CN109824578B - 一种联-1，4-二氢吡啶类化合物制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种联‑1，4‑二氢吡啶类化合物、制备方法及其应用，属于药物化学技术领域。其特征在于具有如下结构通式I：
Description
技术领域
本发明涉及一种联-1，4-二氢吡啶类化合物、制备方法及其应用，研究该类化合物在治疗高血压疾病中的应用，属于药物化学技术领域。
背景技术
1，4-二氢吡啶是一类钙通道阻滞剂(Calcium Antagonists)俗称“地平”类药物，是一类含有平行双键的杂环己二烯类化合物，也是许多生物活性药物的基本结构单元，并且广泛存在于天然产物中。1，4-二氢吡啶具有良好的生物活性以及药理活性，使其在医药、化工和生物等领域发挥了不可替代的作用，其作为一种心血管类药物的主要骨架，是目前临床上特异性最高，作用最强的一类钙离子通道阻滞剂，可使钙通道不被激活，处于关闭的状态，起到阻止钙离子进入细胞内，从而降低细胞内钙离子的含量，进而起到治疗高血压、心绞痛、动脉粥状硬化等血管性疾病的作用。目前已经上市的以1，4-二氢吡啶为骨架的治疗心血管疾病的药物主要有硝苯地平、尼群地平、尼莫地平、氨氯地平等十几种。我们提出，以不同取代的1，4-二氢吡啶为光反应底物，通过光催化发生C-C偶联反应制得联-1，4-二氢吡啶类化合物，并研究其在治疗高血压疾病中的应用。
发明内容
本发明的目的是提供一类联-1，4-二氢吡啶类化合物，以及如何简便、高效的制备该类化合物的方法和该类化合物在治疗高血压疾病中的应用。
一种联-1，4-二氢吡啶类化合物，其中，具有如下结构通式I：
其中，R是指苄基、烷基。
进一步的所述烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基。
进一步的所述苄基是无取代或具有1～5个取代基的苄基。
进一步的所述苄基上的取代基为C1-4烷基、被1～3个卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基。
进一步的所述苄基上的取代基为C1-2烷基、卤素、烷氧基。
进一步的所述苄基上的取代基为甲基、甲氧基、氯、氟。
制备联-1，4-二氢吡啶类化合物的方法，其中，包括以下步骤，以不同取代的1，4-二氢吡啶为原料，将其溶解于有机溶剂中，利用LED光源对其进行照射，发生C-C偶联反应，生成化合物联-1，4-二氢吡啶类化合物；反应方程式如下：
进一步的所述有机溶剂为四氢呋喃、甲醇、丙酮、正己烷或苯。
进一步的所述LED光源的波长为405-410nm。
进一步的联-1，4-二氢吡啶类化合物在制备治疗高血压药物中的应用。
实验证明：本发明化合物I在体外对高血压大鼠具有明显的降压作用。利用光催化条件下无需过渡及贵重金属即可获得产率较高的偶联产物，反应条件较为温和环保。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1
称取1-(2-甲基苄基)-3-氰基-1，4-二氢吡啶(0.21g，1mmol)溶于甲醇中，置于石英玻璃管中，使用波长为405-410nm，功率为20W的LED光源进行照射，光源距离石英玻璃管为10cm。光照72h，反应完全。减压蒸馏，除去溶剂。柱层析法分离目标产物，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1∶5)。得到1，1′-二(2-甲基苄基-)-3，3′-二氰基-1，1′，4，4′-四氢-4，4′-联吡啶0.112g，产率54％。
波谱数据1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)6.99～7.27(m，8H)，6.60(s，2H)，6.06(dd，J＝8.0，1.2Hz 2H)，4.59(dd，J＝8.2，3.6Hz 2H)，4.42(s，4H)，3.21(d，J＝4.5Hz 2H)，2.18(s，6H).MS(ESI)m/z：419.22[M+H]+.
实施例2
称取1-(3-甲基苄基)-3-氰基-1，4-二氢吡啶(0.21，1mmo1)溶于甲醇中，置于石英玻璃管中，使用波长为405-410nm，功率为20W的LED光源进行照射，光源距离石英玻璃管为10cm。光照72h，反应完全。减压蒸馏，除去溶剂。柱层析法分离目标产物，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1∶5)。得到1，1′-二(3-甲基苄基-)-3，3′-二氰基-1，1′，4，4′-四氢-4，4′-联吡啶0.095g，产率46％。
波谱数据1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)7.00～7.23(m，8H)，7.32(s，2H)，6.06(dd，J＝8.2，1.2Hz 2H)，4.57(dd，J＝8.4，3.6Hz 2H)，4.41(s，4H)，3.18(d，J＝4.5Hz 2H)，2.19(s，6H).MS(ESI)m/z：419.22[M+H]+.
实施例3
称取1-(4-甲基苄基)-3-氰基-1，4-二氢吡啶(0.21，1mmol)溶于甲醇中，置于石英玻璃管中，使用波长为405-410nm，功率为20W的LED光源进行照射，光源距离石英玻璃管为10cm。光照72h，反应完全。减压蒸馏，除去溶剂。柱层析法分离目标产物，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1∶5)。得到1，1′-二(4-甲基苄基-)-3，3′-二氰基-1，1′，4，4′-四氢-4，4′-联吡啶0.128g，产率62％。
波谱数据1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)7.04～7.15(m，8H)，7.29(s，2H)，6.07(dd，J＝8.2，1.2Hz 2H)，4.58(dd，J＝8.6，3.6Hz 2H)，4.40(s，4H)，3.20(d，J＝4.5Hz 2H)，2.17(s，6H).MS(ESI)m/z：419.22[M+H]+.
实施例4
称取1-(2-氯苄基)-3-氰基-1，4-二氢吡啶(0.23g，1mmol)溶于甲醇中，置于石英玻璃管中，使用波长为405-410nm，功率为20W的LED光源进行照射，光源距离石英玻璃管为10cm。光照72h，反应完全。减压蒸馏，除去溶剂。柱层析法分离目标产物，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1∶5)。得到1，1′-二(2-氯苄基-)-3，3′-二氰基-1，1′，4，4′-四氢-4，4′-联吡啶0.171g，产率75％。
波谱数据1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)7.16～7.40(m，8H)，7.31(s，2H)，6.09(dd，J＝8.2，1.2Hz 2H)，4.61(dd，J＝8.6，3.6Hz 2H)，4.43(s，4H)，3.22(d，J＝4.5Hz 2H).MS(ESI)m/z：460.10[M+H]+.
实施例5
称取1-(3-氯苄基)-3-氰基-1，4-二氢吡啶(0.23g，1mmol)溶于甲醇中，置于石英玻璃管中，使用波长为405-410nm，功率为20W的LED光源进行照射，光源距离石英玻璃管为10cm。光照72h，反应完全。减压蒸馏，除去溶剂。柱层析法分离目标产物，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1∶5)。得到1，1′-二(3-氯苄基-)-3，3′-二氰基-1，1′，4，4′-四氢-4，4′-联吡啶0.089g，产率39％。
波谱数据1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)7.07～7.38(m，8H)，7.30(s，2H)，6.08(dd，J＝8.4，1.2Hz 2H)，4.60(dd，J＝8.2，3.6Hz 2H)，4.42(s，4H)，3.19(d，J＝4.5Hz 2H).MS(ESI)m/z：460.10[M+H]+.
实施例6
称取1-(4-氯苄基)-3-氰基-1，4-二氢吡啶(0.23g，1mmol)溶于甲醇中，置于石英玻璃管中，使用波长为405-410nm，功率为20W的LED光源进行照射，光源距离石英玻璃管为10cm。光照72h，反应完全。减压蒸馏，除去溶剂。柱层析法分离目标产物，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1∶5)。得到1，1′-二(4-氯苄基-)-3，3′-二氰基-1，1′，4，4′-四氢-4，4′-联吡啶0.146g，产率64％。
波谱数据1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)7.08～7.17(m，8H)，7.32(s，2H)，6.10(dd，J＝8.2，1.2Hz 2H)，4.61(dd，J＝8.4，3.6Hz 2H)，4.42(s，4H)，3.17(d，J＝4.5Hz 2H).MS(ESI)m/z：460.10[M+H]+.
实施例7
称取1-(2-氟苄基)-3-氰基-1，4-二氢吡啶(0.21g，1mmol)溶于甲醇中，置于石英玻璃管中，使用波长为405-410nm，功率为20W的LED光源进行照射，光源距离石英玻璃管为10cm。光照72h，反应完全。减压蒸馏，除去溶剂。柱层析法分离目标产物，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1∶5)。得到1，1′-二(2-氟苄基-)-3，3′-二氰基-1，1′，4，4′-四氢-4，4′-联吡啶0.123g，产率58％。
波谱数据1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)7.17～7.24(m，8H)，7.37(s，2H)，6.18(dd，J＝8.2，1.2Hz 2H)，4.66(dd，J＝8.1，3.6Hz 2H)，4.45(s，4H)，3.23(d，J＝4.5Hz 2H).MS(ESI)m/z：427.17[M+H]+.
实施例8
称取1-苄基-3-氰基-1，4-二氢吡啶(0.21g，1mmo1)溶于甲醇中，置于石英玻璃管中，使用波长为405-410nm，功率为20W的LED光源进行照射，光源距离石英玻璃管为10cm。光照72h，反应完全。减压蒸馏，除去溶剂。柱层析法分离目标产物，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1∶5)。得到1，1′-二苄基-3，3′-二氰基-1，1′，4，4′-四氢-4，4′-联吡啶0.071g，产率34％。
波谱数据1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)7.26～7.40(m，8H)，7.24～7.31(m，4H)，6.08(dd，J＝8.3，1.2Hz 2H)，4.58(dd，J＝＝8.1，3.6Hz 2H)，4.42(s，4H)，3.19(d，J＝4.5Hz 2H).MS(ESI)m/z：391.19[M+H]+.
对于以上各实施例中，将光照溶剂甲醇替换成四氢呋喃、丙酮、正己烷或苯，使用方法均为波长为405-410nm，功率为20W的LED光源进行照射，光源距离石英玻璃管为10cm。光照72h，反应完全。减压蒸馏，除去溶剂。柱层析法分离目标产物，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚(1∶5)，光照产物以及所用方法均一致。
实施例9
在本实施例中，对实施例1～8所合成化合物的降压功效进行研究，具体实施如下：
选用北京维通利华公司提供的SD大鼠(SPF级)，12周龄，雌性(未孕)，体重211g-243g，置于恒温观察室内，自由饮水，并给予高蛋白饲料(蛋白质质量分数为21％)，建造高血压模型。1周后测量血压，筛出45只血压高于170mmHg大鼠随机平均分为10组，每组5只，分别用作实验组A、实验组B、实验组C、实验组D、实验组E、实验组F、实验组G、实验组H、阳性对照组。
另外选用5只北京维通利华公司提供的SD大鼠(SPF级)，12周龄，雌性(未受孕)，体重211g-243g，用作阴性对照组。
在进行给药实验之前，测量每组小鼠的血压，并计算组平均值。测量的具体步骤为在取血前利用智能无创实验动物血压计BP-98A测量清醒状态下大鼠尾动脉血压。
实验组A每天早晚各灌胃实施例1提供的降血压化合物1次。具体为，取1mg实施例1提供的降血压化物置于2.5ml蒸馏水中，混合均匀后灌胃。
实验组B每天早晚各灌胃实施例2提供的降血压化合物1次。具体为，取1mg实施例2提供的降血压化物置于2.5ml蒸馏水中，混合均匀后灌胃。
实验组C每天早晚各灌胃实施例3提供的降血压化合物1次。具体为，取1mg实施例3提供的降血压化物置于2.5ml蒸馏水中，混合均匀后灌胃。
实验组D每天早晚各灌胃实施例4提供的降血压化合物1次。具体为，取1mg实施例4提供的降血压化物置于2.5ml蒸馏水中，混合均匀后灌胃。
实验组E每天早晚各灌胃实施例5提供的降血压化合物1次。具体为，取lmg实施例5提供的降血压化物置于2.5ml蒸馏水中，混合均匀后灌胃。
实验组F每天早晚各灌胃实施例6提供的降血压化合物1次。具体为，取1mg实施例6提供的降血压化物置于2.5ml蒸馏水中，混合均匀后灌胃。
实验组G每天早晚各灌胃实施例7提供的降血压化合物1次。具体为，取1mg实施例7提供的降血压化物置于2.5ml蒸馏水中，混合均匀后灌胃。
实验组H每天早晚各灌胃实施例8提供的降血压化合物1次。具体为，取1mg实施例8提供的降血压化物置于2.5ml蒸馏水中，混合均匀后灌胃。
阳性对照组每天早晚各灌胃市售硝苯地平1次。具体为，取1mg市售硝苯地平置于2.5ml蒸馏水中，混合均匀后灌胃。
阴性对照组早晚各灌胃等体积的蒸馏水1次。
上述实验连续进行28天；其中，所有大鼠在第7天、第14天、第21天、第28天都测量一次血压，并计算每组的组平均值。测量方式为在灌胃前利用智能无创实验动物血压计BP-98A测量清醒状态下大鼠尾动脉血压。
实验结果如表1所示。
表1.联-1，4-二氢吡啶类化合物对大鼠高血压的降压作用
从表1可知，本发明实施例1～8提供的化合物可显著降低高血压大鼠的血压。
Claims (6)
1.一种联-1,4-二氢吡啶类化合物的 制备方法，其特征在于，所述 联-1,4-二氢吡啶类化合物：
的制备方法包括以下步骤，以不同取代的1,4-二氢吡啶为原料，将其溶解于有机溶剂中，利用LED光源对其进行照射，发生C-C偶联反应，生成化合物联-1,4-二氢吡啶类化合物；所述有机溶剂为四氢呋喃、甲醇、丙酮、正己烷或苯；所述LED光源的波长为405-410nm；其中，R是指苄基、烷基。
2.根据权利要求1的一种联-1,4-二氢吡啶类化合物的 制备方法，其特征在于，所述烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基。
3.根据权利要求1的一种联-1,4-二氢吡啶类化合物的 制备方法，其特征在于，所述苄基是无取代或具有1~5个取代基的苄基。
4. 根据权利要求3的一种联-1,4-二氢吡啶类化合物的 制备方法，其特征在于，所述苄基上的取代基为C1-4烷基、被1~3个卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基。
5. 根据权利要求3的一种联-1,4-二氢吡啶类化合物的 制备方法，其特征在于，所述苄基上的取代基为C1-2烷基、卤素、烷氧基。
6.根据权利要求3的一种联-1,4-二氢吡啶类化合物的 制备方法，其特征在于，所述苄基上的取代基为甲基、甲氧基、氯、氟。
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