
在氮气保护-78℃下，将正丁基锂(11mL，17.7mmol，1.6M)滴入2-溴-5-氟-1,3-二甲基苯(3g，14.8mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中。反应液在氮气保护-78℃下搅拌30分钟，然后硼酸三甲酯(1.84g，17.7mmol)。滴加完成后，反应液缓慢升到室温，搅拌12小时。在-15℃下，将氢氧化钠(0.88g，22mmol)的双氧水(24mL，30％w/w)溶液滴加到反应液中。滴加完成后，反应液室温下搅拌3小时，反应液用盐酸水溶液(1M)淬灭，并调节pH＝1。乙酸乙酯(75mL*2)萃取，饱和食盐水洗涤(100mL*3)，有机相干燥蒸干得到粗品。经过柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到4-氟-2,6-二甲基苯酚(1.8g，12.73mmol，摩尔收率86％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.12(br,1H),6.74(d,J＝9.3Hz,2H),2.14(s,6H).
MS m/z(ESI):140.2[M+H]+。
第二步：甲基3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯酸酯的制备
将碳酸铯(3.1g，9.6mmol)加入到4-氟-2,6-二甲基苯酚(0.9g，6.4mmol)和甲基3-溴-4-氟苯酸酯(1.57g，6.7mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶液中。反应液在80℃下搅拌12小时，冷却到室温，然后加入水(50mL)，乙酸乙酯(50mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(25mL*4)洗涤，干燥蒸干得到粗品。粗品经过柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝20:1)得到甲基3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯酸酯(1.4g，3.97mmol，摩尔收率62％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.28–8.16(m,1H),7.90–7.79(m,1H),7.11(d,J＝9.1Hz,2H),6.52(d,J＝8.6Hz,1H),3.85(s,3H),2.05(s,6H).
MS m/z(ESI):353.2[M+H]+。
第三步：2-(3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)丙烷-2-醇的制备
在氮气保护0℃下，将甲基溴化镁(11.9mL，11.9mmol，1M)滴入甲基3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯酸酯(1.4g，4.0mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中。反应液在氮气保护下室温搅拌10小时，然后用饱和氯化铵淬灭反应。乙酸乙酯(75mL*2)萃取，饱和食盐水洗涤(100mL*3)，有机相干燥蒸干得到粗品。经过柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到2-(3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)丙烷-2-醇(1.3g，3.72mmol，摩尔收率93％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.75(d,J＝2.2Hz,1H),7.28(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.06(d,J＝9.1Hz,2H),6.29(d,J＝8.6Hz,1H),2.05(s,6H),1.40(s,6H).
MS m/z(ESI):353.2[M+H]+。
第四步：2-环己基-4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺的制备
将三(二亚苄基丙酮)二钯(7.7mg，8.4umol)加入到甲基2-(3-溴-4-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)苯基)丙烷-2-醇(98.90mg，0.28mmol)，2-环己基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺(102.3mg，0.28mmol)，1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷酰金刚烷(8.2mg，28μmol)和磷酸钾(118mg，0.56mmol)的二氧六环(8mL)和水(2mL)的混合物中。反应液在60℃下搅拌12小时。反应液冷却到室温，乙酸乙酯(30mL*2)萃取，饱和食盐水(30mL*2)洗涤，有机相干燥蒸干得到粗品。粗品进行制备板分离(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到2-环己基-4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺(119mg，0.21mmol，产率73.6％)。
MS m/z(ESI):567.7[M+H]+。
第五步：2-环己基-4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺1-氧化的制备
将间氯过氧苯甲酸(62mg，0.31mmol，85％w/w)加入到2-环己基-4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酸(130.57mg，0.23mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中。室温反应20分钟，二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢钠洗涤，有机相干燥蒸干得到粗品，粗品经制备HPLC分离得到2-环己基-4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺1-氧化(46.7mg，0.08mmol，摩尔收率34.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.88(m,1H),7.48(m,1H),7.13(m,1H),6.54(m,2H),3.65(s,1H),2.76(t,2H),2.72(m,1H),2.55(t,2H),2.15(m,6H),2.0(s,1H),1.86-1.61(m,4H),1.79(m,4H),1.53-1.43(m,4H),1.49-1.47(m,2H),1.30(s,6H).
MS m/z(ESI):583.7[M+H]+。
实施例十三
2-环己基-4-(2-(4-氯-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺1-氧化的制备
以4-氟-2,6-二甲基苯酚为原料，制备步骤参考实施例十二，得到产物2-环己基-4-(2-(4-氯-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺1-氧化(摩尔收率为36.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.88(m,1H),7.48(m,1H),7.13(m,1H),7.20(m,2H),3.65(s,1H),2.76(t,2H),2.72(m,1H),2.55(t,2H),2.15(m,6H),2.0(s,1H),1.86-1.61(m,4H),1.79(m,4H),1.53-1.43(m,4H),1.49-1.47(m,2H),1.30(s,6H).
MS m/z(ESI):600.2[M+H]+。
实施例十四
2-环己基-4-(2-(4-溴-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺1-氧化的制备
以4-溴-2,6-二甲基苯酚为原料，制备步骤参考实施例十二，得到产物2-环己基-4-(2-(4-溴-2,6-二甲基苯氧基)-5-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)-5,6,7,8-四氢喹啉-3-磺酰胺1-氧化(摩尔收率为34.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.88(m,1H),7.48(m,1H),7.13(m,1H),7.15(m,2H),3.65(s,1H),2.76(t,2H),2.72(m,1H),2.55(t,2H),2.15(m,6H),2.0(s,1H),1.86-1.61(m,4H),1.79(m,4H),1.53-1.43(m,4H),1.49-1.47(m,2H),1.30(s,6H).
MS m/z(ESI):644.6[M+H]+。
实施例十五
2-环己基-4-(5–(2-羟基丙烷-2-基)-2-(4–(2-羟基丙烷-2-基)-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-3-磺酰胺-5,6,7,8-四氢喹啉1-氧化的制备
以4–(2-羟基丙烷-2-基)-2,6-二甲基苯酚为原料，制备步骤参考实施例十二，得到产物2-环己基-4-(5-(2-羟基丙烷-2-基)-2-(4-(2-羟基丙烷-2-基)-2,6-二甲基苯氧基)苯基)-3-磺酰胺-5,6,7,8-四氢喹啉1-氧化(摩尔收率为36.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.88(m,1H),7.48(m,1H),7.13(m,1H),7.00(m,2H),3.65(s,2H),2.76(t,2H),2.72(m,1H),2.55(t,2H),2.15(m,6H),2.0(s,1H),1.86-1.61(m,4H),1.79(m,4H),1.53-1.43(m,4H),1.49-1.47(m,2H),1.30(s,12H).
MS m/z(ESI):623.8[M+H]+。
生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
测试例1、本发明化合物对BRD4结合活性的测定
BRD4结合活性测试通过以下的方法进行测试。
该方法用来测定本发明中的化合物对BRD4结合活性的抑制作用。
实验步骤
为了测试化合物对BRD4与乙酰化蛋白结合的的影响，本实验采用荧光共振能量转移(TR-FRET)的方法测试化合物对BRD4与乙酰化底物结合活性的抑制作用，并得出化合物对BRD4结合活性的半数抑制浓度IC50。
具体实验操作如下：
1、在384孔板中加入1～5μL BRD4酶溶液，酶终浓度为1～20nM；
2、加入1～5μL梯度稀释好的化合物溶液；
3、加入1～5μL底物混合液包含乙酰化底物多肽终浓度2～50nM；
4、室温孵育0.5～3小时；
5、加入10μL EDTA和含标记抗体的检测液，室温孵育1小时；
6、酶标仪测定各板孔的665nm荧光信号值；
7、通过荧光信号值计算抑制率；
8、根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC50。
本发明中化合物对BRD4结合活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表1。
表1本发明中化合物对BRD4结合活性抑制IC50
| 实施例编号 | IC<sub>50(</sub>nM) | 实施例编号 | IC<sub>50(</sub>nM) |
| 1 | 0.18 | 9 | 0.30 |
| 2 | 0.11 | 10 | 0.24 |
| 3 | 0.19 | 11 | 0.38 |
| 4 | 0.27 | 12 | 0.25 |
| 5 | 0.35 | 13 | 0.36 |
| 6 | 0.19 | 14 | 0.62 |
| 7 | 0.15 | 15 | 0.11 |
| 8 | 0.26 | / | / |
结论：本发明化合物对BRD4结合活性具有明显的抑制作用。
测试例2、测试化合物对BRD4BD1或BD2结合活性抑制实验
实验目的：该测试例的目的是测定本发明中的化合物对BRD4BD1或BD2结合活性的抑制作用。
实验仪器：离心机(5810R)购自Eppendorf公司，移液器购自Eppendorf或Rainin公司，酶标仪购自美国BioTek公司,型号为SynergyH1全功能酶标仪。
实验方法：为了测试化合物对BRD4BD1或BD2与乙酰化蛋白结合的的影响，本实验采用荧光共振能量转移(TR-FRET)的方法测试化合物对BRD4BD1或BD2与乙酰化底物结合活性的抑制作用，并得出化合物对BRD4BD1或BD2结合活性的半数抑制浓度IC50。
具体实验操作如下：
1、在384孔板中加入1～5μL BRD4BD1或BD2酶(购自BPS Bioscience)溶液，酶终浓度为1～20nM；
2、加入1～5μL梯度稀释好的化合物溶液；
3、加入1～5μL底物混合液包含乙酰化底物多肽(购自BPS Bioscience)终浓度2～50nM；
4、室温孵育0.5～3小时；
5、加入10μL EDTA和含标记抗体的检测液(购自Cisbio)，室温孵育1小时；
6、酶标仪测定各板孔的665nm荧光信号值；
7、通过荧光信号值计算抑制率；
8、根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC50。
本发明中化合物对BRD4BD1或BD2结合活性通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表2。
表2本发明中化合物对BRD4BD1或BD2结合活性抑制IC50
结论：本发明化合物对BRD4BD2结合活性具有明显的抑制作用，对BRD4BD1无显著抑制活性，表现出很好的选择性抑制作用。
测试例3、本发明化合物对白血病细胞MV4-11增殖活性的影响
化合物对白血病细胞MV4-11增殖活性的影响通过以下的方法进行测试。
该方法用来测定本发明中的化合物对白血病细胞MV4-11增殖活性的影响。
本实验采用CellTiter-Glo的方法测试化合物对MV4-11细胞增殖的抑制作用，并得出化合物抑制细胞增殖活性的半数抑制浓度IC50。
实验步骤：
1、在96孔细胞培养板中接种50～100μL的MV4-11细胞悬液，密度为1～5*104细胞/mL，将培养板于培养箱培养16～24小时(37℃，5％CO2)。
2、向培养板细胞中加入梯度稀释的不同浓度的待测化合物溶液，将培养板在培养箱孵育72小时(37℃，5％CO2)。
3、每孔加入50～100μL CellTiter-Glo试剂，并振荡10分钟，室温静置10分钟。
4、酶标仪测定各板的化学发光信号值。
5、通过化学发光信号值计算抑制率。
6、根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC50。
本发明中化合物对白血病细胞MV4-11增殖活性的试验进行测定，测得的IC50值见表3。
表3本发明中化合物对白血病细胞MV4-11增殖活性抑制IC50
| 实施例编号 | IC<sub>50(</sub>nM) | 实施例编号 | IC<sub>50(</sub>nM) |
| 1 | 0.39 | 9 | 0.22 |
| 2 | 0.48 | 10 | 0.38 |
| 3 | 0.57 | 11 | 0.47 |
| 4 | 0.71 | 12 | 0.52 |
| 5 | 0.46 | 13 | 0.63 |
| 6 | 0.55 | 14 | 0.35 |
| 7 | 0.40 | 15 | 0.60 |
| 8 | 0.23 | / | / |
测试例4、本发明化合物对小鼠的PK分析测试
本发明优选实施例的小鼠药物代谢动力学试验采用Balb/c小鼠(上海杰思捷实验动物有限公司)进行。
给药方式：单次灌胃给药
给药剂量：5毫克/10毫升/千克
制剂处方：0.5％CMC-Na和1％Tween 80，超声溶解
取样点：给药后0.5、1、2、4、6、8和24小时
样品处理：
静脉采血0.1mL，置于K2EDTA试管中，室温1000～3000×g离心5～20min分离血浆，于-80℃保存。
血浆样品40μL加入160μL乙腈沉淀，混合后500～2000×g离心5～20分钟。
取处理后上清溶液100μL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度，LC/MS/MS分析仪器：AB Sciex API 4000。
液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
色谱柱：phenomenex Gemiu 5μm C18 50×4.6mm
移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
流速：0.8mL/min
药代动力学：
主要参数用WinNonlin 6.1计算得到，小鼠药代实验结果见下表4
表4本发明化合物对小鼠的PK实验
从表中小鼠药代实验结果可以看出：本发明实施例化合物表现出良好的代谢性质，暴露量AUC和最大血药浓度Cmax都表现良好。
Claims (14)
1.一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体、氘代衍生物或其药学上可接受盐，其结构如下：
其中：
R1选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基；
RX选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、环烷基、杂环基、芳基、芳氧基、杂芳基、-(CH2)nS(O)mRa或-(CH2)nNRaS(O)mRb；
Ra和Rb相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基的一个或多个取代基所取代；
m为0、1或2的整数；且
n和q为0、1、2、3、4或5的整数。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体、氘代衍生物或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物结构如通式(IA)所示：
其中：
R3、RY和RZ相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、C1-8烷基、C1-8氘代烷基、C1-8卤代烷基、C1-8烷氧基、C1-8芳氧基、C1-8卤代烷氧基、卤素、氨基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基或5-12元杂芳基，-(CH2)nS(O)mRa或-(CH2)nNRaS(O)mRb；其中所述的C1-8烷基、C1-8卤代烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基和5-12元杂芳基任选进一步被选自氘原子、C1-8烷基、C1-8卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、C1-8烷氧基、C1-8卤代烷氧基、C1-8羟烷基、C3-8环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R1、m、n、Ra、Rb如权利要求1所述。
3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体、氘代衍生物或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物结构如通式(ID)所示：
其中：
R1选自氢原子、氘原子、C1-3烷基、C5-6环烷基、C5-6杂环基；
M选自NH、氧原子或-OCH2-，优选氧原子；
环B选自C3-6环烷基、C3-6杂环基或C5-6元芳基；优选C5-6环烷基、C5-6杂环基或苯基，其中C5-6杂环被1-2个含N、O或S原子取代；
RB选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C1-6羟烷基，优选氢原子、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基或C1-3羟烷基，更优选氢原子、氟原子、甲基、乙基或-C(CH3)2OH；
R5独立地选自键或SO2 R6、NHSO2 R6、CHOH R7 R8；
R6选自C1-6烷基、C3-6环烷基或氨基，优选C1-3烷基、C5-6环烷基或氨基，更优选乙基和环丙基；
R7或R8独立地选自氢原子或C1-6烷基，或R7、R8形成一个环，环选自C3-6环烷基或C5-6杂环基；
R7和R8优选甲基，成环时优选环丙基；
RZ选自氢原子、C1-8烷基、C1-8羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基或5-8元杂芳基；优选C1-3烷基、C3-6环烷基或氢原子；
r为0、1、2、3、4或5的整数。
4.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体、氘代衍生物或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物结构如通式(IB)所示：
其中：
RU和RV相同或不同，且各自独立地选自氢原子或C1-6烷基，或RU、RV形成一个环，环选自C3-6环烷基或C5-6杂环基；
RU和RV优选甲基，成环时优选环丙基；
RW选自氢原子、卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或-C(CH3)2OH；
t为0、1、2、3、4或5的整数；
R1选自C5-6环烷基或C1-3烷基。
5.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体、氘代衍生物或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物结构如通式(IC)所示：
其中：
M选自NH、氧原子或-OCH2-，优选氧原子；
环B选自C3-6环烷基或C5-6元芳基；
RB选自氢原子、卤素或C1-6烷基，优选氟原子；
Y选自键或NH；
R4选自C1-6烷基、C3-6环烷基或氨基，优选自乙基和环丙基；
RZ选自氢原子、C1-8烷基、C1-8羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基或5-8元杂芳基；优选C1-8烷基、C3-8环烷基和氢原子；
r为0、1、2、3、4或5的整数。
6.根据权利要求2所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体、氘代衍生物或其药学上可接受盐，其特征在于，所述的R1选自C1-8烷基或环烷基，优选5-6元环烷基或C1-3烷基；
R3、RY和RZ相同或不同，且各自独立地选自氢、-NHS(O)2Rc、C1-8烷基、C1-8环烷基、C1-8杂环基、C1-8芳氧基、氨基，其中所述的C1-8烷基、C1-8环烷基、C1-8杂环基、C1-8芳氧基、氨基任选进一步被选自C1-3烷基、C1-3羟基取代烷基、卤素、羟基中的一个或多个取代基所取代：
Rc选自C1-3烷基，其中所述的烷基任选进一步被卤素所取代。
7.根据权利要求6所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体、氘代衍生物或其药学上可接受盐，其特征在于，所述的R1选自环己基、甲基或乙基；
R3、RY相同或不同，且各自独立地选自-NHS(O)2CH2CH3、-NHS(O)2CH2CF3、C1-3羟基取代烷基、环己基氧基、苯氧基、哌啶基氨基，其中所述的环己基氧基、苯氧基、哌啶基氨基，任选进一步被选自C1-3烷基、C1-3羟基取代烷基、卤素、羟基中的一个或多个取代基所取代；
RZ选自氢、环丙基或哌啶基。
8.根据权利要求7所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体、氘代衍生物或其药学上可接受盐，其特征在于，所述的C1-3羟基取代烷基为-C(OH)(CH3)2；
C1-3烷基选自甲基或乙基；
卤素选自氟、氯或溴。
9.根据权利要求1～8任一所示的通式(I))化合物、其立体异构体、氘代衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自如下化合物：
10.通式(I)化合物、其立体异构体、氘代衍生物或其药学上可接受的盐的制备方法，具体步骤为，通式(ID)经氧化剂氧化后得到通式(I)化合物，
其中：
氧化剂优选间氯过氧苯甲酸，
R1、RX和q如权利要求1所述。
11.通式(IC)化合物、其立体异构体、氘代衍生物或其药学上可接受的盐的其制备方法，具体步骤为，通式(IE)经氧化剂氧化后得到通式(IC)化合物：
其中：
氧化剂优选间氯过氧苯甲酸；
R1如权利要求1所述，R4、环B、RB、M、Y、r和RZ如权利要求5所述。
12.一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1～9任一所示的通式(I)化合物、其立体异构体、氘代衍生物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体。
13.根据权利要求1～9任一所示的通式(I)化合物、其立体异构体、氘代衍生物或其药学上可接受的盐，或权利要求12所述的药物组合物在制备BRD4抑制剂药物中的应用。
14.根据权利要求1～9任一项所述的化合物、其立体异构体、氘代衍生物或其药学上可接受的盐，或权利要求12所述的药用组合物在制备治疗癌症、炎症、慢性肝病、糖尿病、心血管疾病和AIDS的药物中的应用；其中所述的癌症选自乳腺癌、***、结肠癌、肺癌、胃癌、直肠癌、胰腺癌、脑癌、肝癌、实体瘤、神经胶质瘤、神经胶母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小细胞肺癌；所述的慢性肝病选自原发性硬化、脑脏性黄瘤症、原发性硬化性胆囊炎、药物导致的胆汁郁积、妊娠肝内胆汁淤积症、肠外吸收相关胆汁郁积、细菌过度生长或脓血症胆汁郁积、自身免疫肝炎、慢性病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝疾病、非酒精性脂肪性肝炎、肝移植相关移植物抗宿主病、活供体肝移植再生、先天性肝纤维化、胆总管结石、肉芽性肝病、肝内或外恶性肿瘤、Sjogren综合征、结节病、Wilson's疾病、Gaucher's疾病、血色病或α1一抗膜蛋白酶缺乏症。
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